Praluent 300 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi koji modificiraju lipide, ostali lijekovi koji modificiraju lipide, ATK oznaka: C10AX14.

Mehanizam djelovanja

Alirokumab je potpuno ljudsko IgG1 monoklonsko protutijelo koje se s visokim afinitetom i specifičnošću vezuje za proproteinsku konvertazu suptilizin keksin tipa 9 (engl. proprotein convertase subtilisin kexin type 9, PCSK9). PCSK9 se vezuje za receptore lipoproteina niske gustoće (engl.

low-density lipoprotein receptors, LDLR) na površini hepatocita kako bi potaknuo razgradnju LDLR-a unutar jetre. LDLR je primarni receptor koji odstranjuje cirkulirajući LDL i stoga pad vrijednosti LDLR-a uzrokovan djelovanjem PCSK9 dovodi do viših vrijednosti LDL-C u krvi. Inhibiranjem vezivanja PCSK9 za LDLR, alirokumab povećava broj LDLR-a dostupnih za odstranjivanje LDL-a i na taj način snizuje vrijednosti LDL-C.

LDLR vezuje i trigliceridima bogate ostatne lipoproteine vrlo niske gustoće (engl. very low density lipoprotein, VLDL) te lipoproteine srednje gustoće (engl. intermediate-density lipoprotein, IDL). Dakle, liječenje alirokumabom može dovesti do sniženja vrijednosti tih ostatnih lipoproteina, što dokazuje sniženje vrijednosti apolipoproteina B (Apo B), kolesterola koji isključuje kolesterol sadržan u lipoproteinima visoke gustoće (engl. non-high-density lipoprotein cholesterol, ne-HDL-C) i triglicerida (TG). Alirokumab dovodi i do snižavanja vrijednosti lipoproteina (a) [Lp(a)], jednog oblika LDL-a koji se vezuje za apolipoprotein (a). Međutim, pokazalo se da LDLR ima nizak afinitet prema Lp(a) pa stoga točan mehanizam kojim alirokumab snizuje vrijednost Lp(a) nije posve razjašnjen.

U genetskim ispitivanjima u ljudi pronađene su varijante PCSK9 s mutacijama koje smanjuju funkciju (engl. loss-of-function) ili mutacijama koje poboljšavaju funkciju (engl. gain-of-function). Osobe s mutacijom PCSK9 koja smanjuje funkciju na samo jednom alelu imaju niže vrijednosti LDL-C, što je u korelaciji sa značajno manjom incidencijom koronarne srčane bolesti. Postoje izvješća o nekoliko pojedinaca s mutacijama PCSK9 koje smanjuju funkciju na dva alela, a koji su imali izrazito niske vrijednosti LDL-C, uz vrijednosti HDL-C i TG-a unutar normalnog raspona. Nasuprot tome, mutacije

gena PCSK9 koje poboljšavaju funkciju pronađene su u bolesnika s povišenim vrijednostima LDL-C i

kliničkom dijagnozom obiteljske hiperkolesterolemije.

U multicentričnom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, 14-tjednom ispitivanju provedenom u 13 bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom nastalom zbog mutacija gena PCSK9 koje poboljšavaju funkciju, bolesnici su bili randomizirani za primanje alirokumaba u dozi od 150 mg jednom svaka 2 tjedna ili placeba. Srednja početna vrijednost LDL-C bila je 3,90 mmol/l (151,5 mg/dl). U 2. tjednu srednja vrijednost sniženja LDL-C u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 62,5% među bolesnicima liječenima alirokumabom u usporedbi sa 8,8% u bolesnika koji su primali placebo. U 8. tjednu srednja vrijednost sniženja LDL-C u odnosu na početnu vrijednost u svih bolesnika liječenih alirokumabom iznosila je 72,4%.

Farmakodinamički učinci

U testovima in vitro alirokumab nije inducirao aktivnost efektorske funkcije posredovanu

Fc-ulomkom (stanično posredovanu toksičnost ovisnu o protutijelima i citotoksičnost ovisnu o komplementu) ni u prisustvu ni u odsustvu PCSK9, a nisu primijećeni ni topljivi imunokompleksi sposobni vezivati proteine komplementa kada se alirokumab vezao za PCSK9.

Klinička djelotvornost i sigurnost u primarnoj hiperkolesterolemiji i miješanoj dislipidemiji

Sažetak programa kliničkih ispitivanja faze 3 – režim doziranja 75 mg i/ili 150 mg svaka 2 tjedna

Djelotvornost alirokumaba ocjenjivala se u deset ispitivanja faze 3 (pet placebom kontroliranih i pet ezetimibom kontroliranih ispitivanja), u kojima je sudjelovalo 5296 randomiziranih bolesnika s hiperkolesterolemijom (heterozigotnom obiteljskom ili stečenom) ili miješanom dislipidemijom, od kojih je njih 3188 bilo randomizirano za liječenje alirokumabom. U ispitivanjima faze 3,

31% bolesnika imalo je šećernu bolest tipa 2, dok je njih 64% imalo koronarnu srčanu bolest u anamnezi. Tri od tih deset ispitivanja bila su provedena isključivo u bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom. Većina bolesnika u programu ispitivanja faze 3 uzimala je osnovnu terapiju koja modificira lipide, koja se sastojala od maksimalne podnošljive doze statina u kombinaciji s drugim terapijama koje modificiraju lipide ili bez njih, te je u njih postojao visok ili vrlo visok kardiovaskularni (KV) rizik. Dva su ispitivanja provedena u bolesnika koji nisu istodobno bili liječeni statinima, uključujući jedno ispitivanje u bolesnika s dokumentiranim nepodnošenjem statina.

U dva ispitivanja (LONG TERM i HIGH FH), koja su ukupno uključivala 2416 bolesnika, primjenjivala se samo doza od 150 mg jednom svaka 2 tjedna. U osam se ispitivanja ocjenjivala doza od 75 mg jednom svaka 2 tjedna, koja se u 12. tjednu postupno povećala u skladu sa zadanim kriterijima na 150 mg jednom svaka 2 tjedna u bolesnika koji nisu postigli unaprijed određenu ciljnu vrijednost LDL-C utvrđenu na temelju njihove razine KV rizika u 8. tjednu.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost u svim ispitivanjima faze 3 bila je srednja vrijednost postotka sniženja vrijednosti LDL-C u 24. tjednu u odnosu na početne vrijednosti u usporedbi s placebom ili ezetimibom. Sva su ispitivanja postigla primarnu mjeru ishoda. Općenito je primjena alirokumaba dovela i do statistički značajno većeg postotka sniženja vrijednosti ukupnog kolesterola, kolesterola koji isključuje kolesterol sadržan u lipoproteinima visoke gustoće (ne-HDL-C), apolipoproteina B (Apo B) i lipoproteina (a) [Lp(a)] u usporedbi s placebom/ezetimibom, neovisno o tome jesu li se bolesnici istodobno liječili statinom ili ne. U usporedbi s placebom, alirokumab je snizio i vrijednost triglicerida (TG) te povisio vrijednost kolesterola sadržanog u lipoproteinima visoke gustoće (HDL-C) i apolipoproteina A-1 (Apo A-1). Za detaljne rezultate vidjeti Tablicu 2 u nastavku. Sniženje vrijednosti LDL-C primijećeno je kod svih dobnih skupina, oba spola, svih indeksa tjelesne mase (ITM), rasa, početnih vrijednosti LDL-C, bolesnika s heterozigotnom obiteljskom i stečenom hiperkolesterolemijom, bolesnika s miješanom dislipidemijom te bolesnika sa šećernom bolešću. Iako je slična djelotvornost primijećena i u bolesnika starijih od 75 godina, podaci o primjeni u toj dobnoj skupini su ograničeni. Sniženje vrijednosti LDL-C bilo je dosljedno, neovisno o istodobno primjenjivanim statinima i dozama. Vrijednost LDL-C od <1,81 mmol/l (<70 mg/dl) u 12. i 24. tjednu

