Oxlumo 94,5 mg/0,5 ml otopina za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Oxlumo 94,5 mg/0,5 ml
Oxlumo je indiciran za liječenje primarne hiperoksalurije tipa 1 (PH1) u svim dobnim skupinama.
Liječenje treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju hiperoksalurije.
Doziranje
Lijek Oxlumo se primjenjuje supkutanom injekcijom.
Preporučena doza lijeka Oxlumo sastoji se od 3 udarne doze koje se daju jednom mjesečno, nakon čega slijede doze održavanja koje se počinju primjenjivati mjesec dana od zadnje udarne doze, kao što je prikazano u tablici 1. Doziranje se temelji na tjelesnoj težini.
Dozu (u mg) i volumen (u ml) za bolesnika treba izračunati na sljedeći način:
bolesnikova tjelesna težina (kg) × doza (mg/kg) = ukupna količina (mg) lijeka koju treba primijeniti. Ukupna količina (mg) podijeljena s koncentracijom (189 mg/ml) = ukupni volumen lijeka (ml) koji
treba injicirati.
Tablica 1: Režim doziranja lijeka Oxlumo utemeljen na težini
| Tjelesna težina | Udarna doza | Doza održavanja(počinje se davati mjesec dana nakon zadnje udarne doze) |
| manja od 10 kg | 6 mg/kg jednom mjesečno, 3 doze | 3 mg/kg jednom mjesečno, počevši mjesecdana od zadnje udarne doze |
| 10 kg do manje od 20 kg | 6 mg/kg jednom mjesečno, 3 doze | 6 mg/kg jednom svaka 3 mjeseca (kvartalno), počevši mjesec dana od zadnje udarne doze |
| 20 kg i veća | 3 mg/kg jednom mjesečno, 3 doze | 3 mg/kg jednom svaka 3 mjeseca (kvartalno), počevši mjesec dana od zadnje udarne doze |
Bolesnici na hemodijalizi
Ako se Oxlumo primjenjuje na dan dijalize, daje se nakon hemodijalize.
Propuštena doza
Ako se doza odgodi ili propusti, lijek je potrebno primijeniti što prije. Propisano mjesečno ili kvartalno doziranje treba potom nastaviti od zadnje primijenjene doze.
Posebne populacije
Starije osobe
U bolesnika u dobi ≥ 65 godina nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Oxlumo nije ispitan u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s prolaznim porastom ukupnog bilirubina (ukupni bilirubin > 1 – 1,5 × GGN) nije potrebna prilagodba doze. Pri liječenju bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre potreban je oprez (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena stopa glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) < 90 ml/min/1,73 m²) među kojima su oni u završnom stadiju bubrežne bolesti (engl. end-stage renal disease, ESRD) ili oni na dijalizi nije potrebna prilagodba doze. Za bolesnike s ESDR-om i na dijalizi dostupni su ograničeni podaci pa te bolesnike treba liječiti s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Podaci dostupni za bolesnike mlađe od 1 godine su ograničeni. Pri liječenju tih bolesnika potrebno je
postupati s oprezom (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Samo za supkutanu primjenu.
Ovaj se lijek isporučuje kao otopina spremna za upotrebu u bočici za jednokratnu upotrebu.
-
Potreban volumen lijeka Oxlumo treba izračunati na temelju preporučene doze prema težini bolesnika, kao što je prikazano u tablici 1.
-
Ako je doza veća od 0,5 ml (94,5 mg), bit će potrebno više od jedne bočice.
-
Maksimalan prihvatljivi volumen za jednu injekciju iznosi 1,5 ml. Doze za koje je potrebno više od 1,5 ml moraju se davati u više injekcija (ukupna doza ravnomjerno raspodijeljena na štrcaljke tako da svaka injekcija sadrži približno isti volumen) da bi se minimizirala moguća nelagoda na mjestu primjene zbog volumena za injiciranje.
-
Prije ulaska igle u supkutano područje, na vrhu igle ne bi smjelo biti lijeka.
-
Lijek se injicira supkutano u abdomen, nadlaktice ili bedra.
-
Za sljedeće injekcije ili doze preporučuje se izmjenjivati mjesta primjene.
-
Ovaj lijek ne smije se davati u ožiljkasto tkivo ili u područja koja su crvena, upaljena ili otečena.
Lijek Oxlumo smije primijeniti samo zdravstveni radnik. Za upute o pripremi lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Za upute o primjeni vidjeti informacije namijenjene samo zdravstvenim radnicima na kraju upute o
lijeku.
Teška preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Teško oštećenje funkcije bubrega ili završni stadij bubrežne bolesti
Liječenje lumasiranom povećava razine glikolata u plazmi, što može povećati rizik od metaboličke acidoze ili pogoršati postojeću metaboličku acidozu u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u završnom stadiju bubrežne bolesti. Stoga je te bolesnike potrebno nadzirati radi moguće pojave znakova i simptoma metaboličke acidoze.
Umjereno ili teško oštećenje funkcije jetre
U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre postoji mogućnost smanjene djelotvornosti. Stoga u tih bolesnika treba pratiti djelotvornost (vidjeti dio 5.2).
