Kolistimetatnatrij Ligula Pharma 2 milijuna IU prašak za otopinu za injekciju/infuziju

Kolistimetatnatrij Ligula Pharma je indiciran za liječenje ozbiljnih infekcija uzrokovanih odabranim aerobnim Gram-negativnim patogenima u odraslih osoba i djece, uključujući novorođenčad, kod kojih su mogućnosti liječenja ograničene (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).

Potrebno je razmotriti službene smjernice o odgovarajućoj primjeni antibakterijskih lijekova.

Pri određivanju doze i trajanja liječenja potrebno je uzeti u obzir težinu infekcije i klinički odgovor. Potrebno je pridržavati se smjernica za liječenje.

Doza se izražava u internacionalnim jedinicama (eng. international units, IU) kolistimetatnatrija (KMN). Na kraju ovoga dijela nalazi se i tablica za konverziju doze KMN-a izražene u IU u mg KMN-a, kao i u mg aktivnosti kolistinske baze (eng. colistin base activity, CBA).

Doziranje

Sljedeće preporuke za doziranje temelje se na ograničenim populacijskim farmakokinetičkim pod^Hacim^Aa

L M E D

prikupljenima u kritičnih bolesnika (vidjeti dio 4.4):

Odrasli i adolescenti

Doza održavanja od 9 milijuna IU/dan podijeljena na 2-3 zasebne doze.

U kritičnih bolesnika potrebno je primijeniti udarnu dozu od 9 milijuna IU (MIU). Nije ustanovljen najprikladniji vremenski interval do prve doze održavanja.

Modeliranje pokazuje da bi u nekim slučajevima bolesnicima s dobrom funkcijom bubrega mogle biti potrebne udarna doza i doze održavanja i do 12 milijuna IU. Međutim, kliničko iskustvo s primjenom takvih doza je vrlo ograničeno, te sigurnost nije ustanovljena.

Udarna doza vrijedi za bolesnike s normalnom i one s oštećenom bubrežnom funkcijom, uključujući bolesnike koji primaju nadomjesno liječenje bubrežne insuficijencije.

Oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije potrebno je prilagoditi dozu, ali su dostupni farmakokinetički podaci o primjeni u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije vrlo ograničeni.

Sljedeće prilagodbe doze se predlažu kao smjernica.

Preporučuje se smanjiti doze u bolesnika s klirensom kreatinina <50 ml/min: Preporučuje se doziranje dvaput dnevno.

MIU = milijun IU

Hemodijaliza i kontinuirana hemo(dija)filtracija

Čini se da se kolistin može dijalizirati standardnom hemodijalizom i kontinuiranom veno-venskom hemo(dija)filtracijom (eng. continuous venovenous haemo(dia)filtration, CVVHF, CVVHDF). Dostupni su vrlo ograničeni podaci iz populacijskih farmakokinetičkih ispitivanja prikupljeni u vrlo malog broja bolesnika koji su primali nadomjesno liječenje bubrežne insuficijencije. Ne mogu se dati definitivne preporuke o doziranju. Mogu se razmotriti sljedeći režimi.

Hemodijaliza

Dani bez hemodijalize: 2,25 milijuna IU/dan (2,2-2,3 milijuna IU/dan).

Dani hemodijalize: doza od 3 milijuna IU/dan na dane kada se provodi hemodijaliza, koja se primjenjuje nakon hemodijalize.

Preporučuje se primjena dva puta dnevno.

CVVHF/ CVVHDF

Jednako kao i u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom. Preporučuje se doziranje tri puta na dan.

Oštećenje jetrene funkcije

Nema podataka o primjeni u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Preporučuje se oprez kada se kolistimetatnatrij primjenjuje u tih bolesnika.

Starije osobe

Smatra se da nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom.

Pedijatrijska populacija

Podaci koji podupiru režim doziranja u pedijatrijskih bolesnika vrlo su ograničeni. Pri odabiru doze potrebno je uzeti u obzir zrelost bubrega. Doza se mora temeljiti na tjelesnoj težini bez masnog tkiva.

Djeca tjelesne težine ≤40 kg

Doza od 75 000-150 000 IU/kg/dan podijeljena na 3 zasebne doze.

U djece tjelesne težine veće od 40 kg potrebno je razmotriti primjenu preporuka za doziranje u odraslih. U djece s cističnom fibrozom prijavljena je primjena doza od >150 000 IU/kg/dan.

Nema podataka o primjeni ni visini udarne doze u kritično bolesne djece. Nema preporuka za doziranje za djecu s oštećenjem bubrežne funkcije.

