Piperacilin/Tazobactam Fresenius Kabi 4 g/0,5 g prašak za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Piperacilin/Tazobactam 4 g/0,5 g
Piperacilin/Tazobactam Fresenius Kabi je namijenjen za liječenje sljedećih infekcija odraslih i djece starije od dvije godine (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1.):
Odrasli i adolescenti
-
Teške pneumonije uključujući bolnički stečenu pneumoniju i pneumonije uzrokovane mehaničkom ventilacijom,
-
Komplicirane infekcije urinarnog trakta (uključujući pijelonefritis),
-
Komplicirane infekcije trbušne šupljine,
-
Komplicirane infekcije kože i mekog tkiva (uključujući infekcije dijabetičkog stopala).
Liječenje bolesnika s bakterijemijom praćenom, ili ako se sumnja da je praćena, s bilo kojom od navedenih infekcija.
Piperacilin/tazobactam se može upotrijebiti u neutropeničnih bolesnika s vrućicom ako se sumnja da je uzrokovana bakterijskom infekcijom.
Napomena: Primjena se ne preporučuje u odraslih bolesnika za bakterijemiju uzrokovanu beta-laktamazom proširenog spektra (ESBL) koju stvara E. coli i K. pneumoniae (neosjetljive na ceftriakson), vidjeti dio 5.1.
Djeca (2 do 12 godina)
-
Komplicirane intra-abdominalne infekcije
Piperacilin/tazobactam se može upotrijebiti u neutropenične djece s vrućicom, ako se sumnja da je uzrokovana bakterijskom infekcijom.
Potrebno je pridržavati se službenih smjernica o odgovarajućoj primjeni antibakterijskih lijekova.
Doziranje
Doza i učestalost primjene piperacilina/tazobaktama ovisi o težini i mjestu infekcije i očekivanim patogenima.
Odrasli i adolescenti
Infekcije
Uobičajena doza je 4 g piperacilina/0,5 g tazobaktama svakih 8 sati.
U bolesnika s nozokomijalnom pneumonijom i kod infekcija u neutropeničnih bolesnika, preporučena doza je 4 g piperacilina/0,5 g tazobaktama svakih 6 sati. Ovaj se režim doziranja može primijeniti i u bolesnika s infekcijama drugih indikacija, osobito teških.
U sljedećoj tablici sažeta je učestalost primjene i preporučene doze za odrasle i adolescente prema indikaciji ili uvjetima:
| Učestalost primjene | Piperacilin/Tazobactam 4 g / 0,5 g |
| Svakih 6 sati | Teška pneumonija |
| Neutropenični bolesnici s vrućicom pod sumnjom na bakterijsku infekciju | |
| Svakih 8 sati | Komplicirana infekcija urinarnog trakta (uključujući pijelonefritis) |
| Komplicirana infekcije trbušne šupljine | |
| Infekcije kože i mekog tkiva (uključujući infekcije dijabetičkog stopala) |
Oštećenje funkcije bubrega
Intravenozna doza mora biti prilagođena stupnju oštećenja bubrega (svaki bolesnik mora biti pod strogim nadzorom zbog znakova toksičnosti. Doza lijeka i intervali uzimanja moraju se prilagoditi u skladu s time).
| Klirens kreatinina (ml/min) | Preporučena doza piperacilina/tazobaktama |
| > 40 | Nije potrebno prilagođavanje doze |
| 20 - 40 | Najveća preporučena doza: 4 g/0,5 g svakih 8 sati |
| < 20 | Najveća preporučena doza: 4 g/0,5 g svakih 12 sati |
U bolesnika na hemodijalizi dodatnu dozu piperacilin / tazobaktama od 2 g / 0,25 g potrebno je primjenjivati nakon svake dijalize, obzirom da se hemodijalizom ukloni 30% - 50% piperacilina u 4 sata.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih osoba s normalnom funkcijom bubrega ili ako su vrijednosti klirensa kreatinina iznad 40 ml/min.
Pedijatrijska populacija (u dobi 2 - 12 godina)
Infekcije
U donjoj tablici je sažeta učestalost primjene i doza prema tjelesnoj težini te prema indikaciji ili uvjetima za pedijatrijske bolesnike od 2 – 12 godina:
| Učestalost primjene i doza prema tjelesnoj težini | Indikacija / uvjeti |
| 80 mg piperacilina/10 mg tazobaktama po kg tjelesne težine / svakih 6 sati | Neutropenična djeca s vrućicom, pod sumnjom na bakterijsku infekciju* |
| 100 mg piperacilina/12,5 mg tazobaktama po kg tjelesne težine / svakih 8 sati | Komplicirana infekcije trbušne šupljine* |
* ne smije prijeći maksimalno 4 g/0,5 g po dozi preko 30 minuta
Oštećenje funkcije bubrega
Intravenozna doza mora biti prilagođena stupnju oštećenja bubrega (svaki bolesnik mora biti pod strogim nadzorom zbog znakova toksičnosti. Doza lijeka i intervali uzimanja moraju se prilagoditi u skladu s time):
| Klirens kreatinina (ml/min) | Preporučena doza piperacilin/tazobaktama |
| > 50 | Nije potrebno prilagođavanje doze |
| ≤ 50 | 70 mg piperacilina/8,75 mg tazobaktama/kg svakih 8 sati |
Kod djece na hemodijalizi dodatnu dozu od 40 mg piperacilina/5 mg tazobaktama/kg potrebno je primjenjivati nakon svake dijalize.
