Mepsevii 2 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Mepsevii 2 mg/ml
Mepsevii je indiciran za liječenje neneuroloških manifestacija mukopolisaharidoze VII (MPS VII; Sly sindrom).
Liječenje treba nadgledati liječnik iskusan u liječenju bolesnika s MPS VII ili drugim nasljednim metaboličkim poremećajima. Primjenu vestronidaze alfa treba obaviti prikladno educirani zdravstveni radnik sposoban voditi liječenje u hitnim medicinskim slučajevima.
Doziranje
Preporučena doza lijeka vestronidaze alfa je 4 mg/kg tjelesne težine koja se primjenjuje putem intravenske infuzije svaka dva tjedna.
Kako bi se minimizirao rizik od reakcija preosjetljivosti, potrebno je primijeniti nesedativni antihistaminik s antipiretikom ili bez njega 30 do 60 minuta prije početka infuzije (vidjeti dio 4.4). Infuzije je potrebno izbjegavati ako bolesnik u to vrijeme ima akutnu febrilnu ili respiratornu bolest.
Posebne populacije
Starije osobe
Sigurnost i djelotvornost vestronidaze alfa u bolesnika starijih od 65 godina nisu još ustanovljene.
Ne preporučuje se drugačiji dozni režim u tih bolesnika (vidjeti dio 5.1).
Oštećenja bubrega i jetre
Sigurnost i djelotvornost vestronidaze alfa u bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre nisu još procijenjene. Ne preporučuje se drugačiji dozni režim u tih bolesnika.
Pedijatrijska populacija
Doziranje u pedijatrijske populacije jednako je doziranju u odraslih. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1.
Način primjene
Samo za intravensku primjenu.
Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Ukupni razrijeđeni volumen otopine za infuziju potrebno je primijeniti uz režim titracije brzine tijekom približno četiri sata.
Brzina infuzije treba biti kako slijedi: tijekom prvog sata 2,5 % ukupnog volumena bit će primijenjeno, a ostatak tijekom naredna tri sata. Potrebno je uračunati svaki mrtvi prostor infuzijske linije kako bi se osigurala isporuka 2,5 % ukupnog volumena infuzije u krvotok bolesnika tijekom prvog sata infuzije. Najmanja brzina primijenjena bolesniku u kliničkom razvojnom programu bila je 0,5 ml/sat tijekom prvih 30 minuta infuzije, nakon čega je slijedila brzina od 1 ml/sat tijekom sljedećih 30 minuta, što je jednako 0,75 ml i predstavlja najmanji ukupni volumen primijenjen infuzijom tijekom prvog sata.
Liniju koja sadrži vestronidazu alfa nemojte ispirati kako biste izbjegli brzi bolus enzima primijenjenog infuzijom. Zbog male brzine infuzije, može se dodati dodatna otopina natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za infuziju putem zasebne linije (sekundarna, „piggyback“ ili Y cijev) kako biste održali dovoljan intravenski protok. Nakon prvog sata brzina infuzije se može povećati kako bi se primijenio ostatak otopine za infuziju tijekom 3 sata, sukladno podnošljivosti prema smjernicama za preporučenu brzinu navedenima u Tablici 2.
Brzinu infuzije moguće je smanjiti, privremeno ili trajno prekinuti u slučaju reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.4).
Preosjetljivost opasna po život (anafilaktička reakcija) na djelatnu tvar ili na druge pomoćne tvari navedene u dijelu 6.1 (vidjeti dio 4.4).
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Općenito
Učinak liječenja vestronidazom alfa potrebno je periodički procijeniti i razmotriti prekid liječenja u slučajevima kada se ne opažaju jasne koristi (uključujući stabilizaciju manifestacija bolesti). Prekid liječenja može uzrokovati značajno pogoršanje kliničkog statusa bolesnika.
Kako krajnje oštećenje organa napreduje tijekom vremena, sve je teže liječenjem poništiti oštećenja ili postići poboljšanja. Nadležni liječnik treba uzeti u obzir da primjena vestronidaze alfa ne utječe na ireverzibilne komplikacije (npr. deformitete koštanog sustava).
Prilikom izloženosti opažene kod ljudi, ne očekuje se da će vestronidaza alfa prijeći krvno-moždanu barijeru i stoga nije vjerojatno da će utjecati na neurološke manifestacije bolesti.
Reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaksiju
Uz primjenu vestronidaze alfa prijavljene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju. Stoga prikladna medicinska podrška mora biti dostupna pri primjeni vestronidaze alfa (vidjeti dio 4.8).
Infuzije je potrebno izbjegavati ako bolesnik u to vrijeme ima akutnu febrilnu ili respiratornu bolest.
Preporučuje se primjena nesedativnih antihistaminika s antipiretikom ili bez njega 30 do 60 minuta prije početka infuzije (vidjeti dio 4.2).
Vestronidazu alfa važno je primijeniti u skladu s preporučenim rasporedom za brzinu infuzije (vidjeti Tablicu 2 u dijelu 6.6).
Ako se pojave teške reakcije preosjetljivosti, potrebno je odmah prekinuti infuziju vestronidaze alfa i započeti prikladno liječenje. Liječenje reakcija preosjetljivosti potrebno je temeljiti na težini reakcije i uključiti privremeni ili trajni prekid infuzije i/ili primijeniti dodatne antihistaminike, antipiretike i/ili kortikosteroide za blage do umjerene reakcije. Razmotrite brzu primjenu otopine natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za infuziju kod sniženog krvnog tlaka i kisika za hipoksiju. Bolesnike je potrebno nadzirati najmanje 60 minuta nakon dovršetka infuzije vestronidaze alfa.
Bolesnike treba obavijestiti o znakovima i simptomima reakcija preosjetljivosti te ih uputiti da odmah potraže medicinsku pomoć ako se takvi znakovi i simptomi jave. Razmotrite rizike i koristi od ponovne primjene vestronidaze alfa nakon teške reakcije preosjetljivosti.
Kompresija kralježnične moždine /vratnog dijela kralježnične moždine
Kompresija kralježnične moždine /vratnog dijela kralježnične moždine poznata je i ozbiljna komplikacija MPS VII. Tijekom enzimske nadomjesne terapije može doći do ozljede kralježnične moždine uslijed poboljšane pokretljivosti vrata i kralježnice. Bolesnike s bolesti MPS VII koji primaju vestronidazu alfa potrebno je pratiti radi znakova i simptoma kompresije kralježnične moždine ili nestabilnosti vrata uključujući bol u vratu ili leđima, slabost u udovima, promjene refleksa ili urinarnu i fekalnu inkontinenciju. Potrebno je odmah potražiti prikladno bolničko liječenje.
Prehrana s ograničenim unosom natrija
Ovaj lijek sadrži 17,8 mg natrija u jednoj bočici te se primjenjuje u otopini za infuziju od 9 mg/ml (0,9 %) natrijeva klorida (vidjeti dio 6.6). Za jednu primijenjenu bočicu, uključujući odgovarajući volumen za razrjeđivanje, unos natrija je 35,5 mg natrija. Ovaj iznos ekvivalentan je 1,8 % maksimalnog dnevnog unosa natrija od 2 g za odraslu osobu sukladno preporuci Svjetske zdravstvene organizacije. Smatra se da lijek Mepsevii sadrži izrazito visoke količine natrija. To treba uzeti u obzir tijekom razrjeđivanja lijeka za bolesnike koji su na prehrani s kontroliranim unosom natrija ili za bolesnike s kongestivnim zatajenjem srca koji moraju ograničiti unos natrija i ukupni unos vode.
Nisu provedena ispitivanja interakcija. Budući da je to humani rekombinantni protein i da je njegovo enzimsko djelovanje unutar lizosoma, ne očekuje se interakcija vestronidaze alfa s drugim lijekovima.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni vestronidaze alfa u trudnica. Ispitivanja na životinjama s vestronidazom alfa ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak u pogledu trudnoće, embrio-fetalnog razvoja ili pre- i postnatalnog razvoja (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Mepsevii tijekom trudnoće, osim ako potencijalna korist za majku nadmašuje potencijalne teoretske rizike za fetus.
Dojenje
Nema podataka iz ispitivanja u dojilja. Nije poznato izlučuje li se vestronidaza alfa u majčino mlijeko, no ne očekuje se sistemska izloženost putem majčinog mlijeka. Zbog nedostatka podataka u vezi s ljudima, vestronidazu alfa smije se davati dojiljama samo ako potencijalna korist od vestronidaze alfa za majku i korist dojenja za dojenče nadmašuju potencijalne teoretske rizike za dojenče.