postigao je značajno veći udio bolesnika u skupini liječenoj alirokumabom u odnosu na skupine koje su primale placebo ili ezetimib. U ispitivanjima u kojima se primjenjivao režim postupnog povećanja doze na temelju zadanih kriterija, većina bolesnika postigla je unaprijed određenu ciljnu vrijednost LDL-C (određenu na temelju njihove vrijednosti KV rizika) uz dozu od 75 mg jednom svaka 2 tjedna te je većina bolesnika nastavila liječenje dozom od 75 mg jednom svaka 2 tjedna. Hipolipemijski učinak alirokumaba primijećen je unutar 15 dana nakon primjene prve doze, a maksimalni je učinak postignut nakon približno 4 tjedna. Kod dugoročnog se liječenja djelotvornost održala tijekom čitavog trajanja ispitivanja (do 2 godine). Nakon prekida primjene alirokumaba nije primijećen nagli skok vrijednosti LDL-C, već su se vrijednosti LDL-C postupno vratile na početne vrijednosti.

Prema unaprijed određenim analizama provedenima prije mogućeg postupnog povećanja doze u 12. tjednu u 8 ispitivanja u kojima su bolesnici započeli liječenje dozom od 75 mg jednom svaka 2 tjedna, postignute su srednje vrijednosti sniženja LDL-C u rasponu od 44,5% do 49,2%. U dvama ispitivanjima u kojima su bolesnici započeli i nastavili liječenje dozom od 150 mg jednom svaka

2 tjedna, postignuta srednja vrijednost sniženje LDL-C u 12. tjednu iznosila je 62,6%. Prema analizama objedinjenih podataka iz ispitivanja faze 3 koja su dopuštala postupno povećanje doze, u podskupini bolesnika kojima je doza alirokumaba u 12. tjednu postupno povećana sa 75 mg jednom svaka 2 tjedna na 150 mg jednom svaka 2 tjedna, to je povećanje dovelo do dodatnog sniženja srednje vrijednosti LDL-C od 14% u bolesnika koji su primali osnovnu terapiju statinom. Među bolesnicima koji nisu primali osnovnu terapiju statinom, postupno povećanje doze alirokumaba dovelo je d o dodatnog sniženja srednje vrijednosti LDL-C od 3%, a glavnina tog učinka primijećena je u približno 25% bolesnika koji su nakon postupnog povećanja doze postigli najmanje dodatnih 10% sniženja vrijednosti LDL-C. Bolesnici kojima je doza bila postupno povećana na 150 mg jednom svaka

2 tjedna imali su veću srednju vrijednost LDL-C na početku ispitivanja.

Ocjenjivanje kardiovaskularnih (KV) događaja

Prema unaprijed određenim analizama objedinjenih podataka iz ispitivanja faze 3, neovisno potvrđeni KV događaji koji su se javili tijekom liječenja, a uključivali su smrt zbog koronarne srčane bolesti, infarkt miokarda, ishemijski moždani udar, nestabilnu anginu koja je zahtijevala hospitalizaciju, hospitalizaciju uslijed kongestivnog zatajenja srca i revaskularizaciju, prijavljeni su u 110 (3,5%) bolesnika u skupini liječenoj alirokumabom te 53 (3,0%) bolesnika u kontrolnoj skupini (placebo ili aktivni kontrolni lijek), uz HR=1,08 (95% CI: 0,78 – 1,50). Neovisno potvrđeni veliki kardiovaskularni štetni događaji (engl. major cardiovascular adverse events, MACE) („MACE-plus“, tj. smrt zbog koronarne srčane bolesti, infarkt miokarda, ishemijski moždani udar i nestabilna angina koja zahtijeva hospitalizaciju) bili su prijavljeni u 52 od 3182 (1,6%) bolesnika u skupini liječenoj alirokumabom te 33 od 1792 (1,8%) bolesnika u kontrolnoj skupini (placebo ili aktivni kontrolni lijek); HR=0,81 (95% CI: 0,52 – 1,25).

Prema unaprijed određenim konačnim analizama podataka iz ispitivanja LONG TERM, neovisno potvrđeni KV događaji koji su se javili tijekom liječenja zabilježeni su u 72 od 1550 (4,6%) bolesnika u skupini liječenoj alirokumabom te u 40 od 788 (5,1%) bolesnika u skupini koja je primala placebo; neovisno potvrđeni MACE-plus događaji bili su prijavljeni u 27 od 1550 (1,7%) bolesnika liječenih alirokumabom te 26 od 788 (3,3%) onih koji su primali placebo. Omjeri hazarda (HR) izračunavali su se post-hoc; za sve KV događaje, HR=0,91 (95% CI, 0,62 – 1,34); za MACE-plus događaje, HR=0,52 (95% CI, 0,31 – 0,90).

Smrtnost zbog bilo kojeg uzroka

Smrtnost zbog bilo kojeg uzroka u ispitivanjima faze 3 iznosila je 0,6% (20 od 3182 bolesnika) u skupini liječenoj alirokumabom i 0,9% (17 od 1792 bolesnika) u kontrolnoj skupini. Primarni uzrok smrti u većine tih bolesnika bili su KV događaji.

Kombinirana terapija sa statinom

Placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 (uz osnovnu terapiju statinima) u bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom ili miješanom dislipidemijom

Ispitivanje LONG TERM

Ovo multicentrično, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, 18-mjesečno ispitivanje uključivalo je 2310 bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom i visokim ili vrlo visokim KV rizikom, koji su primali maksimalnu podnošljivu dozu statina, uz dodatnu terapiju koja modificira lipide ili bez nje. Bolesnici su uz postojeću terapiju koja modificira lipide primali ili alirokumab u dozi od 150 mg jednom svaka 2 tjedna ili placebo. Ispitivanje LONG TERM uključivalo je 17,7% bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, 34,6% sa šećernom bolešću tipa 2 te 68,8% s koronarnom srčanom bolešću u anamnezi. U 24. tjednu srednja razlika između liječenja i placeba s obzirom na postotnu promjenu vrijednosti LDL-C od početne vrijednosti iznosila je -61,9%

(95% CI: -64,3%, -59,4%; p-vrijednost: <0,0001). Za detaljne rezultate vidjeti Tablicu 2. Vrijednost LDL-C od <1,81 mmol/l (<70 mg/dl) je u 12. tjednu postiglo 82,1% bolesnika liječenih alirokumabom u odnosu na 7,2% bolesnika koji su primali placebo. Razlika naspram placeba u 24. tjednu bila je statistički značajna za sve lipide/lipoproteine.

