XELJANZ 11 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Inhibitori kinaze povezane s janusom (JAK)Lijekovi sa supresivnim djelovanjem na imuni sustav

Indikacije

Doziranje i način primjene

Lista interakcija

Ograničenja

Informacije o propisivanju

Lista

O - Osnovna

Režim izdavanja

Rp - na recept, u ljekarni

Ograničenje primjene lijeka

Nema podataka.

Propisivanje

ograničeni recept

Indikacija po HZZO

Za liječenje reumatoidnog artritisa a. Indikacija za primjenu (kao monoterapija te u kombinaciji s lijekom metotreksat ili nekim drugim sintetskim DMARD), sigurna dijagnoza RA i aktivna bolest DAS28 >=5,1 ili DAS28 >=3,2 + 6 otečenih zglobova (od 44), funkcionalni status, HAQ 0,5-2,5. b. Prethodna terapija, najmanje 2 lijeka iz skupine lijekova koji modificiraju bolest (DMARD) u razdoblju od 6 mjeseci od kojih jedan obavezno treba biti lijek metotreksat primjenjen najmanje kroz 2 mjeseca 20 mg tjedno (u slučaju nepodnošljivosti u nižoj dozi) ili nakon izostanka učinka nekog drugog biološkog lijeka. c. Prije primjene probir na latentnu TBC prema preporukama HRD i određivanje markera hepatitisa B i…

Više…

Smjernice

Za liječenje reumatoidnog artritisa, prema kriterijima navedenim u tekstu indikacije NL509, po preporuci specijalista reumatologa/kliničkog imunologa iz ugovorne zdravstvene ustanove Zavoda.

Ostale informacije

Naziv

XELJANZ 11 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

Filmom obložena tableta (tableta)

Nositelj odobrenja

Pfizer Europe MA EEIG

Zadnje ažuriranje SmPC-a

10. 09. 2026.

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

Skenirajte kamerom na telefonu.

4.9

Više od 36k ocjene

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

4,9 zvjezdica, više od 20 tisuća ocjena

SmPC - XELJANZ 11 mg

Indikacije

Reumatoidni artritis

Tofacitinib je u kombinaciji s metotreksatom (MTX) indiciran za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa (RA) u odraslih bolesnika koji su na liječenje jednim ili više antireumatskih lijekova koji modificiraju tijek bolesti (engl. disease modifying antirheumatic drug, DMARD) imali neadekvatan odgovor ili ih nisu podnosili (vidjeti dio 5.1). Tofacitinib se može davati kao monoterapija kada se MTX ne podnosi ili kada liječenje MTX-om nije prikladno (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Psorijatični artritis

Tofacitinib je u kombinaciji s MTX-om indiciran za liječenje aktivnog psorijatičnog artritisa (engl. psoriatic arthritis, PsA) u odraslih bolesnika koji su imali neadekvatan odgovor ili nisu podnosili prethodno liječenje DMARD-om (vidjeti dio 5.1).

Ankilozantni spondilitis

Tofacitinib je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s aktivnim ankilozantnim spondilitisom (AS) koji su imali neadekvatan odgovor na liječenje konvencionalnom terapijom.

Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju stanja za koje je tofacitinib indiciran.

Doziranje

Reumatoidni artritis, psorijatični artritis i ankilozantni spondilitis

Preporučena doza je jedna tableta s produljenim oslobađanjem od 11 mg primijenjena jednom dnevno i ne smije se prekoračiti.

Kada se koristi u kombinaciji s MTX-om, prilagodba doze nije potrebna.

Za informacije o prelasku s filmom obloženih tableta tofacitiniba na tablete tofacitiniba s produljenim oslobađanjem i obrnuto vidjeti Tablicu 1.

Tablica 1: Prelazak s filmom obloženih tableta tofacitiniba na tablete tofacitiniba s produljenim oslobađanjem i obrnuto

Prelazak s filmom obloženih tableta tofacitiniba od 5 mg na tabletu tofacitiniba s produljenimoslobađanjem od 11 mg i obrnuto^a

Prelazak s liječenja filmom obloženim tabletama tofacitiniba od 5 mg primijenjenim dva puta dnevno na liječenje tabletom tofacitiniba s produljenim oslobađanjem od 11 mg primijenjenom jednom dnevno iobrnuto moguće je dan nakon primjene zadnje doze bilo koje od navedenih tableta.

a Vidjeti dio 5.2 za usporedbu farmakokinetike formulacija s produljenim oslobađanjem i formulacija obloženih filmom.

Privremeni i trajni prekid doziranja

Ako bolesnik razvije ozbiljnu infekciju, liječenje tofacitinibom treba privremeno prekinuti sve dok infekcija nije pod kontrolom.

Prekid doziranja može biti potreban za zbrinjavanje o dozi ovisnih odstupanja u laboratorijskim nalazima uključujući limfopeniju, neutropeniju i anemiju. Kako je opisano u Tablicama 2, 3 i 4 u nastavku, preporuke za privremeni prekid doziranja ili trajni prekid liječenja su napravljene s obzirom na težinu poremećaja vrijednosti laboratorijskih nalaza (vidjeti dio 4.4).

Preporuča se ne započinjati doziranje u bolesnika čiji je apsolutan broj limfocita (engl. absolute lymphocyte count, ALC) manji od 750 stanica/mm³.

Tablica 2: Nizak apsolutni broj limfocita

Nizak apsolutni broj limfocita (ALC) (vidjeti dio 4.4)
Laboratorijska vrijednost (broj stanica/mm3)	Preporuka
ALC veći ili jednak 750	Dozu treba održati.
ALC 500 – 750	Kod perzistirajućeg (2 uzastopna rezultata u tom rasponu kod rutinskog testiranja) smanjenja u tom rasponu, doziranje tofacitinib tableta s produljenim oslobađanjem od 11 mg treba privremeno prekinuti.Kad je ALC veći od 750, nastaviti s liječenjem kako je klinički primjereno.
ALC manji od 500	Ako je laboratorijska vrijednost potvrđena ponovljenim testiranjem unutar 7 dana, doziranje treba prekinuti.

Preporuča se ne započinjati doziranje u bolesnika čiji je apsolutni broj neutrofila (ABN) manji od 1000 stanica/mm³.

Tablica 3: Nizak apsolutni broj neutrofila

Nizak apsolutni broj neutrofila (ABN) (vidjeti dio 4.4)
Laboratorijska vrijednost (broj stanica/mm3)	Preporuka
ABN veći od 1000	Dozu treba održati.
ABN 500 – 1000	Kod perzistirajućeg smanjenja (2 uzastopna rezultata u tom rasponu kod rutinskog testiranja) u ovom rasponu, doziranje tofacitinib tableta s produljenim oslobađanjem od 11 mg treba privremeno prekinuti.Kad je ABN veći od 1000, nastaviti s liječenjem kako je klinički primjereno.
ABN manji od 500	Ako je laboratorijska vrijednost potvrđena ponovljenim testiranjem unutar 7 dana, doziranje treba prekinuti.

Preporuča se ne započinjati doziranje u bolesnika u kojih je razina hemoglobina manja od 9 g/dl.

Tablica 4: Niska razina hemoglobina

Niska razina hemoglobina (vidjeti dio 4.4)
Laboratorijska vrijednost (g/dl)	Preporuka
Pad manji od ili jednak2 g/dl i vrijednost veća od ili jednaka 9,0 g/dl	Dozu treba održati.
Pad veći od 2 g/dl ili vrijednost manja od 8,0 g/dl (potvrđeno ponovljenimtestiranjem)	Doziranje treba prekinuti sve dok se razina hemoglobina ne normalizira.

Interakcije

Ukupnu dnevnu dozu tofacitiniba treba sniziti za pola u bolesnika koji primaju snažne inhibitore citokroma P450 (CYP) 3A4 (npr. ketokonazol) i u bolesnika koji istodobno primaju jedan ili više lijekova čija primjena rezultira umjerenom inhibicijom CYP3A4, kao i potentnom inhibicijom CYP2C19 (npr. flukonazol) (vidjeti dio 4.5) kako slijedi:

Dozu tofacitiniba treba sniziti na 5 mg jednom dnevno u obliku filmom obložene tablete ubolesnika koji jednom dnevno primaju 11 mg u obliku tablete s produljenim oslobađanjem.

Prekid doziranja kod AS-a

Dostupni podaci ukazuju da se kliničko poboljšanje AS-a opaža unutar 16 tjedana od početka liječenja tofacitinibom. Nastavak terapije treba pažljivo preispitati kod bolesnika koji u tom vremenskom razdoblju ne pokazuje kliničko poboljšanje.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih. Podaci su ograničeni u bolesnika u dobi od 75 godina i starijih. Vidjeti dio 4.4 za primjenu u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih.

Oštećenje funkcije jetre

Tablica 5: Prilagodba doze kod oštećenja funkcije jetre

Stupanj oštećenjafunkcije jetre	Klasifikacija	Prilagodba doze kod oštećenja funkcije jetre za tablete različitih jačina
Blago	Child Pugh A	Prilagodba doze nije potrebna.
Umjereno	Child Pugh B	Dozu treba sniziti na 5 mg jednom dnevno u obliku filmom obložene tablete kada indicirana doza u slučaju normalne funkcije jetre iznosi 11 mg jednom dnevno u obliku tablete s produljenim oslobađanjem (vidjeti dio5.2).
Teško	Child Pugh C	Tofacitinib se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Tablica 6: Prilagodba doze kod oštećenja funkcije bubrega

Stupanj	Klirens kreatinina	Prilagodba doze kod oštećenja funkcije bubrega za
oštećenja		tablete različitih jačina
funkcije
bubrega
Blago	50 – 80 ml/min	Prilagodba doze nije potrebna.
Umjereno	30 – 49 ml/min	Prilagodba doze nije potrebna.
Teško (uključujući bolesnike na hemodijalizi)	< 30 ml/min	Dozu treba sniziti na 5 mg jednom dnevno u obliku filmom obložene tablete kada indicirana doza u slučaju normalne funkcije bubrega iznosi 11 mg jednom dnevno u obliku tablete s produljenim oslobađanjem (vidjeti dio 5.2).
		Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega morajuostati na sniženoj dozi čak i nakon hemodijalize (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost tofacitiniba u formulaciji s produljenim oslobađanjem u djece u dobi od 0 godina do manje od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Peroralna primjena.

Tofacitinib se uzima peroralno, s hranom ili bez nje.

Tofacitinib tablete s produljenim oslobađanjem od 11 mg moraju se progutati cijele kako bi se osigurala ispravna primjena cijele doze. Ne smiju se drobiti, lomiti ili žvakati.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Aktivna tuberkuloza (TBC), ozbiljne infekcije poput sepse ili oportunističkih infekcija (vidjeti dio 4.4).
Teško oštećenje funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Posebna upozorenja

Tofacitinib se treba koristiti samo ako prikladne terapijske alternative nisu dostupne u bolesnika:

-u dobi od 65 godina i starijih;

-koji u anamnezi imaju aterosklerotičnu kardiovaskularnu bolest ili druge čimbenike kardiovaskularnog rizika (kao što su trenutni pušači ili bivši dugotrajni pušači);

-s čimbenicima rizika za pojavu maligne bolesti (npr. trenutna maligna bolest ili maligna bolest u anamnezi)

Primjena u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih

S obzirom na povećan rizik od ozbiljnih infekcija, infarkta miokarda, malignih bolesti i smrtnosti zbog bilo kojeg razloga kod primjene tofacitiniba u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih, tofacitinib treba primjenjivati u tih bolesnika samo ako nisu dostupne prikladne terapijske alternative (vidjeti dodatne pojedinosti u nastavku, u dijelu 4.4 i dijelu 5.1).

Kombinacija s drugim terapijama

Tofacitinib u tom smislu nije ispitivan i treba izbjegavati njegovu upotrebu u kombinaciji s biološkim lijekovima poput antagonista TNF, antagonista interleukina (IL)-1R, antagonista IL-6R, monoklonskih protutijela anti-CD20, antagonista IL-17, antagonista IL-12/IL-23, anti-integrina, selektivnih modulatora kostimulacije i potentnih imunosupresiva poput azatioprina, 6-merkaptopurina, ciklosporina i takrolimusa zbog mogućnosti povećane imunosupresije i povećanog rizika od infekcije.

U kliničkim ispitivanjima RA-a zabilježena je veća incidencija nuspojava uz kombinaciju tofacitiniba s MTX-om u odnosu na monoterapiju tofacitinibom.

Primjena tofacitiniba u kombinaciji s inhibitorima fosfodiesteraze-4 nije ispitivana u tofacitinib kliničkim ispitivanjima tofacitiniba.

Venska tromboembolija

U bolesnika koji su uzimali tofacitinib zabilježeni su ozbiljni događaji venske tromboembolije, uključujući plućnu emboliju, od kojih su neki imali smrtni ishod, cerebralnu vensku sinusnu trombozu te duboku vensku trombozu (vidjeti Tablicu 7 u dijelu 4.8). Povećan rizik od pojave venske tromboembolije koji ovisi o dozi zabilježen je kod tofacitiniba u usporedbi s inhibitorima TNF-a u randomiziranom ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet provedenom u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 godina ili starijih s najmanje jednim dodatnim čimbenikom kardiovaskularnog rizika (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

U post hoc eksploracijskoj analizi u sklopu ovog ispitivanja, kod bolesnika s poznatim čimbenicima rizika za vensku tromboemboliju, pojave naknadnih venskih tromboembolija opažale su se češće u bolesnika liječenih tofacitinibom koji su u 12. mjesecu liječenja imali razinu D-dimera ≥ 2 × gornja granica normale (GGN) naspram bolesnika koji su imali razinu D-dimera < 2 × GGN; to nije bilo očito kod bolesnika liječenih inhibitorom TNF-a. Interpretacija je ograničena zbog malog broja događaja venske tromboembolije i ograničene dostupnosti testa D-dimera (procjena je obavljena samo na početku ispitivanja, u 12. mjesecu i na kraju ispitivanja). U bolesnika koji nisu imali vensku tromboemboliju tijekom ispitivanja, srednje razine D-dimera su se značajno smanjile u 12. mjesecu u odnosu na početak ispitivanja u svim ispitivanim skupinama. Međutim, razine D-dimera ≥ 2 × GGN u

12. mjesecu opažene su u približno 30 % bolesnika bez naknadnih događaja venske tromboembolije, što ukazuje na ograničenu specifičnost pretrage D-dimera u ovom ispitivanju.

U bolesnika s čimbenicima kardiovaskularnog rizika ili čimbenicima rizika od pojave maligne bolesti (vidjeti također dio 4.4 „Veliki kardiovaskularni štetni događaji (uključujući infarkt miokarda)ˮ i

„Maligne bolesti i limfoproliferativni poremećajˮ) tofacitinib se treba koristiti samo ako nisu dostupne prikladne terapijske alternative.

Tofacitinib se treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s čimbenicima rizika od pojave VTE-a, osim čimbenika rizika od pojave velikih kardiovaskularnih štetnih događaja ili maligne bolesti. Čimbenici rizika za vensku tromboemboliju, osim čimbenika rizika od pojave velikih kardiovaskularnih štetnih događaja ili maligne bolesti, uključuju prethodnu vensku tromboemboliju, bolesnike koji će biti podvrgnuti većem kirurškom zahvatu, imobilizaciju, primjenu kombiniranih hormonskih kontraceptiva ili hormonske nadomjesne terapije i naslijeđeni poremećaj koagulacije. Tijekom liječenja tofacitinibom potrebno je periodički ponovno procijeniti bolesnike kako bi se utvrdile moguće promjene u riziku za vensku tromboemboliju.

Za bolesnike s reumatoidnim artritisom s poznatim čimbenicima rizika za vensku tromboemboliju potrebno je razmotriti pretrage razina D-dimera nakon približno 12 mjeseci liječenja. Ako je rezultat testa D-dimera ≥ 2 × GGN, potrebno je potvrditi da kliničke koristi nadilaze rizike prije donošenja odluke o nastavku liječenja tofacitinibom.

Potrebno je odmah pregledati bolesnike sa znakovima i simptomima venske tromboembolije i prekinuti primjenu tofacitiniba u bolesnika sa sumnjom na vensku tromboemboliju, bez obzira na dozu ili indikaciju.

Tromboza retinalne vene

U bolesnika liječenih tofacitinibom prijavljena je tromboza retinalne vene (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba savjetovati da odmah zatraže liječničku pomoć u slučaju da primijete simptome koji ukazuju na trombozu retinalne vene.

Ozbiljne infekcije

Ozbiljne i ponekad smrtonosne infekcije zbog bakterijskih, mikobakterijskih, invazivnih gljivičnih, virusnih ili drugih oportunističkih patogena prijavljene su u bolesnika koji primaju tofacitinib (vidjeti dio 4.8). Rizik od oportunističkih infekcija je veći na azijskom zemljopisnom području (vidjeti

dio 4.8).