Plodnost
Nisu dostupni podaci o učinku vestronidaze alfa na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama u vezi s vestronidazom alfa ne ukazuju na bilo kakav učinak na plodnost u muškaraca ili žena (vidjeti dio 5.3).
Mepsevii ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave u 4 klinička ispitivanja kod 23 bolesnika koji su liječeni vestronidazom alfa bile su: osip (17,4 %), urtikarija (17,4 %), ekstravazacija na mjestu infuzije (17,4 %), anafilaktoidna reakcija (13 %), oticanje na mjestu infuzije (8,7 %), pruritus (8,7 %) i proljev (8,7 %). Nuspojave su većinom bile blage do umjerene težine.
Tablični popis nuspojava
Procjena nuspojava temeljila se na izloženosti 23 bolesnika iz 4 klinička ispitivanja, u dobi od
5 mjeseci do 25 godina, koji su primali vestronidazu alfa u dozama do 4 mg/kg jednom svaka dva tjedna do 187 tjedana. Devetnaest bolesnika bilo je mlađe od 18 godina.
U Tablici 1 navedene su nuspojave prijavljene u 4 klinička ispitivanja u 23 bolesnika liječena lijekom Mepsevii.
Nuspojave su prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti se definiraju kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i
< 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000).
Tablica 1 Nuspojave prijavljene u bolesnika koji se liječe lijekom Mepsevii
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | MedDRA preporučeni pojam | Učestalost |
| Poremećaji imunološkog sustava | anafilaktoidna reakcija | vrlo često |
| Poremećaji živčanog sustava | febrilne konvulzije* | često |
| Poremećaji probavnog sustava | proljev | često |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | koprivnjača osip**pruritus | vrlo često vrlo čestočesto |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestuprimjene | ekstravazacija na mjestu infuzije***oticanje na mjestu infuzije**** | vrlo čestočesto |
*Pogledajte opis odabranih nuspojava radi pojedinosti o febrilnim konvulzijama prijavljenima kod 1 od
23 bolesnika u ispitivanjima.
**Osip uključuje grupirane preporučene pojmove osip, papularni osip, osip sa svrbežom, makulopapularni osip, papule i makule
*** Ekstravazacija na mjestu infuzije uključuje jedan preporučeni pojam ekstravazacije
****Jedna nuspojava perifernog oticanja uključena je u učestalost oticanja na mjestu infuzije jer je događaj razvrstan kao problem u vezi s intravenskim kateterom.
Opis odabranih nuspojava
Febrilne konvulzije
Jedan bolesnik koji je primio vestronidazu alfa u dozi od 4 mg/kg imao je febrilne konvulzije tijekom liječenja u 66. tjednu unutar 3 dana od primitka cjepiva protiv difterije, tetanusa i hripavca. Infuzija je prekinuta, bolesnik je primio antikonvulzive, antipiretike i antibiotike te je febrilna konvulzija prošla. Bolesnik je naknadno ponovno primio lijek i nije bilo povratka nuspojave te je liječenje vestronidazom alfa nastavljeno. Za taj je događaj povezanost s vestronidazom alfa ocijenjena kao moguća, zbog vremenske povezanosti s infuzijom.
Imunogenost
Osamnaest od 23 bolesnika (78 %) iz 4 klinička ispitivanja razvili su protutijela (engl. anti-drug antibody, ADA) na rekombinantnu humanu beta-glukuronidazu (rhGUS), od kojih je u desetoro došlo do daljnjeg razvoja neutralizirajućih protutijela (NAb) najmanje jednom, no bez konzistentnosti tijekom vremena. Nema definitivne povezanosti između titra protutijela i razvoja neutralizirajućih protutijela. U većine je bolesnika opadajući titar protutijela tijekom kontinuiranog liječenja ukazao na obrazac atenuirane imunogenosti s kroničnom izloženosti. Čini se kako prisutnost protutijela ADA (neneutralizirajućih i neutralizirajućih) ne utječe na smanjenje farmakodinamičkog markera, urinarnih glikozaminoglikana (uGAG) i razvoja reakcija preosjetljivosti, uključujući reakcije povezane s infuzijom.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Mepsevii 2 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi za probavni sustav i metabolizam, enzimi, ATK oznaka: A16AB18
Mehanizam djelovanja
Mukopolisaharidoza VII lizosomski je poremećaj nakupljanja koji karakterizira nedostatak
beta-glukuronidaze (GUS) što rezultira nakupljanjem glikozaminoglikana (GAGs) u stanicama cijelog organizma što dovodi do multisistemskog oštećenja tkiva i organa.
