Zepilen je indiciran za liječenje sljedećih infekcija uzrokovanih mikroorganizmima osjetljivim na cefazolin:

• infekcije kože i mekih tkiva

• infekcije kostiju i zglobova

• perioperativna profilaksa – predoperativna, intraoperativna i postoperativna profilaksa radi smanjenja učestalosti nekih postoperativnih infekcija u bolesnika koji su podvrgnuti operativnim zahvatima koji su rizični ili potencijalno rizični za nastanak infekcije

  Primjena cefazolina ograničena je na slučajeve koje treba liječiti parenteralno.

  Na temelju odgovarajućih mikrobioloških kultura i određivanja osjetljivosti, treba utvrditi osjetljivost uzročnika na cefalosporine.

  Treba se pridržavati službenih smjernica (npr. nacionalnih preporuka) o pravilnoj primjeni antibakterijskih lijekova.

Doza ovisi o osjetljivosti mikroorganizama i o težini infekcije.

• Za infekcije uzrokovane vrlo osjetljivim gram-pozitivnim uzročnicima uobičajeno doziranje je:

  1 g do 2 g dnevno podijeljeno u 2 ili 3 jednake doze.

• Za infekcije uzrokovane manje osjetljivim gram-pozitivnim i gram-negativnim uzročnicima doziranje je:

  3 g do 4 g dnevno podijeljeno u 3 ili 4 jednake doze.

• Za vrlo teške infekcije, poput endokarditisa, mogu se primijeniti doze: do najviše 6 g dnevno.

  U odraslih i adolescenata s oštećenom funkcijom bubrega možda će trebati smanjiti dozu kako bi se izbjeglo nakupljanje cefazolina u tijelu. Potrebno smanjenje doze može se odrediti na temelju koncentracije cefazolina u krvi. Ako to nije moguće, doziranje se određuje prema nalazu BUN i/ili klirensu kreatinina.

  			Doza
  Funkcija bubrega	BUN(mg%)	Klirenskreatinina (ml/min)	Gram-pozitivne infekcije	Gram-negativne infekcije	Poluvrijeme u serumu (sati)
  Blagiporemećaj	20-34	70-40	250-500 mgsvakih 8 sati	500 mg-1 gsvakih 8 sati	3-5
  Umjereniporemećaj	35-49	40-20	125-250 mgsvakih 12 sati	250-600 mgsvakih 12 sati	6-12
  Teškiporemećaj	50-75	20-5	75-150 mgsvaka 24 sata	150-400 mgsvaka 24 sata	15-30

  Nakon početne doze od 500 mg, mogu se primijeniti sljedeće smjernice za dozu održavanja. Smjernice za dozu održavanja u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega

  U bolesnika na hemodijalizi, raspored liječenja ovisi o uvjetima dijalize. Vidjeti i dio 4.4 „Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi“.

  Perioperativna profilaksa

  Za prevenciju postoperativne infekcije kod operativnih zahvata koji su rizični za nastanak infekcije preporučuju se sljedeće doze:

  1. prije početka operativnog zahvata (30 min do 1 sat prije): primijeniti 1 g intravenski

  2. tijekom operativnog zahvata, (kod duljih operativnih zahvata koji traju 2 sata ili dulje): primijeniti 500 mg do 1 g intravenski (dozu treba prilagoditi trajanju operativnog zahvata)

  3. postoperativno:

  primijeniti 500 mg do 1 g intravenski, svakih 6 do 8 sati tijekom 24 sata.

  Važno:

  1. preoperativnu dozu treba primijeniti kratko prije početka (30 minuta do 1 sat) operativnog zahvata, kako bi se u serumu i tkivima postigle odgovarajuće koncentracije antibiotika u trenutku prve kirurške incizije,

  2. tijekom operativnog zahvata, ako je potrebno primijeniti cefazolin, lijek treba davati u odgovarajućim razmacima tijekom operativnog zahvata, kako bi se postigle dovoljne koncentracije antibiotika tijekom povećane izloženosti mikroorganizmima.