Bolesnici s reumatoidnim artritisom koji uzimaju kortikosteroide mogu biti skloniji infekciji.

Liječenje tofacitinibom ne smije se započinjati u bolesnika s aktivnim infekcijama, uključujući lokalizirane infekcije.

Rizike i koristi liječenja treba razmotriti prije početka liječenja tofacitinibom u bolesnika:

s rekurentnim infekcijama,
s anamnezom ozbiljne ili oportunističke infekcije,
koji su boravili ili putovali u područja s endemskom mikozom,
koji imaju osnovnu bolest zbog koje mogu biti skloniji infekciji.

Bolesnike treba pomno nadzirati na razvoj znakova i simptoma infekcije tijekom i nakon liječenja tofacitinibom. Liječenje treba prekinuti ako bolesnik razvije ozbiljnu infekciju, oportunističku infekciju ili sepsu. Bolesnik koji razvije novu infekciju tijekom liječenja tofacitinibom mora proći promptno i cjelovito dijagnostičko testiranje prikladno za imunokompromitiranog bolesnika i započeti odgovarajuću antimikrobnu terapiju te je bolesnika potrebno pomno nadzirati.

S obzirom da općenito postoji veća incidencija infekcija u starijih osoba i u dijabetičke populacije, potreban je oprez u liječenju starijih bolesnika i bolesnika s dijabetesom (vidjeti dio 4.8). U bolesnika u dobi od 65 godina i starijih smije se primijeniti tofacitinib samo ako nisu dostupne prikladne terapijske alternative (vidjeti dio 5.1).

Rizik od infekcije može biti veći uz porast stupnjeva limfopenije, a kod procjene rizika od infekcije pojedinog bolesnika treba uzeti u obzir i broj limfocita. Kriteriji za prekid i nadzor za limfopeniju objašnjeni su u dijelu 4.2.

Tuberkuloza

Rizike i koristi liječenja treba uzeti u obzir prije započinjanja liječenja tofacitinibom u bolesnika koji su:
bili izloženi tuberkulozi
prebivali ili putovali u područja s endemskom tuberkulozom.

Bolesnike treba procijeniti i testirati na latentnu ili aktivnu infekciju prije i, prema primjenjivim smjernicama, tijekom primjene tofacitiniba.

Bolesnike s latentnom tuberkulozom, čiji je test pozitivan, treba liječiti standardnom antimikobakterijskom terapijom prije primjene tofacitiniba.

Također treba razmotriti primjenu antituberkulozne terapije prije početka liječenja tofacitinibom u bolesnika u kojih je test na tuberkulozu negativan, ali koji su u anamnezi imali latentnu ili aktivnu tuberkulozu te se ne može potvrditi jesu li bili liječeni na odgovarajući način; ili u bolesnika u kojih je test negativan ali imaju čimbenike rizika za infekciju tuberkulozom. Konzultacije sa zdravstvenim radnikom s iskustvom u liječenju tuberkuloze preporučuju se kao pripomoć u donošenju odluke je li uvođenje antituberkulozne terapije odgovarajuće za pojedinog bolesnika. Bolesnike treba pomno nadzirati zbog mogućeg razvoja znakova i simptoma tuberkuloze, uključujući bolesnike koji su imali negativni test na latentnu tuberkuloznu infekciju prije početka terapije.

Reaktivacija virusa

Reaktivacija virusa i slučajevi reaktivacije herpes virusa (primjerice, herpes zoster) zabilježeni su u bolesnika koji primaju tofacitinib (vidjeti dio 4.8).

Čini se da je u bolesnika liječenih tofacitinibom incidencija herpes zostera veća u:
japanskih ili korejskih bolesnika
bolesnika u kojih je apsolutni broj limfocita manji od 1000 stanica/mm³ (vidjeti dio 4.2)
bolesnika s kroničnim oblikom RA koji su prethodno primili dva ili više bioloških antireumatskih lijekova koji modificiraju tijek bolesti (DMARD-ova).
bolesnika liječenih s 10 mg dva puta dnevno.

Utjecaj tofacitiniba na reaktivaciju kroničnog virusnog hepatitisa nije poznat. Bolesnici koji su bili pozitivni na hepatitis B ili C na probiru su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Probir na virusni hepatitis treba provesti u skladu s kliničkim smjernicama prije početka terapije tofacitinibom.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) prijavljena je tijekom primjene tofacitiniba za liječenje autoimunosnih bolesti (uključujući primjenu lijeka izvan odobrene indikacije, engl. off-label) u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. PML može biti smrtonosan i treba se razmotriti u diferencijalnoj dijagnozi u imunosuprimiranih bolesnika s novonastalim ili pogoršavajućim postojećim neurološkim simptomima. Ako se posumnja na PML, primjenu tofacitiniba treba obustaviti dok se ne provede odgovarajuća dijagnostička obrada. Ako se potvrdi PML, liječenje tofacitinibom treba prekinuti.

Veliki kardiovaskularni štetni događaji (uključujući infarkt miokarda)

U bolesnika koji uzimaju tofacitinib zabilježeni su veliki kardiovaskularni štetni događaji (engl. Major adverse cardiovascular events, MACE).

U randomiziranom ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet je u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 godina ili starijih s najmanje jednim dodatnim čimbenikom kardiovaskularnog rizika, kod primjene tofacitiniba uočena povećana incidencija infarkta miokarda u usporedbi s primjenom inhibitora TNF-a (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). U bolesnika u dobi od 65 godina i starijih, bolesnika koji su trenutni pušači ili bivši dugotrajni pušači i u bolesnika s aterosklerotičnim kardiovaskularnim bolestima u anamnezi ili drugim čimbenicima kardiovaskularnog rizika tofacitinib

se smije primjenjivati samo ako nisu dostupne prikladne terapijske alternative (vidjeti dio 5.1). Maligne bolesti i limfoproliferativni poremećaj

Tofacitinib može utjecati na obranu domaćina od malignih bolesti.

dijelove 4.8 i 5.1).

NMSC, rak pluća i limfom u bolesnika liječenih tofacitinibom opaženi su i u drugim kliničkim ispitivanjima, kao i nakon stavljanja lijeka u promet.

Druge maligne bolesti u bolesnika liječenih tofacitinibom opažene su u kliničkim ispitivanjima, kao i nakon stavljanja lijeka u promet, uključujući, među ostalim, rak dojke, melanom, rak prostate i rak gušterače.

U bolesnika u dobi od 65 godina i starijih, bolesnika koji su trenutni pušači ili bivši dugotrajni pušači i bolesnika s drugim čimbenicima rizika od malignih bolesti (npr. postojeća maligna bolest ili maligna bolest u anamnezi, osim uspješno liječenog nemelanomskog raka kože) tofacitinib se smije primjenjivati samo ako nisu dostupne prikladne terapijske alternative (vidjeti dio 5.1). U svih bolesnika, osobito onih koji imaju povećani rizik od raka kože, preporučuju se periodični pregledi kože (vidjeti Tablicu 7 u dijelu 4.8).

Intersticijska bolest pluća

Potreban je oprez u bolesnika s kroničnom bolesti pluća u anamnezi, jer mogu biti skloniji infekcijama. Slučajevi intersticijske bolesti pluća (neki od njih s fatalnim ishodom) prijavljeni su u bolesnika liječenih tofacitinibom u kliničkim ispitivanjima RA-a i u postmarketinškom praćenju, premda uloga inhibicije Janus kinaze (JAK) u ovim slučajevima nije poznata. Poznato je da su azijatski bolesnici s RA u većem riziku od intersticijske bolesti pluća, stoga je u liječenju tih bolesnika potreban oprez.

Gastrointestinalne perforacije

Slučajevi gastrointestinalne perforacije prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima, iako uloga JAK inhibicije u tim događajima nije poznata. Tofacitinib treba koristiti uz oprez u bolesnika koji bi mogli biti u povećanom riziku od gastrointestinalnih perforacija (npr. u bolesnika s anamnezom divertikulitisa i u bolesnika koji istodobno koriste kortikosteroide i/ili nesteroidne protuupalne lijekove). U bolesnika u kojih se po prvi puta pojave abdominalni znakovi i simptomi treba odmah napraviti procjenu u svrhu rane identifikacije gastrointestinalne perforacije.

Frakture

U bolesnika liječenih tofacitinibom opažene su frakture.

Tofacitinib treba koristiti s oprezom u bolesnika s poznatim čimbenicima rizika za nastanak fraktura, kao što su stariji bolesnici, bolesnice i bolesnici koji koriste kortikosteroide, bez obzira na indikaciju i doziranje.

Jetreni enzimi

Liječenje tofacitinibom bilo je povezano s povećanom incidencijom porasta jetrenih enzima u nekih bolesnika (vidjeti dio 4.8, pretrage jetrenih enzima). Potreban je oprez prilikom razmatranja početka terapije tofacitinibom u bolesnika s povišenom alanin aminotransferazom (ALT) ili aspartat

aminotransferazom (AST), osobito kad se terapija započinje u kombinaciji s potencijalno hepatotoksičnim lijekovima poput MTX-a. Nakon početka terapije, preporučuje se rutinsko praćenje jetrene funkcije i hitna ispitivanja uzroka svakog zamijećenog povišenja jetrenih enzima, kako bi se identificirali potencijalni slučajevi oštećenja jetre uzrokovanog lijekom. Ako se posumnja na oštećenje jetre uzrokovano lijekom, primjenu tofacitiniba treba prekinuti dok se ova dijagnoza ne isključi.

Preosjetljivost

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi preosjetljivosti povezane s primjenom tofacitiniba. Alergijske reakcije uključivale su angioedem i urtikariju; došlo je do pojave ozbiljnih reakcija. U slučaju nastanka bilo koje ozbiljne alergijske ili anafilaktičke reakcije, potrebno je odmah prestati s uzimanjem tofacitiniba.

Laboratorijski parametri

Limfociti

Liječenje tofacitinibom bilo je povezano s povećanom incidencijom limfopenije u usporedbi s placebom. Broj limfocita manji od 750 stanica/mm³ bio je povezan s povećanom incidencijom ozbiljnih infekcija. Ne preporučuje se započeti ili nastaviti liječenje tofacitinibom u bolesnika čiji je dokazani broj limfocita manji od 750 stanica/mm³. Limfocite treba nadzirati na početku liječenja i nakon toga svaka 3 mjeseca. Za preporučene izmjene doze na temelju broja limfocita vidjeti dio 4.2.

Neutrofili

U usporedbi s placebom, liječenje tofacitinibom bilo je povezano s povećanom incidencijom neutropenije (manje od 2000 stanica/m³). Ne preporučuje se započeti liječenje tofacitinibom u bolesnika čiji je ABN manji od 1000 stanica/mm³. ABN treba nadzirati na početku liječenja, nakon 4 do 8 tjedana liječenja te nakon toga svaka 3 mjeseca. Za preporučene izmjene doze na temelju ABN vidjeti dio 4.2.

Hemoglobin

Liječenje tofacitinibom bilo je povezano sa smanjenjem razine hemoglobina. Ne preporučuje se započeti liječenje tofacitinibom u bolesnika u kojih je razina hemoglobina manja od 9 g/dl.

Hemoglobin treba nadzirati na početku liječenja, nakon 4 do 8 tjedana liječenja te nakon toga svaka 3 mjeseca. Za preporučene izmjene doze na temelju razine hemoglobina vidjeti dio 4.2.

Praćenje lipida

Liječenje tofacitinibom bilo je povezano s porastima lipidnih parametara kao što su ukupni kolesterol, lipoproteini niske gustoće (LDL) i lipoproteini visoke gustoće (HDL). Maksimalni učinci općenito su zabilježeni unutar 6 tjedana. Procjenu lipidnih parametara treba provesti nakon 8 tjedana od početka liječenja tofacitinibom. Bolesnike treba liječiti prema kliničkim smjernicama za liječenje hiperlipidemije. Uz terapiju statinima, porasti ukupnog i LDL kolesterola povezani s tofacitinibom mogu se smanjiti na razine prije liječenja.

Hipoglikemija u bolesnika liječenih zbog dijabetesa

U bolesnika koji primaju lijek za dijabetes prijavljena je hipoglikemija nakon uvođenja tofacitiniba. U slučaju pojave hipoglikemije može biti potrebna prilagodba doze antidijabetika.

Cijepljenja

Prije početka liječenja tofacitinibom preporučuje se da su svi bolesnici procijepljeni prema trenutnim smjernicama za cijepljenje. Preporučuje se živa cjepiva ne davati istodobno s tofacitinibom. Kod odluke o primjeni živih cjepiva prije liječenja tofacitinibom treba uzeti u obzir postojeću imunosupresiju u pojedinog bolesnika.

Potrebno je razmotriti profilaktičko cijepljenje protiv herpes zostera, sukladno smjernicama za cijepljenje. Osobitu pažnju treba posvetiti bolesnicima s dugotrajnim RA koji su prethodno primili dva

ili više bioloških DMARD-ova. Ako se primjenjuje živo cjepivo protiv herpes zostera, treba ga primijeniti samo u bolesnika s poznatom anamnezom preboljenih vodenih kozica ili u onih koji su seropozitivni na virus varicella zoster (VZV). Ako se vodene kozice ne mogu sa sigurnošću potvrditi iz povijesti bolesti, preporučuje se napraviti test na protutijela protiv VZV-a.

Cijepljenje živim cjepivima treba provesti najmanje 2 tjedna, a poželjno 4 tjedna prije početka liječenja tofacitinibom ili prema trenutnim smjernicama za cijepljenje obzirom na primjenu imunomodulatornih lijekova. Nisu dostupni podaci o sekundarnom prijenosu infekcije živim cjepivima u bolesnika koji primaju tofacitinib.

Gastrointestinalna opstrukcija kod primjene formulacije s produljenim oslobađanjem koja ne podliježe promjeni oblika

Potreban je oprez prilikom primjene tofacitinib tableta s produljenim oslobađanjem u bolesnika s postojećim teškim gastrointestinalnim suženjem (patološkim ili jatrogenim). U bolesnika s poznatim strikturama rijetko su prijavljeni opstruktivni simptomi povezani s gutanjem drugih lijekova u formulaciji s produljenim oslobađanjem koja ne podliježe promjeni oblika.

Sadržaj pomoćnih tvari

Tofacitinib tablete s produljenim oslobađanjem sadrže sorbitol. Potrebno je uzeti u obzir aditivni učinak istodobno primijenjenih lijekova koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) i unos sorbitola (ili fruktoze) prehranom.

Sadržaj sorbitola u lijekovima za peroralnu primjenu može utjecati na bioraspoloživost drugih istodobno primijenjenih lijekova za peroralnu primjenu.

Interakcije

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Utjecaj drugih lijekova na farmakokinetiku tofacitiniba

S obzirom da se tofacitinib metabolizira putem enzima CYP3A4, vjerojatna je interakcija s lijekovima koji inhibiraju ili induciraju CYP3A4. Izloženost tofacitinibu povećava se kad se lijek primjenjuje istodobno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazolom) ili kad primjena jednog ili više konkomitantnih lijekova rezultira i umjerenom inhibicijom CYP3A4 i snažnom inhibicijom CYP2C19 (npr. flukonazol) (vidjeti dio 4.2).

Izloženost tofacitinibu je smanjena uz istodobnu primjenu sa snažnim CYP induktorima (npr. rifampicinom). Nije vjerojatno da će inhibitori samog CYP2C19 ili P-glikoprotein značajno promijeniti farmakokinetiku tofacitiniba.

Istodobna primjena ketokonazola (snažni inhibitor CYP3A4), flukonazola (umjereni inhibitor CYP3A4 i snažni inhibitor CYP2C19), takrolimusa (blagi inhibitor CYP3A4) i ciklosporina (umjereni inhibitor CYP3A4) povećala je AUC tofacitiniba, dok je rifampicin (snažni CYP induktor) smanjio AUC tofacitiniba. Istodobna primjena tofacitiniba sa snažnim induktorima enzima CYP (npr. rifampicinom) može rezultirati gubitkom ili smanjenjem kliničkog odgovora (vidjeti sliku 1).

Istodobna primjena snažnih induktora CYP3A4 s tofacitinibom se ne preporučuje. Istodobna primjena ketokonazola i flukonazola povećala je Cmax tofacitiniba dok su takrolimus, ciklosporin i rifampicin smanjili Cmax tofacitiniba. Istodobna primjena s MTX-om od 15 do 25 mg jednom na tjedan nije imala učinka na farmakokinetiku tofacitiniba u bolesnika s RA (vidjeti sliku 1).