Pomoćna tvar s poznatim učinkom
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po ml, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena klinička ispitivanja interakcija (vidjeti dio 5.2). Istodobna primjena s piridoksinom
Istodobna primjena piridoksina nije značajno utjecala na faramakodinamiku ni farmakokinetiku
lumasirana.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lumasirana u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Primjena lijeka Oxlumo tijekom trudnoće može se razmotriti uzimajući u obzir očekivanu korist za zdravlje žene i potencijalni rizik za fetus.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se lumasiran/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Oxlumo uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nema podataka o utjecaju lumasirana na plodnost u ljudi. U ispitivanjima na životinjama nije otkriven utjecaj na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3).
Oxlumo ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave bile su reakcije na mjestu primjene (35 %) i bol u abdomenu (16 %).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave povezane s lumasiranom utvrđene u kliničkim ispitivanjima i iz spontanih prijava prikazane su u tablici u nastavku. Nuspojave su navedene sukladno preporučenim pojmovima unutar MedDRA klasifikacije organskih sustava te su poredane prema učestalosti. Učestalost nuspojava izražena je
u skladu sa sljedećim kategorijama: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se
procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 2: Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| Poremećaji imunološkog sustava | Preosjetljivosta | Nepoznato |
| Poremećaji probavnog sustava | Bol u abdomenub | Vrlo često |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | Reakcija na mjestu primjenec | Vrlo često |
a. Nuspojava prijavljena tijekom primjene nakon stavljanja lijeka u promet.
b. Obuhvaća bol u abdomenu, bol u gornjem abdomenu, bol u donjem abdomenu, osjećaj nelagode u abdomenu i
osjetljivost abdomena.
c. Obuhvaća reakciju na mjestu primjene, eritem na mjestu primjene, bol na mjestu primjene, svrbež na mjestu primjene, oticanje na mjestu primjene, osjećaj nelagode na mjestu primjene, diskoloraciju na mjestu primjene, pojavu kvržice na mjestu primjene, induraciju na mjestu primjene, osip na mjestu primjene, modricu na mjestu primjene, hematom na mjestu primjene i eksfolijaciju na mjestu primjene.
Opis odabranih nuspojava
Reakcije na mjestu primjene
U placebom kontroliranim i otvorenim kliničkim ispitivanjima reakcije na mjestu primjene prijavljene su u 34 od 98 bolesnika (34,7 %). Najčešće prijavljivani simptomi bili su eritem, oticanje, bol, hematom, svrbež i promjena boje kože. Većina reakcija na mjestu primjene pojavila se na dan primjene lijeka, a < 2 % reakcija na mjestu primjene pojavilo se 5 ili više dana nakon primjene.
Reakcije na mjestu primjene bile su uglavnom blage, prošle su u roku od dva dana te nisu rezultirale privremenim ili trajnim prekidom liječenja.
Bol u abdomenu
U placebom kontroliranom ispitivanju bol u abdomenu prijavljena je u 1 od 13 bolesnika (7,7 %) liječenih placebom i u 4 od 26 (15,4 %) bolesnika liječenih lumasiranom. U placebom kontroliranim i otvorenim kliničkim ispitivanjima 16 od 98 bolesnika (16,3 %) prijavilo je bol u abdomenu, uključujući bol u gornjem ili donjem abdomenu, osjećaj nelagode u abdomenu ili osjetljivost abdomena. Većina je događaja bila blaga i kratkotrajna te je prošla bez liječenja. Nijedan događaj nije rezultirao prekidom liječenja.
Dugotrajna sigurnost
Sigurnosni profil lumasirana u razdobljima otvorenih nastavaka ispitivanja ILLUMINATE-A i ILLUMINATE-B (medijan trajanja liječenja od 55 mjeseci odnosno 55,5 mjeseci) podudarao se s poznatim sigurnosnim profilom lumasirana.
Pedijatrijska populacija
Sigurnosni profil lumasirana je sličan u pedijatrijskih (starosti od 4 mjeseca do 17 godina) i odraslih
bolesnika s PH1.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Oxlumo 94,5 mg/0,5 ml
Farmakoterapijska skupina: različiti lijekovi za probavni sustav i metabolizam, ATK
oznaka: A16AX18. Mehanizam djelovanja
Lumasiran je dvolančana mala interferirajuća ribonukleinska kiselina (engl. small interfering
ribonucleic acid, siRNA) usmjerena na glasničku ribonukleinsku kiselinu (mRNA) gena
hidroksiacid oksidaze 1 (HAO1) u hepatocitima koja tako, putem RNA interferencije, smanjuje razine enzima glikolat oksidaze (GO). Smanjene razine enzima GO smanjuju količinu dostupnog glioksilata, supstrata za stvaranje oksalata. To dovodi do smanjenja razina oksalata u urinu i plazmi, što je temeljni uzrok manifestacija bolesti u oboljelih od PH1. S obzirom da se enzim GO u metaboličkom putu nalazi uzvodno (upstream) enzimu alanin-glioksilat aminotransferazi (AGT) čiji nedostatak uzrokuje PH1, mehanizam djelovanja lumasirana ne ovisi o podležećoj mutaciji AGXT gena.