Ispitivanje COMBO I

Ovo multicentrično, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, 52-tjedno ispitivanje uključivalo je 311 bolesnika koji su bili kategorizirani kao bolesnici s vrlo visokim KV rizikom i koji nisu postigli unaprijed određenu ciljnu vrijednost LDL-C maksimalnom podnošljivom dozom statina, uz dodatnu terapiju koja modificira lipide ili bez nje. Bolesnici su uz postojeću terapiju koja modificira lipide primali ili alirokumab u dozi od 75 mg jednom svaka 2 tjedna ili placebo. U 12. tjednu se doza alirokumaba postupno povećala na 150 mg jednom svaka 2 tjedna u bolesnika čija je vrijednosti LDL- C bila ≥1,81 mmol/l (≥70 mg/dl). U 24. tjednu srednja razlika između liječenja i placeba s obzirom na postotnu promjenu vrijednosti LDL-C od početne vrijednosti iznosila

je -45,9% (95% CI: -52,5%, -39,3%; p-vrijednost: <0,0001). Za detaljne rezultate vidjeti Tablicu 2. Vrijednost LDL-C od <1,81 mmol/l (<70 mg/dl) je u 12. tjednu (prije postupnog povećanja doze) postiglo 76,0% bolesnika liječenih alirokumabom u usporedbi sa 11,3% bolesnika koji su primali placebo. Doza je postupno povećana na 150 mg jednom svaka 2 tjedna u 32 (16,8%) bolesnika koji su liječenje nastavili i nakon 12. tjedna. U podskupini bolesnika kojima je u 12. tjednu postupno povećana doza postignuto je dodatno sniženje srednje vrijednosti LDL-C u 24. tjednu od 22,8%.

Razlika naspram placeba u 24. tjednu bila je statistički značajna za sve lipide/lipoproteine osim TG-a i Apo A-1.

Placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 (uz osnovnu terapiju statinima) u bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom

Ispitivanja FH I i FH II

Ova dva multicentrična, placebom kontrolirana, dvostruko slijepa, 18-mjesečna ispitivanja uključivala su 732 bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom koji su primali maksimalnu podnošljivu dozu statina, uz dodatnu terapiju koja modificira lipide ili bez nje. Bolesnici su uz postojeću terapiju koja modificira lipide primali ili alirokumab u dozi od 75 mg jednom svaka 2 tjedna ili placebo. U 12. tjednu, doza alirokumaba postupno je povećana na 150 mg jednom svaka 2 tjedna u bolesnika čija je vrijednost LDL-C bila ≥1,81 mmol/l (≥70 mg/dl). U 24. tjednu srednja razlika između liječenja i placeba s obzirom na postotnu promjenu vrijednosti LDL-C od početne vrijednosti iznosila je -55,8% (95% CI: -60,0%, -51,6%; p-vrijednost: < 0,0001). Za detaljne rezultate vidjeti Tablicu 2.

Vrijednost LDL-C od <1,81 mmol/l (<70 mg/dl) je u 12. tjednu (prije postupnog povećanja doze) postiglo 50,2% bolesnika liječenih alirokumabom u usporedbi sa 0,6% bolesnika koji su primali placebo. U podskupini bolesnika kojima je u 12. tjednu postupno povećana doza postignuto je dodatno

sniženje srednje vrijednosti LDL-C u 24. tjednu od 15,7%. Razlika naspram placeba u 24. tjednu bila

je statistički značajna za sve lipide/lipoproteine.

Ispitivanje HIGH FH

Treće multicentrično, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, 18-mjesečno ispitivanje uključivalo je 106 bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom koji su primali maksimalnu podnošljivu dozu statina, uz dodatne terapije koje modificiraju lipide ili bez njih i koji su imali početnu vrijednost LDL-C od ≥4,14 mmol/l (≥160 mg/dl). Bolesnici su uz postojeću terapiju koja modificira lipide primali ili alirokumab u dozi od 150 mg jednom svaka 2 tjedna ili placebo.

U 24. tjednu srednja razlika između liječenja i placeba s obzirom na postotnu promjenu vrijednosti LDL-C od početne vrijednosti iznosila je -39,1% (95% CI: -51,1%, -27,1%; p-vrijednost: <0,0001). Za detaljne rezultate vidjeti Tablicu 2. Srednje promjene za sve ostale lipide/lipoproteine bile su slične onima zabilježenima u ispitivanjima FH I i FH II, ali nije postignuta statistička značajnost za TG, HDL-C ni Apo A-1.

Ezetimibom kontrolirano ispitivanje faze 3 (uz osnovnu terapiju statinima) u bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom ili miješanom dislipidemijom

Ispitivanje COMBO II

Multicentrično, dvostruko slijepo, ezetimibom kontrolirano, 2-godišnje ispitivanje uključivalo je

707 bolesnika koji su bili kategorizirani kao bolesnici s vrlo visokim KV rizikom i koji nisu postigli unaprijed određenu ciljnu vrijednost LDL-C uz maksimalnu podnošljivu dozu statina. Bolesnici su uz postojeću terapiju koja modificira lipide primali ili alirokumab u dozi od 75 mg jednom svaka 2 tjedna ili ezetimib u dozi od 10 mg jednom dnevno. U 12. tjednu je doza alirokumaba postupno povećana na 150 mg jednom svaka 2 tjedna u bolesnika čija je vrijednost LDL-C bila ≥1,81 mmol//l (≥70 mg/dl ). U 24. tjednu srednja razlika u odnosu na ezetimib s obzirom na postotnu promjenu vrijednosti LDL-C od početne vrijednosti iznosila je -29,8% (95% CI: -34,4%, -25,3%; p-vrijednost: <0,0001). Za detaljne rezultate vidjeti Tablicu 2. Vrijednost LDL-C od <1,81 mmol/l (<70 mg/dl) je u 12. tjednu (prije postupnog povećanja doze) postiglo 77,2% bolesnika liječenih alirokumabom u usporedbi sa 46,2% bolesnika koji su primali ezetimib. U podskupini bolesnika kojima je u 12. tjednu postupno povećana doza postignuto je dodatno sniženje srednje vrijednosti LDL-C od 10,5% u 24. tjednu.

Razlika naspram ezetimiba u 24. tjednu bila je statistički značajna za sve lipide/lipoproteine osim za TG-a i Apo A-1.