Primjena u djece mlađe od 2 godine
Sigurnost i djelotvornost piperacilin/tazobactama u djece mlađe od 2 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka iz kontroliranih kliničkih ispitivanja.
Trajanje liječenja
Uobičajeno trajanje liječenja za većinu indikacija je od 5 – 14 dana.
Međutim, trajanje liječenja potrebno je prilagoditi težini infekcije, patogenima te kliničkom i bakteriološkom stanju bolesnika.
Način primjene
Piperacilin/Tazobactam Fresenius Kabi 2 g/0,25 g primjenjuje se intravenskom infuzijom (tijekom 30 min).
Piperacilin/Tazobactam Fresenius Kabi 4 g/0,5 g primjenjuje se intravenskom infuzijom (tijekom 30 min).
Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatne tvari, bilo koju drugu penicilinsku antibakterijsku tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Akutne teške reakcije preosjetljivosti na bilo koju beta-laktamsku djelatnu tvar (npr. cefalosporin, monobaktam ili karbapenem) u anamnezi.
Pri izboru piperacilina/tazobaktama za liječenje pojedinog bolesnika potrebno je uzeti u obzir prikladnost korištenja polu-sintetskih penicilina širokog spektra na osnovu čimbenika kao što su težina infekcije i pojava rezistencije drugih prikladnih antibiotika.
Prije početka liječenja piperacilin/tazobaktamom potrebno je ispitati postojeće reakcije preosjetljivosti na peniciline, druge beta-laktame (npr. cefalosporin, monobaktam, karbapenem) i druge alergene. Teške i ponekad fatalne reakcije preosjetljivosti (anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije uključujući šok) opisane su kod liječenja penicilinima uključujući piperacilin/tazobaktam. Pojava tih reakcija češća je u bolesnika s anamnezom preosjetljivosti na brojne alergene. Ako se dogodi alergijska reakcija za vrijeme liječenja piperacilin/tazobactamom, liječenje antibiotikom treba prekinuti. Teške reakcije preosjetljivosti mogu zahtijevati primjenu epinefrina i provođenje ostalih mjera hitne medicinske skrbi.
Zabilježeni su slučajevi reakcija preosjetljivosti koje su napredovale do Kounisovog sindroma (akutni alergijski koronarni arteriospazam koji može dovesti do infarkta miokarda, vidjeti dio 4.8).
Piperacilin/tazobaktam može izazvati teške kožne nuspojave poput Stevens-Johnsonovog sindroma, toksične epidermalne nekrolize, reakcije na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima, te akutne generalizirane egzantematozne pustule (vidjeti dio 4.8.). U slučaju pojave kožnog osipa, bolesnika treba pomno nadzirati te prekinuti primjenu lijeka, ako dođe do progresije lezija.
Kod teških, dugotrajnih proljeva, treba uzeti u obzir mogućnost pseudomembranoznog kolitisa uzrokovanog antibioticima, koji može biti opasan po život. Početak pseudomembranoznog kolitisa može se javiti za vrijeme ili nakon liječenja antibioticima. U takvim slučajevima, odmah treba prestati s uzimanjem piperacilin/tazobactama.
Kod primjene piperacilina/tazobaktama zabilježena je rabdomioliza. Ako se uoče znakovi ili simptomi rabdomiolize, primjenu piperacilina/tazobaktama potrebno je prekinuti i započeti odgovarajuću terapiju.
Liječenje piperacilinom/tazobaktamom može rezultirati pojavom rezistentnih mikroorganizama koji mogu izazvati super-infekcije.
U nekih bolesnika liječenih beta-laktamskim antibioticima javilo se krvarenje. U nekim su slučajevima te reakcije bile povezane s poremećajima koagulacijskih testova, npr. s vremenom zgrušavanja, agregacijom trombocita i protrombinskim vremenom, te se javljaju češće u bolesnika sa zatajenjem bubrega. Javi li se krvarenje, antibiotik se mora obustaviti i provesti primjereno liječenje.
Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH)
U bolesnika liječenih piperacilinom/tazobaktamom prijavljeni su slučajevi HLH-a, često nakon liječenja duljeg od 10 dana. HLH je sindrom patološke aktivacije imunosnog sustava koji je opasan po život i koji karakteriziraju klinički znakovi i simptomi prekomjerne sistemske upale (npr. vrućica, hepatosplenomegalija, hipertrigliceridemija, hipofibrinogenemija, visoke razine serumskog feritina, citopenije i hemofagocitoza). Bolesnika kod kojeg se razviju rani znakovi patološke aktivacije imunosnog sustava treba odmah procijeniti. Ako se dijagnosticira HLH, treba prekinuti terapiju piperacilinom/tazobaktamom.
Mogu se pojaviti neutropenija i leukopenija, posebno pri dugotrajnom liječenju. Stoga je pri dugotrajnom liječenju potrebna redovita procjena hematopoetske funkcije.
Kao i kod ostalih penicilina, pri višim dozama može doći do neuroloških komplikacija u obliku konvulzija, naročito u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.8).
Piperacilin/Tazobaktam 2 g/0,25 g
Ovaj lijek sadrži 112 mg natrija po bočici, što odgovara 5,6% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.
Piperacilin/Tazobaktam 4 g/0,5 g
Ovaj lijek sadrži 224 mg natrija po bočici, što odgovara 11,2% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.
O tomu treba voditi računa u bolesnika s ograničenim unosom natrija.
U bolesnika koji raspolažu malim rezervama kalija ili koji istodobno uzimaju lijekove koji smanjuju razinu kalija može se javiti hipokalemija, pa se preporučuje provoditi redovitu kontrolu elektrolita u takvih bolesnika.
Oštećenje funkcije bubrega
Zbog moguće nefrotoksičnosti (vidjeti dio 4.8), piperacilin/tazobaktam treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili kod bolesnika koji su na hemodijalizi. Intravenske doze i intervali primjene lijeka trebaju biti prilagođeni stupnju oštećenja bubrega (vidjeti dio 4.2.).
U sekundarnoj analizi gdje su korišteni podaci iz velikog multicentričnog, randomiziranog kontroliranog ispitivanja gdje je ispitivana brzina glomerularne filtracije (GFR) nakon česte primjene antibiotika kod bolesnika u kritičnom stanju, primjena piperacilina/tazobaktama je bila povezana s nižom brzinom reverzibilnog GFR poboljšanja u usporedbi s drugim antibioticima. Ta druga analiza je zaključila kako je piperacilin/tazobaktam bio uzrok zakašnjelog oporavka bubrega kod tih bolesnika.
Kombinirana primjena piperacilina/tazobaktama i vankomicina može biti povezana s povećanom incidencijom akutnog oštećenja bubrega (vidjeti dio 4.5.).
Ne-depolarizirajući mišićni relaksansi
Istovremena primjena piperacilina s vekuronijem dovodi do produljenja živčano-mišićne blokade, nastale djelovanjem vekuronija. Zbog sličnog mehanizma djelovanja, može se u prisutnosti piperacilina očekivati produljenje živčano-mišićne blokade izazvano bilo kojim ne-depolarizirajućim mišićnim relaksansom.
Oralni antikoagulansi
Za vrijeme istodobne primjene heparina, oralnih antikoagulansa i drugih lijekova koji mogu utjecati na koagulaciju krvi, uključujući i funkciju trombocita, treba češće vršiti odgovarajuće koagulacijske testove i redovito nadzirati stanje bolesnika.
Metotreksat
Piperacilin može smanjiti izlučivanje metotreksata, stoga je potrebno nadzirati razinu metotreksata u serumu, kako bi se spriječila toksičnost.
Probenecid
Kao i s drugim penicilinima, pri istovremenoj primjeni probenecida i piperacilin/tazobaktama produžava se poluvrijeme eliminacije i smanjuje bubrežni klirens pipearcilina i tazobaktama, no to ne utječe na njihove vršne koncentracije u plazmi.
Aminoglikozidi
Piperacilin sam, ili u kombinaciji s tazobaktamom ne mijenja značajno farmakokinetiku tobramicina u osoba s normalnom funkcijom bubrega i s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega. Farmakokinetika piperacilina, tazobaktama i M1 metabolita nije se značajno promijenila s primjenom tobramicina.
Inaktivacija tobramicina i gentamicina piperacilinom dokazana je u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.
Za informacije koje se odnose na primjenu piperacilin/tazobaktama s aminoglikozidima, vidjeti dijelove 6.2. i 6.6.
Vankomicin
U ispitivanjima je zabilježena povećana incidencija akutnog oštećenja bubrega u bolesnika u kojih je istodobno primijenjen piperacilin/tazobaktam i vankomicin u odnosu na primjenu vankomicina kao monoterapije (vidjeti dio 4.4.). Neka od tih ispitivanja su pokazala da te interakcije ovise o dozi vankomicina.
