Glyxambi 10 mg + 5 mg tabletki powlekane
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Glyxambi 10 mg + 5 mg
Produkt Glyxambi, złożony ze stałych dawek empagliflozyny i linagliptyny, jest wskazany do stosowania u dorosłych w wieku 18 lat i starszych z cukrzycą typu 2:
-
w celu poprawy kontroli glikemii, jeżeli metformina i (lub) pochodna sulfonylomocznika oraz jeden ze składników produktu Glyxambi nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.
-
jeżeli pacjent już jest leczony empagliflozyną i linagliptyną w skojarzeniu ale podawanymi osobno.
(Dostępne dane z badań obejmujących leczenie skojarzone, patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).
Dawkowanie
Zalecana dawka początkowa to jedna tabletka powlekana Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę.
W przypadku pacjentów, którzy tolerują tę dawkę początkową i wymagają dodatkowej kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do jednej tabletki powlekanej Glyxambi 25 mg/5 mg (25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę.
Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z metforminą, dawka metforminy powinna pozostać niezmieniona.
Podczas stosowania produktu leczniczego Glyxambi w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8).
Pacjenci przechodzący z leczenia empagliflozyną (w dawce dobowej 10 mg lub 25 mg) i linagliptyną (w dawce dobowej 5 mg) na leczenie produktem leczniczym Glyxambi powinni otrzymywać taką samą dawkę dobową empagliflozyny i linagliptyny w produkcie złożonym, jak w leczeniu skojarzonym osobnymi tabletkami.
Pominięcie dawek
W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało 12 lub więcej godzin, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, dawkę należy pominąć i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej
w celu uzupełniania pominiętej dawki.
Szczególne grupy pacjentów
Upośledzenie czynności nerek
Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny raz na dobę (patrz Tabela 1).
Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.
Patrz tabela 1, aby uzyskać zalecenia dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCl.
Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawkia
| eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL [ml/min] | Empagliflozyna | Linagliptyna |
| ≥ 60 | Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę możnazwiększyć do 25 mg. | 5 mgNie ma konieczności dostosowania dawki linagliptyny. |
| 45 do < 60 | Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy jużprzyjmują empagliflozynę. | |
| 30 do < 45 | Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b | |
| < 30 | Empagliflozyna nie jest zalecana. |
a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2
b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową
Produktu leczniczego Glyxambi nie należy stosować u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych, ponieważ nie ma wystarczających danych dotyczących empagliflozyny, aby zalecać stosowanie u takich pacjentów (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
U pacjentów z ciężkim zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na empagliflozynę jest zwiększona, a doświadczenie w leczeniu takich pacjentów jest ograniczone (patrz punkt 5.2).
W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Glyxambi w tej populacji pacjentów.
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na wiek. Jednakże u pacjentów w wieku 75 lat i starszych należy wziąć pod uwagę stan czynności nerek i ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Glyxambi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. W badaniu klinicznym nie określono skuteczności linagliptyny u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat (patrz punkt 4.8, 5.1 i 5.2). W związku z tym nie zaleca
się leczenia dzieci i młodzieży produktem leczniczym Glyxambi. Produktu leczniczego Glyxambi nie badano u dzieci w wieku poniżej 10 lat.
Sposób podawania
Produkt leczniczy Glyxambi w tabletkach jest przewidziany do podawania doustnego i może być zażywany niezależnie od posiłków o każdej porze dnia w regularnych odstępach. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.
Nadwrażliwość na substancje czynne, na jakikolwiek inny inhibitor kotransportera
sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), na jakikolwiek inny inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Cukrzycowa kwasica ketonowa
U pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym empagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis, DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko
z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo, czy zastosowanie większych dawek empagliflozyny zwiększa ryzyko DKA.
Należy uwzględnić ryzyko DKA w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi.
Należy natychmiast przerwać leczenie empagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA.
Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych.
Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie empagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się.
Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie, które mogą predysponować pacjenta do kwasicy ketonowej.