Monoterapija ili kao dodatak terapiji koja modificira lipide, a koja ne uključuje statine

Ezetimibom kontrolirana ispitivanja faze 3 u bolesnika s primarnom hiperkolesterolemijom (bez osnovne terapije statinom)

Ispitivanje ALTERNATIVE

Multicentrično, dvostruko slijepo, ezetimibom kontrolirano, 24-tjedno ispitivanje uključivalo je 248 bolesnika s dokumentiranim nepodnošenjem statina zbog simptoma povezanih sa skeletnim mišićima. Bolesnici su primali ili alirokumab u dozi od 75 mg jednom svaka 2 tjedna ili ezetimib u dozi od 10 mg jednom dnevno, ili atorvastatin u dozi od 20 mg jednom dnevno (skupina ponovno

izložena statinima [engl. re-challenge arm]). U 12. tjednu je doza alirokumaba postupno povećana na

150 mg jednom svaka 2 tjedna u bolesnika koji su imali vrijednosti LDL-C od ≥1,81 mmol/l

(≥70 mg/dl) ili ≥2,59 mmol/l (≥100 mg/dl), ovisno o razini KV rizika. U 24. tjednu srednja razlika u odnosu na ezetimib s obzirom na postotnu promjenu vrijednosti LDL-C od početne vrijednosti iznosila je -30,4% (95% CI: -36,6%, -24,2%; p-vrijednost: <0,0001). Za detaljne rezultate vidjeti Tablicu 2.

Vrijednost LDL-C od <1,81 mmol/l (<70 mg/dl) je u 12. tjednu (prije postupnog povećanja doze) postiglo 34,9% bolesnika liječenih alirokumabom usporedbi sa 0% bolesnika koji su primali ezetimib. U podskupini bolesnika kojima je u 12. tjednu postupno povećana doza postignuto je dodatno sniženje

srednje vrijednosti LDL-C od 3,6% u 24. tjednu. Razlika naspram ezetimiba u 24. tjednu bila je

statistički značajna za LDL-C, ukupni kolesterol, ne-HDL.K, Apo B i Lp(a).

U ovom su se ispitivanju ocjenjivali bolesnici koji nisu podnosili najmanje dva statina (barem jedan od njih u najmanjoj odobrenoj dozi). U tih su se bolesnika štetni događaji u mišićno-koštanom sustavu javljali s manjom učestalošću u skupini liječenoj alirokumabom (32,5%) nego u onoj liječenoj atorvastatinom (46,0%) (HR= 0,61 [95% CI, 0,38 – 0,99]), te je liječenje zbog štetnih događaja u mišićno-koštanom sustavu prekinuo manji postotak bolesnika liječenih alirokumabom (15,9%) nego onih koji su primali atorvastatin (22,2%). U pet placebom kontroliranih ispitivanja u bolesnika koji su primali maksimalnu podnošljivu dozu statina (n=3752), stopa prekida liječenja zbog štetnih događaja u mišićno-koštanom sustavu iznosila je 0,4% u skupini liječenoj alirokumabom i 0,5% u onoj koja je primala placebo.

Ispitivanje MONO

Ovo multicentrično, dvostruko slijepo, ezetimibom kontrolirano, 24-tjedno ispitivanje uključivalo je 103 bolesnika s umjerenim KV rizikom koji nisu uzimali statine ni druge terapije koje modificiraju lipide, a imali su početnu vrijednost LDL-C između 2,59 mmol/l (100 mg/dl) i 4,91 mmol/l

(190 mg/dl). Bolesnici su primali ili alirokumab u dozi od 75 mg jednom svaka 2 tjedna ili ezetimib u dozi od 10 mg jednom dnevno. U 12. tjednu je doza alirokumaba postupno povećana na 150 mg jednom svaka 2 tjedna u bolesnika koji su imali vrijednost LDL-C od ≥1,81 mmol/l (≥70 mg/dl).

U 24. tjednu srednja razlika u odnosu na ezetimib s obzirom na postotnu promjenu vrijednosti LDL-C od početne vrijednosti iznosila je -31,6% (95% CI: -40,2%, -23,0%; p-vrijednost: <0,0001). Za detaljne rezultate vidjeti Tablicu 2. Vrijednost LDL-C od <1,81 mmol/l (<70 mg/dl) je u 12. tjednu (prije postupnog povećanja doze) postiglo 57,7% bolesnika u odnosu na 0% bolesnika koji su primali ezetimib. Doza je postupno povećana na 150 mg jednom svaka 2 tjedna u 14 (30,4%) bolesnika koji su liječenje nastavili i nakon 12. tjedna. U podskupini bolesnika kojima je u 12. tjednu postupno povećana doza postignuto je dodatno sniženje srednje vrijednosti LDL-C od 1,4 % u 24. tjednu.

Razlika naspram ezetimiba u 24. tjednu bila je statistički značajna za LDL-C, ukupni kolesterol, ne-HDL-C i Apo B.

Tablica 2: Srednja vrijednost postotka promjene vrijednosti LDL-C i drugih lipida/lipoproteina u odnosu na početnu vrijednost u placebom i ezetimibom kontroliranim ispitivanjima – režim doziranja 75 mg i/ili 150 mg svaka 2 tjedna

^a ITT analiza – populacija koju se namjeravalo liječiti (engl. intent-to-treat, ITT); uključuje sve podatke o lipidima prikupljene tijekom čitavog ispitivanja, neovisno o pridržavanju ispitivanog liječenja.

b Analiza liječene populacije – analiza ograničena na vremensko razdoblje u kojem su bolesnici uistinu primali liječenje.

Postotak smanjenja vrijednosti LDL-C u 24. tjednu odgovara srednjoj apsolutnoj promjeni od:

c-1,92 mmol/l (-74,2 mg/dl);d -1,84 mmol/l (-71,1 mg/dl); e -2,35 mmol/l (-90,8 mg/dl); f -1,30 mmol/l

(-50,3 mg/dl); ^g -1,44 mmol/l (-55,4 mg/dl) ;^h -2,18 mmol/l (-84,2 mg/dl); ⁱ -1,73 mmol/l (-66,9 mg/dl)

Režim doziranja svaka 4 tjedna

Ispitivanje CHOICE I

Multicentrično, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, 48-tjedno ispitivanje uključilo je 540 bolesnika na maksimalno podnošljivoj dozi statina, s nekom drugom terapijom koja modificira lipide ili bez nje (308 u skupini s 300 mg alirokumaba svaka 4 tjedna, 76 u skupini sa 75 mg alirokumaba svaka 2 tjedna te 156 u placebo skupini) i 252 bolesnika koji nisu liječeni statinom (144 u skupini s 300 mg alirokumaba svaka 4 tjedna, 37 u skupini sa 75 mg alirokumaba svaka 2 tjedna te 71 u placebo skupini). Bolesnici su primili alirokumab 300 mg svaka 4 tjedna, alirokumab 75 mg svaka 2 tjedna ili placebo kao dodatak na svoju već postojeću terapiju koja modificira lipide (statini, nestatinska terapija ili samo dijeta). Bolesnici u skupini liječenoj s 300 mg alirokumaba svaka 4 tjedna primili su naizmjenično injekcije s placebom kako bi se održalo zasljepljivanje u odnosu na učestalost injiciranja. Sveukupno, 71,6% bolesnika kategorizirano je s visokim ili vrlo visokim kardiovaskularnim rizikom i izvan svojih ciljnih vrijednosti LDL-C. Prilagodba doze na 150 mg svaka 2 tjedna dogodila se u 12.tjednu u skupinama s alirokumabom u bolesnika s vrijednostima LDL-C

≥1,81 mmol/l (≥70 mg/dl) ili ≥2,59 mmol/l (≥100 mg/dl), ovisno o njihovom kardiovaskularnom riziku, ili u bolesnika koji nisu imali barem 30% smanjenja vrijednosti LDL-C od početne vrijednosti.