Intratekalna i intracerebroventrikularna primjena

Na temelju ograničenih podataka, u odraslih se bolesnika preporučuju slijedeće doze:

Intracerebroventrikularni put 125 000 IU/dan

Intratekalno primijenjene doze ne smiju biti veće od onih preporučenih za intracerebroventrikularnu primjenu.

Ne mogu se dati posebne preporuke za doziranje kod intratekalne i intracerebroventrikularne primjene u djece.

Način primjene

Kolistimetatnatrij Ligula Pharma se primjenjuje intravenski u obliku spore infuzije u trajanju od 30 do 60 minuta.

Pacijenti koji imaju potpuno implatabilni venski kateter (eng. Totally Implantable Venous Access Device - TIVAD) mogli bi podnijeti primjenu bolus injekcije od 2 milijuna jedinica u 10 ml, primijenjenu tijekom najmanje 5 minuta (vidjeti dio 6.6).

Kolistimetatnatrij se u vodenoj otopini hidrolizira u djelatnu tvar kolistin. Prilikom pripreme doze, osobito kada je potrebno kombinirati veći broj bočica, rekonstitucija potrebne doze mora se provesti strogom primjenom aseptične tehnike (vidjeti dio 6.6).

U Europskoj uniji se doza kolistimetatnatrija (KMN) mora propisivati i primjenjivati isključivo u internacionalnim jedinicama (IU). Na označavanju lijeka navodi se broj IU po bočici.

Zbog različitih načina izražavanja jačine doze znalo je doći do zabune i medikacijskih pogrešaka. U SAD-u i drugim dijelovima svijeta doza se izražava u miligramima aktivnosti kolistinske baze (mg CBA).

Tablica za konverziju prikazana u nastavku služi samo za informaciju pa se navedene vrijednosti moraju smatrati isključivo kao nominalne i približne.

*Nominalna jačina djelatne tvari = 12 500 IU/mg

Preosjetljivost na kolistimetatnatrij ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kad god je to moguće, potrebno je razmotriti primjenu intravenskog kolistimetatnatrija istodobno s drugim antibakterijskim lijekom, uzimajući u obzir preostalu osjetljivost patogena koji se liječi(e). Budući da je prijavljen razvoj rezistencije na intravenski primijenjen kolistin, osobito kada se primjenjuje u monoterapiji, istodobnu primjenu s drugim antibakterijskim lijekom potrebno je razmotriti i radi sprječavanja razvoja rezistencije.

Ograničeni su klinički podaci o djelotvornosti i sigurnosti intravenske primjene kolistimetatnatrija. Preporučene doze u svim subpopulacijama isto se tako temelje na ograničenim podacima (kliničkim i farmakokinetičkim/farmakodinamičkim podacima). Osobito su ograničeni podaci o sigurnosti primjene visokih doza (> 6 milijuna IU/dan) i primjene udarne doze, ali i za posebne populacije (bolesnike s oštećenjem bubrežne funkcije i pedijatrijsku populaciju). Kolistimetatnatrij je potrebno primjenjivati samo kada drugi, češće propisivani antibiotici nisu djelotvorni ili primjereni.

Na početku liječenja i redovito za vrijeme njegova trajanja u svih bolesnika potrebno je nadzirati bubrežnu funkciju. Dozu kolistimetatnatrija potrebno je prilagoditi sukladno klirensu kreatinina (vidjeti dio 4.2). U bolesnika s hipovolemijom ili bolesnika koji primaju druge potencijalno nefrotoksične lijekove postoji povećan rizik od nefrotoksičnosti kolistina (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8). U nekim je ispitivanjima prijavljeno da je nefrotoksičnost povezana s kumulativnom dozom i trajanjem liječenja. Korist dugotrajna liječenja potrebno je odvagnuti u odnosu na potencijalno povećan rizik od bubrežne toksičnosti.

Preporučuje se oprez kada se kolistimetatnatrij primjenjuje u dojenčadi mlađoj od 1 godine jer u toj dobnoj

skupini bubrežna funkcija još nije potpuno zrela. Osim toga, nije poznat učinak nezrele bubrežne i metaboličke funkcije na konverziju kolistimetatnatrija u kolistin.

Preosjetljivost

U slučaju alergijske reakcije potrebno je prekinuti liječenje kolistimetatnatrijem i poduzeti odgovarajuće mjere.