Slika 1. Utjecaj drugih lijekova na farmakokinetiku (PK) tofacitiniba Istodobno primijenjen lijek PK Omjer i 90% CI* Preporuka

CYP3A inhibitor

Ketokonazol

Inhibitor CYP3A i CYP2C19

Flukonazol

Induktor CYP enzima

Rifampicin

Metotreksat

Takrolimus

Ciklosporin

AUC

Cmax

AUC

Cmax

AUC

Cmax

AUC

Cmax

AUC

Cmax

AUC

Cmax

Potrebno je sniziti dozu tofacitiniba^a

Može smanjiti djelotvornost

Nema prilagodbe doze

Kombiniranu primjenu tofacitiniba s takrolimusom treba izbjegavati

Kombiniranu primjenu tofacitiniba s ciklosporinom treba izbjegavati

0 0,5 1 1,5 2 2,5 Omjer u odnosu na referencu

*CI = interval pouzdanosti

Napomena: Referentna skupina je primjena samo tofacitiniba.

a Dozu tofacitiniba treba sniziti na 5 mg (u obliku filmom obložene tablete) primijenjenih jednom dnevno u bolesnika koji primaju 11 mg (u obliku tablete s produljenim oslobađanjem) jednom dnevno (vidjeti dio 4.2).

Utjecaj tofacitiniba na farmakokinetiku drugih lijekova

Istodobna primjena tofacitiniba nije imala utjecaj na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva, levonorgestrela i etinilestradiola u zdravih ženskih dobrovoljaca.

U bolesnika s RA, istodobna primjena tofacitiniba i MTX-a od 15 do 25 mg jednom tjedno smanjila je AUC i Cmax MTX-a za 10%, odnosno za 13%. Opseg smanjenja izloženosti MTX-u ne opravdava izmjene individualiziranog doziranja MTX-a.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih i dobro kontroliranih ispitivanja o primjeni tofacitiniba u trudnica. Dokazano je da je tofacitinib teratogen u štakora i kunića te da utječe na okot i peri-/postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Kao mjera opreza, primjena tofacitiniba tijekom trudnoće je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u žena

Žene reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste odgovarajuću kontracepciju tijekom liječenja tofacitinibom i do najmanje 4 tjedna nakon primjene zadnje doze.

Dojenje

Na temelju objavljenih podataka, tofacitinib se izlučuje u majčino mlijeko. Prema objavljenoj literaturi i podacima dobivenim iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet, učinci tofacitiniba na dojenče nisu

poznati, a dostupni podaci ograničeni su na mali broj slučajeva sa štetnim događajima koji nisu uzročno-posljedično povezani. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Kao mjera opreza, primjena tofacitiniba je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Nisu provedena službena ispitivanja potencijalnog učinka na plodnost u ljudi. U štakora, tofacitinib je smanjio plodnost u ženki, ali ne i plodnost u mužjaka (vidjeti dio 5.3).

Upravljanje vozila

Tofacitinib ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Reumatoidni artritis

Najčešće ozbiljne nuspojave bile su ozbiljne infekcije (vidjeti dio 4.4). U ispitivanju dugoročne sigurnosti za cjelokupnu izloženu populaciju, najčešće ozbiljne infekcije prijavljene uz tofacitinib bile su pneumonija (1,7 %), herpes zoster (0,6 %), infekcija urinarnog trakta (0,4 %), celulitis (0,4 %), divertikulitis (0,3 %) i apendicitis (0,2 %). Među oportunističkim infekcijama, TBC i ostale mikobakterijske infekcije, kriptokokna infekcija, histoplazmoza, ezofaringealna kandidijaza, multidermatomski herpes zoster, infekcija citomegalovirusom, infekcija BK virusom i listerioza bile su prijavljene uz tofacitinib. Neki su bolesnici imali kliničku sliku više diseminirane nego lokalizirane bolesti. Mogu se javiti i druge ozbiljne infekcije koje nisu prijavljene u kliničkim ispitivanjima (npr. kokcidioidomikoza).

Najčešće prijavljene nuspojave tijekom prva 3 mjeseca u dvostruko slijepim, placebom ili MTX-om kontroliranim kliničkim ispitivanjima bile su glavobolja (3,9 %), infekcije gornjeg respiratornog trakta (3,8 %), virusna infekcija gornjeg respiratornog trakta (3,3 %), proljev (2,9 %), mučnina (2,7 %) i hipertenzija (2,2 %).

Udio bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava tijekom prva 3 mjeseca dvostruko slijepog, placebom ili MTX-om kontroliranog ispitivanja, iznosio je 3,8% u bolesnika koji su uzimali tofacitinib. Najčešće infekcije koje su rezultirale prekidom liječenja tijekom prva 3 mjeseca u kontroliranim kliničkim ispitivanjima bile su herpes zoster (0,19 %) i pneumonija (0,15 %).

Psorijatični artritis

Sveukupno, profil sigurnosti zabilježen u bolesnika s aktivnim PsA-om liječenih tofacitinibom bio je dosljedan profilu sigurnosti zabilježenom u bolesnika s RA-om liječenih tofacitinibom.

Ankilozantni spondilitis

Sveukupno, profil sigurnosti zabilježen u bolesnika s aktivnim AS-om liječenih tofacitinibom bio je dosljedan profilu sigurnosti zabilježenom u bolesnika s RA-om liječenih tofacitinibom.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave navedene u tablici u nastavku dobivene su iz kliničkih ispitivanja na bolesnicima s RA-om, psorijatičnim artritisom, AS-om i ulceroznim kolitisom te su prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti koje su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često

(≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) ili nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 7: Nuspojave

Klasifikacija organskih sustava	Često≥ 1/100 i< 1/10	Manje često≥ 1/1000 i< 1/100	Rijetko≥ 1/10 000 i< 1/1000	Vrlo rijetko< 1/10 000	Nepoznato (ne može se procijeniti izdostupnih podataka)
Infekcije i infestacije	Pneumonija Influenca Herpes zoster Infekcija urinarnog trakta Sinusitis Bronhitis Nazofaringitis Faringitis	Tuberkuloza Divertikulitis Pijelonefritis Celulitis Herpes simplex Virusni gastroenteritis Virusna infekcija	Sepsa Urosepsa Diseminirana tuberkuloza Bakterijemija Pneumonija uzrokovana Pneumocystis jirovecii Pneumokokna pneumonija Bakterijska pneumonija Infekcija citomegalovir usom Bakterijski artritis	Tuberkuloza središnjeg živčanog sustava Kriptokokni meningitis Nekrotizirajući fasciitis Encefalitis Stafilokokna bakterijemija Infekcija kompleksom Mycobacterium aviumAtipična mikobakterijska infekcija
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujućiciste i polipe)		Rak pluća Nemelanomski rak kože	Limfom
Poremećaji krvi i limfnog sustava	Limfopenija Anemija	Leukopenija Neutropenija
Poremećajiimunosnog sustava					Preosjetljivost,Angioedem, Urtikarija*
Poremećaji metabolizma i prehrane		Dislipidemija Hiperlipidemija Dehidracija
Psihijatrijski poremećaji		Insomnija
Poremećaji živčanog sustava	Glavobolja	Parestezija
Srčani poremećaji		Infarkt miokarda
Krvožilni poremećaji	Hipertenzija	Venska tromboembolija**
Poremećaji dišnog sustava,prsišta i sredoprsja	Kašalj	Dispneja Kongestija sinusa
Poremećaji probavnog sustava	Bol u abdomenu Povraćanje Proljev MučninaGastritis Dispepsija

Klasifikacija organskih sustava	Često≥ 1/100 i< 1/10	Manje često≥ 1/1000 i< 1/100	Rijetko≥ 1/10 000 i< 1/1000	Vrlo rijetko< 1/10 000	Nepoznato (ne može se procijeniti izdostupnih podataka)
Poremećaji jetre i žuči		Steatoza jetre Povišene vrijednosti jetrenih enzima Povišene vrijednosti transaminaza Povišena vrijednost gamaglutamiltransferaze	Abnormalne vrijednosti pretraga jetrene funkcije
Poremećaji kožei potkožnog tkiva	Osip Akne	Eritem Pruritus
Poremećaji mišićno-koštanog sustava ivezivnog tkiva	Artralgija	Oticanje zglobova Tendonitis	Mišićno-koštana bol
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Periferni edem	Pireksija Umor
Pretrage	Porast kreatinin fosfokinaze u krvi	Povišena vrijednost kreatinina u krvi Povišena vrijednost kolesterola u krviPovišena vrijednost lipoproteina niske gustoće Povećanje tjelesne težine
Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije		Istegnuće ligamenta Istegnuće mišića

*Podaci iz spontanog prijavljivanja

**Venska tromboembolija uključuje plućnu emboliju, duboku vensku trombozu, trombozu retinalne vene i cerebralnu vensku sinusnu trombozu

Opis odabranih nuspojava

Venska tromboembolija

Reumatoidni artritis

U velikom (N=4362), randomiziranom ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet je u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 i više godina, koji su imali najmanje jedan dodatni čimbenik kardiovaskularnog rizika, venska tromboembolija zabilježena u povećanoj incidenciji ovisnoj o dozi u bolesnika liječenih tofacitinibom u usporedbi s liječenjem inhibitorima TNF-a (vidjeti dio 5.1). Većina ovih događaja bili su ozbiljni i neki su imali za posljedicu smrtni ishod. Stope incidencije (95% CI) plućne embolije kod primjene 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno, 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno i inhibitora TNF-a iznosile su 0,17 (0,08 – 0,33), 0,50

(0,32 – 0,74) odnosno 0,06 (0,01 – 0,17) bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina. U usporedbi

s inhibitorima TNF-a omjer hazarda za plućnu emboliju iznosio je 2,93 (0,79 – 10,83) i 8,26 (2,49; 27,43) za 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno odnosno 10 mg tofacitinib dva puta dnevno (vidjeti

dio 5.1). Većina bolesnika (97 %) liječenih tofacitinibom, u kojih je opažena plućna embolija, imala je čimbenike rizika za pojavu venske tromboembolije.

Ankilozantni spondilitis

U randomiziranim, kontroliranim kliničkim ispitivanjima kombinirane faze 2 i faze 3 nisu zabilježeni događaji venske tromboembolije u 420 bolesnika (233 bolesnik-godine opažanja) koji su primali tofacitinib u trajanju do 48 tjedana.

Infekcije (općenito)

Reumatoidni artritis

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima faze 3, stope infekcija kroz 0-3 mjeseci u skupinama koje su primale tofacitinib u monoterapiji bile su 16,2% (100 bolesnika) uz dozu od 5 mg filmom obloženih tableta dvaput dnevno (ukupno 616 bolesnika), odnosno 17,9% (115 bolesnika) uz dozu od 10 mg dvaput dnevno (ukupno 642 bolesnika) u usporedbi s 18,9% (23 bolesnika) u skupini koja je primala placebo (ukupno 122 bolesnika). U kontroliranim kliničkim ispitivanjima faze 3 s osnovnim liječenjem DMARD-ovima, stope infekcija kroz 0-3 mjeseci bile su 21,3% (207 bolesnika) u skupini koja je primala 5 mg dva puta dnevno (ukupno 973 bolesnika) i 21,8% (211 bolesnika) u skupini koja je primala 10 mg dva puta dnevno (ukupno 969 bolesnika) tofacitiniba i DMARD-a, u usporedbi s 18,4% (103 bolesnika) u skupini koja je primala placebo i DMARD (ukupno 559 bolesnika).

Najčešće prijavljene infekcije bile su infekcije gornjeg respiratornog trakta i nazofaringitis (3,7%, odnosno 3,2%).

Ukupna stopa incidencije infekcija uz tofacitinib u ispitivanju dugoročne sigurnosti za cjelokupnu izloženu populaciju (ukupno 4867 bolesnika) bila je 46,1 bolesnik s događajem na 100 bolesnik-godina (43,8 odnosno 47,2 bolesnika s događajem za 5 mg i 10 mg dva puta dnevno). U bolesnika (ukupno 1750) na monoterapiji, stope su bile 48,9, odnosno 41,9 bolesnik s događajem na

100 bolesnik-godina za 5 mg, odnosno za 10 mg dva puta dnevno. U bolesnika (ukupno 3117) na osnovnom liječenju DMARD-ovima, stope su bile 41,0, odnosno 50,3 bolesnika s događajem na 100 bolesnik-godina za 5 mg, odnosno za 10 mg dva puta dnevno.

Ankilozantni spondilitis

U kliničkim ispitivanjima kombinirane faze 2 i faze 3 tijekom placebom kontroliranog razdoblja u trajanju do 16 tjedana učestalost infekcija u skupini koja je primala 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno (185 bolesnika) iznosila je 27,6%, dok je učestalost u skupini koja je primala placebo (187 bolesnika) iznosila 23,0%. U kliničkim ispitivanjima kombinirane faze 2 i faze 3 je učestalost infekcija

iznosila 35,1% među 316 bolesnika liječenih s 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno u trajanju do 48 tjedana.

Ozbiljne infekcije

Reumatoidni artritis

U 6-mjesečnim i 24-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima, stopa ozbiljnih infekcija u skupini koja je primala tofacitinib u monoterapiji u dozi od 5 mg dva puta dnevno bila je 1,7 bolesnika s događajem na 100 bolesnik-godina. U skupini koja je primala tofacitinib u monoterapiji u dozi od

10 mg dva puta dnevno stopa je bila 1,6 bolesnika s događajem na 100 bolesnik-godina, za placebo je stopa bila 0 događaja na 100 bolesnik-godina, a za skupinu koja je primala MTX stopa je bila 1,9 bolesnika s događajem na 100 bolesnik-godina.

U ispitivanjima u trajanju od 6, 12 ili 24 mjeseca, zabilježene su ozbiljne infekcije u stopi od 3,6 bolesnika s događajem na 100 bolesnik-godina u skupinama koje su primale 5 mg dva puta dnevno, naspram 3,4 bolesnika s događajem na 100 bolesnik-godina u skupinama koje su primale 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno i DMARD, u usporedbi s 1,7 bolesnika s događajem na 100 bolesnik-godina u skupini koja je primala placebo i DMARD.

U ispitivanjima dugoročne sigurnosti za cjelokupnu izloženu populaciju, ukupne stope ozbiljnih infekcija bile su 2,4 i 3,0 bolesnika s događajem na 100 bolesnik-godina za skupine koje su primale 5 mg, odnosno 10 mg tofacitiniba dnevno. Najčešće ozbiljne infekcije uključivale su pneumoniju, herpes zoster, infekciju urinarnog trakta, celulitis, gastroenteritis i divertikulitis. Prijavljeni su slučajevi oportunističkih infekcija (vidjeti dio 4.4).

Stope incidencije (95% CI) za ozbiljne infekcije kod primjene 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno,

10 mg tofacitiniba dva puta dnevno i inhibitora TNF-a iznosile su 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) odnosno 2,44 (2,02; 2,92) bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina. U usporedbi s inhibitorima TNF-a, omjer hazarda za ozbiljne infekcije iznosio je 1,17 (0,92; 1,50) i 1,48 (1,17; 1,87) za 10 mg tofacitiniba primijenjenih dva puta dnevno odnosno 5 mg tofacitiniba primijenjenih dva puta dnevno.

Ankilozantni spondilitis

U kliničkim ispitivanjima kombinirane faze 2 i faze 3 zabilježena je jedna ozbiljna infekcija (aseptički meningitis) među 316 bolesnika liječenih s 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno u trajanju do 48 tjedana, što je dovelo do stope od 0,43 bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina.

Ozbiljne infekcije u starijih osoba

Od 4271 bolesnika koji su bili uključeni u ispitivanja RA-a I-VI (vidjeti dio 5.1), ukupno je

608 bolesnika s RA bilo u dobi od 65 godina i stariji, uključujući 85 bolesnika u dobi od 75 godina i starije. Učestalost ozbiljnih infekcija među bolesnicima liječenim tofacitinibom u dobi od 65 godina i starijih bila je viša nego u bolesnika u dobi do 65 godina (4,8 na 100 bolesnik-godina naspram 2,4 na 100 bolesnik-godina).

U velikom (N=4362) randomiziranom ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet u bolesnika s RA-om, koji su imali 50 ili više godina i najmanje jedan dodatni čimbenik kardiovaskularnog rizika, zabilježeno je povećanje u pojavi ozbiljnih infekcija u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih kod primjene 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno u odnosu na inhibitore TNF-a i 5 mg tofacitiniba primijenjenih dva puta dnevno (vidjeti dio 4.4). Stope incidencije (95% CI) za ozbiljne infekcije u bolesnika u dobi ≥ 65 godina iznosile su 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) i

3,73 (2,81; 4,85) bolesnika s događajima na 100 bolesnika-godina za 5 mg tofacitiniba primijenjenih dva puta dnevno, 10 mg tofacitiniba primijenjenih dva puta dnevno odnosno inhibitore TNF-a.

