Skudexa 75 mg/25 mg granule za oralnu otopinu u vrećici

Simptomatsko kratkotrajno liječenje umjerene do teške akutne boli u odraslih bolesnika kod kojih se smatra da liječenje boli zahtijeva primjenu kombinacije tramadola i deksketoprofena.

Doziranje

Preporučena doza je jedna vrećica (što odgovara 75 mg tramadolklorida i 25 mg deksketoprofena). Prema potrebi se mogu uzeti dodatne doze, s najmanjim intervalom između doza od 8 sati. Ukupna dnevna doza ne smije biti viša od tri vrećice na dan (što odgovara 225 mg tramadolklorida i 75 mg deksketoprofena).

Skudexa je namijenjena samo za kratkotrajnu primjenu te liječenje treba strogo ograničiti na razdoblje u kojem su prisutni simptomi, a u svakom slučaju ne dulje od 5 dana. Treba razmotriti prijelaz na analgeziju jednom komponentom lijeka, u skladu s jačinom boli i odgovorom bolesnika na liječenje.

Nuspojave se mogu minimizirati primjenom nanjiže učinkovite doze tijekom najkraćeg vremena potrebnog za kontrolu simptoma (vidjeti dio 4.4).

Stariji:

Preporučena početna doza u starijih bolesnika je jedna vrećica; prema potrebi se mogu uzeti dodatne doze, s najmanjim intervalom između doza od 8 sati i ne prelazeći ukupnu dnevnu dozu od 2 vrećice (što odgovara 150 mg tramadolklorida i 50 mg deksketoprofena). Doziranje se može povisiti na maksimalno 3 vrećice dnevno, kao što je preporučeno za opću populaciju, samo nakon što je utvrđena dobra opća podnošljivost.

Dostupni podaci za bolesnike starije od 75 godina su ograničeni, stoga Skudexu kod tih bolesnika treba uzimati s oprezom (vidjeti dio 4.4).

Oštećena funkcija jetre:

Bolesnici s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre trebaju započeti liječenje smanjenim brojem doza (ukupna dnevna doza od 2 vrećice Skudexe) te ih treba pozorno pratiti.

Skudexu ne smiju koristiti bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).

Oštećena funkcija bubrega:

U bolesnika s blago oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 60-89 ml/min) početna ukupna dnevna doza treba biti smanjena na 2 vrećice Skudexe (vidjeti dio 4.4).

Skudexu ne smiju koristiti bolesnici s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤59 ml/min) (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Skudexe u djece i adolescenata nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Stoga se Skudexa ne smije primjenjivati u djece i adolescenata.

Način primjene

Primjena kroz usta.

Otopiti cijeli sadržaj vrećice u čaši vode; dobro promućkati/ promiješati kako bi se olakšalo otapanje. Pripremljena otopina je bezbojna, opalescentna. Dobivenu otopinu popiti odmah nakon pripreme. Uzimanje istodobno s hranom usporava brzinu apsorpcije lijeka (vidjeti dio 5.2) te se za brže djelovanje Skudexa može uzimati najmanje 30 minuta prije obroka.

Ciljevi liječenja i prekid liječenja

Prije početka liječenja lijekom Skudexa, potrebno je s bolesnikom dogovoriti strategiju liječenja, uključujući trajanje liječenja i ciljeve liječenja te plan završetka liječenja, u skladu sa smjernicama za liječenje boli. Tijekom liječenja potreban je čest kontakt između liječnika i bolesnika kako bi se procijenila potreba za nastavkom liječenja, razmotrio prekid liječenja i prilagodilo doziranje ako je potrebno. Kada bolesniku više nije potrebna terapija lijekom Skudexa, može biti preporučljivo postupno smanjivati dozu kako bi se spriječili simptomi ustezanja. U nedostatku odgovarajuće kontrole boli, potrebno je razmotriti moguću pojavu hiperalgezije, tolerancije i progresije osnovne bolesti (vidjeti dio 4.4).

Treba uzeti u obzir kontraindikacije navedene za deksketoprofen i tramadol kao zasebne lijekove. Deksketoprofen se ne smije primijeniti u sljedećim slučajevima:

• preosjetljivost na deksketoprofen, na bilo koji drugi nesteroidni protuupalni lijek (NSAIL), ili

  neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1;

• bolesnici kojima tvari sličnog djelovanja (npr. acetilsalicilatna kiselina ili drugi NSAIL-i) pospješuju napadaje astme, bronhospazam, akutni rinitis, ili uzrokuju polipe u nosu, urtikariju ili angioneurotski edem;

• poznate fotoalergijske ili fototoksične reakcije tijekom liječenja ketoprofenom ili fibratima;

• bolesnici s aktivnim peptičkim ulkusom/gastrointestinalnim krvarenjem ili bilo kakvom anamnezom gastrointestinalnog krvarenja, ulceracije ili perforacije;

• bolesnici s gastrointestinalnim krvarenjem ili perforacijom u anamnezi, povezanima s prethodnim liječenjem NSAIL-ima;

• bolesnici s kroničnom dispepsijom;

• bolesnici koji imaju druga aktivna krvarenja ili hemoragijske poremećaje;

• bolesnici s Crohnovom bolešću ili ulceroznim kolitisom;

• bolesnici s teškim zatajenjem srca;

• bolesnici s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤59 ml/min);

• bolesnici s teško oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh C);

• bolesnici s hemoragijskom dijatezom i drugim poremećajima koagulacije;

• bolesnici s teškom dehidracijom (uzrokovanom povraćanjem, proljevom ili nedostatnim unosom tekućine).