     Profilaksu cefazolinom treba ukinuti unutar 24 sata nakon operativnog zahvata. Kod operacija gdje bi infekcija značila posebno visok rizik (primjerice operativni zahvat na otvorenom srcu ili protetska artroplastika), profilaksu cefazolinom treba produljiti na 3 do 5 dana poslije operacije.

     Pedijatrijska populacija

     Novorođenčad

     Ne preporučuje se primjena cefazolina u nedonoščadi i novorođenčadi mlađe od mjesec dana jer sigurnost primjene nije utvrđena. Vidjeti i dio 4.4. “Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi”.

     Djeca starija od jednog mjeseca

     • Za infekcije uzrokovane vrlo osjetljivim gram-pozitivnim uzročnicima doza je: 25 mg do 50 mg/kg tjelesne težine dnevno, podijeljena u 2 do 4 jednake doze.

     • Za infekcije uzrokovane manje osjetljivim gram-pozitivnim i gram-negativnim uzročnicima doza se može povećati:

  do 100 mg/kg tjelesne težine dnevno, podijeljena u 3 ili 4 jednake doze.

  Smjernice za doziranje u pedijatrijskih bolesnika

  Sadržaj bočice od 1 g treba otopiti s 4 ml otapala. Razrjeđenje = 225 mg/ml.

  Težina u kg	25 mg/kg/danpodijeljeno u 3 doze		25 mg/kg/danpodijeljeno u 4 doze
  	Doza u mgsvakih 8 sati	Potrebanvolumen u ml	Doza u mgsvakih 6 sati	Potrebanvolumen u ml
  5	42	0,2	31	0,15
  10	85	0,4	62	0,3
  15	125	0,5	94	0,4
  20	167	0,7	125	0,5
  25	208	0,9	156	0,7
  Težina u kg	50 mg/kg/danpodijeljeno u 3 doze		50 mg/kg/danpodijeljeno u 4 doze
  	Doza u mgsvakih 8 sati	Potrebanvolumen u ml	Doza u mgsvakih 6 sati	Potrebanvolumen u ml
  5	83	0,4	63	0,3
  10	166	0,7	125	0,6
  15	250	1,1	188	0,8
  20	333	1,5	250	1,1
  25	417	1,9	313	1,4

  Pedijatrijski bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega

  U djece s oštećenom funkcijom bubrega možda će trebati smanjiti dozu kako bi se izbjeglo nakupljanje antibiotika u tijelu. Potrebno smanjenje doze može se odrediti na temelju koncentracije antibiotika u krvi. Ako to nije moguće, doziranje se određuje prema klirensu kreatinina prema sljedećim smjernicama:

  • u djece s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 40 ml do 20 ml/min) preporučuje se primjena:

    25% uobičajene dnevne doze, podijeljeno u 2 doze svakih 12 sati.

  • u djece s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 20 ml do 5 ml/min) preporučuje se primjena:

    10% uobičajene dnevne doze, primijenjeno svaka 24 sata, je dovoljno.

  • gore navedene smjernice kod smanjene funkcije bubrega primjenjuju se: nakon davanja preporučene početne doze.

  • vidjeti i dio 4.4 „Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi“.

  Stariji bolesnici

  U starijih bolesnika s normalnom funkcijom bubrega nije potrebno prilagođavati dozu.

  Trajanje liječenja

  Ovisi o tijeku bolesti. Prema pravilima antimikrobnog liječenja, liječenje cefazolinom treba nastaviti još najmanje 2 do 3 dana nakon nestanka vrućice ili dok se ne dokaže eradikacija uzročnika.

  Način primjene

  Zepilen se može primijeniti intramuskularno i intravenski.

  Prašak rekonstituirati, bez obzira na način primjene, sa sterilnom vodom za injekcije prema sljedećoj tablici razrjeđenja. Nakon dodatka vode za injekcije, bočicu dobro protresti do potpunog otapanja praška.

  Tablica razrjeđenja

  Sadržaj bočice	Volumen otapala	Dobiveni volumen	Koncentracija
  1 g	2,5 ml	3 ml	330 mg/ml

  Intramuskularna injekcija

  Nakon rekonstitucije, potrebnu dozu otopine treba injicirati u mišić velike mase.