Nisu zabilježene farmakokinetičke interakcije piperacilin / tazobaktama i vankomicina. Utjecaj na laboratorijske nalaze
Kao i kod drugih penicilina, neenzimatske metode određivanja glukoze u urinu mogu dovesti do lažno pozitivnih rezultata. Stoga se za vrijeme terapije piperacilinom/tazobaktamom preporučuje određivanje glukoze u urinu enzimatski..
Razne kemijske metode za određivanje proteina u urinu mogu dati lažno pozitivan rezultat. Nije zabilježen utjecaj na određivanje proteina testnom trakicom
Direktan Coombsov test može biti pozitivan.
Zabilježeni su lažno pozitivni rezultati u Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testovima kod bolesnika koji primaju piperacilin/tazobaktam. Zabilježene su križne reakcije između polisaharida koji ne potječe od vrsta Aspergillus i polifuranoze kod primjene Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testova. Zbog toga, pozitivne rezultate testova kod bolesnika koji primaju piperacilin/tazobaktam je potrebno potvrditi drugim dijagnostičkim metodama.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni piperacilina/tazobaktama u trudnica ograničeni.
Ispitivanja na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost, ali nema dokaza o teratogenosti pri toksičnim dozama za majku (vidjeti dio 5.3.).
Piperacilin i tazobaktam prolaze kroz placentu. Piperacilin/tazobaktam se smije koristiti za vrijeme trudnoće samo ako je jasno indiciran tj. ako je očekivana korist veća od mogućeg rizika za trudnicu i fetus.
Dojenje
Piperacilin se izlučuje u niskim koncentracijama u majčinom mlijeku. Ne postoje ispitivanja o koncentracijama tazobaktama u majčinom mlijeku. Stoga je dojilje dopušteno liječiti samo ako je očekivana korist veća od mogućeg rizika za majku i dijete.
Plodnost
Ispitivanja plodnosti u štakora nisu pokazala utjecaj na plodnost i parenje nakon intraperitonealne primjene tazobaktama ili kombinacije piperacilin / tazobaktam (vidjeti dio 5.3).
Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Najčešće prijavljena nuspojava je proljev (pojavljuje se u 1 od 10 bolesnika).
Neke od najtežih nuspojava, pseudomembranozni kolitis i toksična epidermalna nekroliza, pojavljuju se u 1 do 10 na 10 000 bolesnika. Učestalost pancitopenije, anafilaktičkog šoka i Stevens-Johnsonova sindroma nije moguće procijeniti na temelju trenutno dostupnih podataka.
U sljedećoj tablici, nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i MedDRA preporučenom nazivlju. Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
| Organski sustav | Vrlo često(≥1/10) | Često(≥1/100 i <1/10) | Manje često (≥1/1000 i<1/100) | Rijetko (≥1/10 000 i<1/1000) | Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnihpodataka) |
| Infekcije i infestacije | Infekcijakandidom* | Pseudomembranskikolitis | |||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Trombocitopenija, anemija* | Leukopenija | Agranulocitoza | Pancitopenija*, neutropenija, hemolitička anemija*, trombocitoza*,eozinofilija* | |
| Srčani poremećaji | Kounisovsindrom*. ** | ||||
| Poremećaji imunološkog sustava | Anafilaktoidni šok*, anafilaktički šok*, anafilaktoidna reakcija*, anafilaktičkareakcija*, preosjetljivost* |
| Organski | Vrlo | Često | Manje često | Rijetko | Nepoznato (ne | |
| sustav | često | (≥1/100 i <1/10) | (≥1/1000 i | (≥1/10 000 i | može se | |
| (≥1/10) | <1/100) | <1/1000) | procijeniti iz | |||
| dostupnih | ||||||
| podataka) | ||||||
| Poremećaji | Hipokalemija | |||||
| metabolizma | ||||||
| i prehrane | ||||||
| Psihijatrijski | Nesanica | Delirij* | ||||
| poremećaji | ||||||
| Poremećaji | Glavobolja | Napadaji* | ||||
| živčanog | ||||||
| sustava | ||||||
| Krvožilni | Hipotenzija, | |||||
| poremećaji | flebitis, | |||||
| tromboflebitis, | ||||||
| navale crvenila | ||||||
| Poremećaji | Epistaksa | Eozinofilna | ||||
| dišnog | pneumonija | |||||
| sustava, | ||||||
| prsišta i | ||||||
| sredoprsja | ||||||
| Poremećaji | Proljev | Bol u abdomenu, | Stomatitis | |||
| probavnog | povraćanje, | |||||
| sustava | konstipacija, | |||||
| mučnina, | ||||||
| dispepsija | ||||||
| Poremećaji | Hepatitis*, žutica | |||||
| jetre i žuči | ||||||