U kohorti bolesnika koji su kao osnovnu terapiju uzimali statine, srednja početna vrijednost LDL-C bila je 2,91 mmol/l (112,7 mg/dl). U 12. je tjednu srednja vrijednost postotka promjene od početne vrijednosti s 300 mg alirokumaba svaka 4 tjedna za LDL-C (ITT analiza) bila -55,3% u usporedbi s

+1,1% za placebo. U 12.tjednu (prije prilagodbe doze), 77,3% bolesnika liječenih s 300 mg alirokumaba svaka 4 tjedna doseglo je vrijednost LDL-C <1,81 mmol/l (<70 mg/dl) u usporedbi s 9,3% u placebo skupini. U 24.tjednu srednja vrijednost postotka promjene od početne vrijednosti LDL-C uz 300 mg alirokumaba svaka 4 tjedna/150 mg svaka 2 tjedna (ITT analiza) bila je -58,8% u usporedbi s -0,1% za placebo. U 24.tjednu srednja terapijska razlika između primjene 300 mg

alirokumaba svaka 4 tjedna/150 mg alirokumaba svaka 2 tjedna i placeba u postotku promjene LDL-C od početne vrijednosti bila je -58,7% (97,5% CI: -65,0%, -52,4%; p-vrijednost: < 0,0001). U bolesnika liječenih preko 12 tjedana, doza je prilagođena na 150 mg svaka dva tjedna u 56 (19,3%) od 290 bolesnika u skupini na režimu doziranja 300 mg alirokumaba svaka 4 tjedna. U podskupini bolesnika kojima je u 12.tjednu doza prilagođena na 150 mg svaka 2 tjedna, postignuto je dodatno smanjenje u vrijednosti LDL-C od 25,4% u 24.tjednu. U bolesnika koji su započeli liječenje s alirokumabom u dozi od 300 mg svaka 4 tjedna čija doza nije bila prilagođena na 150 mg svaka 2 tjedna (80,7% bolesnika), srednja vrijednost postotka promjene izračunatog LDL-C u odnosu na početnu vrijednost bila je - 63,4% u 12.tjednu i -62,0% u 24.tjednu.

U kohorti bolesnika koji nisu istodobno liječeni statinom, srednja početna vrijednost LDL-C bila je 3,67 mmol/l (142,1 mg/dl). U 12. tjednu srednja vrijednost postotka promjene LDL-C od početne vrijednosti uz 300 mg alirokumaba svaka 4 tjedna (ITT analiza) bila je -58,4% u usporedbi s +0,3% za placebo. U 12. tjednu (prije prilagodbe doze), 65,2% bolesnika liječenih s 300 mg alirokumaba svaka 4 tjedna doseglo je LDL-C vrijednost <1,81 mmol/l (<70 mg/dl) u usporedbi s 2,8% u placebo skupini. U 24.tjednu, srednja vrijednost postotka promjene LDL-C od početne vrijednosti uz 300 mg alirokumaba svaka 4 tjedna/150 mg alirokumaba svaka 2 tjedna (ITT analiza) bila je -52,7% u usporedbi s -0,3% za placebo. U 24.tjednu srednja terapijjska razlika između primjene 300 mg alirokumaba svaka 4 tjedna/150 mg alirokumaba svaka 2 tjedna i placeba u postotku promjene LDL-C od početne vrijednosti bila je -52,4% (97,5% CI: -59,8%, -45,0%; p-vrijednost: <0,0001). U bolesnika

liječenih preko 12 tjedana, doza je prilagođena na 150 mg svaka 2 tjedna u 19 (14,7%) od 129 bolesnika u skupini na režimu doziranja 300 mg alirokumaba svaka 4 tjedna. U podskupini bolesnika kojima je doza u 12.tjednu prilagođena na 150 mg svaka 2 tjedna, postignuto je dodatno srednje smanjenje LDL-C vrijednosti od 7,3% u 24. tjednu.

U obje je kohorte razlika u odnosu na placebo bila statistički značajna u 24. tjednu za sve lipidne parametre, osim za ApoA-1 u podskupini bolesnika koji su primali osnovnu terapiju statinima.

Prosječna sniženja vrijednosti LDL-C od početne vrijednosti do 21.-24. tjedna bila su koprimarna mjera ishoda ispitivanja. Značajno veća prosječna sniženja od početne vrijednosti do 21.-24.tjedna uočena su s dozom alirokumaba od 300 mg svaka 4 tjedna/150 mg svaka 2 tjedna u odnosu na placebo u bolesnika koji nisu primali (-56,9% naspram -1,6%) i koji su primali statin (-65,8% naspram -08,%).

Sveukupno, većina bolesnika (344/419, 82,1%) koji su započeli s režimom doziranja od 300 mg svaka

4 tjedna postigla je u 8.tjednu LDL-C ciljeve definirane u ispitivanju i nisu trebali prilagodbu doze u

12.tjednu. LDL-C je smanjen za 60,5% - 71,9% tijekom 20.-24.tjedna u bolesnika na dozi od 300 mg svaka 4 tjedna i 57,2% - 63,0% u bolesnika s prilagodbom doze s 300 mg svaka 4 tjedna na 150 mg svaka 2 tjedna.

Ispitivanje SYDNEY

Multicentrično, randomizirano, otvoreno, 16-tjedno ispitivanje upotrebljivosti napunjene brizgalice alirokumaba od 2 ml. Sastojalo se od dvije paralelne ispitivane skupine (primjena jednom mjesečno putem jedne napunjene brizgalice od 2 ml [1 x 300 mg] i primjena jednom mjesečno putem dvije napunjene brizgalice od 1 ml [2 x 150 mg]). Ispitivanje je uključilo 69 bolesnika s visokim ili vrlo

visokim kardiovaskularnim rizikom s hiperkolesterolemijom koja nije adekvatno kontrolirana terapijom za snižavanje lipida (početna vrijednost LDL-C ≥1,81 mmol/l [≥ 70 mg/dl]). Srednje vrijednosti sniženja LDL-C u 4.tjednu u odnosu na početnu vrijednost bila su 66,2% uz primjenu jednom mjesečno putem jedne napunjene brizgalice od 2 ml i 51,2% uz primjenu jednom mjesečno putem dviju napunjenih brizgalica od 1 ml. Nakon prilagodbe za razlike u spolu između grupa, srednje vrijednosti smanjenja LDL-C bile su 63,5% odnosno 53,9%. Sniženje vrijednosti LDL-C bilo je održano tijekom 16 tjedana.