Imunogenost
U bolesnika s PH1 i zdravih dobrovoljaca kojima su u kliničkim ispitivanjima primjenjivane doze lijeka Oxlumo detektirana su protutijela na lijek (engl. anti-drug-antibodies, ADA) (7 od 120 (5,8 %) osoba imalo je pozitivan test na protutijela na lijek). Titri protutijela bili su niski i uglavnom prolazni i nije bilo dokaza o utjecaju protutijela na lijek na farmakokinetiku, djelotvornost ili sigurnost.
Međutim, podaci su još uvijek ograničeni. Klinička djelotvornost
Djelotvornost lumasirana ispitana je randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjem u bolesnika s PH1 u dobi od 6 godina i starijih (ILLUMINATE-A), kliničkim ispitivanjem jedne skupine bolesnika s PH1 mlađih od 6 godina (ILLUMINATE-B) i kliničkim ispitivanjem jedne skupine pedijatrijskih i odraslih bolesnika s PH1 koji su imali uznapredovalu bubrežnu bolest, među kojima su bili i bolesnici na hemodijalizi (ILLUMINATE-C).
ILLUMINATE-A
Ukupno je 39 bolesnika s PH1 randomizirano u omjeru 2 : 1 za primanje supkutanih doza lumasirana ili placeba tijekom 6-mjesečnog dvostruko slijepog, placebom kontroliranog razdoblja. Bili su uključeni bolesnici u dobi od 6 godina i stariji s vrijednosti eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² koji su zatim primili 3 udarne doze od 3 mg/kg lumasirana ili placeba primjenjivane jednom mjesečno, a nakon toga kvartalne doze održavanja od 3 mg/kg lumasirana ili placeba (vidjeti dio 4.2). Nakon 6-mjesečnog dvostruko slijepog razdoblja liječenja bolesnici su, uključujući i one koji su u početku primali placebo, ušli u razdoblje nastavka ispitivanja u kojem su primali lumasiran do 54 mjeseca. Ukupna izloženost lumasiranu iznosila je 165,7 bolesnik-godina.
Tijekom 6-mjesečnog dvostruko slijepog, placebom kontroliranog razdoblja, 26 bolesnika primilo je lumasiran, a 13 placebo. Medijan dobi bolesnika prilikom primanja prve doze bio je 14,9 godina (raspon od 6,1 do 61 godine); 66,7 % bolesnika bilo je muškog spola, a njih 76,9 % bili su bijelci.
Medijan izlučivanja oksalata putem urina tijekom 24 sata korigiranog prema površini tijela na početku je iznosio 1,72 mmol/24 h/1,73 m²; medijan omjera oksalata i kreatinina u slučajnom uzorku urina na početku je iznosio 0,21 mmol/mmol, a medijan razine oksalata u plazmi 13,1 µmol/l. Ukupno je
33,3 % bolesnika imalo normalnu funkciju bubrega (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²), 48,7 % imalo je blago oštećenje funkcije bubrega (eGFR od 60 do < 90 ml/min/1,73 m²), a 18 % umjereno oštećenje funkcije bubrega (eGFR od 30 do < 60 ml/min/1,73 m²). Od bolesnika uključenih u ispitivanje, 84,6 % ih je na početku prijavilo događaje simptomatskih bubrežnih kamenaca u anamnezi, a 53,8 % nefrokalcinozu u anamnezi. Terapijske skupine su na početku usklađene s obzirom na dob, razinu oksalata u urinu i eGFR.
Primarna mjera ishoda bila je postotno smanjenje od početne vrijednosti izlučivanja oksalata putem urina tijekom 24 sata korigiranog prema površini tijela, uprosječeno za razdoblje od 3. do 6. mjeseca. Lumasiran je bio povezan sa statistički značajnim smanjenjem izlučivanja oksalata u 24-satnom urinu korigiranog prema površini tijela od 65,4 % u usporedbi sa smanjenjem od 11,8 % u skupini koja je primala placebo, što predstavlja razliku od 53,5 % (95-postotni interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI): 44,8; 62,3; p < 0,0001). U skladu s primarnom mjerom ishoda, u 6. mjesecu je u skupini koja je primala lumasiran zabilježeno smanjenje omjera oksalata i kreatinina u slučajnom uzorku urina od 60,5 %, u usporedbi s povećanjem od 8,5 % u skupini koja je primala placebo. Nadalje, u bolesnika liječenih lumasiranom zabilježeno je brzo i održano smanjenje izlučivanja oksalata u 24-satnom urinu korigiranog prema površini tijela, kao što je prikazano na slici 1.
Slika 1: ILLUMINATE-A: Postotna promjena u odnosu na početnu vrijednost oksalata u 24-satnom urinu korigiranu prema površini tijela po mjesecima (6-mjesečno dvostruko slijepo, placebom kontrolirano razdoblje)
| Postotna promjena u odnosu na početnu vrijednost oksalata u 24-satnom urinu korigiranu prema površini tijela (mmol/24 h/1,73 m²) | ||||||||
| BL | M1 | M2 | M3 | M4 | M5 | M6 | ||
| Posjeti u ispitivanju | ||||||||
| Terapijska skupina | —■— Lumasiran | —△— Placebo | ||||||
| Broj bolesnika: | ||||||||
| ■ | N = | 26 | 24 | 26 | 24 | 23 | 25 | 25 |
| △ | N = | 13 | 13 | 12 | 13 | 13 | 13 | 13 |
Kratice: BL = početna vrijednost (engl. baseline); M = mjesec; SEM = standardna pogreška srednje vrijednosti (engl.
standard error of mean).