| Poremećaji | Osip, pruritus | Eritema | Toksična | Stevens | ||
| kože i | multiforme*, | epidermalna | Johnsonov | |||
| potkožnog | urtikarija, | nekroliza | sindrom*, | |||
| tkiva | makulopapularni | eksfolijativni | ||||
| osip* | dermatitis, | |||||
| reakcija na lijek s | ||||||
| eozinofilijom i | ||||||
| sistemskim | ||||||
| simptomima- | ||||||
| (DRESS) *, akutna | ||||||
| generalizirana | ||||||
| ekzantematozna | ||||||
| pustuloza | ||||||
| (AGEP)*, bulozni | ||||||
| dermatitis | ||||||
| purpura, linearna | ||||||
| IgA bolest* | ||||||
| Poremećaji | Artralgija, | Rabdomioliza* | ||||
| mišićno- | mialgija | |||||
| koštanog | ||||||
| sustava i | ||||||
| vezivnog | ||||||
| tkiva | ||||||
| Poremećaji | Zatajenje bubrega, | |||||
| bubrega i | tubulointersticijski | |||||
| 8 | H A L M E D03 - 03 - 2026O D O B R E N O | |||||
| Organski sustav | Vrlo često(≥1/10) | Često(≥1/100 i <1/10) | Manje često (≥1/1000 i<1/100) | Rijetko (≥1/10 000 i<1/1000) | Nepoznato (ne može se procijeniti izdostupnih podataka) |
| mokraćnog sustava | nefritis* | ||||
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | Pireksija, reakcija na mjestu primjene injekcije | Zimica | |||
| Pretrage | Povišena razina | Smanjene | Produljeno | ||
| alanin | vrijednosti | vrijeme krvarenja, | |||
| aminotransferaze, | glukoze u krvi, | povišena razina | |||
| povišena razina | povišena razina | gama-glutamil | |||
| aspartat | bilirubina u krvi, | transferaze | |||
| aminotransferaze, | produljeno | ||||
| smanjene | protrombinsko | ||||
| vrijednosti | vrijeme | ||||
| ukupnih proteina, | |||||
| smanjene | |||||
| vrijednosti | |||||
| albumina u krvi, | |||||
| pozitivni direktni | |||||
| Coombsov test, | |||||
| povišena razina | |||||
| kreatinina u krvi, | |||||
| povišena razina | |||||
| alkalne fosfataze, | |||||
| povišena razina | |||||
| ureje u krvi, | |||||
| produljeno | |||||
| aktivirano | |||||
| djelomično | |||||
| tromboplastinsko | |||||
| vrijeme |
* Nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet
** Akutni koronarni sindrom povezan s alergijskom reakcijom.
Liječenje piperacilinom povezuje se s povećanom učestalosti vrućice i osipa kod bolesnika sa cističnom fibrozom.
Nuspojave beta-laktamskih antibiotika
Beta-laktamski antibiotici, uključujući piperacilin/tazobaktam, mogu dovesti do pojave encefalopatije i konvulzija (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Zabilježeni su slučajevi predoziranja s piperacilin/tazobaktamom nakon stavljanja lijeka u promet. Većina opisanih slučajeva uključuje mučninu, povraćanje i proljev, dakle nuspojave koje su prijavljivane i pri primjeni lijeka u uobičajenim preporučenim dozama.
U bolesnika se može javiti pojačana neuromuskularna podražljivost ili konvulzije ako se lijek intravenski primjenjuje u dozama većim od preporučenih (osobito kod bolesnika sa zatajenjem bubrega).
Liječenje predoziranja
U slučaju predoziranja, liječenje piperacilin/tazobaktamom treba prekinuti. Nije poznat specifičan antidot.
Liječenje mora biti potporno i simptomatsko u skladu s bolesnikovim kliničkim stanjem.
Prekomjerne koncentracije piperacilina i tazobaktama u serumu mogu se smanjiti hemodijalizom (vidjeti dio 4.4.).
Farmakološka svojstva - Piperacilin/Tazobactam 4 g/0,5 g
Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje bakterijskih infekcija za sustavnu primjenu; kombinacije penicilina (uključujući inhibitore beta-laktamaze), ATK oznaka: J01CR05
Mehanizam djelovanja:
Piperacilin , polusintetski penicilin širokog spektra pokazuje baktericidno djelovanje tako što inhibira sintezu stanične membrane i stijenke.
Tazobaktam, srodan penicilinima po beta-laktamskoj strukturi, inhibitor je mnogih beta-laktamaza, koje su česti uzrok rezistencije na peniciline i cefalosporine, ali ne inhibira AmpC enzime ili metalo beta-laktamaze. Tazobaktam proširuje antibiotski spektar piperacilina na brojne bakterije koje stvaraju beta-laktamaze, a koje su stekle rezistenciju na sam piperacilin.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos
Vrijeme iznad minimalne inhibicijske koncentracije (T>MIK) smatra se glavnom farmakodinamičkom odrednicom učinkovitosti piperacilina.