Klinička djelotvornost i sigurnost u prevenciji kardiovaskularnih događaja

Ispitivanje ODYSSEY OUTCOMES

Multicentrično, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje uključivalo je 18 924 odrasla bolesnika (9462 liječena alirokumabom; 9462 koji su primali placebo) koji su praćeni do 5 godina. Bolesnici su doživjeli akutni koronarni sindrom 4 do 52 tjedna prije randomizacije i bili su liječeni terapijom za modificiranje lipida koja je uključivala intenzivnu dozu statina (definirana kao atorvastatin 40 ili 80 mg, ili rosuvastatin 20 ili 40 mg) ili maksimalno podnošljivu dozu tih statina, s ili bez druge terapije za modificiranje lipida. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 kako bi jednom svaka dva tjedna primali 75 mg alirokumaba ili placebo. U drugom mjesecu, ako je bilo potrebno dodatno snižavanje razine LDL-C na temelju unaprijed određenih kriterija LDL-C (LDL-C ≥1,29 mmol/l ili ≥50 mg/dl , doza alirokumaba je prilagođena na 150 mg jednom svaka dva tjedna. Za bolesnike kojima je doza prilagođena na 150 mg jednom svaka dva tjedna i koji su imali dvije uzastopne vrijednosti LDL-C ispod 0,65 mmol/l (25 mg/dl), provedeno je snižavanje doze od 150 mg jednom svaka dva tjedna na 75 mg jednom svaka dva tjedna. Bolesnici na dozi od 75 mg jednom svaka dva tjedna koji su imali dvije uzastopne vrijednosti LDL-C ispod 0,39 mmol/l (15 mg/dl) prebačeni su na placebo na slijepi način. Približno 2615 (27,7%) od 9451 bolesnika liječenih alirokumabom zahtijevalo je prilagodbu doze na 150 mg jednom svaka dva tjedna. Od tih 2615 bolesnika, u 805 (30,8%) doza je smanjena na 75 mg jednom svaka dva tjedna. Ukupno, 730 (7,7%) od 9451 bolesnika je prešlo na placebo. Kod ukupno 99,5% bolesnika praćeno je preživljavanje do kraja ispitivanja. Medijan trajanja praćenja bio je 33 mjeseca.

Prvi događaj akutnog koronarnog sindroma bio je infarkt miokarda u 83,2% bolesnika (34,6% STEMI, 48,6% NSTEMI) i epizoda nestabilne angine kod 16,8% bolesnika. Većina bolesnika (88,8%) primala je terapiju statinima visokog intenziteta s ili bez drugih terapija za modificiranje lipida pri randomizaciji. Srednja vrijednost LDL-C na početku bila je 2,39 mmol/l (92,4 mg/dl).

Alirokumab je značajno smanjio rizik za primarnu kompozitnu mjeru ishoda vremena do prvog pojavljivanja velikog kardiovaskularnog štetnog događaja (MACE-plus) koji je uključivao smrt zbog koronarne srčane bolesti, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, ishemijski moždani udar s ili bez smrtnog ishoda ili nestabilnu anginu koja zahtijeva hospitalizaciju (HR 0,85; 95% CI: 0,78; 0,93;

p-vrijednost = 0,0003). Alirokumab je također značajno smanjio sljedeće kompozitne mjere ishoda: rizik od koronarne srčane bolesti; veliki događaj koronarne bolesti srca; kardiovaskularni događaj; i kompozitni ishod smrtnosti od svih uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i ishemijskog moždanog udara bez smrtnog ishoda. Uočeno je također i smanjenje smrtnosti od svih uzroka, uz samo nominalnu statističku značajnost hijerarhijskim ispitivanjem (HR 0,85, 95% CI: 0,73; 0,98). Rezultati su prikazani u Tablici 3.

Tablica 3: Djelotvornost alirokumaba u ispitivanju ODYSSEY OUTCOMES (ukupna populacija)

a MACE-plus definirano kao kompozitna mjera ishoda koja se sastoji od: koronarne srčane bolesti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, ishemijskog moždanog udara s ili bez smrtnog ishoda ili nestabilne angine koja zahtijeva hospitalizaciju

b Nestabilna angina koja zahtijeva hospitalizaciju

c Događaj koronarne srčane bolesti definiran kao: veliki događaj koronarne srčane bolestid, nestabilna angina koja zahtijeva hospitalizaciju, postupak koronarne revaskularizacije potaknut ishemijom

d veliki događaj koronarne srčane bolesti definiran kao: smrt uzrokovana koronarnom srčanom bolesti, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda

e Kardiovaskularni događaj definiran kao: kardiovaskularna smrt, bilo koji događaj koronarne srčanebolesti ili ishemijskog moždanog udara bez smrtnog ishoda

f Nominalna značajnost

Kaplan-Meier procjena kumulativne incidencije primarne mjere ishoda za ukupnu populaciju bolesnika tijekom vremena prikazana je na Slici 1.

Slika 1 Kumulativna incidencija primarne kompozitne mjere ishoda tijekom 4 godine u ispitivanju ODYSSEY OUTCOMES

Alirocumab

Vrijeme (mjeseci)

Placebo

Kumulativna incidencija

događaja

Ukupna populacija

Neurokognitivna funkcija

U 96-tjednom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju ocjenjivao se učinak alirokumaba na neurokognitivnu funkciju nakon 96 tjedana liječenja (~ 2 godine) u bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (engl. heterozygous familial hypercholesterolemia, HeFH) ili stečenom (engl. non-familial) hiperkolesterolemijom pri visokom ili jako visokom kardiovaskularnom riziku.

Neurokognitivna funkcija ocijenjena je primjenom Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB). Ukupno je randomiziran 2171 bolesnik; 1087 bolesnika liječeno je alirokumabom u dozi od 75 mg i/ili 150 mg svaka 2 tjedna, a 1084 bolesnika liječeno je placebom. Većina (>80%) bolesnika u svakoj skupini završila je 96-tjedno, dvostruko slijepo razdoblje liječenja.

Alirokumab nije pokazao učinak na neurokognitivnu funkciju tijekom 96 tjedana liječenja. Postotak bolesnika koji su imali neurokognitivne poremećaje bio je nizak u skupinama bolesnika koji su liječeni alirokumabom (1,3%) te je bio usporediv s placebom (1,7%). Nisu uočeni sigurnosni problemi povezani s neurokognitivnom funkcijom u bolesnika liječenih alirokumabom koji su imali 2 uzastopne vrijednosti LDL-C <0,65 mmol/l (<25 mg/dl) ili <0,39 mmol/l (<15 mg/dl) tijekom razdoblja liječenja.

Pedijatrijska populacija

Liječenje homozigotne obiteljske hiperkolesterolemije (HoFH) u pedijatrijskih bolesnika

Provedeno je 48-tjedno, otvoreno ispitivanje kako bi se ocijenile djelotvornost i sigurnost alirokumaba u dozi od 75 mg svaka 2 tjedna (ako je tjelesna težina < 50 kg) ili u dozi od 150 mg svaka 2 tjedna (ako je tjelesna težina ≥ 50 kg) primijenjenim kao dodatak osnovnoj terapiji, u 18 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 8 do 17 godina) s homozigotnim oblikom obiteljske hiperkolesterolemije.