Podczas stosowania empagliflozyny obserwowano przedłużającą się cukrzycową kwasicę ketonową i przedłużającą się glukozurię. Cukrzycowa kwasica ketonowa może utrzymywać się po odstawieniu empagliflozyny dłużej niż wynika to z okresu półtrwania w osoczu (patrz punkt 5.2). Czynniki niezależne od empagliflozyny, takie jak niedobór insuliny, mogą być odpowiedzialne za przedłużającą się cukrzycową kwasicę ketonową.
Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się pacjentów z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 i małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych (ang. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny oraz pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2.
Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę.
Produktu leczniczego Glyxambi nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Dane z programu badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały zwiększone, częste występowanie DKA
u pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg i 25 mg jako uzupełnienie insuliny w porównaniu z placebo.
Zaburzenia czynności nerek
W przypadku pacjentów z wartością eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 lub CrCl < 60 ml/min dawkę dobową empagliflozyny/linagliptyny należy ograniczyć do 10 mg/5 mg (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania empagliflozyny/linagliptyny, jeżeli wartość eGFR wynosi poniżej 30 ml/min/1,73 m2
lub CrCl wynosi poniżej 30 ml/min. Nie należy stosować empagliflozyny/linagliptyny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych. Nie ma wystarczających danych dotyczących empagliflozyny, aby zalecać stosowanie u takich pacjentów (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2).
Monitorowanie czynności nerek
Zaleca się następującą ocenę czynności nerek:
-
przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną/linagliptyną i okresowo podczas leczenia, tzn. co najmniej raz na rok (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2).
-
przed rozpoczęciem leczenia jakimkolwiek innym jednocześnie stosowanym produktem leczniczym, który może mieć niekorzystny wpływ na czynność nerek.
Uszkodzenie wątroby
W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy empagliflozyną a uszkodzeniem wątroby.
Zwiększenie wartości hematokrytu
Obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu podczas leczenia empagliflozyną (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów z wyraźnie podwyższonym hematokrytem i badać, czy nie występuje u nich choroba hematologiczna.
Przewlekła choroba nerek
Istnieje doświadczenie dotyczące stosowania empagliflozyny w leczeniu cukrzycy u pacjentów
z przewlekłą chorobą nerek (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2) z albuminurią i bez albuminurii. Leczenie empagliflozyną może być bardziej skuteczne u pacjentów z albuminurią.
Ryzyko zmniejszenia objętości płynów
Z uwagi na mechanizm działania inhibitorów SGLT2, diureza osmotyczna towarzysząca glukozurii leczniczej może spowodować nieznacznie zmniejszenie ciśnienia krwi (patrz punkt 5.1). W związku z tym należy zachować ostrożność u pacjentów, dla których taki spadek ciśnienia krwi spowodowany przez empagliflozynę mógłby stanowić zagrożenie, takich jak pacjenci z rozpoznaną chorobą
sercowo-naczyniową, pacjenci stosujący leczenie przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki tiazydowe lub pętlowe, patrz także punkt 4.5) z epizodami niedociśnienia w wywiadzie lub pacjenci w wieku 75 lat
i starsi.
W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów przez organizm (np. choroba przewodu pokarmowego), zaleca się dokładne monitorowanie stanu nawodnienia (np. badanie przedmiotowe, pomiar ciśnienia krwi, testy laboratoryjne włącznie z oznaczeniem hematokrytu) i stężenia elektrolitów u pacjentów otrzymujących empagliflozynę. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia produktem leczniczym Glyxambi do czasu wyrównania utraty płynów.
Pacjenci w podeszłym wieku
Zaobserwowano zwiększone ryzyko działań niepożądanych w postaci zmniejszenia objętości płynów u pacjentów w wieku 75 lat i starszych leczonych empagliflozyną, zwłaszcza w dawce 25 mg/dobę (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy zwrócić szczególną uwagę na podaż płynów u takich pacjentów w razie jednoczesnego podawania produktów leczniczych mogących spowodować zmniejszenie objętości płynów (np. środki moczopędne, inhibitory ACE).
Zakażenia dróg moczowych
W badaniach klinicznych produktu leczniczego Glyxambi częstość występowania zakażeń dróg moczowych była generalnie podobna u pacjentów leczonych produktem leczniczym Glyxambi, jak i u pacjentów leczonych empagliflozyną lub linagliptyną. Obserwowana częstość była podobna
do częstości występowania zakażeń dróg moczowych w badaniach klinicznych empagliflozyny (patrz punkt 4.8).