Mehanizmi rezistencije
Dva su glavna mehanizma rezistencije na piperacilin/tazobaktam:
-
inaktivacija piperacilinske komponente beta-laktamazama koje nisu inhibirane tazobaktamom: beta-laktamaze u molekularnoj klasi B,C i D. Dodatno, tazobaktam ne štiti od beta-laktamaza proširenog spektra (engl. extended-spectrum beta-lactamases, ESBLs) u molekularnoj klasi A i enzimskoj grupi D.
-
promjena proteina koji vežu penicilin, što rezultira u smanjenju afiniteta piperacilina prema ciljanoj molekuli u bakteriji.
Nadalje, promjena propusnosti membrane bakterija, kao i ekspresija efluks-pumpi za više lijekova (engl. multi-drug efflux pumps), može uzrokovati ili doprinijeti rezistenciji bakterija na piperacilin/tazobaktam, osobito Gram-negativnih bakterija.
Granične vrijednosti pri ispitivanju osjetljivosti
Kriterije za tumačenje minimalnih inhibitornih koncentracija (MIK) pri ispitivanju osjetljivosti utvrdio je European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) za piperacilin-tazobaktam, a navedeni su ovdje: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Osjetljivost
Prevalencija stečene rezistencije za odabrane vrste može se razlikovati geografski i vremenski te je poželjno imati lokalne podatke o rezistenciji, osobito kod liječenja teških infekcija. Po potrebi treba potražiti savjet stručnjaka kad je lokalna prevalencija rezistencije takva da je upitna korisnost primjene određenog lijeka u nekim tipovima infekcija.
| Grupiranje relevantnih sojeva prema osjetljivosti na piperacilin / tazobaktam | |
| UOBIČAJENO OSJETLJIVE VRSTE | |
| Gram pozitivni aerobiEnterococcus faecalis (samo izolati osjetljivi na ampicilin ili penicilin)Listeria monocytogenesStaphylococcus aureus (samo izolati osjetljivi na meticilin)Staphylococcus vrste, koagulaza negativni, (samo izolati osjetljivi na meticilin)Streptococcus agalactiae (streptokoki skupine B)†Streptococcus pyogenes (streptokoki skupine A)† | |
| Gram negativni aerobi Citrobacter koseri Haemophilus influenza Moraxella catarrhalis.Proteus mirabilis. | |
| Gram pozitivni anaerobi Clostridium vrste Eubacterium vrste.anaerobni gram-pozitivni koki†† | |
| Gram negativni anaerobi Grupa Bacteroides fragilis Fusobacterium vrste.Porphyromonas vrste.Prevotella vrste | |
| VRSTE KOD KOJIH STEČENA REZISTENCIJA MOŽE PREDSTAVLJATI PROBLEM | |
| Gram pozitivni aerobi Enterococcus faecium Streptococcus pneumonia† Grupa Streptococcus viridans† | |
| Gram negativni aerobi Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter vrste Escherichia coli Klebsiella pneumoniae. Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp.Pseudomonas aeruginosa Serratia vrste. | |
| INHERENTNO REZISTENTNI ORGANIZMI | |
| Gram pozitivni aerobiCorynebacterium jeikeium | |
| Gram negativni aerobiBurkholderia cepacia | |
| 11 | H A L M E D03 - 03 - 2026O D O B R E N O |
| Legionella vrste Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophiliaOstali mikroorganizmiChlamydophilia pneumonia Mycoplasma pneumonia |
| † Streptokoki nisu bakterije koje proizvode beta-laktamazu; kod ovih organizama, rezistentnost je rezultat promjena na proteinima koji vežu penicilin (engl. PBPs - penicillin-binding proteins), stoga su osjetljivi izolati isključivo osjetljivi na piperacilin. Kod pyogenes nije zabilježena rezistencija na penicilin.†† uključujući Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus i Peptostreptococcus spp. |
Ispitivanje Merino (infekcije krvotoka uzrokovane bakterijama koje produciraju ESBL)
U prospektivnom, neinferiornom, paralelnom, randomiziranom objavljenom kliničkom ispitivanju, definitivno (tj. na temelju osjetljivosti potvrđene in-vitro) liječenje piperacilinom/tazobaktamom, u usporedbi s meropenemom, nije rezultiralo neinferiornim 30-dnevnim mortalitetom u odraslih bolesnika s infekcijama krvotoka uzrokovanim E. coli ili K. pneumoniae neosjetljivim na ceftriakson.