  Tramadol se ne smije primijeniti u sljedećim slučajevima:

• preosjetljivost na tramadol ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1;

• kod akutne intoksikacije alkoholom, hipnoticima, analgeticima, opioidima ili psihotropnim lijekovima;

• kod bolesnika koji primaju MAO inhibitore ili su ih uzimali unutar posljednjih 14 dana (vidjeti dio 4.5);

• kod bolesnika s epilepsijom koja nije primjereno kontrolirana liječenjem (vidjeti dio 4.4);

• teška respiratorna depresija.

  Skudexa je kontraindicirana tijekom trudnoće i dojenja (vidjeti dio 4.6).

Treba se pridržavati posebnih upozorenja i mjera opreza navedenih za deksketoprofen i tramadol kao zasebne lijekove.

Deksketoprofen

Oprezno primjenjivati kod bolesnika s alergijskim stanjima u anamnezi.

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu deksketoprofena s drugim NSAIL-ima, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (vidjeti dio 4.5).

Nuspojave se mogu minimizirati primjenom najniže učinkovite doze tijekom najkraćeg vremena potrebnog za kontrolu simptoma (vidjeti dio 4.2 i gastrointestinalne i krvožilne rizike u nastavku).

Sigurnost primjene za gastrointestinalni sustav

Kod svih NSAIL-a u bilo koje vrijeme tijekom liječenja zabilježena su gastrointestinalna krvarenja, ulceracije ili perforacije koje mogu biti fatalne, s ili bez upozoravajućih simptoma ili prethodnih ozbiljnih gastrointestinalnih događaja u anamnezi. Kada se u bolesnika koji primaju deksketoprofen pojavi gastrointestinalno krvarenje ili ulceracija, liječenje treba prekinuti.

Rizik od gastrointestinalnog krvarenja, ulceracija ili perforacije je veći pri višim dozama NSAIL-a, u bolesnika s ulkusom u anamnezi, osobito ako je bio zakompliciran krvarenjem ili perforacijom (vidjeti dio 4.3), te u starijih osoba.

Kao i kod svih NSAIL-a, treba utvrditi postoji li ezofagitis, gastritis i/ili peptički ulkus u anamnezi, kako bi se osiguralo da su u potpunosti izliječeni prije početka liječenja deksketoprofenom. Bolesnike s gastrointestinalnim simptomima ili gastrointestinalnom bolešću u anamnezi treba nadzirati kako bi se utvrdile probavne smetnje, osobito gastrointestinalno krvarenje.

Bolesnicima s gastrointestinalnim bolestima u anamnezi (ulcerozni kolitis, Chronova bolest) NSAIL-e treba davati s oprezom, jer se njihovo stanje može pogoršati (vidjeti dio 4.8).

U tih bolesnika, kao i u onih kod kojih je potrebno istodobno liječenje niskom dozom acetilsalicilatne kiseline ili drugim lijekovima koji bi mogli povećati gastrointestinalni rizik (vidjeti dalje u tekstu i dio 4.5), potrebno je razmotriti kombinirano liječenje zaštitnim lijekovima (npr. misoprostol ili inhibitori protonske pumpe).

Bolesnici s podacima o gastrointestinalnoj toksičnosti u anamnezi, osobito starije osobe, trebaju prijaviti svaki neobičan abdominalni simptom (osobito gastrointestinalno krvarenje), posebno u početnim fazama liječenja.

Preporučuje se oprez u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji bi mogli povećati rizik od ulceracija ili krvarenja, poput oralnih kortikosteroida, antikoagulansa, kao što je varfarin, selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina ili antitrombocitnih lijekova poput acetilsalicilatne kiseline (vidjeti dio 4.5).

Sigurnost primjene za bubrege

Potreban je oprez u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega. Kod tih bolesnika primjena NSAIL-

a može dovesti do pogoršanja bubrežne funkcije, zadržavanja tekućine i edema. Potreban je oprez i u bolesnika koji primaju diuretike ili kod kojih može doći do hipovolemije, zbog povećana rizika od nefrotoksičnosti.

Tijekom liječenja je potrebno osigurati primjereni unos tekućine kako bi se prevenirala dehidracija i mogućnost pridružene povećane bubrežne toksičnosti.

Kao i svi NSAIL-i, ovaj lijek može povećati ureu u plazmi i kreatinin. Kao i drugi inhibitori sinteze prostaglandina, može biti povezan s nuspojavama u bubrežnom sustavu, koje mogu dovesti do glomerularnog nefritisa, intersticijskog nefritisa, renalne papilarne nekroze, nefrotskog sindroma i akutnog zatajenja bubrega.

Sigurnost primjene za jetru

Potreban je oprez u bolesnika s poremećenom funkcijom jetre. Kao i svi drugi NSAIL-i, može uzrokovati prolazan blagi porast nekih jetrenih parametara, te značajno povećanje aspartat aminotransferaze (AST), poznate i kao serumska glutamin-oksaloctena transaminaza (SGOT), te porast alanin transaminaze (ALT), poznate i kao serumska glutamin-piruvatna transaminaza (SGPT). U slučaju znatnog povećanja tih vrijednosti, liječenje se mora prekinuti.

Sigurnost primjene za kardiovaskularni i cerebrovaskularni sustav

U bolesnika s hipertenzijom i/ili blagim do umjerenim kongestivnim zatajenjem srca u anamnezi potrebni su odgovarajući nadzor i savjetovanje, jer su zabilježeni zadržavanje tekućine i edem povezani s liječenjem NSAIL-ima. Poseban oprez potreban je u bolesnika sa srčanim bolestima u anamnezi, osobito onih koji su već imali epizode zatajenja srca, jer kod njih postoji povećan rizik od nastanka zatajenja srca.

Klinička ispitivanja i epidemiološki podaci upućuju na to da uporaba nekih NSAIL-a (osobito kod visokih doza i dugotrajne primjene) može biti povezana s blago povećanim rizikom od arterijskih trombotskih događaja (primjerice, infarkta miokarda ili moždanog udara). Nema dovoljno podataka da bi se mogao isključiti takav rizik kod primjene deksketoprofena.