W połączonych wynikach badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo trwających od 18 do 24 tygodni, ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych zgłaszanych jako zdarzenie niepożądane była podobna u pacjentów otrzymujących 25 mg empagliflozyny i placebo, i wyższa u pacjentów otrzymujących 10 mg empagliflozyny (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów otrzymujących
empagliflozynę zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych produktem leczniczym Glyxambi nie zaobserwowano przypadków odmiedniczkowego zapalenia nerki ani posocznicy moczopochodnej. Jednakże należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia produktem leczniczym Glyxambi u pacjentów z powikłanym zakażeniem dróg moczowych.
Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)
Zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym empagliflozynę. Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii.
Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Glyxambi i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych).
Amputacje w obrębie kończyn dolnych
W długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość przypadków amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to efekt klasy leków. Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów z cukrzycą, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp.
Laboratoryjna analiza moczu
Z uwagi na mechanizm działania empagliflozyny, pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Glyxambi będą mieć dodatni wynik testu na zawartość glukozy w moczu.
Wpływ na badanie stężenia 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG)
Nie zaleca się monitorowania kontroli glikemii za pośrednictwem badania stężenia 1,5-AG, ponieważ oznaczanie stężenia 1,5-AG nie jest miarodajne w ocenie kontroli glikemii u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Zaleca się stosowanie innych metod monitorowania kontroli glikemii.
Ostre zapalenie trzustki
Stosowanie inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) wiąże się z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki. U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano ostre zapalenie trzustki. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe (CARMELINA) z medianą okresu
obserwacji wynoszącą 2,2 roku potwierdzone ostre zapalanie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów przyjmujących placebo. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki.
Jeżeli podejrzewa się wystąpienie zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Glyxambi; w razie potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia produktem leczniczym Glyxambi. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.
Pemfigoid pęcherzowy
U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie pemfigoidu pęcherzowego.
W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. W razie podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego
u pacjenta należy przerwać leczenie produktem leczniczym Glyxambi.
Stosowanie z produktami leczniczymi o znanym działaniu wywołującym hipoglikemię
Częstość występowania hipoglikemii przy stosowaniu empagliflozyny i linagliptyny jako samodzielnych leków była porównywalna z placebo, przy stosowaniu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi niepowodującymi hipoglikemii
(np. metformina, tiazolidinediony). Częstość występowania hipoglikemii przy stosowaniu tych dwóch leków wzrosła przy stosowaniu w skojarzeniu z lekami przeciwcukrzycowymi powodującymi hipoglikemię (np. pochodne sulfonylomocznika i (lub) insulina) (patrz punkt 4.8).
Nie ma dostępnych danych na temat ryzyka hipoglikemii przy stosowaniu produktu leczniczego Glyxambi z insuliną i (lub) pochodną sulfonylomocznika. Jednakże zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Glyxambi w skojarzeniu z lekami przeciwcukrzycowymi. Można rozpatrywać zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkty 4.2 i 4.5).
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy produktem leczniczym Glyxambi a innymi produktami leczniczymi, jednakże przeprowadzono takie badania dla poszczególnych
substancji czynnych. Biorąc pod uwagę wyniki badań farmakokinetycznych nie zaleca się modyfikacji dawki produktu leczniczego Glyxambi w razie jednoczesnego stosowania z często przepisywanymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej.
Interakcje farmakodynamiczne
Insulina i pochodne sulfonylomocznika
Insulina i pochodne sulfonylomocznika mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii. W związku z tym konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika w razie stosowania w skojarzeniu z produktem leczniczym Glyxambi, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).
Leki moczopędne
Empagliflozyna może zwiększyć moczopędne działanie diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz może zwiększyć ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4).