Ukupno 23 od 187 pacijenata (12,3%) randomiziranih na piperacilin/tazobaktam ostvarilo je primarni ishod smrtnosti nakon 30 dana u usporedbi sa 7 od 191 (3,7%) randomiziranih na meropenem (razlika u riziku, 8,6% [1-strani 97,5% CI − ∞ do 14,5%]; P = 0,90 za neinferiornost). Razlika nije zadovoljila marginu neinferiornosti od 5%.
Učinci su bili dosljedni u analizi populacije po protokolu, pri čemu je 18 od 170 pacijenata (10,6%) postiglo primarni ishod u skupini na piperacilinu/tazobaktamu u usporedbi sa 7 od 186 (3,8%) u skupini koja je primala meropenem (razlika u riziku, 6,8 % [jednostrani 97,5% CI, - ∞ do 12,8%]; P = 0,76 za neinferiornost).
Klinička i mikrobiološka rezolucija (sekundarni ishodi) do 4. dana dogodila se u 121 od 177 bolesnika (68,4%) u skupini na piperacilinu/tazobaktamu u usporedbi sa 138 od 185 (74,6%), randomiziranih na meropenem (razlika u riziku, 6,2% [95% CI − 15,5 do 3,1%]; P = 0,19). Za sekundarne ishode, statistički testovi bili su dvostrani, s P <0,05 koji se smatra značajnim.
U ovom ispitivanju pronađena je neravnoteža mortaliteta između ispitivanih skupina. Pretpostavlja se da su smrtni slučajevi u skupini piperacilin/tazobaktam povezani s osnovnim bolestima, a ne s popratnom infekcijom.
Apsorpcija
Vršna koncentracija piperacilina i tazobaktama nakon primjene 4 g/0,5 g kroz 30 minuta intravenskom infuzijom iznosi 298 μg/ml i 34 μg/ml.
Distribucija
I piperacilin i tazobaktam se vežu približno 30% na proteine plazme. Vezivanje piperacilina ili tazobaktama na proteine neovisno je o prisutnosti drugih tvari. Vezivanje metabolita tazobaktama je zanemarivo.
Piperacilin i tazobaktam dobro prodiru u tkiva i tjelesne tekućine uključujući sluznicu crijeva, žučnog mjehura, pluća, žuči i kosti. Koncentracija u tkivu je uglavnom 50 do 100% one u plazmi. Raspodjela u cerebralnoj tekućini je niska u subjektima s neupaljenim meningima kao i s drugim penicilinima.
Biotransformacija
Piperacilin se metabolizira u mikrobiološki slabo aktivan dezetil metabolit. Tazobaktam se metabolizira u samo jedan metabolit koji je mikrobiološki neaktivan.
Eliminacija
Piperacilin i tazobaktam se izlučuju glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom putem bubrega.
Oko 68% primijenjene doze piperacilina brzo se izlučuje nepromijenjeno u urinu. Tazobaktam i njegov metabolit se izlučuju uglavnom putem bubrega, pri čemu se 80% nalazi nepromijenjeno, a ostatak u obliku metabolita. Piperacilin, tazobaktam i dezetil-piperacilin se također izlučuju putem žuči.
Poluvrijeme eliminacije piperacilina i tazobaktama u plazmi nakon jednokratne ili višekratnih doza kod zdravih osoba je iznosilo između 0,7 do 1,2 sata neovisno o dozi ili trajanju infuzije. Poluvrijeme eliminacije i piperacilina i tazobaktama povećava se pri smanjenju bubrežnog klirensa.
Nema znatnih promjena u farmakokinetici piperacilina kod zajedničke primjene s tazobaktamom. Smatra se da piperacilin neznatno smanjuje brzinu izlučivanja tazobaktama iz organizma.
Posebne populacije
Poluvrijeme eliminacije piperacilina i tazobaktama produžuje se u bolesnika s cirozom jetre za oko 25%, odnosno 18% u odnosu na zdrave osobe.
Poluvrijeme eliminacije piperacilina i tazobaktama povećava se s padom klirensa kreatinina. Povećanje poluvremena eliminacije je dvostruko za piperacilin i četverostruko za tazobaktam, kod klirensa kreatinina ispod 20 ml/min u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega.
Piperacilin i tazobaktam se uklanjaju hemodijalizom: 30% (piperacilin) i 50% (tazobaktam) uz dodatnih 5 % tazobaktama u obliku tazobaktam metabolita. Peritonejskom dijalizom se uklanja oko 6% primijenjenog piperacilina i 21% tazobaktama, s do 18% doze tazobaktama se uklanja u obliku tazobaktam metabolita.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetičkom (PK) analizom populacije u dobi od 9 mjeseci do 12 godina, procijenjeni klirens bio je usporediv s onim u odraslih osoba, s populacijskom srednjom vrijednosti (SE – standard error) od 5,64 (0,34) ml/min/kg. Procijenjeni klirens piperacilina je 80% vrijednosti za pedijatrijske bolesnike starosti od 2-9 mjeseci. SE za volumen distribucije je 0,243 (0,011) l/kg i neovisan je o dobi.