Bolesnike s nekontroliranom hipertenzijom, kongestivnim zatajenjem srca, utvrđenom ishemijskom bolesti srca, bolesti perifernih arterija i/ili cerebrovaskularnom bolešću smije se liječiti deksketoprofenom samo nakon pažljivog razmatranja. Temeljito razmatranje također je potrebno prije započinjanja dugotrajnog liječenja bolesnika s čimbenicima rizika za kardiovaskularne bolesti (primjerice, hipertenzijom, hiperlipidemijom, šećernom bolesti, pušenjem).

Slučajevi Kounisovog sindroma zabilježeni su kod bolesnika liječenih deksketoprofenom. Kounisov sindrom definira se kao skup kardiovaskularnih simptoma sekundarno uzrokovanih alergijskom reakcijom ili reakcijom preosjetljivosti koji su povezani sa suženjem koronarnih arterija i potencijalno može dovesti do infarkta miokarda.

Svi neselektivni NSAIL-i mogu inhibirati agregaciju trombocita i produljiti vrijeme krvarenja inhibicijom sinteze prostaglandina. Stoga se u bolesnika koji primaju lijekove koji remete hemostazu, poput varfarina ili drugih kumarina ili heparina, ne preporučuje primjena deksketoprofena (vidjeti dio 4.5).

Kožne reakcije

Vrlo rijetko su uz primjenu NSAIL-a zabilježene ozbiljne kožne reakcije, od kojih neke sa smrtnim ishodom, uključujući eksfolijativni dermatitis, Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu (vidjeti dio 4.8). Čini se da je najveći rizik od takvih reakcija za bolesnika na samom početku liječenja, jer se reakcije u većini slučajeva javljaju tijekom prvog mjeseca liječenja. Pri prvoj pojavi kožnog osipa, oštećenja sluznice ili bilo kojega drugog znaka preosjetljivosti mora se prekinuti primjena deksketoprofena.

Starije osobe

U starijih osoba postoji veća učestalost nuspojava kod primjene NSAIL-a, osobito gastrointestinalnog krvarenja i perforacije, koji mogu imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.2). Ti bolesnici trebaju započeti liječenje najnižom dostupnom dozom.

U starijih osoba veća je vjerojatnost da imaju oštećenu bubrežnu, kardiovaskularnu ili jetrenu funkciju (vidjeti dio 4.2).

Prikrivanje simptoma osnovnih infekcija

Deksketoprofen može prikriti simptome infekcije, što može odgoditi početak odgovarajućeg liječenja i tako dovesti do pogoršanja ishoda infekcije. To je opaženo kod izvanbolnički stečene bakterijske upale pluća i bakterijskih komplikacija povezanih s varičelama. Kada se ovaj lijek primjenjuje za ublažavanje bolova povezanih s infekcijom, preporučuje se praćenje infekcije. U izvanbolničkim okruženjima bolesnik bi se trebao obratiti liječniku ako simptomi perzistiraju ili se pogoršaju.

Iznimno, varičele mogu biti uzrok pojavi ozbiljnih infektivnih komplikacija kože i mekih tkiva. Zasad se ne može isključiti mogućnost da NSAIL-i pridonose pogoršanju tih infekcija. Stoga se savjetuje izbjegavati primjenu deksketoprofena u slučaju varičele.

Ostale informacije:

Poseban oprez potreban je kod bolesnika:

• s kongenitalnim poremećajem metabolizma porfirina (npr. akutna intermitentna porfirija)

• s dehidracijom

• odmah nakon velikog operativnog zahvata.

U vrlo rijetkim slučajevima su zabilježene teške akutne reakcije preosjetljivosti (primjerice anafilaktički šok). Liječenje se mora prekinuti na prve znakove teških reakcija preosjetljivosti nakon uzimanja deksketoprofena. Specijalizirano zdravstveno osoblje mora poduzeti potrebne medicinske mjere u skladu sa simptomima.

Bolesnici s astmom u kombinaciji s kroničnim rinitisom, kroničnim sinusitisom i/ili nosnom polipozom imaju viši rizik od alergije na acetilsalicilatnu kiselinu i/il NSAIL-e u odnosu na ostalu populaciju. Primjena ovog lijeka može uzrokovati napade astme ili bronhospazam, osobito kod osoba koje su alergične na acetilsalicilatnu kiselinu ili NSAIL-e (vidjeti dio 4.3).

Deksketoprofen treba davati uz oprez bolesnicima koji boluju od hematopoetskih poremećaja, sistemskog eritemskog lupusa ili miješane bolesti vezivnog tkiva.

Ovaj lijek sadrži 2,7 g saharoze po dozi, što treba uzeti u obzir u bolesnika s dijabetesom melitusom. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze i galaktoze ili insuficijencijom sukraza-izomaltaza ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Skudexe u djece i adolescenata nisu ustanovljene. Zbog toga se Skudexa ne smije primjenjivati u djece i adolescenata.

Tramadol

Tramadol se mora davati s osobitim oprezom bolesnicima ovisnicima, bolesnicima s ozljedama glave, šokom, smanjenom razinom svijesti nepoznatog uzroka, poremećajima respiratornog centra ili funkcije disanja ili povišenim intrakranijalnim tlakom.

Lijek se mora davati oprezno bolesnicima osjetljivima na opijate.

Potreban je oprez pri liječenju bolesnika s respiratornom depresijom ili ako se istodobno daju depresori SŽS-a (vidjeti dio 4.5) te pri znatnom prekoračenju preporučene doze, (vidjeti dio 4.9), budući da se u tim situacijama ne može isključiti mogućnost pojave respiratorne depresije.