Vestronidaza alfa rekombinantni je oblik humanog GUS-a čiji je cilj da omogući unos egzogenog enzima GUS u stanične lizosome i naknadni katabolizam nakupljenog GAG-a u zahvaćenom tkivu.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Klinički program za vestronidazu alfa uključivao je 23 bolesnika s mukopolisaharidozom VII koji prethodno nisu bili liječeni iz 4 klinička ispitivanja u dobi od 5 mjeseci do 25 godina, koji su primali vestronidazu alfa u dozama do 4 mg/kg jedanput svaka dva tjedna tijekom do 187 tjedana. Devetnaest bolesnika bilo je mlađe od 18 godina.
Ispitivanja 301 i 202
U multicentričnom, randomiziranom, placebom kontroliranom, jednostrukom ukriženom ispitivanju faze 3 sa zaslijepljenim početkom (Ispitivanje UX003-CL301, dalje u tekstu „Ispitivanje 301“), 12 je bolesnika s mukopolisaharidozom VII primilo 4 mg/kg vestronidaze alfa svaka dva tjedna tijekom razdoblja od 24 do 48 tjedana. Bolesnici su bili randomizirani na zaslijepljeni način u 4 skupine: 3 su bolesnika odmah primala vestronidazu alfa tijekom 48 tjedana (skupina A), 3 su bolesnika primala placebo tijekom 8 tjedana, a zatim vestronidazu alfa tijekom 40 tjedana (skupina B), 3 su bolesnika primala placebo tijekom 16 tjedana, a zatim vestronidazu alfa tijekom 32 tjedna (skupina C), te su
3 bolesnika primala placebo tijekom 24 tjedna, a zatim vestronidazu alfa tijekom 24 tjedna
(skupina D). Bolesnici koji su bili uključeni u Ispitivanje 301 bili su podobni za prijelaz u Ispitivanje UX003-CL202 (dalje u tekstu „Ispitivanje 202“), otvoreni produžetak ispitivanja u kojem su bolesnici primali dodatne doze vestronidaze alfa u dozi od 4 mg/kg intravenski svaki drugi tjedan do 144 tjedna. Deset bolesnika izravno je prešlo s kraja Ispitivanja 301 u 0. tjedan Ispitivanja 202 dok su 2 bolesnika (17 %) imala pauze u liječenju prije uključivanja u Ispitivanje 202.
Od 12 bolesnika uključenih u Ispitivanje CL301, 4 su bila muškarci, 8 su bile žene te su svi bili u dobi od 8 do 25 godina (medijan 14 godina). Devet je bolesnika bilo mlađe od 18 godina. Dijagnoza mukopolisaharidoze VII potvrđena je određivanjem aktivnosti enzima GUS za 5 bolesnika, genotipizacijom za 3 bolesnika, te i putem određivanja enzima i genotipizacijom za 4 bolesnika.
Bolesnici s mukopolisaharidozom VII koji su primili terapiju transplantacijom krvotvornih matičnih stanica bili su isključeni iz ovog ispitivanja. Izrazito mala populacija bolesnika s mukopolisaharidozom VII diljem svijeta nalagala je uključivanje u to kliničko ispitivanje svih bolesnika sposobnih za sudjelovanje, što je rezultiralo jako varijabilnom skupinom. Kliničke mjere ishoda nije bilo moguće procijeniti u nekih bolesnika zbog stupnja njihove bolesti, dobi ili razine kognicije (23 od 72 procjene [~32 %] u 6 domena za 12 bolesnika nije bilo moguće procijeniti početne vrijednosti).