  Direktna intravenska injekcija

  Bočica praška se prvo rekonstituira prema gore navedenim uputama s 2,5 ml sterilne vode za injekcije, a zatim dodatno razrijediti s najmanje 10 ml sterilne vode za injekcije. Potrebna doza otopine se polako injicira tijekom 3 do 5 minuta, a vrijeme injiciranja ne smije biti kraće od tri minute. Lijek se može dati direktno u venu ili u intravensku infuzijsku liniju.

  Intravenska primjena

  Nakon rekonstitucije bočice praška, prema gore navedenim uputama s 2,5 ml sterilne vode za injekcije, sadržaj treba dodatno razrijediti u 50 ml do 100 ml vode u jednoj od sljedećih infuzijskih tekućina:

  • 0,9% natrijev klorid

  • 0,9% natrijev klorid i 5% dekstroze

  • 0,45% natrijev klorid i 5% dekstroze

  • Ringer-laktat otopina

  Intermitentna ili kontinuirana infuzija

  Lijek se može primijeniti intravenski, kao intermitentna infuzija ili kontinuirana infuzija.

  Zepilen se može davati u kombinaciji s već postojećom intravenskom terapijom, bilo u primarnoj boci za infuziju ili u sekundarnoj boci za infuziju.

  Ukupna dnevna doza jednaka je kao i za intramuskularnu primjenu.

  OPREZ: Pojedinačne doze veće od 1 g treba primijeniti tijekom 30 do 60 minuta. Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

  Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili druge cefalosporine.

• Kontraindicirana je primjena cefazolina u osoba u kojih su se javile teške reakcije preosjetljivosti na penicilin ili na bilo koji drugi beta-laktamski antibiotik.

• Kad se cefazolin primjenjuje intramuskularnom injekcijom u djece mlađe od 1 godine ne smije se otopiti u otopini lidokaina.

Preosjetljivost

Prije početka primjene cefazolina treba provjeriti je li bolesnik imao reakcije preosjetljivosti na peniciline i cefalosporine. Cefazolini se ne smiju primjenjivati u bolesnika koji su imali reakciju preosjetljivosti na cefalosporine. U slučaju sumnje, liječnik treba biti prisutan kod prve primjene lijeka zbog liječenja moguće anafilaktičke reakcije. Treba uzeti u obzir da se mogu javiti i križne alergijske reakcije između cefalosporina i penicilina.

Ako se razvije alergijska reakcija na lijek, primjena lijeka mora se prekinuti i primijeniti odgovarajuća terapija.

Zabilježeni su slučajevi Kounisova sindroma u bolesnika liječenih cefazolinom. Kounisov sindrom definiran je kao skup kardiovaskularnih simptoma koji se javlja uz alergijsku reakciju ili reakciju preosjetljivosti zbog sužavanja koronarnih arterija, što potencijalno može uzrokovati infarkt miokarda.

Oštećenje bubrega

Iako cefazolin rijetko uzrokuje oštećenje funkcije bubrega, preporučuje se nadzirati funkciju bubrega, posebno u teških bolesnika kojima se daju maksimalne doze i u bolesnika koji primaju druge potencijalno nefrotoksične lijekove, poput aminoglikozida ili jakih diuretika (npr. furosemid ili etakrinska kiselina). U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega mogu se pojaviti više i dugotrajnije koncentracije antibiotika.

Stoga ukupnu dnevnu dozu Zepilena treba smanjiti prema rasporedu doziranja kako je navedeno u dijelu 4.2. "Doziranje i način primjene". To se odnosi i na bolesnike sa smanjenom diurezom zbog oštećene funkcije bubrega.

Pseudomembranozni kolitis povezan s antibiotikom

Prilikom primjene antibiotika može se pojaviti pseudomembranozni kolitis. Treba razmotriti mogućnost dijagnoze pseudomembranoznog kolitisa povezanog s primjenom antibiotika u bolesnika koji tijekom liječenja ovim lijekovima razviju teški, uporni proljev. U tom slučaju liječenje cefazolinom treba odmah prekinuti i primijeniti odgovarajuće liječenje. Vidjeti također dio 4.8 "Nuspojave".