Rezultati su prikazani kao srednja vrijednost (± SEM) postotne promjene u odnosu na početnu vrijednost.
U 6. mjesecu veći je udio bolesnika liječenih lumasiranom postigao normalne ili gotovo normalne
razine oksalata u 24-satnom urinu korigirane prema površini tijela (≤ 1,5 × GGN) u usporedbi s bolesnicima liječenim placebom, kao što je prikazano u tablici 3.
Tablica 3: ILLUMINATE-A: Rezultati sekundarne mjere ishoda tijekom 6-mjesečnog dvostruko slijepog, placebom kontroliranog razdoblja
| Mjere ishoda | Lumasiran(N = 26) | Placebo(N = 13) | Razlika među terapijskim skupinama (95 % CI) | p-vrijednost |
| Udio bolesnika s razinama oksalata u 24-satnom urinu jednakim GGN-u ili nižima‡ | 0,52 (0,31; 0,72)§ | 0 (0; 0,25)§ | 0,52 (0,23; 0,70)¶ | 0,001# |
| Udio bolesnika s razinama oksalata u 24-satnom urinu jednakim 1,5 × GGN ili nižima‡ | 0,84 (0,64; 0,95)§ | 0 (0; 0,25)§ | 0,84 (0,55; 0,94)¶ | < 0,0001# |
| Postotno smanjenje razine oksalata u plazmi u odnosu na početnu vrijednost*Þ | 39,8 (2,9)† | 0,3 (4,3)† | 39,5 (28,9; 50,1) | < 0,0001 |
Kratice: GGN = gornja granica normale; SEM = standardna pogreška srednje vrijednosti
Rezultati se temelje na testiranju metodom tekućinske kromatografije s tandemskom spektrometrijom masa (LC-MS/MS).
* Procjena utemeljena na prosjeku srednjih vrijednosti postotnog smanjenja u 3., 4., 5. i 6. mjesecu dobivenih metodom najmanjih kvadrata uz primjenu mješovitog modela za ponovljena mjerenja.
† Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (SEM).
‡ GGN = 0,514 mmol/24 h/1,73 m² za oksalat u 24-satnom urinu korigiran prema površini tijela.
§ 95 % CI dobiven Clopper-Pearsonovom (egzaktnom) metodom.
¶ Izračunato primjenom Newcombeove metode uz interval pouzdanosti dobiven Wilsonovom metodom.
# p-vrijednost temelji se na Cochran–Mantel–Haenszel testu stratificiranom prema početnim razinama oksalata u 24-satnom urinu korigiranim prema površini tijela (≤ 1,70 nasuprot > 1,70 mmol/24 h/1,73 m²).
Þ Analizirano u 23 bolesnika liječena lumasiranom i 10 bolesnika koji su primali placebo s početnim vrijednostima koje su omogućavale smanjenje.
Smanjenje izlučivanja oksalata u 24-satnom urinu korigirano prema površini tijela u odnosu na početnu vrijednost u bolesnika s PH1 koji su primali lumasiran u usporedbi s onima koji su primali placebo bilo je slično u svim unaprijed određenim podskupinama, uključujući dob, spol, rasu, oštećenje funkcije bubrega, početno korištenje piridoksina (vitamina B6) te anamnezu događaja simptomatskih bubrežnih kamenaca (slika 2).
Slika 2: ILLUMINATE-A: Postotna promjena izlučivanja oksalata u 24-satnom urinu korigiranog prema površini tijela u odnosu na početnu vrijednost, analiza podskupina
| Podskupina | Lumasiran – Placebo | Lumasiran | Placebo |
| (N) | (N) | ||
| Ukupno | 26 | 13 | |
| Dob prilikom probira | |||
| 6–<12 godina | 9 | 7 | |
| 12–<18 godina | 5 | 1 | |
| ≥18 godina | 12 | 5 | |
| Spol | |||
| Muški | 18 | 8 | |
| Ženski | 8 | 5 | |
| Rasa | |||
| Bijela | 21 | 9 | |
| Nije bijela | 5 | 4 | |
| Početno korištenje piridoksina | |||
| Da | 13 | 9 | |
| Ne | 13 | 4 | |
| Početna razina oksalata u 24-satnom urinu korigirana prema površini tijela | |||
| ≤1,70 mmol/24 h/1,73 m² | 11 | 7 | |
| >1,70 mmol/24 h/1,73 m² | 15 | 6 | |
| Početni eGFR | |||
| <60 ml/min/1,73 m² | 4 | 3 | |
| ≥60 ml/min/1,73 m² | 22 | 10 | |
| Anamneza događaja simptomatskih bubrežnih kamenaca tijekom života | |||
| Da | 23 | 10 | |
| Ne | 3 | 3 | |
| U prilog lumasiranu | U prilog placebu |
Smanjene razine oksalata zabilježene tijekom dvostruko slijepog razdoblja održane su uz nastavak liječenja lumasiranom do 60 mjeseci tijekom razdoblja nastavka ispitivanja. eGFR, događaji bubrežnih kamenaca (zabilježeni kao događaji po osobi-godini) i medularna nefrokalcinoza procijenjeni su u
6-mjesečnom dvostruko slijepom razdoblju i razdobljima nastavka ispitivanja do ukupno 60 mjeseci.