Primarna mjera ishoda bio je postotak smanjenja urinarnog izlučivanja GAG-a (dermatan sulfat, DS) prije i nakon 24 tjedna liječenja vestronidazom alfa. Ključna sekundarna mjera ishoda bio je rezultat indeksa kliničkog odgovora u više domena (engl. multi-domain clinical responder index, MDRI) koji se sastoji od 6 domena [šestominutni test hodanja (engl. six-minute walk test, 6MWT), forsirani vitalni kapacitet (engl. forced vital capacity, FVC), fleksija ramena, vidna oštrina, Bruininks-Oseretsky test motorne spretnosti (BOT-2) fine motorike i grube motorne funkcije] nakon 24 tjedna liječenja te
ukupni rezultat umora izmjeren multidimenzionalnom skalom umora Upitnika o kvaliteti života u pedijatrijskih bolesnika (engl. Pediatric Quality of Life Multidimensional Fatigue Scale, PedsQL).
Najmanje značajne razlike (engl. Minimal important difference, MID) bile su prethodno određene za šest domena MDRI plus umor, odnosno: 6MWT (≥ 23 metara i promjena za ≥ od 10 % od početne razine), FVC (apsolutna promjena od 5 % ili relativna promjena za 10 % od početne razine u FVC%pred), fleksija ramena (promjena od 20 stupnjeva za raspon pokreta u oba ramena), oštrina vida (3 retka (ispravljena, oba oka)), BOT-2 fina motorika (preciznost fine motorike: promjena od 0,72, i spretnost ruku: promjena od 1,47), BOT-2 gruba motorika (ravnoteža: 0,57 te brzina trčanja i spretnost: 0,59) te umor (10 bodova ukupne skale).
Primarna mjera ishoda: smanjenje uGAG-a
Nakon 24 tjedna liječenja vestronidazom alfa postignuto je brzo i održivo, jako značajno smanjenje izlučivanja uGAG-a (DS) sa srednjom vrijednosti promjene u postotcima dobivenom metodom najmanjih kvadrata (±SE) od -64,82 % (±2,468 %) (p < 0,0001). Svih 12 bolesnika odgovorili su na liječenje, prethodno određeno kao smanjenje uGAG-a ≥ 50 % na najmanje jednom posjetu tijekom prvih 24 tjedna liječenja. Uz to, uGAG odgovor (promjena u postotcima od 0. tjedna ispitivanja) pokazuje sličnu veličinu smanjenja uGAG-a u svim skupinama nakon prijelaza na aktivno liječenje. Smanjenje uGAG-a DS-a koje je opaženo u Ispitivanju 301 bilo je održivo kad su bolesnici (n=12) prešli u produženo Ispitivanje 202 i primali vestronidazu alfa ukupno do 3,6 godina u oba ispitivanja. Smanjenje izlučivanja uGAG-a DS-a postignuto je sa srednjim vrijednostima promjene u postotcima dobivenim metodom najmanjih kvadrata (SE) od -62 % (4,9 %) u 0. tjednu Ispitivanja 202 i -58 % (7,2 %) u 48. tjednu (n=10). U bolesnika koji su nastavili liječenje nakon 48. tjedna Ispitivanja 202 srednja vrijednost smanjenja u postocima uGAG-a DS-a bila je veća od 70 % u svim daljnjim posjetima za procjenu do 144. tjedna Ispitivanja 202 (n=4).
Ključne sekundarne mjere ishoda: indeks kliničkog odgovora u više domena (MDRI) i 6-minutni test hodanja (6MWT)
Kad je riječ o kliničkim (sekundarnim) mjerama ishoda, zabilježeni su pozitivni odgovori, iako ne kod svih bolesnika. Nakon liječenja vestronidazom alfa u trajanju od 24 tjedna u Ispitivanju 301, sveukupni MDRI rezultati, i predspecificirane i post-hoc (6 MDRI domene plus domena umora) analize, bile su pozitivne uz povećanje od +0,5 domena (p = 0,0527) i +0,8 domena (p = 0,0433) uključujući umor (t-test). Za bolesnike koji su nastavili liječenje u Ispitivanju 202, srednja vrijednost (SD) poboljšanja u MDRI opažena je u 24. tjednu (+0,7 [1,01] domena) i u 48. tjednu (+0,9 [1,30] domena).