U usporedbi s inhibitorima TNF-a, omjer hazarda za ozbiljne infekcije u bolesnika u dobi ≥ 65 godina iznosio je 1,08 (0,74; 1,58) i 1,55 (1,10; 2,19) za 5 mg tofacitiniba primijenjenih dva puta dnevno odnosno 10 mg tofacitiniba primijenjenih dva puta dnevno.

Ozbiljne infekcije iz neintervencijskog ispitivanja sigurnosti primjene nakon odobrenja

Podaci dobiveni iz neintervencijskog ispitivanja sigurnosti primjene nakon odobrenja, koje je ocijenilo tofacitinib u bolesnika s RA iz registra (US Corrona), pokazali su da je zabilježena brojčano veća stopa incidencije ozbiljne infekcije kod primjene tablete s produljenim oslobađanjem od 11 mg jednom dnevno, u usporedbi s filmom obloženom tabletom od 5 mg primijenjenom dvaput dnevno.

Opće stope incidencije (95 % CI) (tj. stope neprilagođene prema dobi ili spolu) prema dostupnosti za svaku od formulacija u 12. mjesecu nakon početka liječenja iznosile su 3,45 (1,93; 5,69) i

2,78 (1,74; 4,21), dok su u 36. mjesecu iznosile 4,71 (3,08; 6,91) i 2,79 (2,01; 3,77) bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina u skupini koja je primala tabletu s produljenim oslobađanjem od 11 mg jednom dnevno odnosno skupini koja je primala filmom obloženu tabletu od 5 mg dvaput dnevno. Neprilagođeni omjer hazarda iznosio je 1,30 (95 % CI: 0,67; 2,50) u 12. mjesecu te

1,93 (95 % CI: 1,15; 3,24) u 36. mjesecu za tabletu s produljenim oslobađanjem od 11 mg primijenjenu jednom dnevno, u usporedbi s filmom obloženom tabletom od 5 mg primijenjenom dvaput dnevno. Podaci se temelje na malom broju bolesnika s događajima koji su zabilježeni s relativno velikim intervalima pouzdanosti i ograničenim vremenom praćenja.

Reaktivacija virusa

Bolesnici liječeni tofacitinibom, koji su Japanci ili Korejci, bolesnici s dugotrajnim RA koji su prethodno primili dva ili više bioloških DMARD-ova, bolesnici u kojih je apsolutni broj limfocita manji od 1000 stanica/mm³ ili bolesnici liječeni s 10 mg dva puta dnevno mogu biti u većem riziku od herpes zostera (vidjeti dio 4.4).

U velikom (N = 4362) randomiziranom ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet, provedenom u bolesnika s RA-om liječenih tofacitinibom koji su bili u dobi od 50 godina ili stariji, s najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim čimbenikom rizika, opažen je porast broja događaja herpes zostera, u usporedbi s bolesnicima liječenim inhibitorima TNF-a. Stope incidencije (95 % CI) herpes zostera uz tofacitinib primijenjen u dozi od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno i inhibitore TNF-a iznosile su 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) odnosno

1,18 (0,90; 1,52) bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina.

Laboratorijske pretrage

Limfociti

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima RA-a potvrđeno je smanjenje ALC-a ispod 500 stanica/mm³ u 0,3% bolesnika, odnosno ALC između 500 i 750 stanica/mm³ u 1,9% bolesnika, sveukupno za bolesnike liječene s 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno.

U populaciji s RA-om u ispitivanju dugoročne sigurnosti potvrđeno je smanjenje ALC-a ispod 500 stanica/mm³ u 1,3% bolesnika, odnosno ALC između 500 i 750 stanica/mm³ u 8,4% bolesnika, sveukupno za bolesnike liječene s 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno.

Potvrđeni ALC manji od 750/mm³ bio je povezan s povećanom incidencijom ozbiljnih infekcija (vidjeti dio 4.4).

Neutrofili

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima RA-a potvrđen je pad ABN-a ispod 1000 stanica/mm³ u 0,08% bolesnika, sveukupno za bolesnike liječene s 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno. Ni u jednoj od ispitivanih skupina nije zabilježeno potvrđeno smanjenje ABN-a ispod 500 stanica/mm³. Nije bilo jasne povezanosti između neutropenije i pojave ozbiljnih infekcija.

U populaciji s RA-om u ispitivanju dugoročne sigurnosti, obrazac i incidencija potvrđenog smanjenja ABN-a ostali su dosljedni onima zabilježenima u kontroliranim kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.4).

Trombociti

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima faze 3 (RA, PsA, AS) bolesnici su morali imati broj trombocita ≥ 100 000 stanica/mm³ kako bi ispunili uvjete za uključivanje u ispitivanje. Stoga nema dostupnih informacija za bolesnike s brojem trombocita < 100 000 stanica/mm³ prije početka liječenja tofacitinibom.

Pretrage jetrenih enzima

Potvrđeni porast jetrenih enzima veći od 3-struke vrijednosti gornje normalne granice (3 x GGN) zabilježeni su manje često u bolesnika s RA-om. U onih bolesnika koji su iskusili porast jetrenih enzima, promjena režima liječenja poput sniženja doze istodobno primijenjenog DMARD-a, prekid primjene tofacitiniba ili sniženje doze tofacitiniba rezultirao je sniženjem ili normalizacijom vrijednosti jetrenih enzima.

U kontroliranom dijelu ispitivanja RA-a faze 3 uz monoterapiju (0 – 3 mjeseca) (ispitivanje I, vidjeti dio 5.1), porast ALT-a veći od 3 x GGN zabilježen je u 1,65%, 0,41% odnosno 0% bolesnika koji su primali placebo, 5 mg tofacitiniba, odnosno 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno. U ovom ispitivanju

porast AST-a veći od 3 x GGN zabilježen je u 1,65%, 0,41% odnosno 0% bolesnika koji su primali placebo, 5 mg tofacitiniba, odnosno 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno.

U ispitivanju RA-a faze 3 uz monoterapiju (0 – 24 mjeseci) (ispitivanje VI, vidjeti dio 5.1), porast ALT-a veći od 3 x GGN zabilježen je u 7,1%, 3,0% odnosno 3,0% bolesnika koji su primali MTX,

5 mg tofacitiniba, odnosno 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno. U ovom ispitivanju porast AST-a veći od 3 x GGN zabilježen je u 3,3%, 1,6% odnosno 1,5% bolesnika koji su primali MTX, 5 mg tofacitiniba, odnosno 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno.

U kontroliranom dijelu ispitivanja RA-a faze 3 uz osnovno liječenje DMARD-ovima (0 – 3 mjeseca) (ispitivanja II-V, vidjeti dio 5.1), porast ALT-a veći od 3 x GGN zabilježen je u 0,9%, 1,24% odnosno 1,14% bolesnika koji su primali placebo, 5 mg tofacitiniba, odnosno 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno. U tim ispitivanjima porast AST-a veći od 3 x GGN zabilježen je u 0,72%, 0,5% odnosno 0,31% bolesnika koji su primali placebo, 5 mg tofacitiniba, odnosno 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno.

U dugoročnim nastavcima ispitivanja RA-a, uz monoterapiju tofacitinibom porast ALT-a veći od 3 x GGN zabilježen je u 1,1% bolesnika koji su primali 5 mg i u 1,4% bolesnika koji su primali 10 mg dvaput dnevno. Porast AST-a veći od 3 x GGN zabilježen je u < 1,0% bolesnika i u skupinama liječenim s 5 mg i onim s 10 mg tofacitiniba dvaput dnevno.

U dugoročnim nastavcima ispitivanja RA-a uz osnovno liječenje DMARD-ovima, porast ALT-a veći od 3 x GGN zabilježen je u 1,8% bolesnika koji su primali 5 mg tofacitiniba i u 1,6% bolesnika koji su primali 10 mg tofacitiniba dvaput dnevno. Porast AST-a veći od 3 x GGN zabilježen je u < 1,0% bolesnika i u skupinama liječenim s 5 mg i onim s 10 mg tofacitiniba dvaput dnevno.

U velikom (N = 4362) randomiziranom ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet, provedenom u bolesnika s RA-om koji su bili u dobi od 50 godina ili stariji, s najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim čimbenikom rizika, opažen je porast ALT-a veći ili jednak 3 x GGN u 6,01 %, 6,54 % i 3,77 % bolesnika koji su primali 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno,

10 mg tofacitiniba dva puta dnevno odnosno inhibitore TNF-a. Porast AST-a veći ili jednak 3 x GGN opažen je u 3,21 %, 4,57 % i 2,38 % bolesnika koji su primali 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno,

10 mg tofacitiniba dva puta dnevno odnosno inhibitore TNF-a.

Lipidi

Povišenja u lipidnim parametrima (ukupni kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol, trigliceridi) prvo su ocjenjivana nakon mjesec dana od početka liječenja tofacitinibom u kontroliranim, dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima RA. Porasti su uočeni u ovoj vremenskoj točki i ostali su stabilni nakon toga.

Promjene u lipidnim parametrima od početka do kraja ispitivanja (6 – 24 mjeseca) u kontroliranim kliničkim ispitivanjima RA sažete su u nastavku:

Srednja vrijednost LDL kolesterola porasla je u 12. mjesecu za 15% u skupini koja je primala 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno te za 20% u skupini koja je primala 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, a u 24. mjesecu za 16% u skupini koja je primala 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno te za 19% u skupini koja je primala 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno.
Srednja vrijednost HDL kolesterola porasla je u 12. mjesecu za 17% u skupini koja je primala 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno te za 18% u skupini koja je primala 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, a u 24. mjesecu za 19% u skupini koja je primala 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno te za 20% u skupini koja je primala 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno.

Nakon prekida liječenja tofacitinibom, razine lipida vratile su se na početne vrijednosti.

Srednje vrijednosti omjera LDL kolesterola/HDL kolesterola i omjera apolipoproteina B (ApoB)/ApoA1 u osnovi su bile nepromijenjene u bolesnika liječenih tofacitinibom.

U kontroliranom kliničkom ispitivanju RA-a, povišenja LDL kolesterola i ApoB smanjila su se na razine prije liječenja kao odgovor na terapiju statinima.

U populacijama s RA-om u ispitivanju dugoročne sigurnosti povišenja lipidnih parametara ostala su dosljedna onima viđenim u kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

U velikom (N = 4362) randomiziranom ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet, provedenom u bolesnika s RA-om koji su bili u dobi od 50 godina ili stariji, s najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim čimbenikom rizika, promjene u lipidnim parametrima od početka ispitivanja do 24. mjeseca sažeto su navedene u nastavku:
Srednja vrijednost LDL kolesterola porasla je u 12. mjesecu za 13,80 %, 17,04 % i 5,50 % u bolesnika koji su primali 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno, 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno odnosno inhibitor TNF-a. U 24. mjesecu porast je iznosio 12,71 %, 18,14 % odnosno 3,64 %,
Srednja vrijednost HDL kolesterola porasla je u 12. mjesecu za 11,71 %, 13,63 % i 2,82 % u bolesnika koji su primali 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno, 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno odnosno inhibitor TNF-a. U 24. mjesecu porast je iznosio 11,58 %, 13,54 % odnosno 1,42 %.

Infarkt miokarda

Reumatoidni artritis

U velikom (N = 4362) randomiziranom ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 godina ili starijih s najmanje jednim dodatnim čimbenikom kardiovaskularnog rizika, stope incidencije (95 % CI) za infarkt miokarda bez smrtnog ishoda kod primjene 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno, 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno i inhibitora TNF-a iznosile su 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) i 0,16 (0,07; 0,31) bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina. Zabilježeno je nekoliko infarkta miokarda sa smrtnim ishodom, pri čemu su stope u bolesnika liječenih tofacitinibom bile slične onima u bolesnika koji su liječeni inhibitorima TNF-a (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). U ispitivanju je bilo potrebno pratiti najmanje

1500 bolesnika tijekom 3 godine.

Maligne bolesti, osim NMSC-a

Reumatoidni artritis

U velikom (N = 4362) randomiziranom ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 godina ili starijih s najmanje jednim dodatnim čimbenikom kardiovaskularnog rizika, stope incidencije (95 % CI) za rak pluća kod primjene 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno, 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno i inhibitora TNF-a iznosile su 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) odnosno 0,13 (0,05; 0,26) bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). U ispitivanju je bilo potrebno pratiti najmanje

1500 bolesnika tijekom 3 godine.

Stope incidencije (95 % CI) za limfom kod primjene 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno, 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno i inhibitora TNF-a iznosile su 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) i

0,02 (0,00; 0,10) bolesnika s događajima na 100 bolesnik-godina (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje

U slučaju predoziranja preporučuje se nadzirati bolesnika na pojavu znakova i simptoma nuspojava. Nema specifičnog antidota za predoziranje tofacitinibom. Liječenje treba biti simptomatsko i suportivno.

Farmakokinetički podaci do i uključujući pojedinačnu dozu od 100 mg u zdravih dobrovoljaca pokazuju da se očekuje eliminacija više od 95% primijenjene doze unutar 24 sata.

Farmakološka svojstva - XELJANZ 11 mg

Farmakodinamika

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori Janus kinaza (JAK); ATK oznaka: L04AF01 Mehanizam djelovanja

Tofacitinib je potentni, selektivni inhibitor obitelji JAK. U enzimatskim testovima tofacitinib inhibira JAK1, JAK2, JAK3 te u manjoj mjeri TyK2. Usporedbe radi, tofacitinib ima veći stupanj selektivnosti s obzirom na druge kinaze u genomu čovjeka. U ljudskim stanicama tofacitinib preferencijalno inhibira signaliziranje putem heterodimernih citokinskih receptora koji se povezuju s JAK3 i/ili JAK1, s funkcionalnom selektivnošću preko citokinskih receptora koji signaliziraju putem parova JAK2.

Inhibicija JAK1 i JAK3 tofacitinibom oslabljuje signalizaciju interleukinima (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15,

- 21) i interferonima tipa I i tipa II, što će rezultirati u modulaciji imunosnog i upalnog odgovora. Farmakodinamički učinci

U bolesnika s RA, liječenje tofacitinibom do 6 mjeseci bilo je povezano s o dozi ovisnim smanjenjem broja cirkulirajućih stanica ubojica CD16/56+ (engl. natural killer, NK), s procijenjenim maksimalnim smanjenjem koje se javlja približno 8 – 10 tjedana nakon početka liječenja. Te su se promjene općenito povukle unutar 2 do 6 tjedana nakon prekida liječenja. Liječenje tofacitinibom bilo je povezano s porastima broja B stanica ovisnim o dozi. Promjene u broju cirkulirajućih T-limfocita i podskupini T-limfocita (CD3+, CD4+ i CD8+) bile su male i nedosljedne.

Nakon dugotrajnog liječenja (medijan trajanja liječenja tofacitinibom od približno 5 godina), CD4+ i CD8+ broj pokazao je medijan smanjenja od 28% odnosno 27% u odnosu na početne vrijednosti.

Nasuprot uočenom padu nakon kratkoročnog doziranja, broj NK stanica CD16/56+ pokazao je medijan porasta od 73% u odnosu na početne vrijednosti. Broj CD19+ B stanica nije pokazao daljnji porast nakon dugoročne primjene tofacitiniba. Sve te promjene na poskupinama limfocita vratile su se prema početnim vrijednostima nakon privremenog prekida liječenja. Nije bilo dokaza odnosa između ozbiljnih ili oportunističkih infekcija ili herpes zostera i broja limfocita u podskupinama (vidjeti

dio 4.2 za nadzor apsolutnog broja limfocita).

Promjene u ukupnim serumskim razinama IgG, IgM i IgA tijekom 6-mjesečnog doziranja tofacitiniba u bolesnika s RA bile su male, nisu bile ovisne o dozi i bile su slične onima nađenim uz placebo, ukazujući na nedostatak sistemske humoralne supresije.

Nakon liječenja tofacitinibom u bolesnika s RA, uočena su brza smanjenja u vrijednosti serumskog

C-reaktivnog proteina (CRP) koja su se održala kroz doziranje. Promjene CRP-a uočene kod liječenja tofacitinibom ne povlače se u potpunosti unutar 2 tjedna nakon prekida liječenja, što ukazuje na dulje trajanje farmakodinamičke aktivnosti u usporedbi s poluvijekom.