U bolesnika kojima je primjenjivan lumasiran eGFR je ostao stabilan. Tijekom liječenja lumasiranom
do 60 mjeseci, srednja vrijednost godišnje stope promjene u odnosu na početnu vrijednost iznosila je
˗0,63 ml/min/1,73 m2/godina.
Stopa događaja bubrežnih kamenaca po osobi-godini u bolesnika randomiziranih na lumasiran i placebo u ispitivanju ILLUMINATE-A prikazana je u tablici 4.
Tablica 4: ILLUMINATE-A: Stopa događaja bubrežnih kamenaca po osobi-godini zabilježena u skupini koja je primala lumasiran i skupini koja je primala placebo
| Razdoblje | Lumasiran stopa (95 % CI) | Placebo stopa (95 % CI) |
| 12 mjeseci prije davanja pristanka | 3,19 (2,57; 3,96) | 0,54 (0,26; 1,13) |
| 6-mjesečno dvostrukoslijepo razdoblje | 1,09 (0,63; 1,88) | 0,66 (0,25; 1,76) |
Tijekom nastavka otvorenog liječenja lumasiranom do 60 mjeseci, stopa događaja bubrežnih kamenaca iznosila je 0,49 po osobi-godini, a 53,8 % bolesnika nije imalo događaje bubrežnih kamenaca.
Rezultati za medularnu nefrokalcinozu na temelju ultrazvučnog pregleda bubrega u 6. mjesecu u
odnosu na početne vrijednosti prikazani su u tablici 5.
Tablica 5: ILLUMINATE-A: Bolesnici s medularnom nefrokalcinozom u 6. mjesecu dvostruko slijepog, placebom kontroliranog razdoblja u odnosu na početne vrijednosti*
| Vremenska točka | Liječenje (n) | Poboljšanje | Bez promjene | Pogoršanje |
| 6. mjesec | lumasiran(N = 22) | 3 | 19 | 0 |
| placebo(N = 12) | 0 | 11 | 1 |
* Procijenjeni su bolesnici s nalazom ultrazvuka bubrega na početku i u odgovarajućoj vremenskoj točki.
Procjena medularne nefrokalcinoze provedena je samo na dijelu ispitivane populacije (17/26 bolesnika liječenih lumasiranom/lumasiranom i 6/13 bolesnika koji su primali placebo/lumasiran procijenjeno je na početku i na kraju 54-mjesečnog razdoblja nastavka ispitivanja). U toj je podpopulaciji dokazan opći trend poboljšanja tijekom vremena.
ILLUMINATE-B
Ukupno je 18 bolesnika uključeno i liječeno lumasiranom u multicentričnom ispitivanju s jednom skupinom bolesnika s PH1, koje je još u tijeku (ILLUMINATE-B). U ispitivanje su uključeni bolesnici mlađi od 6 godina; oni u dobi od 12 mjeseci i stariji s eGFR-om > 45 ml/min/1,73 m², a oni mlađi od 12 mjeseci s normalnom razinom kreatinina u serumu. U primarnoj 6-mjesečnoj analizi, pri davanju prve doze 3 su bolesnika imala manje od 10 kg, 12 ih je imalo između 10 kg i 20 kg, a 3 su imala
20 kg ili više. Medijan dobi bolesnika prilikom primanja prve doze bio je 51,4 mjeseca (raspon od 4 do 74 mjeseca); 55,6 % bolesnika bilo je ženskog spola, a njih 88,9 % bili su bijelci. Medijan omjera oksalata i kreatinina u slučajnom uzorku urina na početku ispitivanja iznosio je 0,47 mmol/mmol.
Nakon 6-mjesečnog razdoblja primarne analize bolesnici su ušli u razdoblje nastavka ispitivanja s
primjenom lumasirana do 60 mjeseci. Ukupna izloženost lumasiranu iznosila je 83,2 bolesnik-godina.
U 6. su mjesecu bolesnici liječeni lumasiranom postigli smanjenje omjera oksalata i kreatinina
u slučajnom uzorku urina od 72 % (95 % CI: 66,4; 77,5) u odnosu na početnu vrijednost (prosjek od 3. do 6. mjeseca), što je bila primarna mjera ishoda. Lumasiran je bio povezan s brzim i održanim smanjenjima omjera oksalata i kreatinina u slučajnom uzorku urina (slika 3), što je bilo slično u svim skupinama prema težini. Postotno smanjenje izlučivanja oksalata putem urina održano je uz nastavak liječenja lumasiranom tijekom 60 mjeseci uz srednju vrijednost (SEM) postotnog smanjenja od 74,5 % (4,25) u odnosu na početnu vrijednost u omjeru oksalata i kreatinina u slučajnom uzorku urina, a taj učinak liječenja podudarao se s podacima iz ispitivanja ILLUMINATE-A.