Zabilježeni su slučajevi pojave konvulzija u bolesnika koji su primali tramadol u preporučenim dozama. Rizik se može povećati primjenom doza tramadola većih od gornje granice maksimalne dnevne doze (400 mg).

Dodatno, tramadol može povećati rizik pojave napadaja u bolesnika koji uzimaju druge lijekove koji snižavaju prag za pojavu napadaja (vidjeti dio 4.5). Bolesnici s epilepsijom ili bolesnici skloni napadajima, smiju se liječiti tramadolom samo u iznimnim okolnostima.

Tolerancija i poremećaj uporabe opioida (zlouporaba i ovisnost)

Tolerancija, fizička i psihička ovisnost te poremećaj uporabe opioida (engl. opioid use disorder, OUD), mogu se razviti nakon ponavljane primjene opioida kao što je Skudexa. Viša doza i dulje trajanje liječenja opioidom mogu povećati rizik od razvoja OUD-a. Zlouporaba ili namjerna pogrešna primjena lijeka Skudexa može dovesti do predoziranja i/ili smrti. Rizik od razvoja OUD-a povećan je u bolesnika s osobnom ili obiteljskom (roditelji ili braća i sestre) anamnezom poremećaja uporabe psihoaktivnih tvari (uključujući poremećaj uzimanja alkohola), u trenutačnih korisnika duhana ili u bolesnika s osobnom anamnezom drugih poremećaja mentalnog zdravlja (npr. velika depresija, anksioznost i poremećaji osobnosti).

Prije početka liječenja lijekom Skudexa i tijekom liječenja potrebno je s bolesnikom dogovoriti ciljeve liječenja i plan završetka liječenja (vidjeti dio 4.2). Također, prije i tijekom liječenja bolesnika je potrebno upoznati s rizicima i znakovima OUD-a. Bolesnicima je potrebno savjetovati da se u slučaju pojave tih znakova obrate svom liječniku.

Bolesnike je potrebno pratiti radi moguće pojave znakova ponašanja povezanog s traženjem lijeka (npr. preuranjeni zahtjevi za novim izdavanjem lijeka). To uključuje provjeru istodobno uzimanih opioida i psihoaktivnih lijekova (kao što su benzodiazepini). Za bolesnike sa znakovima i simptomima OUD-a potrebno je razmotriti savjetovanje sa specijalistom za ovisnosti.

Rizik istodobne primjene sedativnih lijekova poput benzodijazepina ili srodnih lijekova: Istodobna primjena Skudexe i sedativnih lijekova poput benzodijazepina ili srodnih lijekova može rezultirati sedacijom, respiratornom depresijom, komom i smrću. Zbog tih rizika, istodobno propisivanje s tim sedativnim lijekovima treba biti rezervirano za bolesnike kod kojih nisu moguće alternativne mogućnosti liječenja. Ako je donesena odluka o istodobnom propisivanju Skudexe sa sedativnim lijekovima, treba primijeniti najnižu učinkovitu dozu, a trajanje liječenja treba biti što kraće moguće.

Bolesnike treba strogo nadzirati zbog pojave znakova i simptoma respiratorne depresije i sedacije. U tom pogledu, strogo se preporučuje informirati bolesnike i njihove njegovatelje kako bi bili svjesni tih simptoma (vidjeti dio 4.5).

Serotoninski sindrom

Serotoninski sindrom, bolest potencijalno opasna po život, prijavljen je u bolesnika koji su primali tramadol u kombinaciji s drugim serotonergičkim agensima ili tramadol kao monoterapiju (vidjeti dijelove 4.5, 4.8 i 4.9).

Ako je klinički opravdano istodobno liječenje drugim serotonergičkim agensima, savjetuje se pažljivo praćenje bolesnika, posebno prilikom početka liječenja i povećanja doze.

Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene mentalnog stanja, autonomnu nestabilnost, neuromišićne abnormalnosti i/ili gastrointestinalne simptome.

Ako se sumnja na serotoninski sindrom, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije, ovisno o ozbiljnosti simptoma. Prekid liječenja serotonergičkim lijekovima obično dovodi do brzog poboljšanja stanja.

Poremećaji disanja povezani sa spavanjem

Opiodi mogu izazvati poremećaje disanja povezane sa spavanjem uključujući centralnu apneju u spavanju (engl. central sleep apnea, CSA) i hipoksemiju povezanu sa spavanjem. Primjena opioida može povećati rizik od CSA-a ovisno o dozi. U bolesnika u kojih se javi CSA, razmotrite smanjenje ukupne doze opioida.

Adrenalna insuficijencija

Opioidni analgetici mogu ponekad uzrokovati reverzibilnu adrenalnu insuficijenciju zbog koje je potrebno praćenje bolesnika i nadomjesna terapija glukokortikoidima. Simptomi akutne ili kronične adrenalne insuficijencije mogu uključivati npr. jaku bol u abdomenu, mučninu i povraćanje, nizak krvni tlak, izrazit umor, smanjen apetit i gubitak težine.

Metabolizam putem CYP2D6

Tramadol se metaboliizira putem jetrenog enzima CYP2D6. Ako bolesnik ima manjak ili potpuni nedostatak ovog enzima, možda neće biti moguće postići odgovarajući analgetski učinak. Procjene ukazuju da do 7% bjelačke populacije može imati ovu deficijenciju. Međutim, ako je bolesnik vrlo brzi metabolizator, čak i kod uobičajeno propisivanih doza postoji rizik od razvoja opioidne toksičnosti.

Opći simptomi opioidne toksičnosti uključuju konfuziju, somnolenciju, plitko disanje, sužene zjenice, mučninu, povraćanje, konstipaciju i gubitak apetita. U teškim slučajevima to može uključivati cirkulatornu i respiratornu depresiju koje mogu ugrožavati život i u vrlo rijetkom slučajevima biti smrtonosne.