Bolesnici su primali 75, odnosno 150 mg alirokumaba svaka 2 tjedna bez prilagodbe doze do 12. tjedna.

Srednja početna vrijednost LDL-C bila je 9,6 mmol/l (373 mg/dl). Srednja vrijednost postotne promjene od početne vrijednosti LDL-C do 12. tjedna bila je -4,1% (95% CI: -23,1% do 14,9%) u ITT populaciji (N=18) i bila je povezana s velikom varijabilnošću u odgovoru s obzirom na smanjenje vrijednosti LDL-C. Udio ispitanika koji su postigli smanjenje LDL-C ≥15% u odnosu na početnu vrijednost u 12., 24. i 48. tjednu bio je 50%, 50% odnosno 39%.

Liječenje heterozigotne obiteljske hiperkolesterolemije (HeFH) u pedijatrijskih bolesnika

Djelotvornost i sigurnost alirokumaba procijenjene su u multicentričnom ispitivanju faze 3 u 153 bolesnika s HeFH-om u dobi od 8 – ≤ 17 godina. Ovo ispitivanje sastojalo se od 24-tjednog randomiziranog, dvostruko slijepog liječenja gdje su bolesnici primali placebo ili alirokumab. Nakon toga uslijedilo je 80-tjedno otvoreno liječenje alirokumabom. Bolesnici su morali biti na dijeti s niskim udjelom masti i primati osnovnu terapiju za snižavanje lipida. Uključeni bolesnici bili su randomizirani u omjeru 2:1 da primaju alirokumab po režimu svaka 2 tjedna ili svaka 4 tjedna i placebo. U režimu doziranja svaka 4 tjedna, 79 bolesnika primalo je dozu od 150 mg kod tjelesne težine (TT) <50 kg ili 300 mg kod TT ≥50 kg. U bolesnika s LDL-C-om ≥2,84 mmol/l (≥110 mg/dl) u

12. tjednu su kod TT <50 kg titrirali dozu alirokumaba na 75 mg svaka 2 tjedna, a kod TT ≥50 kg na 150 mg svaka 2 tjedna.

Dvostruko slijepo razdoblje liječenja:

Primarna mjera ishoda djelotvornosti u ovom ispitivanju bila je postotna promjena od početne vrijednosti LDL-C-a do 24. tjedna. Podaci su detaljnije prikazani u tablici 4. Srednje apsolutne vrijednosti LDL-C-a u 24. tjednu bile su 2,847 mmol/l (110,09 mg/dl) u skupini koja je primala alirokumab i 4,177 mmol/l (161,52 mg/dl) u skupini koja je primala placebo u kohorti s režimom doziranja svaka 4 tjedna. Nakon početne procjene je tijekom prve procjene u 8. tjednu primijećeno smanjenje LDL-C-a i održano je tijekom 24 tjedna dvostruko slijepog razdoblja liječenja.

Tablica 4: Učinci liječenja alirokumabom i placebom u pedijatrijskih bolesnika s HeFH-om

LDL-C = kolesterol u lipoproteinima male gustoće (engl. low density lipoprotein cholesterol); HDL-C = kolesterol u lipoproteinima velike gustoće (engl. high density lipoprotein cholesterol); TC = ukupni kolesterol (engl. total cholesterol); ApoB = apolipoprotein B. Sve prilagođene p-vrijednosti <0,0001.

Razdoblje otvorenog liječenja:

Ukupno 74 bolesnika iz kohorte s režimom doziranja svaka 4 tjedna sudjelovalo je u 80-tjednom otvorenom ispitivanju s jednom skupinom. Početna doza bila je doza alirokumaba odabrana za razdoblje dvostruko slijepog liječenja, u skladu s tjelesnom težinom i režimom doziranja. Istraživači su

mogli povećavati ili smanjivati dozu na temelju svoje medicinske procjene. Srednja vrijednost (SE, standardna pogreška, engl. standard error) postotne promjene LDL-C-a u odnosu na početnu vrijednost (randomizacija u razdoblju dvostruko slijepog liječenja) bila je -23,4% (4,7) u 104. tjednu. Srednja vrijednost (SE) postotne promjene u odnosu na početnu vrijednost do 104. tjedna u drugim mjerama ishoda za lipide bila je: -21,5 % (26,2) za ne-HDL-C, -17,8 % (21,7) za ApoB, -17,4 % (19,9) za ukupni kolesterol.

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene 50 mg do 300 mg alirokumaba, medijani vremena do postizanja maksimalne serumske koncentracije (tmax) iznosili su 3 – 7 dana. Farmakokinetika alirokumaba bila je slična nakon primjene jednokratne supkutane doze od 75 mg u abdomen, nadlakticu ili bedro. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, apsolutna bioraspoloživost alirokumaba nakon supkutane primjene iznosila je približno 85%. Mjesečna izloženost kod primjene 300 mg alirokumaba svaka 4 tjedna bila je slična onoj kod primjene 150 mg svaka 2 tjedna. Fluktuacije između Cmax i Ctrough bile su veće za režim doziranja svaka 4 tjedna. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je nakon 2 do 3 doze, uz najviše dvostruki omjer akumulacije.

Distribucija

Volumen distribucije nakon intravenske primjene iznosio je približno 0,04 do 0,05 l/kg, što ukazuje na to da se alirokumab prvenstveno raspodjeljuje u cirkulacijski sustav.

Biotransformacija

Budući da je alirokumab protein, nisu provedena posebna ispitivanja metabolizma. Očekuje se da će se

alirokumab razgraditi u malene peptide i pojedinačne aminokiseline.

Eliminacija

Primijećene su dvije faze eliminacije alirokumaba. Pri niskim se koncentracijama eliminacija odvija prvenstveno putem saturabilnog vezivanja za ciljni protein (PCSK9), dok se pri većim koncentracijama eliminacija alirokumaba uvelike odvija nesaturabilnim proteolitičkim putem.

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, medijan prividnog poluvijeka alirokumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 17 do 20 dana u bolesnika koji su primali monoterapiju alirokumabom u supkutanim dozama od 75 mg jednom svaka 2 tjedna ili 150 mg jednom svaka 2 tjedna. Kada se primjenjivao istodobno sa statinom, medijan prividnog poluvijeka alirokumaba iznosio je 12 dana.

Linearnost/nelinearnost

Pri udvostručenju doze sa 75 mg na 150 mg jednom svaka 2 tjedna primijećeno je povećanje neznatno veće od onog proporcionalnoga dozi, uz povećanje ukupnih koncentracija alirokumaba za

2,1 do 2,7 puta. Posebne populacije

Starije osobe

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, dob je povezana s malom razlikom u izloženosti alirokumabu u stanju dinamičke ravnoteže, koja ne utječe ni na djelotvornost ni na sigurnost.