Slika 3: ILLUMINATE-B: Postotna promjena omjera oksalata i kreatinina u slučajnom uzorku urina u odnosu na početnu vrijednost po mjesecima
| Postotna promjena omjera oksalata i kreatinina u slučajnom uzorku urina (mmol/mmol)u odnosu na početnu vrijednost | ||||||||
| BL | M1 | M2 | M3 | M4 | M5 | M6 | ||
| Posjet | ||||||||
| Početna skupina prema težini u ispitivanju ILLUMINATE-B | - – -■- – – < 10 kg | —●— od 10 do < 20 kg | – –▲– – ≥ 20 kg | -----🞶 Svi liječeni lumasiranom | ||||
| Broj bolesnika: | ||||||||
| ■ | N = | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| ● | N = | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 |
| ▲ | N = | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 🞶 | N = | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 |
U 6. je mjesecu 9 od 18 bolesnika postiglo gotovo normalizaciju (≤ 1,5 × GGN) omjera oksalata i kreatinina u slučajnom uzorku urina, uključujući 1 bolesnika koji je postigao normalizaciju (≤ GGN). U 12. je mjesecu 10 do 18 bolesnika postiglo gotovo normalizaciju (≤ 1,5 × GGN) omjera oksalata i kreatinina u slučajnom uzorku urina, uključujući 2 bolesnika koji su postigli normalizaciju (≤ GGN).
Nadalje, od početka do 6. mjeseca (prosjek od 3. do 6. mjeseca) zabilježena je srednja vrijednost smanjenja razine oksalata u plazmi od 31,7 % (95 % CI: 23,9; 39,5). Snižene razine oksalata u plazmi opažene u razdoblju primarne analize održane su uz nastavak liječenja lumasiranom do kraja
60. mjeseca, uz srednju vrijednost smanjenja od 24,8 % (95 % CI: 15,7; 59,5) u 60. mjesecu.
U svih bolesnika u kojih je nastavljeno s primjenom eGFR je ostao stabilan. Tijekom liječenja lumisaranom do 60 mjeseci godišnja stopa promjene vrijednosti eGFR u odnosu na početnu iznosila je 0,26 ml/min/1,73 m2 na godinu.
Stopa događaja bubrežnih kamenaca po osobi-godini zabilježena u 12-mjesečnom razdoblju prije pristanka i tijekom 6-mjesečnog razdoblja primarne analize iznosila je 0,24 (95 % CI: 0,09; 0,63) odnosno 0,24 (95 % CI: 0,06; 0,96). Ukupna stopa događaja bubrežnih kamenaca po osobi-godini u
60. mjesecu ispitivanja iznosila je 0,11 (95 % CI: 0,06; 0,21), a 77,8 % bolesnika nije imalo događaje bubrežnih kamenaca tijekom ispitivanja.
Tijekom procjene medularne nefrokalcinoze, pokazan je trend poboljšanja tijekom razdoblja od
60 mjeseci. Među 18 bolesnika liječenih 60 mjeseci, njih 14 imalo je medularnu nefrokalcinozu na početku ispitivanja. U 12 od tih 14 bolesnika došlo je do poboljšanja; u 10 bolesnika poboljšanje je odgovaralo stanju bez nefrokalcinoze (definirano kao stupanj 0, bilateralno), u 1 nije bilo promjene, a u 1 je bolesnika poboljšanje bilo neodređeno (jedan se bubreg poboljšao, ali drugi se pogoršao). Od
4 bolesnika koji na početku ispitivanja nisu imali nefrokalcinozu, ni u jednog nije bilo promjene u
60. mjesecu.
ILLUMINATE-C
U tijeku je multicentrično ispitivanje s jednom skupinom bolesnika s PH1 i uznapredovalom bubrežnom bolešću (eGFR ≤ 45 ml/min/1,73 m2 u bolesnika u dobi od 12 mjeseci i starijih i povišen kreatinin u serumu u bolesnika mlađih od 12 mjeseci), među kojima su i bolesnici na hemodijalizi u koje je uključen i liječen lumasiranom ukupno 21 bolesnik. Ispitivanje ILLUMINATE-C uključuje 2 kohorte: kohortu A sa 6 bolesnika kojima u vrijeme uključenja u ispitivanje nije bila potrebna dijaliza i kohortu B s 15 bolesnika koji su tada bili na stabilnom režimu hemodijalize. Bolesnici su primili preporučeni režim doziranja lumasirana na temelju tjelesne težine (vidjeti dio 4.2).
Medijan dobi bolesnika u trenutku primanja prve doze iznosio je 8,9 godina (raspon: od 0 do
59 godina); bilo je 57,1 % muškaraca i 76,2 % bijelaca. U bolesnika u kohorti A medijan razine oksalata u plazmi iznosio je 57,94 µmol/l. U bolesnika u kohorti B medijan razine oksalata u plazmi iznosio je 103,65 µmol/l.
Primarna mjera ishoda ispitivanja bio je postotak promjene oksalata u plazmi od početne vrijednosti do vrijednosti u 6. mjesecu (prosjek od 3. do 6. mjeseca) za kohortu A (N = 6) i postotak promjene oksalata u plazmi prije dijalize od početne vrijednosti do vrijednosti u 6. mjesecu (prosjek od 3. do
6. mjeseca) za kohortu B (N = 15).