Starije osobe
Poluvrijeme eliminacije piperacilina i tazobaktama bilo je 32% i 55% duže, uspoređujući starije s mlađim bolesnicima. Može doći do razlika zbog razlike u klirensu kreatinina s obzirom na dob.
Rasa
Nisu primijećene razlike u farmakokinetici piperacilina ili tazobaktama između Azijata (n=9) i bijelaca (n=9), u zdravih dobrovoljaca koji su primali dozu od 4 g / 0,5 g.
Farmaceutski podaci - Piperacilin/Tazobactam 4 g/0,5 g
Lijek se ne smije se miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.
Kod kombinirane primjene piperacilina/tazobaktama s drugim antibioticima (npr. aminoglikozidima), oba lijeka se moraju primjenjivati odvojeno. Miješanje piperacilin/tazobaktama s aminoglikozidima in vitro može prouzročiti znatnu neaktivnost aminoglikozida.
Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima niti u šprici niti u infuzijskim bočicama budući da nisu provedene studije kompatibilnosti.
Piperacilin/Tazobactam Fresenius Kabi mora se primjenjivati preko infuzijskog seta odvojeno od drugih lijekova osim ako nije dokazana kompatibilnost.
Zbog kemijske nestabilnosti, piperacilin/tazobaktam ne smije se koristiti u otopinama koje sadrže natrijev karbonat.
Otopina Ringerovog (Hartmannovog) laktata nije kompatibilna s piperacilin/tazobaktamom. Piperacilin/tazobaktam ne smije se dodavati krvnim pripravcima ili hidrolizatima albumina.
Sterilni prašak za otopinu za infuziju: 3 godine.
Kod rekonstituiranog/otopljenog Piperacilin/Tazobactama Fresenius Kabi je potvrđena kemijska i fizikalna stabilnost 24 h pri 2-8°C.
S mikrobiološkog gledišta, rekonstituirani lijek bi trebalo upotrijebiti odmah. Ako se ne koristi neposredno nakon rekonstitucije, vrijeme do uporabe i uvjeti čuvanja odgovornost su korisnika, a ne bi trebali prijeći 24 sata na temperaturi 2-8°C, osim ako je rekonstitucija/razrjeđivanje obavljeno u kontroliranim i validiranim uvjetima.
Preostalu otopinu treba baciti.
Čuvati na temperaturi ispod 25 ºC. Bočice čuvati u vanjskom pakiranju.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Bezbojne staklene bočice (tip II), volumena 50 ml, s gumenim čepom i aluminijskom kapicom.
Piperacilin/Tazobactam Fresenius Kabi 2 g/0,25 g:
Veličina pakiranja: 10 bočica u kutiji.
Piperacilin/Tazobactam Fresenius Kabi 4 g/0,5 g:
Veličina pakiranja: 10 bočica u kutiji.
i druga rukovanja lijekom
Rekonstitucija i otapanje se treba provoditi u aseptičkim uvjetima. Otopina se prije primjene treba vizualno pregledati na prisutnost čestica i boju prije primjene. Može se upotrijebiti samo bistra otopina bez vidljivih čestica.
Infuzija u venu
Otopite sadržaj bočice u volumenu otapala niže prikazanih, koristeći jedno od kompatibilnih otapala za rekonstituciju. Bočica se mora pažljivo promućkati, sve dok se suha tvar u cijelosti ne otopi, za što je potrebno najmanje 5-10 minuta.
Sadržaj bočice Piperacilin/Tazobactama Fresenius Kabi 2 g/0,25 g treba otopiti u 10 ml jednog od niže navedenih otapala:
Sadržaj bočice Piperacilin/Tazobactama Fresenius Kabi 4 g/0,5 g treba otopiti u 20 ml jednog od niže navedenih otapala:
-
sterilna voda za injekcije1
-
9 mg/ml (0.9%) otopina natrijevog klorida
1 Maksimalni preporučeni volumen sterilne vode za injekcije po dozi je 50 ml.
Rekonstituirane otopine treba izvući špricom iz bočice te označiti količinu piperacilina i tazobaktama. Pripremljena otopina je bistra, bez vidljivih čestica.
Rekonstituirana otopina može se dalje razrjeđivati do željenog volumena (npr. 50 ml do 150 ml) s jednim od sljedećih kompatibilnih otapala:
-
9 mg/ml (0,9 %) otopina natrijevog klorida
-
glukoza 5 %
-
6 % otopina dekstrana u 0,9 % otopini natrijevog klorida.
Vidjeti dio 6.2. „inkompatibilnosti“.
Neiskorišten lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Koristi se samo za jednokratnu upotrebu.