Rezistencija bakterija i superinfekcije

Dugotrajna primjena cefazolina može uzrokovati prekomjerni rast neosjetljivih mikroorganizama, stoga je vrlo važno stalno nadzirati bolesnika. U slučaju superinfekcije tijekom liječenja, potrebno je poduzeti odgovarajuće liječenje.

Intratekalna primjena

Ne preporučuje se intratekalna primjena. Zabilježena je jaka intoksikacija središnjeg živčanog sustava nakon intratekalne primjene cefazolina, uključujući konvulzije.

Poremećaji koagulacije

U iznimnim slučajevima, tijekom liječenja cefazolinom pojavljuju se poremećaji zgrušavanja krvi. Bolesnici s rizikom su bolesnici s faktorima rizika koji uzrokuju nedostatak vitamina K ili utječu na druge mehanizme zgrušavanja (parenteralna prehrana, nedovoljna prehrana, insuficijencija jetre i bubrega, trombocitopenija). Zgrušavanje krvi može biti poremećeno i u slučaju pridruženih bolesti (npr. hemofilije, ulkusa želuca i dvanaesnika) koje mogu izazvati ili pojačati krvarenje. Stoga u bolesnika s tim stanjima treba kontrolirati protrombinsko vrijeme. Ako je protrombinsko vrijeme smanjeno, indiciran je dodatak vitamina K (10 mg/tjedno).

Pedijatrijska populacija

Nedonoščad, novorođenčad i dojenčad mlađa od mjesec dana

Ne preporučuje se primjena Zepilena u nedonoščadi i novorođenčadi mlađe od jednog mjeseca, s obzirom da sigurnost primjene nije utvrđena. Vidjeti također dio 4.2 "Doziranje i način primjene".

Ovaj lijek sadrži 50,6 mg natrija po bočici, što odgovara 2,53 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Antibiotici

Cefazolin se ne smije primjenjivati istodobno s bakteriostatskim antibioticima zbog mogućeg antagonističkog učinka na djelovanje cefazolina.

Probenecid

Ako se probenecid primjenjuje istodobno s cefazolinom, bubrežni klirens cefazolina bit će smanjen.

Vitamin K1

Neki cefalosporini kao što su cefamandol, cefazolin i cefotetan mogu ometati intrahepatički metabolizam vitamina K1 i uzrokovati hipotrombinemiju, osobito u slučajevima nedostatka vitamina K1. Stoga može biti potrebno nadomjestiti vitamin K1.

Antikoagulansi

Vrlo rijetko cefalosporini mogu uzrokovati poremećaje zgrušavanja krvi (vidjeti dio 4.4). Kod istodobne primjene s peroralnim antikoagulansima ili heparinom u visokim dozama, parametre zgrušavanja krvi treba posebno kontrolirati.

Nefrotoksični lijekovi

Povećan je rizik nefrotoksičnosti kod istodobne primjene cefazolina i nefrotoksičnih lijekova kao što su aminoglikozidi (primjerice gentamicin), polimiksin, etakrinska kiselina, furosemid i drugi jaki diuretici. Stoga treba pažljivo pratiti pokazatelje bubrežne funkcije.

Laboratorijske pretrage

Mogući su lažno-pozitivni rezultati Coombs-ovog testa tijekom liječenja s cefalosporinima, pa tako i s cefazolinom.

Trudnoća

Opsežno iskustvo s primjenom cefalosporina prve generacije tijekom trudnoće ne ukazuje na štetni utjecaj na trudnoću ili na zdravlje fetusa ili novorođenčeta. Nema dovoljno podatka o primjeni cefazolina tijekom trudnoće u ljudi za procjenu štetnog utjecaja.

Cefazolin prolazi kroz placentu. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala teratogenost ili drugu reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Radi mjera opreza, ne preporučuje se primjena cefazolina tijekom trudnoće, osim ako nije nužna.

Dojenje

Cefazolin se u vrlo malim količinama izlučuje u majčino mlijeko. Međutim, ne očekuje se da terapijske doze imaju učinak na novorođenče. Cefazolin se može primijeniti tijekom dojenja.