Procjene prevalencije vrlo brzih metabolizatora u različitim populacijama sažete su u nastavku: Populacija Prevalencija %

afrička/etiopska 29%

afroamerička 3,4% do 6,5%

azijska 1,2% do 2%

bjelačka 3,6% do 6,5%

grčka 6,0%

mađarska 1,9%

sjevernoeuropska 1% do 2%

Postoperativna primjena u djece

U objavljenoj literaturi prijavljeni su slučajevi postoperativne primjene tramadola u djece nakon tonzilektomije i/ili adenoidektomije zbog opstruktivne apneje u snu koja je dovela do rijetkih, ali po život opasnih nuspojava. Potreban je izniman oprez pri primjeni tramadola za ublažavanje postoperativne boli u djece, te je potrebno pomno pratiti pojavu simptoma opioidne toksičnosti, uključujući respiratornu depresiju.

Djeca s kompromitiranom respiratornom funkcijom

Ne preporučuje se primjena tramadola u djece u koje postoji mogućnost kompromitirane respiratorne funkcije, uključujući neuromuskularne poremećaje, teška srčana ili respiratorna stanja, infekcije gornjih dišnih putova ili pluća, višestruke traume ili opsežne kirurške zahvate. Ovi čimbenici mogu pogoršati simptome opioidne toksičnosti.

Klinička ispitivanja za ocjenu mogućeg utjecaja interakcija lijek-lijek na sigurnosni profil Skudexe nisu provedena. Međutim, treba uzeti u obzir interakcije prijavljene pri primjeni deksketoprofena i tramadola kao zasebnih lijekova.

Deksketoprofen

Sljedeće interakcije vrijede za nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL-e) općenito:

Kombinacije koje se ne preporučuju

• Drugi NSAIL-i (uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze 2), uključujući visoke doze salicilata (≥ 3 g/dan): istodobna primjena nekoliko NSAIL-a može zbog sinergijskog djelovanja povećati rizik od gastrointestinalnih ulkusa i krvarenja.

• Antikoagulansi: NSAIL-i mogu pojačati djelovanje antikoagulansa, poput varfarina, zbog snažnog vezanja deksketoprofena na proteine plazme, inhibicije funkcije trombocita te oštećenja gastroduodenalne sluznice. Ako se ta kombinacija ne može izbjeći, potrebno je pomno kliničko praćenje i praćenje laboratorijskih vrijednosti.

• Heparini: povećan rizik od krvarenja (zbog inhibicije funkcije trombocita i oštećenja gastroduodenalne sluznice). Ako se ta kombinacija ne može izbjeći, potrebni su pomno kliničko praćenje i praćenje laboratorijskih vrijednosti.

• Kortikosteroidi: postoji povećan rizik od gastrointestinalnih ulceracija ili krvarenja.

• Litij (opisan u kombinaciji s nekoliko NSAIL-a): NSAIL-i povećavaju razine litija u krvi, koje mogu postići toksične vrijednosti (smanjeno bubrežno izlučivanje litija). Stoga taj parametar zahtijeva praćenje tijekom početka, prilagođavanja i prestanka liječenja deksketoprofenom.

• Metotreksat korišten u visokim dozama od 15 mg/tjedan ili više: povećana hematološka toksičnost metotreksata zbog smanjenja njegova bubrežnog klirensa općenito uzrokovanog protuupalnim lijekovima.

• Hidantoini (uključujući fenitoin) i sulfonamidi: toksični učinci tih lijekova mogu se povećati.

  Kombinacije koje zahtijevaju oprez

• Diuretici, inhibitori konvertaze angiotenzina (ACE inhibitori), aminoglikozidni antibiotici i antagonisti receptora angiotenzina II: deksketoprofen može smanjiti djelovanje diuretika i antihipertenziva. U nekih bolesnika s ugroženom bubrežnom funkcijom (npr. dehidrirani bolesnici i stariji bolesnici s ugroženom bubrežnom funkcijom) istodobna primjena lijekova koji inhibiraju ciklooksigenazu i ACE inhibitora, antagonista receptora angiotenzina II ili aminoglikozidnih antibiotika može dovesti do daljnjeg pogoršanja bubrežne funkcije, koje je obično reverzibilno. U slučaju kombiniranog propisivanja deksketoprofena i diuretika osobito je važno osigurati da bolesnik bude primjereno hidriran, te je potrebno pratiti bubrežnu funkciju na početku liječenja a zatim periodički. Istodobna primjena deksketoprofena i diuretika koji štede kalij može dovesti do hiperkalemije. Potrebno je praćenje koncentracije kalija u krvi (vidjeti dio 4.4).

• Metotreksat korišten u niskim dozama, manjim od 15 mg/tjedan: povećana hematološka toksičnost metotreksata zbog njegovog smanjenog bubrežnog klirensa uzrokovanog općenito protuupalnim lijekovima. Tjedno praćenje krvne slike tijekom prvih tjedana primjene ove kombinacije. Pojačani nadzor u prisutnosti čak i blago oštećene bubrežne funkcije, kao i u starijih osoba.

• Pentoksifilin: povećani rizik od krvarenja. Pojačati kliničko praćenje i češće kontrolirati vrijeme krvarenja.

• Zidovudin: rizik od povećane toksičnosti za crvene krvne stanice zbog djelovanja na retikulocite, s teškom anemijom koja nastupa tjedan dana nakon početka primjene NSAIL-a. Kontrolirati kompletnu krvnu sliku i broj retikulocita jedan do dva tjedna nakon početka liječenja NSAIL-om.

• Sulfonilureje: NSAIL-i mogu pojačati hipoglikemijsko djelovanje sulfonilureja istiskivanjem s mjesta vezanja za proteine plazme.