Ispitivanja s cjepivima

U kontroliranom kliničkom ispitivanju bolesnika s RA koji počinju liječenje s 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno ili placebom, broj bolesnika s odgovorom na cjepivo protiv influence bio je sličan u obje

skupine: tofacitinib (57%) i placebo (62%). Za polisaharidno cjepivo protiv pneumokoka broj bolesnika s odgovorom je bio sljedeći: 32% u bolesnika koji primaju i tofacitinib i MTX; 62% za monoterapiju tofacitinibom; 62% za monoterapiju metotreksatom i 77% za placebo. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat, međutim slični rezultati dobiveni su u zasebnom ispitivanju cjepiva gdje je ispitivano cjepivo za influencu i polisaharidno cjepivo protiv pneumokoka u bolesnika koji primaju 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno dugoročno.

Kontrolirano ispitivanje provedeno je u bolesnika s RA uz osnovno liječenje MTX-om, cijepljenih živim atenuiranim virusnim cjepivom protiv herpesa 2 do 3 tjedna prije početka 12-tjednog liječenja s 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno ili placebom. Dokaz humoralnih i stanično posredovanih odgovora na VZV zabilježen je kroz 6 tjedana i u bolesnika liječenih tofacitinibom i u bolesnika koji su primali placebo. Ti su odgovori bili vrlo slični onima zabilježenima u zdravih dobrovoljaca u dobi od 50 godina i starijih. Bolesnik bez prethodne infekcije vodenim kozicama u anamnezi i bez protutijela protiv vodenih kozica na početku iskusio je diseminaciju cjepnog soja vodenih kozica 16 dana nakon cijepljenja. Liječenje tofacitinibom je prekinuto i bolesnik se oporavio nakon liječenja standardnim dozama antivirusnih lijekova. Bolesnik je naknadno ostvario robustni, premda odgođeni humoralni i stanični odgovor na cjepivo (vidjeti dio 4.4).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Reumatoidni artritis

Djelotvornost i sigurnost tofacitinib filmom obloženih tableta ocijenjena je u 6 randomiziranih, dvostruko slijepih, kontroliranih multicentričnih ispitivanja u bolesnika starijih od 18 godina s aktivnim RA dijagnosticiranim prema kriterijima Američkog reumatološkog društva (engl. American College of Rheumatology, ACR). Informacije vezane uz primjereni dizajn ispitivanja i karakteristike populacije navedene su u Tablici 8.

Tablica 8: Klinička ispitivanja faze 3 tofacitiniba u dozama od 5 mg i 10 mg dva puta dnevno u bolesnika s RA

Ispitivanja	Ispitivanje I (ORALSolo)	Ispitivanje II(ORALSync)	Ispitivanje III (ORALStandard)	Ispitivanje IV (ORALScan)	Ispitivanje V (ORALStep)	Ispitivanje VI (ORALStart)	Ispitivanje VII (ORALStrategy)
Populacija		DMARD-IR	MTX-IR	MTX-IR	TNFi-IR	MTX-naivni^a	MTX-IR
Kontrola	Placebo	Placebo	Placebo	Placebo	Placebo	MTX	MTX,ADA
Osnovno liječenje	Nema^b	csDMARD-ovi	MTX	MTX	MTX	Nema^b	3 paralelna kraka:
Glavne značajke	Monoterapija	Različiti csDMARD-ovi	Aktivna kontrola (ADA)	RTG	TNFi-IR	Monoterapija, aktivni komparator (MTX), RTG	Tofacitinib s MTX-om i bez njega, u usporedbi s ADA-om i MTX-omzajedno
Broj liječenihbolesnika	610	792	717	797	399	956	1146
Ukupnotrajanje ispitivanja	6 mjeseci	1 godina	1 godina	2 godine	6 mjeseci	2 godine	1 godina

tofacitinib u monoterapiji
tofacitinib + MTX
ADA + MTX

Ispitivanja	Ispitivanje I (ORALSolo)	Ispitivanje II(ORALSync)	Ispitivanje III (ORALStandard)	Ispitivanje IV (ORALScan)	Ispitivanje V (ORALStep)	Ispitivanje VI (ORALStart)	Ispitivanje VII (ORALStrategy)
Koprimarne mjere ishoda djelotvornosti^c	3. mjesec: ACR20 HAQ-DI DAS28-4(ESR) < 2,6	6. mjesec: ACR20 DAS28-4(ESR) < 2,63. mjesec: HAQ-DI	6. mjesec: ACR20 DAS28-4(ESR) < 2,63. mjesec: HAQ-DI	6. mjesec: ACR20 mTSS DAS28-4(ESR) < 2,63. mjesec: HAQ-DI	3. mjesec: ACR20 HAQ-DI DAS28-4(ESR) < 2,6	6. mjesec: mTSS ACR70	6. mjesec: ACR50
Vrijeme obaveznog prebacivanja s placeba na tofacitinib od 5 mg ili10 mg dvaputa dnevno	3. mjesec	6. mjesec (ispitanici koji su primali placebo i imali <20% poboljšanja u broju otečenih i bolnih zglobova prebačeni su na tofacitinib u 3. mjesecu).			3. mjesec	NP	NP

a. ≤ 3 doze tjedno (MTX-naivni, tj. koji prethodno nisu liječeni metotreksatom).

b.Antimalarici su bili dozvoljeni.

^c. Koprimarne mjere ishoda su sljedeće: srednja promjena u odnosu na početne vrijednosti u mTSS (engl. modified Total Sharp Score); postotak ispitanika koji su postigli ACR20 ili ACR70 odgovore; srednja promjena u odnosu na početne vrijednosti u HAQ-DI; postotak ispitanika koji postižu DAS28-4(ESR) < 2,6 (remisija).

mTSS = skor na modificiranoj Sharpovoj bodovnoj skali, ACR20(70) = ACR odgovor ≥ 20%

(≥ 70%) poboljšanja, DAS28 = Rezultat aktivnosti bolesti za 28 zglobova, ESR (engl. erythrocyte sedimentation rate) = brzina sedimentacije eritrocita, HAQ-DI = Upitnik o zdravstvenom stanju - indeks onesposobljenosti, DMARD = antireumatik koji modificira tijek bolesti, IR = bolesnici s neodgovarajućim odgovorom, csDMARD = konvencionalni sintetski DMARD, TNFi = inhibitor čimbenika nekroze tumora, NP = nije primjenjivo, ADA = adalimumab, MTX = metotreksat.

Klinički odgovor

ACR odgovor

Postotci bolesnika liječenih tofacitinibom koji postižu ACR20, ACR50 i ACR70 odgovore u ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start i ORAL Strategy ispitivanjima prikazani su u Tablici 9. U svim ispitivanjima bolesnici liječeni bilo s 5 mg ili 10 mg tofacitiniba dnevno imali su statistički značajne ACR20, ACR50 i ACR70 stope odgovora u 3. i

mjesecu u odnosu na bolesnike koji su primali placebo (ili u odnosu na MTX u ispitivanju Oral Start).

Tijekom ispitivanja ORAL Strategy odgovori na primjenu tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno

+ MTX bili su brojčano slični odgovorima na primjenu adalimumaba u dozi od 40 mg + MTX i u oba navedena slučaja brojčano veći od odgovora na primjenu tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno.

Učinak liječenja bio je sličan u bolesnika, neovisno o statusu reumatoidnog faktora, dobi, spolu, rasi ili statusu bolesti. Vrijeme do nastupa bilo je brzo (već u 2. tjednu u ispitivanjima ORAL Solo, ORAL Sync i ORAL Step) i magnituda odgovora nastavila se poboljšavati s trajanjem liječenja. Kao i s ukupnim ACR odgovorom u bolesnika liječenih s 5 mg ili 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, svaka od komponenti ACR odgovora dosljedno se poboljšavala u odnosu na početak uključujući: broj bolnih i otečenih zglobova; opću procjenu bolesnika i liječnika; rezultate indeksa onesposobljenosti; procjenu boli i CRP-a u usporedbi s bolesnicima koji primaju placebo uz MTX ili druge DMARD-ove u svim ispitivanjima.

Tablica 9: Udio (%) bolesnika s ACR odgovorom

ORAL Solo: Bolesnici s neodgovarajućim odgovorom na DMARD
Mjera ishoda	Vrijeme	Placebo N=122	Tofacitinib u monoterapiji u dozi od 5 mg dva puta dnevnoN=241		Tofacitinib u monoterapiji u dozi od 10 mg dva puta dnevnoN=243
ACR20	3. mjesec	26	60***		65***
ACR20	6. mjesec	NP	69		71
ACR50	3. mjesec	12	31***		37***
ACR50	6. mjesec	NP	42		47
ACR70	3. mjesec	6	15*		20***
ACR70	6. mjesec	NP	22		29
ORAL Sync: Bolesnici s neodgovarajućim odgovorom na DMARD
Mjera ishoda	Vrijeme	Placebo + DMARD(ovi)N=158	Tofacitinib 5 mg dva puta dnevno + DMARD(ovi)N=312		Tofacitinib 10 mg dva puta dnevno +DMARD(ovi) N=315
ACR20	3. mjesec	27	56***		63***
	6. mjesec	31	53***		57***
	12.mjesec	NP	51		56
ACR50	3. mjesec	9	27***		33***
	6. mjesec	13	34***		36***
	12.mjesec	NP	33		42
ACR70	3. mjesec	2	8**		14***
	6. mjesec	3	13***		16***
	12.mjesec	NP	19		25
ORAL Standard: Bolesnici s neodgovarajućim odgovorom na MTX
Mjera ishoda	Vrijeme	Placebo	Tofacitinib dva puta dnevno + MTX		Adalimumab 40 mg svaki drugi tjedan+ MTX
ACR20		N=105	5 mg N=198	10 mg N=197	N=199
	3. mjesec	26	59***	57***	56***
	6. mjesec	28	51***	51***	46***
	12.mjesec	NP	48	49	48
ACR50	3. mjesec	7	33***	27***	24***
	6. mjesec	12	36***	34***	27***
	12.mjesec	NP	36	36	33
ACR70	3. mjesec	2	12**	15***	9*
	6. mjesec	2	19***	21***	9*
	12.mjesec	NP	22	23	17

ORAL Scan: Bolesnici s neodgovarajućim odgovorom na MTX
Mjera ishoda	Vrijeme	Placebo + MTX N=156	Tofacitinib 5 mg dva puta dnevno+ MTX N=316	Tofacitinib 10 mg dva puta dnevno+ MTX N=309
ACR20	3. mjesec	27	55***	66***
	6. mjesec	25	50***	62***
	12.mjesec	NP	47	55
	24.mjesec	NP	40	50
ACR50	3. mjesec	8	28***	36***
	6. mjesec	8	32***	44***
	12.mjesec	NP	32	39
	24.mjesec	NP	28	40
ACR70	3. mjesec	3	10**	17***
	6. mjesec	1	14***	22***
	12.mjesec	NP	18	27
	24.mjesec	NP	17	26
ORAL Step: Bolesnici s neodgovarajućim odgovorom na inhibitor TNF-a
Mjera ishoda	Vrijeme	Placebo + MTX N=132	Tofacitinib 5 mg dva puta dnevno+ MTX N=133	Tofacitinib 10 mg dva puta dnevno+ MTX N=134
ACR20	3. mjesec	24	41*	48***
ACR20	6. mjesec	NP	51	54
ACR50	3. mjesec	8	26***	28***
ACR50	6. mjesec	NP	37	30
ACR70	3. mjesec	2	14***	10*
ACR70	6. mjesec	NP	16	16
ORAL Start: Bolesnici koji nisu prethodno primali MTX
Mjera ishoda	Vrijeme	MTX N=184	Tofacitinib u monoterapiji u dozi od 5 mg dva puta dnevnoN=370	Tofacitinib u monoterapiji u dozi od 10 mg dva puta dnevnoN=394
ACR20	3. mjesec	52	69***	77***
	6. mjesec	51	71***	75***
	12.mjesec	51	67**	71***
	24.mjesec	42	63***	64***
ACR50	3. mjesec	20	40***	49***
	6. mjesec	27	46***	56***
	12.mjesec	33	49**	55***
	24.mjesec	28	48***	49***
ACR70	3. mjesec	5	20***	26***
	6. mjesec	12	25***	37***
	12.mjesec	15	28**	38***

	24.mjesec	15	34***	37***
ORAL Strategy: Bolesnici s neodgovarajućim odgovorom na MTX
Mjera ishoda	Vrijeme	Tofacitinib 5 mg dva puta dnevno N=384	Tofacitinib 5 mg dva puta dnevno+ MTX N=376	Adalimumab+ MTX N=386
ACR20	3. mjesec	62,50	70,48ǂ	69,17
	6. mjesec	62,84	73,14ǂ	70,98
	12.mjesec	61,72	70,21ǂ	67,62
ACR50	3. mjesec	31,51	40,96ǂ	37,31
	6. mjesec	38,28	46,01ǂ	43,78
	12.mjesec	39,31	47,61ǂ	45,85
ACR70	3. mjesec	13,54	19,41ǂ	14,51
	6. mjesec	18,23	25,00ǂ	20,73
	12.mjesec	21,09	28,99ǂ	25,91

*p < 0,05

**p < 0,001

***p < 0,0001 naspram placeba (naspram MXT-a za ORAL Start)

ǂp < 0,05 – tofacitinib u dozi od 5 mg + MTX naspram tofacitiniba u dozi od 5 mg za ORAL Strategy (normalne p-vrijednosti bez prilagodbe za višestruku usporedbu)

N=broj analiziranih ispitanika, ACR20/50/70= ACR odgovor ≥ 20, 50, 70% poboljšanja, NP=nije primjenjivo, MTX=metotreksat.

Odgovor DAS28-4(ESR)

Bolesnici u fazi 3 ispitivanja imali su na početku ispitivanja srednju vrijednost indeksa aktivnosti bolesti (engl. Disease Activity Score, DAS28-4[ESR]) od 6,1 do 6,7. U 3. mjesecu je zabilježeno značajno smanjenje vrijednosti DAS28(ESR) (srednja vrijednost poboljšanja) od 1,8-2,0 u bolesnika liječenih s 5 mg dva puta dnevno i 1,9-2,2 za 10 mg dva puta dnevno u odnosu na početnu vrijednost, za razliku od bolesnika koji su primali placebo (0,7-1,1). Udio bolesnika koji su postigli kliničku remisiju prema DAS28 (DAS28-4(ESR) < 2,6) u ispitivanjima ORAL Step, ORAL Sync i ORAL Standard prikazan je u Tablici 10.

Tablica 10: Broj (%) ispitanika koji su postigli DAS28-4(ESR)< 2,6 remisiju u 3. i 6. mjesecu

	Vremenska točka	N	%
ORAL Step: Bolesnici s neodgovarajućim odgovorom na TNF inhibitor
Tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno + MTX	3. mjesec	133	6
Tofacitinib od 10 mg dva puta dnevno + MTX	3. mjesec	134	8*
Placebo + MTX	3. mjesec	132	2
ORAL Sync: Bolesnici s neodgovarajućim odgovorom na DMARD
Tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno	6. mjesec	312	8*
Tofacitinib od 10 mg dva puta dnevno	6. mjesec	315	11***
Placebo	6. mjesec	158	3
ORAL Standard: Bolesnici s neodgovarajućim odgovorom na MTX
Tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno + MTX	6. mjesec	198	6*
Tofacitinib od 10 mg dva puta dnevno + MTX	6. mjesec	197	11***
Adalimumab 40 mg s.c. svaki drugi tjedan + MTX	6. mjesec	199	6*
Placebo + MTX	6. mjesec	105	1

*p < 0,05, ***p < 0,0001 naspram placeba, s.c.=supkutano, N=broj analiziranih ispitanika, DAS28=Indeks aktivnosti bolesti za 28 zglobova, ESR=brzina sedimentacije eritrocita

Radiološki odgovor

U ispitivanjima ORAL Scan i ORAL Start, radiološki se procjenjivala inhibicija progresije strukturnog oštećenja zgloba u 6. i 12. mjesecu, izražena kao srednja vrijednost promjene skora na modificiranoj Sharpovoj bodovnoj skali u odnosu na početnu vrijednost i njenim komponentama, skoru za erozije i sužavanja zglobnog prostora (engl. joint space narrowing, JSN).

U ORAL Scan ispitivanju, inhibicija progresije strukturnog oštećenja u 6. i 12. mjesecu bila je značajno veća uz 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno uz osnovno liječenje MTX-om u usporedbi s placebom i MTX-om. Primijenjen u dozi od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib i MTX pokazali su slične učinke na srednju vrijednost progresije strukturnog oštećenja (nije statistički značajno). Analiza erozije i rezultata JSN bila je u skladu s ukupnim rezultatima.

U skupini koja je primala placebo uz MTX, u 78% bolesnika radiološki nalaz u 6. mjesecu nije pokazao progresiju (mTSS promjena manja ili jednaka 0,5) u usporedbi s 89% bolesnika liječenih s 5 mg, odnosno 87% bolesnika liječenih s 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno (uz MTX) (oboje značajno naspram placeba uz MTX).