Neurotoksičnost

Prijavljeno je da visoke koncentracije kolistimetatnatrija u serumu, koje bi mogle biti povezane s predoziranjem ili izostankom smanjenja doze u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije, dovode do neurotoksičnih učinaka poput parestezije lica, mišićne slabosti, vrtoglavice, nerazgovijetna govora, vazomotoričke nestabilnosti, poremećaja vida, smetenosti, psihoze i apneje. Potrebno je pratiti moguću pojavu perioralne parestezije i parestezije u ekstremitetima, koje su znakovi predoziranja (vidjeti dio 4.9).

Istodobna primjena s nedepolarizirajućim miorelaksansima ili antibakterijskim lijekovima sa sličnim neurotoksičnim učincima također može izazvati neurotoksičnost. Simptomi se mogu ublažiti smanjenjem doze kolistimetatnatrija.

Miastenia gravis

Poznato je da kolistimetatnatrij smanjuje presinaptičko otpuštanje acetilkolina na neuromuskularnom spoju i stoga ga se u bolesnika s miastenijom gravis mora primjenjivati uz najveći oprez i samo ako je to posve neophodno.

Pseudo-Bartterov sindrom

Zabilježeno je nekoliko slučajeva pseudo-Bartterovog sindroma u djece i odraslih s intravenskom primjenom kolistimetatnatrija. U slučaju sumnje na bolest potrebno je kontrolirati elektrolitni status i uključiti odgovarajuću terapiju. Međutim, neravnoteža elektrolita se možda neće normalizirati bez prekida primjene kolistimetatnatrija.

Intramuskularna primjena

Nakon intramuskularne primjene kolistimetatnatrija prijavljen je respiratorni arest. Oštećenje bubrežne funkcije povećava vjerojatnost apneje i neuromuskularne blokade nakon primjene kolistimetatnatrija.

Porfirija

Kolistimetatnatrij treba primjenjivati s iznimnim oprezom u bolesnika s porfirijom.

Bolest povezana s Clostridium difficile

Kod gotovo svih antibakterijskih lijekova prijavljeni su kolitis i pseudomembranozni kolitis povezani s primjenom antibiotika te se mogu javiti i kod primjene kolistimetatnatrija. Njihova se težina može kretati u rasponu od blage do opasne po život. Važno je razmotriti tu dijagnozu u bolesnika u kojih se tijekom ili nakon primjene kolistimetatnatrija pojavi proljev (vidjeti dio 4.8). Potrebno je razmotriti obustavu liječenja i primjenu specifične terapije za Clostridium difficile. Ne smiju se primjenjivati lijekovi koji inhibiraju peristaltiku.

Antimikrobna rezistencija

Tijekom kliničke primjene prijavljivani su slučajevi stečene rezistencije mukoida Pseudomonas aeruginosa na kolistimetatnatrij. Testiranje osjetljivosti treba provoditi u bolesnika koji će se liječiti dulje vrijeme (vidjeti dio 5.1). To testiranje treba vršiti tijekom njihovih periodičkih pregleda, kao i svaki put u slučaju egzacerbacije bolesti.

Intratekalna ili intracerebroventrikularna primjena

Intravenski primijenjen kolistimetatnatrij ne prolazi krvno-moždanu barijeru u klinički značajnoj mjeri.

Intratekalna ili intracerebroventrikularna primjena kolistimetatnatrija za liječenje meningitisa nisu sustavno

ispitivane u kliničkim ispitivanjima i takva primjena KMN je potkrijepljena samo prikazima slučaHjevaA(caLse M E D

report). Podaci koji se odnose na doziranje vrlo su ograničeni. Najčešće uočena nuspojava zbog primjene KMN-a bio je aseptični meningitis (vidjeti dio 4.8).

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Potreban je izniman oprez kada se intravenski kolistimetatnatrij primjenjuje istodobno s potencijalno nefrotoksičnim ili neurotoksičnim lijekovima.

Također je potreban oprez kod istodobne primjene s drugim formulacijama kolistimetnatrija, jer su iskustva malobrojna, a postoji mogućnost aditivne toksičnosti.

Nisu provedena ispitivanja interakcija in vivo. Mehanizam konverzije kolistimetatnatrija u djelatnu tvar kolistin nije okarakteriziran. Mehanizam klirensa kolistina, uključujući prolaz kroz bubrege, također je nepoznat. Niti kolistimetatnatrij niti kolistin u in vitro ispitivanjima na ljudskim hepatocitima nije inducirao aktivnost nijednog ispitanog enzima P450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4/5).