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama nije uočen učinak na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Na temelju farmakodinamičkih svojstava i/ili poznatih nuspojava, nije vjerojatno da će cefazolin utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Pri primjeni cefazolina mogu se pojaviti sljedeće nuspojave. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti. Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 do <1/1000), vrlo rijetke (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Rijetko

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Vrlo rijetko Rijetko

Opći poremećaji i reakcije Često na mjestu primjene

Manje često

Rijetko

ili pneumonitis

Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom).

Analni pruritus, genitalni pruritis

Prolazno povećanje urea nitrata u krvi (BUN), proteinurija, intersticijski nefritis, nedefinirane nefropatije, nefrotoksičnost, obično u bolesnika liječenih istodobno s drugim potencijalno

nefrotoksičnim lijekovima

Bol na mjestu intramuskularne injekcije, ponekad s induracijom

Intravenska primjena može uzrokovati pojavu tromboflebitisa

Bol u prsištu

U slučaju teškog i upornog proljeva tijekom ili nakon liječenja cefazolinom, potrebno se

posavjetovati s liječnikom jer bi proljev mogao biti simptom ozbiljne bolesti (pseudomembranozni kolitis), koja se mora hitno liječiti. Bolesnika treba spriječiti da samostalno uzima lijekove koji suzbijaju peristaltiku. Dugotrajna primjena cefalosporina može dovesti do porasta neosjetljivih mikroorganizama, posebice rodova Enterobacter, Citrobacter, Pseudomonas, Enterococci ili Candida.

Pretrage

Privremeno povećanje SGOT-a, SGPT-a, uree u krvi i alkalne fosfataze, bez kliničkih dokaza o oštećenju bubrega ili jetre.

Podaci iz ispitivanja na životinjama pokazuju da cefazolin ima potencijalnu nefrotoksičnost. Iako to nije dokazano kod ljudi, ovu mogućnost treba razmotriti posebno u bolesnika koji primaju visoke doze kroz duže razdoblje. U rijetkim slučajevima prijavljeni su intersticijski nefritis i nedefinirane nefropatije. Bolesnici kod kojih je to zabilježeno, bili su teško bolesni i primali su nekoliko lijekova. Uloga cefazolina u razvoju intersticijskog nefritisa i drugih nefropatija još nije utvrđena.

U rijetkim slučajevima za neke cefalosporine prijavljeno je sljedeće:

• smanjeni sadržaj hemoglobina i/ili hematokrita, anemija, agranulocitoza, aplastična anemija, pancitopenija, hemolitička anemija

  Tijekom liječenja određenim cefalosporinima zabilježeno je sljedeće:

• noćne more, vrtoglavica, hiperaktivnost, nervoza ili anksioznost, nesanica, pospanost, slabost, navale vrućine, poremećen vid za boje, zbunjenost, epileptogena aktivnost.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Simptomi predoziranja mogu uključivati bol, flebitis i upalu na mjestu primjene injekcije. Mogu se javiti vrtoglavica, glavobolja i parestezije kod parenteralne primjene previsokih doza. Nakon predoziranja nekih cefalosporina mogu se pojaviti konvulzije, osobito u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. Kod predoziranja rezultati laboratorijskih testova mogu uključivati porast

kreatinina, BUN-a, jetrenih enzima i bilirubina, pozitivni Coombs-ov test, trombocitemiju i

H A L M E D

06 - 05 - 2026

trombocitopeniju, eozinofiliju, leukopeniju i produženo protrombinsko vrijeme.

8

Liječenje

Ako se pojave konvulzije, primjenu cefazolina treba odmah prekinuti. Potrebno je uvesti antikonvulzivnu terapiju te podupirati ventilaciju i perfuziju. Vitalne znakove treba pomno pratiti. Kombinirana hemodijaliza i hemoperfuzija mogu se razmotriti u slučaju teškog predoziranja, posebno u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, ako konzervativno liječenje nije dalo rezultate. Međutim, ne postoje podaci o uspješnosti ovakvog liječenja.