U ORAL Start ispitivanju, tofacitinib u monoterapiji rezultirao je značajno većom inhibicijom progresije strukturnog oštećenja u usporedbi s MTX-om u 6. i 12. mjesecu kako je prikazano u Tablici 11, što je također održano do 24. mjeseca. Analize erozije i rezultata JSN bile su u skladu s ukupnim rezultatima.

U skupini koja je primala MTX, u 70% bolesnika radiološki nalaz nije pokazao progresiju u 6. mjesecu u usporedbi s 83% odnosno 90% bolesnika liječenih s 5 mg ili 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, oboje značajno naspram MTX.

Tablica 11: Radiološke promjene u 6. i 12. mjesecu

	ORAL Scan: Bolesnici s neodgovarajućim odgovorom na MTX
	Placebo + MTX N=139Srednja vrijednost (SD)a	Tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno+ MTX N=277Srednja vrijednost (SD)a	Tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno + MTX Srednja vrijednost razlike od placebab(CI)	Tofacitinib od 10 mg dva puta dnevno + MTX N=290Srednja vrijednost (SD)a	Tofacitinib od 10 mg dva puta dnevno + MTXSrednja vrijednost razlike od placebab(CI)
mTSS^cPočetna vrijednost6. mjesec12. mjesec	33 (42)0,5 (2,0)1,0 (3,9)	31 (48)0,1 (1,7)0,3 (3,0)	--0,3 (-0,7; 0,0)-0,6 (-1,3; 0,0)	37 (54)0,1 (2,0)0,1 (2,9)	--0,4 (-0,8; 0,0)-0,9 (-1,5; -0,2)
ORAL Start: MTX-naivni (bolesnici koji nisu liječeni metotreksatom)
	MTXN=168Srednja vrijednost (SD)a	Tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno N=344Srednja vrijednost (SD)a	Tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno Srednja vrijednost razlike od MTXd(CI)	Tofacitinib od 10 mg dva puta dnevno N=368Srednjavrijednost (SD)a	Tofacitinib od 10 mg dva puta dnevno Srednja vrijednost razlike od MTXd(CI)
mTSS^cPočetna vrijednost6. mjesec12. mjesec	16 (29)0,9 (2,7)1,3 (3,7)	20 (41)0,2 (2,3)0,4 (3,0)	--0,7 (-1,0; -0,3)-0,9 (-1,4; -0,4)	19 (39)0,0 (1,2)0,0 (1,5)	--0,8 (-1,2; -0,4)-1,3 (-1,8; -0,8)

a SD = standardna devijacija

b Razlika tofacitinib minus placebo dobivena metodom najmanjih kvadrata (95% CI = 95%-tni interval pouzdanosti)

c Podaci iz 6. i 12. mjeseca su srednje vrijednosti promjena u odnosu na početne vrijednosti ^dRazlika tofacitinib minus MTX dobivena metodom najmanjih kvadrata (95% CI = 95%-tni interval pouzdanosti)

Odgovor s obzirom na fizičku funkciju i zdravstvene ishode

Tofacitinib, sam ili u kombinaciji s metotreksatom, je pokazao poboljšanje fizičke funkcije mjereno pomoću Upitnika o zdravstvenom stanju - indeksa onesposobljenosti (engl. Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI). U bolesnika koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno, poboljšanje fizičkih funkcija u 3. mjesecu u odnosu na početne vrijednosti bilo je značajno veće u usporedbi s onim u bolesnika koji su primali placebo (ispitivanja ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard i ORAL Step) i u 6. mjesecu (ispitivanja ORAL Sync i ORAL Standard). Bolesnici liječeni tofacitinibom u dozi od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno pokazali su

značajno veće poboljšanje fizičkih funkcija u usporedbi s onima koji su primali placebo već u 2. tjednu u ispitivanjima ORAL Solo i ORAL Sync. Promjene HAQ-DI rezultata od početnih vrijednosti u ispitivanjima ORAL Standard, ORAL Step i ORAL Sync prikazane su u Tablici 12.

Tablica 12: Srednja vrijednost promjena rezultata HAQ-DI u odnosu na početne vrijednosti u 3. mjesecu dobivena metodom najmanjih kvadrata

Placebo + MTX	Tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno + MTX	Tofacitinib od 10 mg dva puta dnevno + MTX	Adalimumab 40 mg svaki drugi tjedan + MTX
ORAL Standard: Bolesnici s neodgovarajućim odgovorom na MTX
N=96	N=185	N=183	N=188
-0,24	-0,54***	-0,61***	-0,50***
ORAL Step: Bolesnici s neodgovarajućim odgovorom na TNF inhibitore
N=118	N=117	N=125	NP
-0,18***	-0,43***	-0,46***	NP
Placebo + DMARD(ovi)	Tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno + DMARD(ovi)	Tofacitinib od 10 mg dva puta dnevno + DMARD(ovi)
ORAL Sync: Bolesnici s neodgovarajućim odgovorom na DMARD
N=147	N=292	N=292	NP
-0,21***	-0,46***	-0,56***	NP

***p < 0,0001, tofacitinib naspram placebo + MTX, N = broj bolesnika, NP = nije primjenjivo, HAQ-DI = Upitnik o zdravstvenom stanju - indeks onesposobljenosti.

Kvaliteta života povezana sa zdravljem ocijenjena je Kratkim oblikom upitnika o zdravlju (engl. Short Form Health Survey, SF-36). Bolesnici koji su primali bilo 5 mg ili 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno osjetili su značajno veće poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti u usporedbi s onima koji su primali placebo u pogledu svih 8 područja upitnika kao i u rezultatima Sažetka fizičkog funkcioniranja (engl. Physical Component Summary) i Sažetka duševnog zdravlja (engl. Mental Component Summary) u 3. mjesecu u ispitivanjima ORAL Solo, ORAL Scan i ORAL Step. U ORAL Scan ispitivanju, srednje vrijednosti poboljšanja u SF-36 održana su do 12 mjeseci u bolesnika liječenih tofacitinibom.

Poboljšanje u pogledu umora bilo je ocijenjeno pomoću upitnika Ocjena funkcionalnog statusa u liječenju kronične bolesti-umor (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-F) u 3. mjesecu u svim ispitivanjima. U bolesnika koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno nađeno je značajno smanjenje umora u odnosu na početne vrijednosti u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo u svih 5 ispitivanja. U ispitivanjima ORAL Standard i ORAL Scan, srednje vrijednosti poboljšanja na FACIT-F upitniku održana su do 12 mjeseci u bolesnika liječenih tofacitinibom.

Poboljšanje u pogledu sna ocijenjeno je primjenom sumarnih ljestvica Indeksa problema sa spavanjem I i II (engl. Sleep problems index, SPI) iz Upitnika za mjerenje kvalitete sna (engl. Medical Outcomes Study Sleep, MOS-Sleep) u 3. mjesecu u svim ispitivanjima. U bolesnika koji su primali tofacitinib u

dozi od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno došlo je do značajnog poboljšanja u odnosu na početne vrijednosti u obje ljestvice u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo u ispitivanjima ORAL Sync, ORAL Standard i ORAL Scan. U ispitivanjima ORAL Standard i ORAL Scan, srednje vrijednosti poboljšanja na obje ljestvice održane su do 12 mjeseci u bolesnika liječenih tofacitinibom.

Trajnost kliničkih odgovora

Trajnost učinka ocijenjena pomoću stopa odgovora prema kriterijima ACR 20, 50 i 70 u ispitivanjima koja su trajala do dvije godine. Promjene u HAQ-DI i DAS28-4(ESR) održane su u obje terapijske skupine tofacitiniba do kraja ispitivanja.

Dokaz postojanosti djelotvornosti s terapijom tofacitinibom do 5 godina također je dobiven iz podataka iz randomiziranog ispitivanja sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet, provedenog u bolesnika s RA-om koji su bili u dobi od 50 godina ili stariji, s najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim čimbenikom rizika, kao i dovršenog, otvorenog ispitivanja dugoročnog praćenja u trajanju do 8 godina.

Podaci o dugoročnoj kontroliranoj sigurnosti

Ispitivanje ORAL Surveillance (A3921133) bilo je veliko (N=4362) randomizirano, aktivnim komparatorom kontrolirano ispitivanje praćenja sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su bili u dobi od 50 godina i stariji te imali najmanje jedan dodatan čimbenik kardiovaskularnog rizika (čimbenici kardiovaskularnog rizika definirani su kao: trenutni pušač, dijagnoza hipertenzije, diabetes mellitus, prijevremena koronarna bolest srca u obiteljskoj anamnezi, bolest koronarnih arterija u anamnezi uključujući postupak revaskularizacije u anamnezi, aortokoronarno premoštenje, infarkt miokarda, zastoj srca, nestabilna angina, akutni koronarni sindrom i prisutnost izvanzglobne bolesti povezane s RA, npr. nodula, Sjögrenovog sindroma, anemije kronične bolesti, plućnih manifestacija). U većine (više od 90 %) bolesnika liječenih tofacitinibom koji su trenutni ili bivši pušači razdoblje tijekom kojeg su pušili trajalo je više od 10 godina s medijanom od 35,0 odnosno 39,0 pušačkih godina. Pri uključivanju u ispitivanje bolesnici su trebali primati stabilnu dozu metotreksata; prilagodba doze bila je dopuštena tijekom ispitivanja.

Bolesnici su bili randomizirani u otvoreno ispitivanje primjene 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno ili inhibitora TNF-a (inhibitor TNF-a je bio bilo etanercept u dozi

od 50 mg primijenjen jedanput tjedno ili adalimumab u dozi od 40 mg primijenjen svaki drugi tjedan) u omjeru 1:1:1. Koprimarne mjere ishoda bile su utvrđene maligne bolesti, izuzimajući NMSC, i utvrđeni veliki kardiovaskularni štetni događaji; kumulativna incidencija i statistička procjena mjera ishoda bile su zaslijepljene. Ispitivanje je bilo pokretano događajima te je ujedno zahtijevalo praćenje najmanje 1500 bolesnika tijekom 3 godine. Ispitivanje primjene 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno bilo je prekinuto kako bi bolesnici prešli na terapiju s 5 mg primijenjenih dva puta dnevno zbog signala događaja venske tromboembolije ovisnog o dozi. Za bolesnike u skupini koja je primala 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno podaci prikupljeni prije i nakon promjene doze analizirani su u njihovoj inicijalno randomiziranoj terapijskoj skupini.

Ispitivanje nije ispunilo kriterij neinferiornosti za primarnu usporedbu obje doze tofacitiniba zajedno i inhibitora TNF-a jer je gornja granica 95 % CI za omjer hazarda premašila unaprijed određeni kriterij neinferiornosti od 1,8 za utvrđeni veliki kardiovaskularni štetni događaj i utvrđene zloćudne bolesti, isključujući NMSC.

U nastavku su navedeni rezultati za utvrđeni MACE, utvrđene maligne bolesti, isključujući nemelanomski rak kože, i odabrane druge događaje.

Veliki kardiovaskularni štetni događaj (uključujući infarkt miokarda) i venska tromboembolija (VTE)

U bolesnika liječenih tofacitinibom zabilježeno je povećanje infarkta miokarda bez smrtnog ishoda u usporedbi s onima koji su liječeni inhibitorom TNF-a. O dozi ovisna povećana pojava događaja VTE-a

zabilježena je u bolesnika liječenih tofacitinibom, u odnosu na inhibitor TNF-a (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Tablica 13.: Stopa incidencije i omjer hazarda za veliki kardiovaskularni štetni događaj, infarkt miokarda i vensku tromboemboliju

	5 mg tofacitiniba dva puta dnevno	10 mg tofacitiniba dva putadnevnoa	Sve doze tofacitinibab	Inhibitor TNF-a (TNFi)
MACEc
IR (95 % CI) na	0,91 (0,67; 1,21)	1,05 (0,78;	0,98 (0,79; 1,19)	0.73 (0.52,
100 bolesnik-godina		1,38)		1.01)
HR (95 % CI) u	1,24 (0,81; 1,91)	1,43 (0,94;	1,33 (0,91; 1,94)
odnosu na TNFi		2,18)
IM sa smrtnim ishodomc
IR (95 % CI) na	0,00 (0,00; 0,07)	0,06 (0,01;	0,03 (0,01; 0,09)	0,06 (0,01;
100 bolesnik-godina		0,18)		0,17)
HR (95 % CI) u	0,00 (0,00; Inf)	1,03 (0,21;	0,50 (0,10; 2,49)
odnosu na TNFi		5,11)
IM bez smrtnog ishodac
IR (95 % CI) na	0,37 (0,22; 0,57)	0,33 (0,19;	0,35 (0,24; 0,48)	0,16 (0,07;
100 bolesnik-godina		0,53)		0,31)
HR (95 % CI) u	2,32 (1,02; 5,30)	2,08 (0,89;	2,20 (1,02; 4,75)
odnosu na TNFi		4,86)
VTEd
IR (95 % CI) na	0,33 (0,19; 0,53)	0,70 (0,49;	0,51 (0,38; 0,67)	0,20 (0,10;
100 bolesnik-godina		0,99)		0,37)
HR (95 % CI) u	1,66 (0,76; 3,63)	3,52 (1,74;	2,56 (1,30; 5,05)
odnosu na TNFi		7,12)
PEd
IR (95 % CI) na	0,17 (0,08; 0,33)	0,50 (0,32;	0,33 (0,23; 0,46)	0,06 (0,01;
100 bolesnik-godina		0,74)		0,17)
HR (95 % CI) u	2,93 (0,79;	8,26 (2,49;	5,53 (1,70; 18,02)
odnosu na TNFi	10,83)	27,43)
DVTd
IR (95 % CI) na	0,21 (0,11; 0,38)	0,31 (0,17;	0,26 (0,17; 0,38)	0,14 (0,06;
100 bolesnik-godina		0,51)		0,29)
HR (95 % CI) u	1,54 (0,60; 3,97)	2,21 (0,90;	1,87 (0,81; 4,30)
odnosu na TNFi		5,43)

a Skupina koja je primala 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno obuhvaća podatke o bolesnicima koji su zbog modifikacije ispitivanja prešli s 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno na 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno.

b Zajedno 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno i 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno.

c Na temelju događaja koji su se pojavili tijekom liječenja ili unutar 60 dana od prekida liječenja.

d Na temelju događaja koji su se pojavili tijekom liječenja ili unutar 28 dana od prekida liječenja.

Kratice: MACE = veliki štetni kardiovaskularni događaji, IM = infarkt miokarda, VTE = venska tromboembolija, PE = plućna embolija, DVT = duboka venska tromboza, TNF = čimbenik nekroze tumora, IR = stopa incidencije, HR = omjer hazarda, CI = interval pouzdanosti, Inf = beskonačnost.

Sljedeći prediktivni čimbenici za razvoj infarkta miokarda (sa smrtnim ishodom i bez smrtnog ishoda) utvrđeni su primjenom multivarijatnog Coxova modela uz odabir unatrag (engl. backward selection): dob ≥ 65 godina, muškarac, trenutni ili bivši pušač, anamneza dijabetesa i anamneza bolesti koronarnih arterija (uključujući infarkt miokarda, koronarnu bolest srca, stabilnu anginu pektoris ili zahvate na koronarnoj arteriji) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Maligne bolesti

U bolesnika liječenih tofacitinibom zabilježeno je povećanje malignih bolesti, isključujući NMSC, posebice rak pluća, limfom i povećanje pojave NMSC-a, u usporedbi s onima liječenim inhibitorom TNF-a.

Tablica 14.: Stopa incidencije i omjer hazarda za maligne bolesti^a

	5 mg tofacitiniba dva puta dnevno	10 mg tofacitiniba dva puta dnevnob	Sve doze tofacitinibac	Inhibitor TNF-a (TNFi)
Maligne bolesti, osim NMSC-a
IR (95 % CI) na100 bolesnik-godina	1,13 (0,87; 1,45)	1,13 (0,86; 1,45)	1,13 (0,94; 1,35)	0,77 (0,55; 1,04)
HR (95 % CI) uodnosu na TNFi	1,47 (1,00; 2,18)	1,48 (1,00; 2,19)	1,48 (1,04; 2,09)
Rak pluća
IR (95 % CI) na100 bolesnik-godina	0,23 (0,12; 0,40)	0,32 (0,18; 0,51)	0,28 (0,19; 0,39)	0,13 (0,05; 0,26)
HR (95 % CI) uodnosu na TNFi	1,84 (0,74; 4,62)	2,50 (1,04; 6,02)	2,17 (0,95; 4,93)
Limfom
IR (95 % CI) na100 bolesnik-godina	0,07 (0,02; 0,18)	0,11 (0,04; 0,24)	0,09 (0,04; 0,17)	0,02 (0,00; 0,10)
HR (95 % CI) uodnosu na TNFi	3,99 (0,45; 35,70)	6,24 (0,75; 51,86)	5,09 (0,65; 39,78)
NMSC
IR (95 % CI) na100 bolesnik-godina	0,61 (0,41; 0,86)	0,69 (0,47; 0,96)	0,64 (0,50; 0,82)	0,32 (0,18; 0,52)
HR (95 % CI) uodnosu na TNFi	1,90 (1,04; 3,47)	2,16 (1,19; 3,92)	2,02 (1,17; 3,50)

a Za maligne bolesti, isključujući nemelanomski rak kože, rak pluća i limfom, na temelju događaja do kojih je došlo tijekom liječenja ili nakon prekida liječenja pa do kraja ispitivanja. Za nemelanomski rak kože na temelju događaja koji su se pojavili tijekom liječenja ili unutar 28 dana od prekida liječenja.

b Skupina koja je primala 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno obuhvaća podatke o bolesnicima koji su zbog modifikacije ispitivanja prešli s 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno na 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno.

c Zajedno 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno i 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno.