Za 6MWT udaljenost je porasla od početka do 24. tjedna liječenja u Ispitivanju 301 za srednju vrijednost dobivenu metodom najmanjih kvadrata (±SE) od 20,8 m (±16,75 m) u 9 bolesnika koji su bili sposobni obaviti procjenu na početku i u najmanje jednom posjetu nakon početnog. 6 bolesnika imalo je rezultate 6MWT u 24. tjednu liječenja. Od njih su 3 (50 %) zadovoljila unaprijed definirane kriterije MID u 24. tjednu liječenja i imala su održiva poboljšanja u hodanju od 65 metara, 80 metara i 83 metra. Za bolesnike koji su nastavili liječenje u Ispitivanju 202, 8 bolesnika bilo je sposobno obaviti 6MWT u 48. tjednu. Opaženi su održivi rezultati 6MWT sa srednjom vrijednosti udaljenosti od 308,4 m (raspon: 80-556) za srednju vrijednost (SE) povećanja od početka Ispitivanja 301 od 19,0 m (16,4 m)
Ostale pretrage
Ispitivanje UX003-CL201 (dalje u tekstu „Ispitivanje 201“) bilo je otvoreno ispitivanje doze u jednoj skupini u koje su bila uključena tri bolesnika s MPS VII u dobi od 5 do 25 godina. Nakon 120 tjedana izloženosti vestronidazi alfa jedan je bolesnik pokazao poboljšanje od 21 % forsiranog vitalnog kapaciteta (predviđeni postotak FVC-a) u odnosu na početnu vrijednost na testu plućne funkcije uz poboljšanje od 105 metara u testu 6MWT. Druga dva bolesnika koja su na početku liječenja imala hepatosplenomegaliju pokazali su smanjenje volumena jetre (24 % i 53 %) i volumena slezene (28 % i 47 %) nakon 36 tjedana liječenja.
Ispitivanje UX003-CL203 (dalje u tekstu „Ispitivanje 203“) bilo je otvoreno, nekontrolirano ispitivanje s jednom skupinom i u koje je bilo uključeno osam bolesnika mlađih od 5 godina. Oni su primali 4 mg/kg vestronidaze alfa svaka dva tjedna tijekom 48 tjedana razdoblja liječenja te tijekom dodatnih do 240 tjedana neobveznog razdoblja nastavka. Ispitivanje je procjenjivalo smanjenje urinarnog izlučivanja GAG-a, brzinu rasta i hepatosplenomegaliju.
Smanjenje uGAG-a
Liječenjem vestronidazom alfa postignuto je brzo i održivo, značajno (p < 0,0001) smanjenje izlučivanja uGAG-a DS-a sa srednjom vrijednosti promjene u postotcima dobivenom metodom najmanjih kvadrata (SE) od -60 % (6,6) u 4. tjednu, što je održano na -61 % (6,4) u 48. tjednu. Bolesnici koji su uključeni u razdoblje nastavka do 132. tjedna postigli su daljnje smanjenje izlučivanja uGAG-a DS-a.
Rast
Na početku ispitivanja svih 8 bolesnika imalo je poremećaj rasta. Srednja vrijednost (SD) z-vrijednosti visine u uspravnom položaju poboljšana je od početne vrijednosti za +0,196 (0,30) u 48. tjednu.
Neznačajni trend prema povećanoj brzini rasta opažen je nakon liječenja vestronidazom alfa, od srednje vrijednosti (SD) z-vrijednosti od -2,59 (1,49) na početku ispitivanja do -0,392 (2,10) nakon početka ispitivanja (p=0,27).
Hepatomegalija
Svi bolesnici s hepatomegalijom koji su ultrazvučnim pregledom ocijenjeni na početku ispitivanja (n=3/8) imali su smanjenu veličinu jetre na veličinu unutar normalnih granica za dob i spol prije prestanka ispitivanja.
Iznimne okolnosti
Ovaj je lijek odobren u „iznimnim okolnostima“. To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku.
Europska agencija za lijekove svake će godine procjenjivati sve nove informacije koje postanu dostupne te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Farmakokinetika vestronidaze alfa procijenjena je kod ukupno 23 bolesnika s MPS VII uključujući 19 pedijatrijskih bolesnika i 4 odrasla bolesnika iz 3 klinička ispitivanja. Nakon ponovljene doze od 4 mg/kg svaki drugi tjedan, maksimalna koncentracija u serumu (Cmax) bila je 17,3 ± 9,6 µg/ml
(srednja vrijednost ± s.d.; raspon: 4,7 do 35,7 µg/ml); a područje ispod krivulje koncentracije u odnosu na vrijeme od nulte vremenske točke do zadnje mjerljive koncentracije (AUC0-t) bilo je
50,9 ± 32,2 µg*h/ml (srednja vrijednost ± s.d.; raspon: 17,4 do 153 µg*h/ml). Farmakokinetika vestronidaze alfa neovisna je o vremenu uz ponovljeno doziranje. Ograničeni podaci o farmakokinetici u stanju dinamičke ravnoteže ukazuju na dozi proporcionalno povećanje u izloženosti vestronidazi alfa u rasponu doza od 1 mg/kg do 4 mg/kg svaki drugi tjedan.