  Kombinacije na koje treba obratiti pažnju

• Beta-blokatori: liječenje NSAIL-om može smanjiti njihov antihipertenzivni učinak zbog inhibicije sinteze prostaglandina.

• Ciklosporin i takrolimus: NSAIL-i mogu pojačati nefrotoksičnost zbog djelovanja posredovanih bubrežnim prostaglandinima. Tijekom kombinirana liječenja mora se mjeriti bubrežna funkcija.

• Trombolitici: povećani rizik od krvarenja.

• Antitrombocitni lijekovi i selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI): povećani rizik od gastrointestinalnog krvarenja (vidjeti dio 4.4).

• Probenecid: koncentracije deksketoprofena u plazmi mogu se povećati; toj interakciji uzrok može biti inhibitorni mehanizam na mjestu bubrežne tubularne sekrecije i glukuronske konjugacije, te zahtijeva prilagodbu doze deksketoprofena.

• Srčani glikozidi: NSAIL-i mogu povećati koncentraciju glikozida u plazmi.

• Mifepriston: zbog teoretskog rizika da bi inhibitori sintetaze prostaglandina mogli promijeniti djelotvornost mifepristona, NSAIL-i se ne smiju uzimati 8-12 dana nakon primjene mifepristona. Ograničeni podaci pokazuju da istodobna primjena NSAIL-a na dan primjene prostaglandina ne utječe negativno na učinke mifepristona ili prostaglandina na širenje i otvaranje cerviksa ili kontraktilnost uterusa te ne smanjuje klinički učinak na medicinski prekid trudnoće.

• Kinolonski antibiotici: podaci u životinja pokazuju da visoke doze kinolona u kombinaciji s NSAIL-ima mogu povećati rizik od razvoja konvulzija.

• Tenofovir: istodobna primjena s NSAIL-om može povisiti ureu u plazmi i kreatinin, bubrežnu funkciju treba nadzirati kako bi se kontrolirao mogući sinergijski učinak na bubrežnu funkciju.

• Deferasiroks: istodobna primjena s NSAIL-ima može povisiti rizik gastrointestinalne toksičnosti. Potrebno je pomno kliničko praćenje kada se deferasiroks kombinira s tim lijekovima.

• Pemetreksed: istodobna primjena s NSAIL-ima može smanjiti eliminaciju pemetrekseda, stoga je potreban oprez kada se daju visoke doze NSAIL-a. U bolesnika s blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina od 45 do 79 ml/min), istodobnu primjenu pemetrekseda s dozama NSAIL-a treba izbjegavati 2 dana prije i 2 dana nakon primjene pemetrekseda.

  Tramadol

  Kombinacije koje se ne preporučuju:

• Tramadol se ne smije kombinirati s inhibitorima monoaminooksidaze (MAO inhibitori) (vidjeti dio 4.3). U bolesnika liječenih MAO inhibitorima u zadnjih 14 dana prije početka primjene opioida petidina primijećene su po život opasne interakcije s učinkom na središnji živčani sustav, dišni i kardiovaskularni sustav. Iste interakcije s MAO inhibitorima ne mogu se isključiti tijekom primjene tramadola.

• Potreban je oprez pri primjeni tramadola istodobno s derivatima kumarina (npr. varfarin), zbog prijava povišenog međunarodnog normaliziranog omjera (eng. International Normalised Ratio, INR), s teškim krvarenjem i ekhimozama u nekih bolesnika.

• Ne preporučuje se istodobna primjena lijekova koji djeluju kao kombinacija agonista/antagonista opioidnih receptora (npr. buprenorfin, nalbufin, pentazocin) i tramadola, jer je teorijski moguće slabljenje analgetskog učinka čistog agonista.

  Kombinacije koje zahtijevaju oprez:

• Tramadol može izazvati konvulzije i povećati potencijal za izazivanje konvulzija kod selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitora ponovne pohrane serotonina-norepinefrina (SNRI), tricikličkih antidepresiva, antipsihotika i drugih lijekova koji snižavaju prag za pojavu napadaja (kao što su bupropion, mirtazapin, tetrahidrokanabinol).

• Istodobna terapijska primjena tramadola i serotoninergičkih lijekova, poput selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitora ponovne pohrane serotonina-norepinefrina (SNRI), MAO inhibitora (vidjeti dio 4.3), tricikličkih antidepresiva i mirtazapina može uzrokovati serotoninski sindrom, stanje potencijalno opasno po život (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

• Istodobna primjena opioida sa sedativnim lijekovima poput gabapentinoida (gabapentin i pregabalin), benzodijazepina ili srodnih lijekova može dovesti do respiratorne depresije, hipotenzije, duboke sedacije, kome ili smrti, zbog aditivnog učinka na depresiju SŽS-a. Doza i duljina istodobne primjene treba biti ograničena (vidjeti dio 4.4).

  Kombinacije na koje treba obratiti pažnju

• Istodobna primjena tramadola s drugim lijekovima koji djeluju kao centralni depresori, ili s alkoholom, može pojačati učinke na središnji živčani sustav (vidjeti dio 4.8).

• Dosadašnji rezultati farmakokinetičkih ispitivanja pokazali su da pri istodobnoj ili ranijoj primjeni cimetidina (inhibitor enzima) pojava klinički značajnih interakcija nije vjerojatna.

• Istodobna ili prethodna primjena karbamazepina (induktor enzima) može smanjiti analgetski učinak i skratiti trajanje djelovanja.

• U ograničenom broju ispitivanja je primjena antiemetika 5-HT3 antagonista ondansetrona prije i nakon operativnih zahvata povećala potrebu za tramadolom u bolesnika s postoperativnom boli.