Kratice: NMSC = nemelanomski rak kože, TNF = čimbenik nekroze tumora, IR = stopa incidencije, HR = omjer hazarda, CI = interval pouzdanosti.

Sljedeći prediktivni čimbenici za razvoj malignih bolesti, osim NMSC-a, utvrđeni su primjenom multivarijatnog Coxova modela s odabirom unatrag: dob ≥ 65 godina i trenutni ili bivši pušači (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Smrtnost

Povećana smrtnost zabilježena je u bolesnika liječenih tofacitinibom u usporedbi s inhibitorima

TNF-a. Smrtnost je uglavnom bila uzrokovana kardiovaskularnim događajima, infekcijama i malignim bolestima.

Tablica 15: Stopa incidencije i omjer hazarda za smrtnost^a

	Tofacitinib 5 mg dva puta dnevno	Tofacitinib 10 mg dva puta dnevnob	Sve doze tofacitinibac	Inhibitor TNF-a (TNFi)
Smrtnost (zbog bilo kojeg razloga)
IR (95 % CI) na100 bolesnik-godina	0,50 (0,33; 0,74)	0,80 (0,57; 1,09)	0,65 (0,50; 0,82)	0,34 (0,20; 0,54)
HR (95 % CI) u odnosu na TNFi	1,49 (0,81; 2,74)	2,37 (1,34; 4,18)	1,91 (1,12; 3,27)
Smrtonosne infekcije

	Tofacitinib 5 mg dva puta dnevno	Tofacitinib 10 mg dva puta dnevnob	Sve doze tofacitinibac	Inhibitor TNF-a (TNFi)
IR (95 % CI) na100 bolesnik-godina	0,08 (0,02; 0,20)	0,18 (0,08; 0,35)	0,13 (0,07; 0,22)	0,06 (0,01; 0,17)
HR (95 % CI) u odnosu na TNFi	1,30 (0,29; 5,79)	3,10 (0,84; 11,45)	2,17 (0,62; 7,62)
Smrtonosni CV događaji
IR (95 % CI) na100 bolesnik-godina	0,25 (0,13; 0,43)	0,41 (0,25; 0,63)	0,33 (0,23; 0,46)	0,20 (0,10; 0,36)
HR (95 % CI) u odnosu na TNFi	1,26 (0,55; 2,88)	2,05 (0,96; 4,39)	1,65 (0,81; 3,34)
Smrtonosne maligne bolesti
IR (95 % CI) na100 bolesnik-godina	0,10 (0,03; 0,23)	0,00 (0,00; 0,08)	0,05 (0,02; 0,12)	0,02 (0,00; 0,11)
HR (95 % CI) u odnosu na TNFi	4,88 (0,57; 41,74)	0 (0,00; Inf)	2,53 (0,30; 21,64)

a Na temelju događaja koji su se pojavili tijekom liječenja ili unutar 28 dana od prekida liječenja.

b Ispitivana skupina liječenja dozom od 10 mg tofacitiniba primijenjenom dva puta dnevno uključuje podatke bolesnika koji su prešli iz skupine koja je primala 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno na 5 mg tofacitiniba dvaput na dan radi izmjene ispitivanja.

c Kombinirana primjena 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno i 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno.

Kratice: TNF = čimbenik nekroze tumora (engl. tumor necrosis factor), IR = stopa incidencije (engl. incidence rate), HR = omjer hazarda (engl. hazard ratio), CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval), CV = kardiovaskularni (engl. cardiovascular), Inf = beskonačnost (engl. infinity).

Psorijatični artritis

Djelotvornost i sigurnost primjene filmom obloženih tableta tofacitiniba ocijenjeni su u

2 randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 provedena u odraslih bolesnika s aktivnim PsA-om (≥ 3 otečena i ≥ 3 osjetljiva zgloba). Bolesnici su morali bolovati od aktivne plak psorijaze na posjetu probira. Primarne mjere ishoda u oba ispitivanja bile su stopa odgovora prema kriteriju ACR20 i promjena u HAQ-DI-u u 3. mjesecu u odnosu na početne vrijednosti.

Ispitivanje PsA-I (OPAL BROADEN) ocjenjivalo je 422 bolesnika koji su prethodno imali neadekvatan odgovor (zbog izostanka djelotvornosti ili zbog nepodnošenja) na csDMARD (MTX za 92,7% bolesnika); 32,7% bolesnika u ovom ispitivanju prethodno je imalo neadekvatan odgovor na

> 1 csDMARD ili 1 csDMARD te ciljni sintetski DMARD (engl. targeted synthetic DMARD, tsDMARD). U ispitivanju OPAL BROADEN nije bilo dozvoljeno prethodno liječenje inhibitorom TNF-a. Svi bolesnici morali su istodobno primati 1 csDMARD; 83,9% bolesnika primalo je istodobno MTX, 9,5% bolesnika istodobno je primalo sulfasalazin i 5,7% bolesnika istodobno je primalo leflunomid. Medijan trajanja bolesti PsA-a iznosio je 3,8 godina. Prije početka terapije 79,9% odnosno 56,2% bolesnika imalo je entezitis i daktilitis. Bolesnici koji su bili randomizirani u skupinu liječenu tofacitinibom primali su tofacitinib 5 mg dva puta dnevno ili 10 mg dva puta dnevno tijekom

12 mjeseci. Bolesnici randomizirani u skupinu koja je primala placebo, prebačeni su u 3. mjesecu na zaslijepljen način na tofacitinib 5 mg dva puta dnevno ili na 10 mg dva puta dnevno te je njihovo liječenje trajalo do 12. mjeseca. Bolesnici koji su bili randomizirani u skupinu liječenu adalimumabom (aktivnu kontrolnu skupinu) primali su 40 mg supkutano svaka 2 tjedna tijekom 12 mjeseci.

Ispitivanje PsA-II (OPAL BEYOND) ocjenjivalo je 394 bolesnika koji su prestali primati inhibitor TNF-a zbog izostanka djelotvornosti ili zbog nepodnošenja; 36,0%bolesnika imalo je prethodno neodgovarajući odgovor na > 1 biološki DMARD. Svi bolesnici morali su istodobno primati

1 csDMARD; 71,6% bolesnika istodobno je primalo MTX, 15,7% bolesnika istodobno je primalo sulfasalazin i 8,6% bolesnika istodobno je primalo leflunomid. Medijan trajanja bolesti PsA-a iznosio je 7,5 godina. Prije početka terapije 80,7% odnosno 49,2% bolesnika imalo je entezitis i daktilitis.

Bolesnici koji su bili randomizirani u skupinu liječenu tofacitinibom primali su tofacitinib 5 mg dva puta dnevno ili 10 mg dva puta dnevno tijekom 6 mjeseci. Bolesnici randomizirani u skupinu koja je

primala placebo, prebačeni su u 3. mjesecu na zaslijepljen način na 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno ili 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno te je njihovo liječenje trajalo do 6. mjeseca.

Znakovi i simptomi

Liječenje tofacitinibom dovelo je u 3. mjesecu do značajnih poboljšanja u nekim od znakova i simptoma PsA-a ocijenjenih na temelju odgovora prema kriteriju ACR20, u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. Rezultati djelotvornosti za ocijenjene važne ishode prikazani su u Tablici 16.

Tablica 16: Udio (%) bolesnika s PsA-om koji su postigli klinički odgovor i srednju vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost u ispitivanjima OPAL BROADEN i OPAL BEYOND

	Konvencionalni sintetski DMARDBolesnici s neadekvatnim odgovoroma (prethodno neliječeni TNFi-om)			TNFiBolesnici s neadekvatnim odgovoromb
	OPAL BROADEN			OPAL BEYONDc
Liječena skupina	Placebo	Tofacitinib5 mg dva puta dnevno	Adalimumab 40 mgs.c. svaka dva tjedna	Placebo	Tofacitinib 5 mg dva puta dnevno
N	105	107	106	131	131
ACR203. mjesec	33%	50%d,*	52%^*	24%	50%d,***
6. mjesec	NP	59%	64%	NP	60%
12. mjesec	NP	68%	60%	-	-
ACR503. mjesec	10%	28%e,**	33%***	15%	30%e,*
6. mjesec	NP	38%	42%	NP	38%
12. mjesec	NP	45%	41%	-	-
ACR703. mjesec	5%	17%e,*	19%^*	10%	17%
6. mjesec	NP	18%	30%	NP	21%
12. mjesec	NP	23%	29%	-	-
∆LEI^f
3. mjesec	-0,4	-0,8	-1,1^*	-0,5	-1,3^*
6. mjesec	NP	-1,3	-1,3	NP	-1,5
12. mjesec	NP	-1,7	-1,6	-	-
∆DSS^f
3. mjesec	-2,0	-3,5	-4,0	-1,9	-5,2^*
6. mjesec	NP	-5,2	-5,4	NP	-6,0
12. mjesec	NP	-7,4	-6,1	-	-
PASI75^g3. mjesec	15%	43%d,**	39%^**	14%	21%
6. mjesec	NP	*	55%	NP	34%
12. mjesec	NP	46%	56%	-	-
		56%

* Nominalni p ≤ 0,05; ** Nominalni p < 0,001; *** Nominalni p < 0,0001 za aktivno liječenje u odnosu na placebo u 3. mjesecu.

Kratice: BSA = površina tijela; ∆LEI = promjena u odnosu na početnu vrijednost prema indeksu entezitisa (engl. Leeds Enthesitis Index, LEI); ∆DSS = promjena u odnosu na početnu vrijednost prema ljestvici težine daktilitisa (engl. Dactylitis Severity Score, DSS); ACR20/50/70 = poboljšanje od ≥ 20%, 50%, 70% prema kriterijima Američkog reumatološkog društva; csDMARD = konvencionalni sintetski antireumatik koji modificira tijek bolesti; N = broj randomiziranih i liječenih bolesnika; NP = nije primjenjivo budući da nema podataka za liječenje placebom nakon 3. mjeseca zbog prelaska s placeba na 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno ili 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno; s.c. = supkutano (engl. subcutaneous); TNFi = inhibitor čimbenika nekroze tumora (engl. tumour necrosis factor inhibitor); PASI = indeks zahvaćenosti i težine psorijaze (engl. Psoriasis Area and Severity index, PASI); PASI75 = poboljšanje od ≥ 75% prema indeksu PASI.

a Neodgovarajući odgovor na najmanje 1 csDMARD zbog izostanka djelotvornosti i/ili zbog nepodnošenja.

b Neodgovarajući odgovor na najmanje 1 TNFi zbog izostanka djelotvornosti i/ili zbog nepodnošenja.

c Ispitivanje OPAL BEYOND trajalo je 6 mjeseci.

^d Globalno postignuta statistička značajnost pri p ≤ 0,05 po unaprijed određenom step-down postupku testiranja.

^e Postignuta statistička značajnost unutar ACR-ovih kategorija (ACR50 i ACR70) pri p ≤ 0,05 po unaprijed određenom step-down postupku testiranja.

f Za bolesnike s početnim rezultatom od > 0.

g Za bolesnike s početnim rezultatom BSA ≥ 3% i PASI > 0.

U 3. mjesecu i bolesnici prethodno neliječeni inhibitorom TNF-a i bolesnici s neadekvatnim odgovorom na inhibitor TNF-a liječeni s 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno imali su značajno veće stope odgovora ACR20 nego bolesnici koji su primali placebo. Ispitivanja dobi, spola, rase, početne aktivnosti bolesti i podtipa PsA-a nisu utvrdila razlike u odgovoru na tofacitinib. Broj bolesnika s mutilirajućim artritisom ili aksijalnom zahvaćenošću bio je premalen da bi omogućio značajnu procjenu. U usporedbi s placebom, statistički značajne stope odgovora prema ACR20 zabilježene su s 5 mg tofacitiniba primjenjivanim dva puta dnevno u oba ispitivanja već u 2. tjednu (prva procjena nakon početka terapije).

U 3. mjesecu u ispitivanju OPAL BROADEN odgovor minimalne aktivnosti bolesti bio je postignut u 26,2%, 25,5% i 6,7% bolesnika liječenih s 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno, adalimumabom odnosno placebom (razlika između liječenja s 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno i placeba iznosila je 19,5% [95% CI: 9,9; 29,1]). U ispitivanju OPAL BEYOND odgovor minimalne aktivnosti bolesti bio je postignut u 22,9% bolesnika liječenih s 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno i 14,5% bolesnika koji su primali placebo. Međutim, 5 mg tofacitiniba primjenjivanog dva puta dnevno nije postigao nominalnu statističku značajnost (razlika u liječenju u odnosu na placebo iznosila je 8,4% [95% CI: -1,0; 17,8] u 3. mjesecu).

Radiološki odgovor

U ispitivanju OPAL BROADEN u 12. se mjesecu radiološki procjenjivala progresija strukturnog oštećenja zglobova prema van der Heijdeovoj modifikaciji Sharpove bodovne skale (mTSS) i udio bolesnika s radiološkom progresijom (povećanje rezultata na modificiranoj Sharpovoj bodovnoj skali u odnosu na početnu vrijednost veće od 0,5). U 12. mjesecu u 96% i 98% bolesnika koji su primali tofacitinib 5 mg dva puta dnevno, odnosno adalimumab 40 mg supkutano svaka 2 tjedna, nije zabilježena radiološka progresija (povećanje rezultata na modificiranoj Sharpovoj bodovnoj skali u odnosu na početnu vrijednost manje od ili jednako 0,5).

Fizička funkcija i kvaliteta života povezana sa zdravljem

Poboljšanje fizičkih funkcija izmjereno je upitnikom HAQ-DI. U 3. mjesecu u bolesnika koji su primali 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno poboljšanje fizičkih funkcija (p ≤ 0,05) u odnosu na početne vrijednosti bilo je veće nego u bolesnika koji su primali placebo (vidjeti Tablicu 17).

Tablica 17: Promjena rezultata upitnika HAQ-DI u odnosu na početne vrijednosti u ispitivanjima PsA-a OPAL BROADEN i OPAL BEYOND

	Srednja vrijednost promjena rezultata HAQ-DI u odnosu na početne vrijednostidobivena metodom najmanjih kvadrata
	Konvencionalni sintetski DMARD Bolesnici s neadekvatnim odgovoroma (prethodnoneliječeni TNFi-om)			TNFiBolesnici s neadekvatnim odgovoromb
	OPAL BROADEN			OPAL BEYOND
Liječena skupina	Placebo	Tofacitinib 5 mg dva puta dnevno	Adalimumab 40 mgs.c. svaka dva tjedna	Placebo	Tofacitinib 5 mg dva puta dnevno
N	104	107	106	131	129
3. mjesec	-0,18	-0,35^c,*	-0,38^*	-0,14	-0,39c,***
6. mjesec	NP	-0,45	-0,43	NP	-0,44
12. mjesec	NP	-0,54	-0,45	NP	NP

* Nominalni p ≤ 0,05; *** Nominalni p < 0,0001 za aktivno liječenje u odnosu na placebo u 3. mjesecu.

Kratice: DMARD = antireumatik koji modificira tijek bolesti; HAQ-DI = Upitnik o zdravstvenom stanju – indeks onesposobljenosti; N = ukupan broj bolesnika u statističkoj analizi; s.c. = supkutano (engl. subcutaneous); TNFi = inhibitor čimbenika tumorske nekroze.

a Neadekvatan odgovor na najmanje jedan konvencionalni sintetski DMARD (csDMARD) zbog izostanka djelotvornosti i/ili zbog nepodnošenja.

b Neadekvatan odgovor na najmanje jedan inhibitor TNF-a (TNFi) zbog izostanka djelotvornosti i/ili zbog nepodnošenja.

^c Globalno postignuta statistička značajnost pri p ≤ 0,05 po unaprijed određenom step-down postupku testiranja.