Tijekom 6-mjesečnog razdoblja primarne analize, oksalat u plazmi bolesnika snizio se već nakon 1 mjeseca u obje kohorte. Postotak promjene u razini oksalata u plazmi od početne vrijednosti do vrijednosti u 6. mjesecu (prosjek od 3. do 6. mjeseca) za kohortu A, kao srednja vrijednost razlike dobivene metodom najmanjih kvadrata, iznosio je -33,3 % (95 % CI: -81,82; 15,16), dok je za
kohortu B srednja vrijednost razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata iznosila -42,4 % (95 %
CI: -50,71; -34,15).
BL
M1
M2
M3
M4
M5
M6
Posjet
terapijska skupina kohorta A (N = 6) kohorta B (N = 15)
Br. bolesnika:
N = N =
Postotak promjene oksalata u plazmi od početne vrijednosti (µmol/l)
Slika 4: ILLUMINATE-C: Postotna promjena od početne vrijednosti oksalata u plazmi (µmol/l) na svakom posjetu tijekom razdoblja primarne analize
Rezultati su grafički prikazani kao srednje vrijednosti (±SEM) postotka promjene od početne vrijednosti.
Kratice: BL = početna vrijednost; M = mjesec; SEM = standardna pogreška srednje vrijednosti.
Za kohortu A, početna vrijednost definirana je kao srednja vrijednost oksalata u svim uzorcima plazme prikupljenim prije prve doze lumasirana; za kohortu B, početna vrijednost definirana je kao vrijednost oksalata u zadnja četiri uzorka plazme prije dijalize prikupljena prije prve doze lumasirana. U kohorti B upotrijebljeni su samo uzorci prije dijalize.
U kohorti A srednja vrijednost (SD) eGFR-a bila je 19,85 (9,6) ml/min/1,73 m2 na početku i 16,43 (9,8) ml/min/1,73 m2 nakon 6 mjeseci.
Stopa događaja bubrežnih kamenaca po osobi-godini za kohortu A zabilježena 12 mjeseci prije pristanka iznosila je 3,20 (95 % CI: 1,96; 5,22), a tijekom 6-mjesečnog razdoblja primarne analize 1,48 (95 % CI: 0,55; 3,92).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Oxlumo
u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije bolesnika s hiperoksalurijom (vidjeti dio 4.2 za
informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon supkutane primjene lumasiran se brzo apsorbira uz medijan (raspon) vremena do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (tmax) od 4 (od 0,5 do 12) sata. U djece i odraslih s PH1 tjelesne težine ≥ 20 kg vršna koncentracija lumasirana u plazmi (Cmax) i područje ispod krivulje koncentracije od početka do zadnje mjerljive koncentracije nakon doziranja (AUC0–last) nakon preporučene doze lumasirana od 3 mg/kg iznosile su 529 (od 205 do 1130) ng/ml odnosno 7400 (od 2890 do 10 700) ng·h/ml. U djece težine manje od 20 kg Cmax i AUC0–last lumasirana nakon preporučene doze lumasirana od 6 mg/kg iznosile su 912 (od 523 do 1760) i 7960 (od 5920 do 13 300). Koncentracije lumasirana bile su mjerljive od 24 do 48 sati nakon primjene doze.
Distribucija
U uzorcima plazme zdravih odraslih osoba vezanje lumasirana za proteine pri klinički relevantnim koncentracijama je umjereno do visoko (od 77 do 85 %). Za odraslog bolesnika s PH1 populacijska procjena prividnog centralnog volumena distribucije (Vd/F) lumasirana iznosi 4,9 l. Lumasiran se nakon supkutanog doziranja primarno distribuira u jetru.
Biotransformacija
Lumasiran se metabolizira endonukleazama i egzonukleazama u kraće oligonukleotide. In vitro
ispitivanja pokazuju da lumasiran nije podložan metabolizmu putem enzima CYP450.
Eliminacija
Lumasiran se primarno eliminira iz plazme preuzimanjem u jetru, a samo je 7 do 26 % primijenjene doze prisutno u urinu u obliku lumasirana, prema objedinjenim podacima iz ispitivanja sa zdravim odraslim ispitanicima i bolesnicima s PH1 starijima od 6 godina. Srednja vrijednost (% CV) terminalnog poluvijeka lumasirana u plazmi iznosi 5,2 (47 %) sata. Populacijska procjena prividnog klirensa iz plazme iznosila je 26,5 l/h za prosječnu odraslu osobu težine 70 kg. Srednja vrijednost bubrežnog klirensa lumasirana bila je neznatna u rasponu od 2 do 3,4 l/h u pedijatrijskih i odraslih bolesnika s PH1.
Linearnost/nelinearnost
Lumasiran je pokazao linearnu do blago nelinearnu, vremenski neovisnu farmakokinetiku u plazmi nakon jednokratnih supkutanih doza u rasponu od 0,3 do 6 mg/kg te višekratnih doza od 1 do 3 mg/kg jedanput mjesečno ili 3 mg/kg kvartalno. Nakon ponovljenog doziranja jednom mjesečno ili kvartalno nije bilo akumulacije lumasirana u plazmi.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)
Koncentracije lumasirana u plazmi ne odražavaju opseg ni trajanje farmakodinamičke aktivnosti lumasirana. Brzo i ciljano preuzimanje lumasirana u jetru rezultira brzim smanjenjem koncentracija u plazmi. Lumasiran u jetri pokazuje dug poluvijek koji dovodi do održanja farmakodinamičkog učinka tijekom mjesečnog ili kvartalnog intervala doziranja.