• Druge djelatne tvari koje inhibiraju enzim CYP3A4, poput ketokonazola i eritromicina, mogu inhibirati metabolizam tramadola (N-demetilacijom), a vjerojatno i metabolizam farmakološki aktivnog O-demetiliranog metabolita. Klinički značaj takve interakcije nije ispitivan.

Trudnoća

Nije bilo slučajeva trudnoće tijekom kliničkog razvoja lijeka Skudexa. Sigurnosni profil Skudexe tijekom trudnoće nije utvrđen kliničkim ispitivanjima spomenutim u ovom dijelu. Potrebno je uzeti u obzir podatke za deksketoprofen i tramadol kao pojedinačne lijekove.

Deksketoprofen

Inhibicija sinteze prostaglandina može štetno djelovati na trudnoću i/ili razvoj embrija/fetusa. Podaci iz epidemioloških ispitivanja povećavaju zabrinutost zbog povećana rizika od pobačaja, malformacija srca i gastroshize nakon primjene inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj trudnoći. Apsolutni rizik od kardiovaskularnih malformacija povećan je s manje od 1% na otprilike 1,5%. Smatra se da se rizik povećava s dozom i trajanjem liječenja. U životinja se pokazalo da primjena inhibitora sinteze prostaglandina dovodi do povećana predimplantacijskog i postimplantacijskog gubitka i embrio-fetalne smrtnosti. Dodatno, u životinja kojima je dan inhibitor sinteze prostaglandina tijekom organogenetskog razdoblja uočena je povećana incidencija različitih malformacija, uključujući kardiovaskularne malformacije. Unatoč tome, ispitivanja deksketoprofena na životinjama nisu dokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Od. 20. tjedna trudnoće nadalje primjena deksketoprofena može uzrokovati oligohidramnij uslijed oštećenja funkcije bubrega fetusa. To može uslijediti kratko nakon početka liječenja i obično je reverzibilno nakon prekida liječenja. Dodatno, zabilježeno je stezanje arterijskog voda nakon liječenja u drugom tromjesječju, od čega se većina povukla nakon prestanka liječenja.

Tijekom trećeg tromjesečja trudnoće svi inhibitori sinteze prostaglandina mogu izložiti fetus:

• kardiopulmonalnoj toksičnosti (prijevremenim stezanjem/zatvaranjem arterijskog voda (ductus arteriosus) i plućnom hipertenzijom);

• oštećenju funkcije bubrega (vidjeti gore);

  Kod majki i novorođenčadi, na kraju trudnoće može doći do:

• mogućeg produljenja vremena krvarenja, antitrombocitnog učinka koji može nastati čak i pri primjeni vrlo malih doza;

• inhibicije kontrakcija maternice, što može rezultirati odgođenim ili produljenim porođajem.

Tramadol

Ispitivanja tramadola na životinjama pokazala su pri vrlo visokim dozama učinke na razvoj organa, osifikaciju i neonatalnu smrtnost. Teratogeni učinci nisu primijećeni. Tramadol prolazi kroz posteljicu. Nema dovoljno podataka o sigurnosti primjene tramadola tijekom trudnoće u ljudi.

Tramadol – primijenjen prije i tijekom porođaja – ne utječe na kontraktilnost maternice. U novorođenčadi može uzrokovati promjene frekvencije disanja koje obično nisu klinički značajne. Kronična primjena tijekom trudnoće može dovesti do simptoma ustezanja u novorođenčeta.

Uzimajući u obzir gore navedeno, Skudexa je kontraindicirana u trudnoći (vidjeti dio 4.3). Dojenje

Kontrolirana ispitivanja izlučivanja Skudexe u majčino mlijeko nisu provedena. Treba uzeti u obzir

podatke objavljene za deksketoprofen i tramadol kao pojedinačne lijekove.

Deksketoprofen

Nije poznato izlučuje li se deksketoprofen u majčino mlijeko.

Tramadol

Tramadol i njegovi metaboliti nađeni su u malim količinama u majčinu mlijeku.

Otprilike 0,1 % doze tramadola koji uzima majka izlučuje se u majčino mlijeko. U slučaju peroralne primjene dnevne doze do 400 mg u majke tijekom razdoblja neposredno nakon poroda to odgovara srednjoj količini tramadola koju proguta dojenče od 3% doze prilagođene za tjelesnu težinu majke.

Zbog toga se tramadol ne smije primjenjivati tijekom dojenja ili je dojenje potrebno prekinuti za vrijeme liječenja tramadolom. Prekid dojenja uglavnom nije potreban ako se primjeni samo jedna doza tramadola.

Uzimajući u obzir gore navedeno, Skudexa je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Plodnost

Kao i drugi NSAIL-i, primjena deksketoprofena može smanjiti plodnost žena, pa se ne preporučuje ženama koje pokušavaju zatrudnjeti. Kod žena koje imaju teškoća sa začećem ili koje prolaze pretrage zbog neplodnosti, treba razmotriti prekid primjene deksketoprofena.

Učinci poznati za pojedinačne komponente lijeka Skudexa vrijede za fiksnu kombinaciju.

Deksketoprofen

Deksketoprofen ima slab ili umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, zbog moguće pojave omaglice ili pospanosti.

Tramadol

Čak i kada se uzima prema uputama, tramadol može imati učinke poput pospanosti i omaglice i time štetno djelovati na reakcije vozača i osoba koje rukuju strojevima.

To osobito vrijedi u kombinaciji s drugim psihotropnim lijekovima i alkoholom.

Štetni događaji koji su zabilježene kao barem moguće povezani s lijekom u kliničkim ispitivanjima s lijekom Skudexa,te nuspojave navedene u sažecima opisa svojstava lijeka za deksketoprofen i tramadol tablete, prikazane su u tablici niže i razvrstane prema organskim sustavima.