U 3. mjesecu u ispitivanjima OPAL BROADEN i OPAL BEYOND stopa bolesnika s odgovorom prema upitniku HAQ-DI (odgovor je definiran kao smanjenje od početne vrijednosti od ≥ 0,35) iznosila je 53% odnosno 50% u bolesnika koji su primali 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno, 31% odnosno 28% u bolesnika koji su primali placebo i 53% u bolesnika koji su primali adalimumab 40 mg supkutano jednom svaka 2 tjedna (samo u ispitivanju OPAL BROADEN).

Kvaliteta života povezana sa zdravljem ocijenjena je upitnikom SF-36v2, a umor upitnikom FACIT-F. U 3. mjesecu u ispitivanjima OPAL BROADEN i OPAL BEYOND poboljšanje u domeni fizičkih funkcija u upitniku SF-36v2, u sažetom rezultatu upitnika fizičkog funkcioniranja SF-36v2 i rezultatima upitnika FACIT-F u odnosu na početnu vrijednost bilo je veće u bolesnika koji su primali 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno nego u bolesnika koji su primali placebo (nominalni p ≤ 0,05).

Poboljšanja u odnosu na početne vrijednosti u upitnicima SF-36v2 i FACIT-F održala su se do

6. mjeseca (u ispitivanjima OPAL BROADEN i OPAL BEYOND) i 12. mjeseca (u ispitivanju OPAL BROADEN).

U ispitivanjima OPAL BROADEN i OPAL BEYOND, u bolesnika koji su primali 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno uočeno je veće poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti s obzirom na bol uzrokovanu artritisom (izmjereno vizualno-analognom ljestvicom od 0 do 100) u 2. tjednu (prva procjena nakon početka terapije) te do 3. mjeseca, nego u bolesnika koji su primali placebo (nominalni p ≤ 0,05).

Ankilozantni spondilitis

Program kliničkog razvoja za ocjenu djelotvornosti i sigurnosti primjene tofacitiniba uključivao je jedno potvrdno placebom kontrolirano ispitivanje (Ispitivanje AS-I). Ispitivanje AS-I bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje 48-tjednog liječenja koje je obuhvatilo 269 odraslih bolesnika koji su imali neadekvatan odgovor na (neadekvatan klinički odgovor ili nisu podnosili) najmanje 2 nesteroidna protuupalna lijeka. Bolesnici su bili randomizirani i liječeni s 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno ili placebom u trajanju od 16 tjedana zaslijepljenog liječenja te su nakon toga svi bili prebačeni na 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno tijekom dodatna

32 tjedna. Bolesnici su imali aktivnu bolest definiranu prema Bath indeksu aktivnosti bolesti za ankilozantni spondilitis (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) i rezultatu za bol u leđima (pitanje 2 u BASDAI-u) veći ili jednak 4 unatoč terapiji nesteroidnim protuupalnim lijekovima, kortikosteroidima ili DMARD-ovima.

Približno je 7% odnosno 21% bolesnika istodobno koristilo metotreksat ili sulfasalazin od početka ispitivanja do 16. tjedna. Bolesnici su mogli primati stabilnu nisku dozu peroralnih kortikosteroida (primilo ju je 8,6%) i/ili nesteroidnih protuupalnih lijekova (primilo ju je 81,8%) od početka ispitivanja do 48. tjedna. Dvadeset i dva posto bolesnika imalo je neadekvatan odgovor na 1 ili

2 blokatora TNF-a. Mjera primarnog ishoda bila je procjena udjela bolesnika koji su postigli odgovor ASAS20 u 16. tjednu.

Klinički odgovor

Bolesnici liječeni s 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno postigli su veća poboljšanja odgovora ASAS20 i ASAS40 u usporedbi s placebom u 16. tjednu (Tablica 18). Odgovori su se održali od

16. do 48. tjedna u bolesnika koji su primali 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno.

Tablica 18: Odgovori ASAS20 i ASAS40 u 16. tjednu, Ispitivanje AS-I

	Placebo (N=136)	5 mg tofacitiniba dva puta dnevno(N=133)	Razlika od placeba (95% CI)
Odgovor ASAS20*, %	29	56	27 (16, 38)**
Odgovor ASAS40*, %	13	41	28 (18, 38)**

* Kontroliran pogreškom tipa I.

** p < 0,0001.

Djelotvornost tofacitiniba dokazana je u bolesnika koji nisu prethodno primali biološke antireumatike koji modificiraju tijek bolesti i bolesnika s neadekvatnim odgovorom na TNF (neadekvatan odgovor)/bolesnika s iskustvom primanja bioloških antireumatika koji modificiraju tijek bolesti (adekvatan odgovor) (Tablica 19).

Tablica 19: Odgovori ASAS20 i ASAS40 (%) prema povijesti liječenja u 16. tjednu, Ispitivanje AS-I

Povijest prethodnog liječenja	Mjera ishoda djelotvornosti
	ASAS20			ASAS40
	Placebo N	5 mg tofacitinib a dva puta dnevnoN	Razlika od placeba (95% CI)	Placebo N	5 mg tofacitiniba dva puta dnevnoN	Razlika od placeba (95% CI)
Bolesnici koji nisu	105	102	28	105	102	31
prethodno primali			(15, 41)			(19, 43)
bDMARD-ove
TNFi-IR-a ili	31	31	23	31	31	19
primjena			(1, 44)			(2, 37)
bDMARD-a
(Non-IR)

ASAS20 = poboljšanje od početne vrijednosti ≥ 20% i povećanje ≥ 1 jedinice u najmanje 3 parametra na ljestvici od 0 do 10 te bez pogoršanja ≥ 20% i ≥ 1 jedinice u preostalim parametrima; ASAS40 = poboljšanje od početne

vrijednosti ≥ 40% i ≥ 2 jedinice u najmanje 3 parametra na ljestvici od 0 do 10 te bez ikakvih pogoršanja u preostalim parametrima; bDMARD = biološki antireumatik koji modificira tijek bolesti; CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI); Non-IR = adekvatan odgovor; TNFi-IR = neadekvatan odgovor na inhibitor čimbenika nekroze tumora.

Poboljšanja u komponentama odgovora ASAS i drugim mjerama aktivnosti bolesti u 16. tjednu bila su veća u skupini koja je primala 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo, kako je prikazano u Tablici 20. Poboljšanja su se održala od 16. do 48. tjedna u bolesnika koji su primali 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno.

Tablica 20: Komponente ASAS i druge mjere aktivnosti bolesti u 16. tjednu, Ispitivanje AS-I

	Placebo (N=136)		5 mg tofacitiniba dva puta dnevno(N=133)
	Početna vrijednost (srednja)	16. tjedan (promjena u LSM-u odpočetnevrijednosti)	Početna vrijednost (srednja)	16. tjedan (promjena u LSM-u odpočetnevrijednosti)	Razlika od placeba (95% CI)
Komponente ASAS
– Bolesnikova opća	7,0	-0,9	6,9	-2,5	-1,6
procjenaaktivnosti bolesti					(-2,07; -1,05)**
(0-10)^a,*
– Ukupna bol u	6,9	-1,0	6,9	-2,6	-1,6
kralješnici(0-10)^a,*					(-2,10; -1,14)**
– BASFI	5,9	-0,8	5,8	-2,0	-1,2
(0-10)^b,*					(-1,66; -0,80)**

	Placebo (N=136)		5 mg tofacitiniba dva puta dnevno(N=133)
	Početna vrijednost (srednja)	16. tjedan (promjena u LSM-u odpočetnevrijednosti)	Početna vrijednost (srednja)	16. tjedan (promjena u LSM-u odpočetnevrijednosti)	Razlika od placeba (95% CI)
– Upala (0-10)^c,*	6,8	-1,0	6,6	-2,7	-1,7(-2,18; -1,25)**
Rezultat prema BASDAI-u^d	6,5	-1,1	6,4	-2,6	-1,4(-1,88; -1,00)**
BASMI^e,*	4,4	-0,1	4,5	-0,6	-0,5(-0,67; -0,37)**
hsCRP^f,* (mg/dl)	1,8	-0,1	1,6	-1,1	-1,0(-1,20; -0,72)**
ASDAScrp^g,*	3,9	-0,4	3,8	-1,4	-1,0(-1,16; -0,79)**

* Kontroliran pogreškom tipa I.

** p < 0,0001.

a Izmjereno na brojčanoj ocjenskoj ljestvici s 0 = nije aktivna ili nema boli, 10 = vrlo je aktivna ili je prisutna najjača bol.

b Bath funkcionalni indeks za ankilozantni spondilitis (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) izmjeren na brojčanoj ocjenskoj ljestvici s 0 = bez teškoća i 10 = neizvedivo.

c Upala je srednja vrijednost dvije samoprocjene ukočenosti bolesnika u BASDAI-u.

d Ukupan rezultat za BASDAI.

e Bath metrološki indeks ankilozantnog spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index, BASMI).

f C-reaktivni protein visoke osjetljivosti.

g Rezultat aktivnosti ankilozantnog spondilitisa s C-reaktivnim proteinom.

LSM = srednja vrijednost procijenjena metodom najmanjih kvadrata (engl. least squares mean)

Drugi ishodi povezani sa zdravljem

U 16. tjednu su bolesnici liječeni s 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno postigli veća poboljšanja od početnih vrijednosti u ukupnom rezultatu upitnika o kvaliteti života s ankilozantnim spondilitisom (engl. Ankylosing Spondylitis Quality of Life, ASQoL) (-4,0 naspram -2,0) i upitnika Ocjena funkcionalnog statusa u liječenju kronične bolesti - umor (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-F) (6,5 naspram 3,1), u usporedbi s bolesnicima liječenim placebom (p < 0,001). Bolesnici liječeni s 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno postigli su u 16. tjednu dosljedna veća poboljšanja od početne vrijednosti u kratkom obliku upitnika o zdravlju verzije 2 (SF-36v2), u komponenti sažetka fizičkog funkcioniranja, u usporedbi s bolesnicima liječenim placebom.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja tofacitiniba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u indikaciji juvenilnog idiopatskog artritisa i ulceroznog kolitisa (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika

Nakon peroralne primjene tofacitinib tablete s produljenim oslobađanjem od 11 mg, vršne koncentracije u plazmi dostižu se za 4 sata a poluvijek iznosi približno 6 sati. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže postignu se u roku od 48 sati, sa zanemarivom akumulacijom nakon primjene jednom dnevno. Vrijednosti AUC i Cmax tofacitiniba u stanju dinamičke ravnoteže za tofacitinib tabletu s produljenim oslobađanjem od 11 mg primijenjenu jednom dnevno ekvivalentne su vrijednostima AUC i Cmax tofacitinib filmom obloženih tableta od 5 mg primijenjenih dva puta dnevno.

Apsorpcija i distribucija

Istodobna primjena tofacitinib tablete s produljenim oslobađanjem od 11 mg s obrocima s visokim udjelom masti nije dovela do promjena u vrijednosti AUC-a, dok se Cmax povećao za 27 %.

Nakon intravenske primjene, volumen distribucije iznosi 87 l. Približno 40% cirkulirajućeg tofacitiniba vezano je na proteine plazme. Tofacitinib se pretežno veže na albumin i čini se da se ne veže na α1-kiseli glikoprotein. Tofacitinib se distribuira podjednako između crvenih krvnih stanica i plazme.

Biotransformacija i eliminacija

Klirens tofacitiniba odvija se približno 70% putem metabolizma u jetri i 30% izlučivanjem ishodišnog spoja bubrezima. Metabolizam tofacitiniba prvenstveno je posredovan enzimom CYP3A4 uz manji doprinos CYP2C19. U ispitivanju radioaktivno obilježenim lijekom u ljudi, više od 65% ukupne cirkulirajuće radioaktivnosti pripadalo je nepromijenjenoj djelatnoj tvari, dok se preostalih 35% pripisuje 8 metabolita, pri čemu na svaki otpada manje od 8% ukupne radioaktivnosti. Svi metaboliti su proučavani na animalnim modelima te se pretpostavlja da će njihova potentnost za inhibiciju JAK 1/3 iznositi manje od 10% vrijednosti tofacitiniba. Nije nađen dokaz stereokonverzije na uzorcima u ljudi. Farmakološka aktivnost tofacitiniba pripisuje se ishodišnom spoju. In vitro je tofacitinib supstrat MDR1, ali ne i proteina rezistencije raka dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), OATP1B1/1B3 ili OCT1/2.

Farmakokinetika u bolesnika

Enzimska aktivnost CYP enzima smanjena je u bolesnika s RA zbog kronične upale. U bolesnika s RA, oralni klirens tofacitiniba ne mijenja se s vremenom što upućuje na zaključak da liječenje tofacitinibom ne normalizira aktivnost CYP enzima.

Populacijska analiza farmakokinetike u bolesnika s RA ukazuje da je sistemska izloženost (AUC) tofacitinibu uz ekstremne tjelesne težine (40 kg, 140 kg) bila slična (unutar 5%) onoj u bolesnika od 70 kg. Ocijenjeno je kako je AUC u starijih bolesnika u dobi od 80 godina veći za manje od 5% u odnosu na bolesnike prosječne dobi od 55 godina. Ocijenjeno je da žene imaju 7% manji AUC u usporedbi s muškarcima. Dostupni podaci također su pokazali da nema većih razlika u AUC tofacitiniba između bolesnika bijele, crne i azijske rase. Uočen je približno linearni odnos između tjelesne težine i volumena distribucije rezultirajući u višim vršnim (Cmax) i nižim najnižim (Cmin) koncentracijama u bolesnika s manjom tjelesnom težinom. Međutim, ne smatra se da je razlika klinički značajna. Procjenjuje se da je varijabilnost između bolesnika (postotci koeficijenta varijacije) u AUC-u tofacitiniba približno 27%.

Rezultati analize populacijske farmakokinetike u bolesnika s aktivnim PsA-om ili AS bili su dosljedni onima u bolesnika s RA-om.

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitanici s blagim (klirens kreatinina 50-80 ml/min), umjerenim (klirens kreatinina 30-49 ml/min) i teškim (klirens kreatinina <30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega imali su 37%, 43% odnosno 123% veću AUC u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2). U ispitanika sa završnim stadijem bolesti bubrega (engl. End Stage Renal Disease, ESRD) doprinos dijalize ukupnom klirensu tofacitiniba bio je relativno mali. Nakon pojedinačne doze od 10 mg, prosječna AUC u ispitanika s ESRD na temelju koncentracija mjerenih na dane kada nije provedena dijaliza bila je približno 40% (90% CI: 1,5-95%) veća u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. U kliničkim ispitivanjima tofacitinib nije ocjenjivan u bolesnika s početnim vrijednostima klirensa kreatinina (procijenjeno Cockcroft-Gaultovom jednadžbom) ispod 40 ml/min (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ispitanici s blagim (Child Pugh stadij A) i umjerenim (Child Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre imali su 3% odnosno 65% veći AUC u usporedbi s osobama s normalnom funkcijom jetre. U kliničkim ispitivanjima tofacitinib nije ocjenjivan u ispitanika s teškim (Child Pugh stadij C) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4) ili u bolesnika koji su bili pozitivni na hepatitis B ili C u probiru.

Interakcije

Tofacitinib nije ni inhibitor, niti induktor CYP enzima (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4) i nije inhibitor UGT enzima (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7). Tofacitinib nije inhibitor MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 ili MRP pri klinički relevantnim koncentracijama.

Usporedba farmakokinetike formulacije tablete s produljenim oslobađanjem i filmom obložene tablete

Tablete tofacitiniba s produljenim oslobađanjem od 11 mg primijenjene jednom dnevno pokazale su se farmakokinetički ekvivalentnim (AUC i Cmax) filmom obloženim tabletama tofacitiniba od 5 mg primijenjenim dvaput dnevno.

Farmaceutski podaci - XELJANZ 11 mg

Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

sorbitol (E420) hidroksietilceluloza kopovidon magnezijev stearat

Film-ovojnica

celulozaacetat hidroksipropilceluloza (E463) hipromeloza (E464)

titanijev dioksid (E171) triacetin

željezov oksid, crveni (E172) Tinta za označavanje

šelak (E904)

amonijev hidroksid (E527) propilenglikol (E1520) željezov oksid, crni (E172)

Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

Rok valjanosti

3 godine.

Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Vrsta i sadržaj spremnika

Boce od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim čepom sigurnim za djecu. Jedna boca sadrži 30 ili 90 tableta s produljenim oslobađanjem i 2 sredstva za sušenje u obliku silika gela.

Blisteri od aluminijske folije s podlogom od aluminijske folije/PVC-a, koji sadrže 7 tableta s produljenim oslobađanjem. Jedno pakiranje sadrži 28 ili 91 tabletu s produljenim oslobađanjem.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.