Kada se Kolistimetatnatrij Ligula Pharma primjenjuje istodobno s drugim lijekovima za koje se zna da inhibiraju ili induciraju enzime koji metaboliziraju lijekove ili lijekovima koji su poznati supstrati za bubrežne prijenosnike, potrebno je uzeti u obzir mogućnost interakcije među tim lijekovima.

Zbog učinaka kolistina na otpuštanje acetilkolina, nedepolarizirajući mišićni relaksansi se u bolesnika koji primaju kolistimetatnatrij moraju primjenjivati uz oprez jer bi njihovi učinci mogli biti produljeni (vidjeti dio 4.4).

Istodobno liječenje kolistimetatnatrijem i makrolidima, kao što su azitromicin i klaritromicin, ili s fluorokinolonima kao što su norfloksacin i ciprofloksacin, potrebno je provoditi s oprezom u bolesnika s miastenijom gravis (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni kolistimetatnatrija u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na teratogena svojstva (vidjeti dio 5.3). Međutim, ispitivanja o primjeni pojedinačnih doza trudnicama pokazala su da kolistimetatnatrij prolazi kroz placentarnu barijeru, stoga je moguć rizik od fetalne toksičnosti ukoliko se lijek daje trudnicama.

Kolistimetatnatrij se ne smije koristiti u trudnoći osim ako korist za majku prevladava mogući rizik za plod. Dojenje

Kolistimetanatrij se izlučuje u mlijeko liječenih žena, stoga se ovaj lijek ne smije koristiti tijekom

dojenja osim ako je to nužno potrebno i ako korist za majku prevladava mogući rizik za plod.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačan zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Nema podataka u ljudi vezanih uz učinak kolistimetatnatrija na plodnost.

Kolistimetatnatrij Ligula Pharma značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima, budući da je nakon parenteralne primjene kolistimetatnatrija prijavljena neurotoksičnost, koju karakteriziraju omaglica, zbunjenost ili poremećaji vida.

Bolesnike treba upozoriti da ne upravljaju vozilima ili strojevima ako se pojavi bilo koji od ovih učinaka.

Nuspojave su prikazane u tablici u nastavku prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane kao vrlo česte (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često/povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1 000) i vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Najčešće prijavljene nuspojave nakon intravenske primjene su oštećenje funkcije bubrega, a rjeđe zatajenje bubrega, obično nakon primjene doza viših od preporučenih u bolesnika s urednom funkcijom bubrega ili uslijed nedovoljnog smanjenja doze u bolesnika s oštećenom funkcijom funkciju bubrega ili davanja kod bolesnika s hipovolemijom ili kada se koristi istodobno s drugim nefrotoksičnim lijekovima. Učinak je općenito reverzibilan kada se liječenje prekine, a intervencija (dijaliza) je rijetko potrebna.

Prijavljene su povišene koncentracije kolistimetatnatrija u serumu, koje mogu biti povezane s predoziranjem ili izostalim smanjenjem doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, a koje mogu izazvati neurotoksične učinke kao što su parestezija lica, slabost mišića, vrtoglavica, nerazgovijetan govor, vazomotorna nestabilnost, smetnje vida, konfuznost, psihoza i apneja. Istodobna primjena s drugim nedepolarizirajućim miorelaksansima ili drugim lijekovima sa sličnim neurotoksičnim učincima također mogu izazvati neurotoksičnost. Simptomi se mogu ublažiti smanjenjem doze kolistimetatnatrija.

Poznato je da se javljaju reakcije preosjetljivosti poput osipa i angioedema. Ako se te reakcije jave, liječenje kolistimetatnatrijem treba prekinuti.

1 vidjeti dio 4.4

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje može rezultirati neuromuskularnom blokadom koja može uzrokovati apneju, slabost mišića i mogućeg respiratornog aresta. Također su zabilježene vrtoglavica, parestezija lica, nerazgovijetan govor, vazomotorička nestabilnost, smetnje vida, konfuzija i psihoza.

Predoziranje također može uzrokovati akutno zatajenje bubrega karakterizirano smanjenim protokom urina te povišenim koncentracijama dušika iz ureje u krvi (BUN – blood urea nitrogen) i kreatinina u serumu

Nema specifičnog antidota. Liječenje predoziranja sastoji se od suportivnih mjera i drugih mjera usmjerenih na ubrzavanje eliminacije kolistimetatnatrija, kao što su indukcija osmotske diureze manitolom, peritonealna dijaliza ili produljena hemodijaliza.