Distribucija
Nakon ponovljenog doziranja od 4 mg/kg svaki drugi tjedan u bolesnika s MPS VII, srednja vrijednost
± standardna devijacija ukupnog volumena distribucije (Vss) bila je 0,26 ± 0,13 l/kg (raspon: 0,10 do 0,60 l/kg).
Biotransformacija
Vestronidaza alfa rekombinantni je humani enzim te se stoga eliminira proteolitičkom degradacijom u male peptide i aminokiseline.
Eliminacija
Nakon ponovljenog doziranja od 4 mg/kg svaki drugi tjedan u bolesnika s MPS VII, srednja vrijednost
± standardna devijacija ukupnog klirensa (CL) bila je 0,079 ± 0,045 l/h/kg (raspon: 0,038 do 0,20 l/h/kg); srednja vrijednost ± standardna devijacija poluvremena eliminacije (t1/2) bila je 2,6 ± 0,6 sati (raspon: 0,9 do 3,6 sati).
Izlučivanje
Nisu provedena ispitivanja izlučivanja u ljudi. Ne očekuje se za vestronidazu alfa eliminacija izlučivanjem putem bubrega ili fecesa.
Farmaceutski podaci - Mepsevii 2 mg/ml
natrijev dihidrogenfosfat dihidrat
natrijev klorid histidin polisorbat 20 voda za injekcije
3 godine
Nakon razrjeđivanja
Kemijska i fizikalna stabilnost razrijeđenog lijeka dokazana je za razdoblje do 36 sati u uvjetima čuvanja u hladnjaku pri temperaturi od 2 °C do 8 °C nakon čega je slijedilo do 6 sati na sobnoj temperaturi do najviše 25 °C.
S mikrobiološkog stajališta, razrijeđeni lijek potrebno je odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja razrijeđenog lijeka odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebali biti duži od 36 sati na temperaturi od 2 °C do 8 °C, i naknadnih najviše 6 sati na sobnoj temperaturi do najviše 25 °C.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Bezbojna staklena bočica (tip I) s gumenim čepom obloženim slojem fluorosmole i aluminijskim prstenom s plastičnim poklopcem.
Veličina pakiranja: 1 bočica sadrži 5 ml koncentrata za otopinu za infuziju.
i druga rukovanja lijekom
Bočica lijeka Mepsevii namijenjena je samo za jednokratnu primjenu. Lijek Mepsevii mora se razrijediti s 0,9 %-tnom otopinom natrijeva klorida za injekciju (9 mg/ml) s pomoću aseptične tehnike u skladu s koracima navedenim u nastavku. Razrijeđenu otopinu za infuziju treba primijeniti bolesniku pomoću infuzijske vrećice i seta s niskim afinitetom vezanja proteina (može se primijeniti vrećica koja nije od di(2-etilheksil)ftalata [DEHP]), te se preporučuje primjena seta za infuziju koji je opremljen linijskim filtrom od pora veličine 0,2 μm s niskim afinitetom vezanja proteina.
-
Utvrdite broj bočica koje je potrebno razrijediti na temelju stvarne tjelesne težine bolesnika i preporučene doze od 4 mg/kg pomoću formule navedene u nastavku (a,b):
-
ukupna doza (mg) = tjelesna težina bolesnika (kg) x 4 mg/kg (preporučena doza)
-
ukupni broj bočica = ukupna doza (mg) podijeljeno s 10 mg/bočici
-
-
Zaokružite do sljedeće cijele bočice i izvadite potrebni broj bočica (vidjeti Tablicu 2) iz hladnjaka kako bi dosegnule sobnu temperaturu do maksimalno 25 °C. Bočice nemojte zagrijavati, grijati u mikrovalnoj ili tresti.