Interakcije
In vitro ispitivanja pokazuju da lumasiran nije supstrat ni inhibitor enzima citokroma P450 (CYP). Ne očekuje se da lumasiran inhibira ni inducira enzime CYP niti da modulira aktivnost prijenosnika lijekova.
Posebne populacije
Starije osobe
Nisu provedena ispitivanja u bolesnika u dobi ≥ 65 godina. Dob nije bila značajna kovarijabla
u farmakokinetici lumasirana.
Spol i rasa
U kliničkim ispitivanjima nije bilo razlike u izloženosti u plazmi niti u farmakodinamici lumasirana
prema spolu ili rasi.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2). Ograničeni farmakokinetički podaci u bolesnika s blagim i prolaznim povišenjem razine ukupnog bilirubina (ukupni bilirubin > 1 do 1,5 × GGN) pokazali su usporedivu izloženost lumasiranu u plazmi te sličnu farmakodinamiku kao u bolesnika s normalnom funkcijom jetre. Prema objavljenoj literaturi ekspresija receptora asijaloglikoproteina u jetri, tj. receptora odgovornih za preuzimanje lumasirana, manja je u bolesnika s oštećenjem jetre. Neklinički podaci upućuju na to da to ne mora utjecati na preuzimanje u jetru ni na farmakodinamiku pri terapeutskim dozama. Klinička relevantnost tih podataka nije poznata.
Oštećenje funkcije bubrega
Bolesnici s blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR od 60 do < 90 ml/min/1,73 m²) imali su
usporedivu izloženost lumasiranu u plazmi kao bolesnici s normalnom funkcijom bubrega
(eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR od 30 do
< 60 ml/min/1,73 m²) Cmax je bio sličan kao u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega; na temelju ograničenih podataka AUC je bio 25 % viši. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR od 15 do < 30 ml/min/1,73 m²), bolesnika s ESRD-om (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) ili bolesnika koji su na dijalizi (vidjeti dio 4.2), unutar iste kategorije tjelesne težine, zabilježen je prolazan porast Cmax za 1,8 do 3,6 puta i porast AUC0–last za 1,6 do 3,1 puta (vidjeti dio 5.2). Porast je bio prolazan kako se koncentracija u plazmi snizila ispod granice detekcije unutar 24 do 48 sati, slično kao u bolesnika bez oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2 Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)). Farmakodinamika u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 90 ml/min/1,73 m2), uključujući bolesnike s ESRD-om (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) ili one na dijalizi, bila je slična onoj u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Podaci za djecu mlađu od 1 godine su ograničeni. U djece tjelesne težine < 20 kg, Cmax lumasirana bio je dvostruko veći zbog nominalno više doze od 6 mg/kg i brže apsorpcije. Farmakodinamika lumasirana bila je usporediva u pedijatrijskih bolesnika (dobi od 4 mjeseca do 17 godina) i odraslih, bez obzira na privremeno veće koncentracije u plazmi u djece tjelesne težine < 20 kg zbog brze i izraženije distribucije lumasirana u jetru.
Tjelesna težina
Uz preporučeni režim doziranja Cmax u djece tjelesne težine < 20 kg bio je dvostruko veći, dok je AUC bio sličan u svim ispitanim kategorijama tjelesne težine (od 6,2 do 110 kg).
Farmaceutski podaci - Oxlumo 94,5 mg/0,5 ml
natrijev hidroksid (za podešavanje pH) (E524) fosfatna kiselina (za podešavanje pH) (E338) voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
3 godine
Nakon prvog otvaranja
Nakon otvaranja bočice lijek se mora upotrijebiti odmah.
Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.
Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Za uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti dio 6.3.
Staklena bočica s gumenim čepom obloženim fluoropolimerom i aluminijskim prstenom s flip-off
kapicom. Jedna bočica sadrži 0,5 ml otopine za injekciju.
Pakiranje sadrži jednu bočicu.
i druga rukovanja lijekom
Ovaj lijek dolazi spreman za upotrebu te je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.
Samo za supkutanu primjenu
Priprema za primjenu
-
Prije primjene je potrebno pripremiti pribor koji ne dolazi priložen u pakiranju, a potreban je za primjenu lijeka, što uključuje sterilnu štrcaljku (od 0,3 ml, 1 ml ili 3 ml), iglu debljine 18 G te iglu debljine od 25 G do 31 G.
-
Potreban volumen lijeka Oxlumo treba izračunati na temelju preporučene doze prema težini (vidjeti dio 4.2).
-
Za izvlačenje lijeka Oxlumo iz bočice treba upotrijebiti iglu od 18 G. Bočicu treba držati uspravno ili lagano nagnutu, a ravni kraj igle treba usmjeriti prema dolje.
-
Za volumene manje od 0,3 ml preporučuje se sterilna štrcaljka od 0,3 ml.
-
Lijek primijenite sterilnom iglom debljine od 25 G do 31 G i duljine 13 mm ili 16 mm za supkutanu injekciju.
-
Napomena: Ovaj lijek nemojte gurati u iglu širine od 25 G do 31 G.
-
Štrcaljke, igle za prijenos i igle za injiciranje upotrijebite samo jednom.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.