Spol

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, spol ne utječe na farmakokinetiku alirokumaba.

Rasa

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, rasa ne utječe na farmakokinetiku alirokumaba. Nakon primjene jednokratne supkutane doze alirokumaba od 100 do 300 mg nije bilo značajne razlike u izloženosti lijeku između zdravih ispitanika japanskog podrijetla i ispitanika bijele rase.

Tjelesna težina

U konačnom populacijskom farmakokinetičkom modelu tjelesna je težina identificirana kao jedna od značajnih kovarijanti koje utječu na farmakokinetiku alirokumaba. U bolesnika tjelesne težine veće od 100 kg, izloženost alirokumabu (AUC0-14d) u stanju dinamičke ravnoteže smanjila se za 29% kod primjene doze od 75 mg jednom svaka 2 tjedna te za 36% kod primjene doze od 150 mg jednom svaka 2 tjedna u odnosu na bolesnike tjelesne težine između 50 kg i 100 kg. To nije dovelo do klinički značajne razlike u snižavanju vrijednosti LDL-C.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon primjene jednokratne supkutane doze od 75 mg u jednom ispitivanju faze 1, farmakokinetički profili alirokumaba u ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem jetrene funkcije bili su slični onome u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom. Nema dostupnih podataka o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije.

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da se monoklonska protutijela ne izlučuju kroz bubrege, ne očekuje se da će bubrežna funkcija utjecati na farmakokinetiku alirokumaba. Populacijske farmakokinetičke analize pokazale su da se izloženost alirokumabu (AUC0-14d) u stanju dinamičke ravnoteže kod primjene doze od 75 i 150 mg jednom svaka 2 tjedna povećala za 22 – 35% u bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije odnosno za 49 – 50% u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije u odnosu na bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom. Raspodjela tjelesne težine i dobi, dvije kovarijante koje utječu na izloženost alirokumabu, razlikovale su se između različitih kategorija bubrežne funkcije i stoga su najvjerojatnije objašnjenje za primijećene farmakokinetičke razlike. Dostupni su ograničeni podaci o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije; u tih je bolesnika izloženost alirokumabu bila približno dvostruko veća nego u ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika lijeka Praluent procijenjena je u 140 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 8 do 17 godina s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (HeFH). Srednja vrijednost Ctrough u stanju dinamičke ravnoteže postignuta je prije ili u 8. tjednu (prvo farmakokinetičko uzorkovanje tijekom ponovljenog doziranja) uz preporučeni režim doziranja (vidjeti dio 4.2).

Dostupni su ograničeni farmakokinetički podaci za 18 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 8 do 17 godina) s homozigotnim oblikom obiteljske hiperkolesterolemije. Srednja vrijednost koncentracija alirokumaba Ctrough u stanju dinamičke ravnoteže postignuta je prije ili u 12. tjednu u skupini koja je primala 75 mg alirokumaba svaka 2 tjedna i u skupini koja je primala 150 mg alirokumaba svaka 2 tjedna. Nisu provedena ispitivanja alirokumaba u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 8 godina (vidjeti dio 5.1).

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

Farmakodinamički učinak alirokumaba na sniženje vrijednosti LDL-C je neizravan, te se odvija putem vezivanja za PCSK9. Primjetno je o koncentraciji ovisno smanjenje udjela nevezanog PCSK9 i

LDL-C do postizanja ciljne zasićenosti. Nakon zasićenja vezivanja za PCSK9, daljnja povećanja

koncentracije alirokumaba ne dovode do daljnjih sniženja vrijednosti LDL-C, ali je primjetno dulje

trajanje učinka sniženja vrijednosti LDL-C.

histidin saharoza polisorbat 20

voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Praluent 75 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

3 godine.

Praluent 75 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

3 godine.

Praluent 150 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

3 godine.

Praluent 150 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

3 godine.

Praluent 300 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

30 mjeseci.

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Praluent se može čuvati izvan hladnjaka (ispod 25°C) zaštićen od svjetlosti u jednokratnom razdoblju koje nije duže od 30 dana. Nakon vađenja iz hladnjaka, lijek se mora upotrijebiti unutar 30 dana ili baciti.

Čuvati brizgalicu ili štrcaljku u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

1 ml ili 2 ml otopine u silikoniziranoj štrcaljki od bezbojnog stakla (tipa 1), opremljenoj pričvršćenom iglom od nehrđajućeg čelika, zaštitnim pokrovom igle od stiren-butadienske gume i čepom klipa od brombutilne gume obloženim etilen-tetrafluoroetilenom.

75 mg otopine za injekciju u napunjenoj brizgalici

Komponente štrcaljke sastavljene su u napunjenu brizgalicu za jednokratnu uporabu s plavim

zatvaračem i svjetlozelenim aktivacijskim dugmetom.

Veličina pakiranja:

1, 2 ili 6 napunjenih brizgalica. Ili

Komponente štrcaljke sastavljene su u napunjenu brizgalicu za jednokratnu uporabu s plavim

zatvaračem bez aktivacijskog dugmeta.

Veličina pakiranja:

1, 2, 3 napunjene brizgalice bez aktivacijskog dugmeta ili višestruko pakiranje koje sadrži 6 ( 2

pakiranja po 3) napunjenih brizgalica bez aktivacijskog dugmeta. 150 mg otopine za injekciju u napunjenoj brizgalici

Komponente štrcaljke sastavljene su u napunjenu brizgalicu za jednokratnu uporabu s plavim

zatvaračem i tamnosivim aktivacijskim dugmetom.

Veličina pakiranja:

1, 2 ili 6 napunjenih brizgalica. Ili

Komponente štrcaljke sastavljene su u napunjenu brizgalicu za jednokratnu uporabu s plavim

zatvaračem bez aktivacijskog dugmeta. Veličina pakiranja:

1, 2, 3 napunjene brizgalice bez aktivacijskog dugmeta ili višestruko pakiranje koje sadrži 6 (2

pakiranja po 3) napunjenih brizgalica bez aktivacijskog dugmeta. 300 mg otopine za injekciju u napunjenoj brizgalici

Komponente štrcaljke sastavljene su u napunjenu brizgalicu za jednokratnu uporabu s plavim

zatvaračem bez aktivacijskog dugmeta.

Veličina pakiranja:

1 ili 3 napunjene brizgalice bez aktivacijskog dugmeta. 75 mg otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Štrcaljka je opremljena svjetlozelenim polipropilenskim potisnikom klipa.

Veličina pakiranja:

1, 2 ili 6 napunjenih štrcaljki.

150 mg otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Štrcaljka je opremljena tamnosivim polipropilenskim potisnikom klipa.

Veličina pakiranja:

1, 2 ili 6 napunjenih štrcaljki.

Na tržištu se ne moraju nalaziti svi farmaceutski oblici i veličine pakiranja.

i druga rukovanja lijekom

Nakon primjene, potrebno je odložiti napunjenu brizgalicu/napunjenu štrcaljku u neprobojan spremnik. Spremnik se ne smije reciklirati.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.