Učestalosti su definirane na sljedeći način:

Vrlo često: ≥ 1/10 Često: ≥ 1/100 i <1/10

Manje često: ≥1/1000 i <1/100 Rijetko: ≥ 1/10 000 i <1/1000 Vrlo rijetko (< 1/10 000)

Nepoznato: ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka

Deksketoprofen-tramadol

U kliničkim ispitivanjima najčešće primijećene nuspojave bile su mučnina, somnolencija, povraćanje i omaglica (3,8%, 3,6%, 3,0%, odnosno 2,8% bolesnika).

Ovisnost o lijekovima

Ponavljana primjena lijeka Skudexa može dovesti do razvoja ovisnosti o lijeku, čak i pri terapijskim dozama. Rizik od ovisnosti o lijeku može varirati ovisno o bolesnikovim individualnim čimbenicima rizika, dozi i trajanju liječenja opioidom (vidjeti dio 4.4).

Deksketoprofen

Gastrointestinalne nuspojave: Najčešće zapaženi štetni događaji su gastrointestinalne naravi. Mogu se pojaviti peptički ulkusi, perforacija ili gastrointestinalno krvarenje, ponekad sa smrtnim ishodom, osobito u starijih osoba (vidjeti dio 4.4). Nakon primjene zabilježeni su mučnina, povraćanje, proljev, nadutost, konstipacija, dispepsija, bol u abdomenu, melena, hematemeza, ulcerozni stomatitis, egzacerbacija kolitisa i Crohnove bolesti (vidjeti dio 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi). S manjom učestalošću je zabilježen gastritis. Prijavljeni su edem, hipertenzija i zatajenje srca povezani s liječenjem NSAIL-ima.

Kao i kod drugih NSAIL-a, mogu se javiti sljedeće nuspojave: aseptični meningitis, koji se pretežno može javiti u bolesnika sa sistemskim eritemskim lupusom ili miješanom bolešću vezivnog tkiva; hematološke reakcije (purpura, aplastična i hemolitička anemija i, rijetko, agranulocitoza i medularna hipoplazija).

Bulozne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu (vrlo rijetko).

Klinička ispitivanja i epidemiološki podaci upućuju na to da uporaba nekih NSAIL-a (osobito kod visokih doza i dugotrajna liječenja) može biti povezana s blago povećanim rizikom od arterijskih trombotskih događaja (primjerice, infarkta miokarda ili moždanog udara) (vidjeti dio 4.4).

Tramadol

Najčešće prijavljivane nuspojave tramadola su mučnina i omaglica i obje se javljaju u više od 10% bolesnika.

Ako se preporučene doze znatno prekorače, a istodobno se primjenjuju drugi lijekovi s centralnim depresivnim učinkom (vidjeti dio 4.5), može nastupiti respiratorna depresija.

Prijavljeno je pogoršanje astme, premda uzročna povezanost nije ustanovljena.

Epileptiformne konvulzije se uglavnom javljaju nakon primjene visokih doza tramadola ili nakon istodobnog uzimanja lijekova koji mogu sniziti prag za pojavu napadaja ili sami induciraju cerebralne konvulzije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Mogu se javiti simptomi reakcije ustezanja slični onima koji se javljaju tijekom ustezanja od opijata: agitacija, anksioznost, nervoza, nesanica, hiperkinezija, tremor i gastrointestinalni simptomi.

Ostali simptomi zabilježeni vrlo rijetko pri prekidu primjene tramadola uključuju: napadaje panike, tešku anksioznost, halucinacije, parestezije, tinitus i neuobičajene simptome SŽS-a (tj. konfuzija, deluzije, depersonalizacija, derealizacija, paranoja).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U kliničkim ispitivanjima nisu prijavljeni slučajevi predoziranja. Potrebno je uzeti u obzir podatke prijavljene za deksketoprofen i tramadol kao pojedinačne lijekove.

Simptomi

Deksketoprofen

Simptomatologija nakon predoziranja deksketoprofenom nije poznata. Lijekovi koji sadrže deksketoprofen izazvali su gastrointestinalne (povraćanje, anoreksija, bol u abdomenu) i neurološke (somnolencija, vrtoglavica, dezorijentacija, glavobolja) poremećaje.

Tramadol

Pri predoziranju tramadolom javljaju se, načelno, jednaki simptomi kao i pri predoziranju drugim analgeticima centralnog djelovanja (opioidi). To posebno uključuje miozu, povraćanje, kardiovaskularni kolaps, poremećaje svijesti sve do kome, konvulzije i respiratornu depresiju sve do zastoja disanja. Prijavljeni su i slučajevi serotoninskog sindroma.

Zbrinjavanje

Deksketoprofen

Ako se lijek uzme zabunom ili se uzme prevelika doza, treba odmah započeti simptomatsko liječenje prema kliničkom stanju bolesnika.

Ako odrasla osoba ili dijete unese dozu veću od 5 mg/kg, u roku od sat vremena potrebno je dati aktivni ugljen. Deksketoprofen se može ukloniti dijalizom.

Tramadol

Održavati dišni sustav prohodnim (i izbjegavati aspiraciju), održavati disanje i cirkulaciju, ovisno o simptomima. Antidot za respiratornu depresiju je nalokson. U ispitivanjima na životinjama nalokson nije imao učinka na konvulzije. U tom slučaju treba intravenski primijeniti diazepam.

U slučaju oralne intoksikacije preporučuje se gastrointestinalna dekontaminacija aktivnim ugljenom unutar dva sata nakon uzimanja tramadola.

Tramadol se može odstraniti dijalizom, ali se minimalno eliminira iz seruma hemodijalizom ili hemofiltracijom. Zbog toga liječenje akutne intoksikacije tramadolom samo pomoću hemodijalize ili hemofiltracije nije primjereno za detoksikaciju.