-
Volumen (ml) izračunate doze = ukupna doza (mg) podijeljena s 2 mg/ml
koncentracije
-
-
Razrijedite izračunatu dozu 1:1 pomoću jednakog volumena 0,9 %-tne otopine natrijeva klorida za injekciju (9 mg/ml) za intravensku infuziju. Ukupni volumen infuzije temelji se na ukupnoj dozi lijeka Mepsevii i volumenu (vidjeti Tablicu 2). Prethodno izračunatu dozu razrijeđenu 1:1 u 0,9 %-tnoj otopini natrijeva klorida za injekciju (9 mg/ml) dodajte u novu, praznu infuzijsku vrećicu. Pripremu razrijeđene otopine obavite na sobnoj temperaturi.
-
Prije povlačenja lijeka Mepsevii iz bočice, vizualno pregledajte kako biste isključili prisutnost vidljivih čestica i promjenu boje. Otopina koncentrata lijeka Mepsevii za infuziju treba biti bezbojna do žućkasta. Otopinu nemojte upotrebljavati ako je promijenila boju ili sadrži vidljive čestice.
-
Polako povucite lijek Mepsevii iz prikladnog broja bočica, izbjegavajući pretjerano protresanje i svako povlačenje zraka ili pjenjenje. Upotrebljavajte dovoljno veliku iglu (18 G) kako biste mjehuriće u otopini sveli na najmanju mjeru.
-
Polako dodajte Mepsevii u infuzijsku vrećicu pazeći da izbjegavate protresanje, osiguravajući da je kontakt između tekućina bez stvaranja mjehurića ili turbulencija.
-
Lagano naginjite infuzijsku vrećicu s jedne na drugu stranu kako biste osigurali prikladnu distribuciju lijeka Mepsevii. Otopinu nemojte tresti.
Tablica 2. Preporučeni raspored brzine infuzije prema tjelesnoj težini bolesnika radi primjene lijeka Mepsevii u preporučenoj dozi od 4 mg/kg
Raspon tjelesne težine bolesnika (kg) Ukupni raspon doze lijeka Mepsevii (mg) Ukupni volumen lijeka Mepsevii (zaokruženo)(ml) Ukupni broj bočica lijeka Mepsevii Ukupni volumen infuzije (primijenjen tijekom 4 sata)(ml) Brzina infuzije za prvi sat (2,5 %)(ml/h) Brzina infuzije za naknadna tri sata(97,5 %/3)(ml/h) 3,5 -5,9 14 -23,6 10 2 20 0,5 6,5 6 -8,4 24 -33,6 15 3 30 0,75 9,75 8,5 -10,9 34 -43,6 20 4 40 1 13 11 -13,4 44 -53,6 25 5 50 1,25 16,25 13,5 -15,9 54 -63,6 30 6 60 1,5 19,5 16 -18,4 64 -73,6 35 7 70 1,75 22,75 18,5 -20,9 74 -83,6 40 8 80 2 26 21 -23,4 84 -93,6 45 9 90 2,25 29,25 23,5 -25,9 94 -103,6 50 10 100 2,5 32,5 26 -28,4 104 -113,6 55 11 110 2,75 35,75 28,5 -30,9 114 -123,6 60 12 120 3 39 31 -33,4 124 -133,6 65 13 130 3,25 42,25 33,5 -35,9 134 -143,6 70 14 140 3,5 45,5 36 -38,4 144 -153,6 75 15 150 3,75 48,75 38,5 -40,9 154 -163,6 80 16 160 4 52 41 -43,4 164 -173,6 85 17 170 4,25 55,25 43,5 -45,9 174 -183,6 90 18 180 4,5 58,5 46 -48,4 184 -193,6 95 19 190 4,75 61,75 48,5 -50,9 194 -203,6 100 20 200 5 65 51 -53,4 204 -213,6 105 21 210 5,25 68,25 53,5 -55,9 214 -223,6 110 22 220 5,5 71,5 56 -58,4 224 -233,6 115 23 230 5,75 74,75 58,5-60,9 234-243,6 120 24 240 6 78 61-63,4 244-253,6 125 25 250 6,25 81,25 63,5-65,9 254-263,6 130 26 260 6,5 84,5 66-68,4 264-273,6 135 27 270 6,75 87,75 68,5-70,9 274-283,6 140 28 280 7 91 Zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.