Interakcje farmakokinetyczne
Wpływ innych produktów leczniczych na empagliflozynę
Empagliflozyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej. Empagliflozyna jest metabolizowana w niewielkiej części przez urydyno-5'-difosfoglukuronozylotransferazy (UGT), w związku z czym nie oczekuje się klinicznie znaczącego wpływu inhibitorów UGT na empagliflozynę (patrz punkt 5.2).
Nie badano wpływu indukcji UGT (np. indukcji spowodowanej ryfampicyną lub fenytoiną) na empagliflozynę. Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktami leczniczymi o znanym działaniu indukującym enzymy UGT z uwagi na potencjalne ryzyko zmniejszenia skuteczności empagliflozyny. W razie konieczności jednoczesnego podawania produktu leczniczego o działaniu indukującym enzymy UGT należy monitorować kontrolę glikemii, aby ocenić odpowiedź na produkt leczniczy Glyxambi.
Jednoczesne podawanie empagliflozyny i probenecydu, inhibitora enzymów UGT i OAT3, spowodowało zwiększenie o 26% maksymalnego stężenia empagliflozyny w osoczu (Cmax)
i zwiększenie o 53% pola powierzchni pod krzywą (AUC) zależności stężenia od czasu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie.
Badanie interakcji z gemfibrozylem, inhibitorem transporterów OAT3 i OATP1B1/1B3 w warunkach in vitro wykazało zwiększenie Cmax empagliflozyny o 15%, a AUC o 59% po jednoczesnym podaniu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie.
Zahamowanie transporterów OATP1B1/1B3 przez jednoczesne podawanie ryfampicyny spowodowało zwiększenie Cmax o 75% i AUC empagliflozyny o 35%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie.
Badania interakcji sugerują, że na farmakokinetykę empagliflozyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, warfaryny, werapamilu, ramiprylu, simwastatyny, torasemidu ani hydrochlorotiazydu.
Wpływ empagliflozyny na inne produkty lecznicze
Empagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania empagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej monitorować stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy.
Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że empagliflozyna nie ma klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, simwastatyny, warfaryny, ramiprylu, digoksyny, leków moczopędnych i doustnych środków antykoncepcyjnych.
Wpływ innych produktów leczniczych na linagliptynę
Jednoczesne podawanie ryfampicyny zmniejszyło ekspozycję na linagliptynę o 40%, co sugeruje, że skuteczność linagliptyny może być zmniejszona w razie podawania w skojarzeniu z silnym induktorem glikoproteiny P (P-gp) lub izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, zwłaszcza w razie długotrwałego podawania (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania z innymi silnymi induktorami P-gp i CYP3A4, takimi jak karbamazepina, fenobarbital
i fenytoina.
Jednoczesne podawanie pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny i wielu doustnych dawek 200 mg rytonawiru, silnego inhibitora glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało, odpowiednio, około dwukrotnym i trzykrotnym zwiększeniem AUC i Cmax linagliptyny. Stężenie niezwiązanej linagliptyny, wynoszące zazwyczaj < 1% przy podawaniu dawki leczniczej, zwiększało się
4 do 5-krotnie po jednoczesnym podaniu z rytonawirem. Symulacje stężenia linagliptyny w osoczu
w stanie stacjonarnym przy stosowaniu rytonawiru i bez jego zastosowania wskazały, że zwiększenie ekspozycji nie wiąże się ze zwiększoną kumulacją. Tych zmian farmakokinetyki linagliptyny nie uznano za znaczące klinicznie. Stąd nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania z innymi inhibitorami glikoproteiny P i (lub) CYP3A4.
Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że na farmakokinetykę linagliptyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy i glibenklamidu.
Wpływ linagliptyny na inne produkty lecznicze
Linagliptyna jest słabym inhibitorem konkurencyjnym izoenzymu CYP o nazwie CYP3A4 oraz słabym do umiarkowanego inhibitorem mechanizmu działania tego izoenzymu, jednak nie hamuje innych izoenzymów CYP. Nie jest induktorem izoenzymów CYP. Linagliptyna to substrat glikoproteiny P z niewielką siłą hamujący transport digoksyny odbywający się za pośrednictwem tej glikoproteiny.
Linagliptyna nie miała znaczącego klinicznie działania na farmakokinetykę metforminy, glibenklamidu, simwastatyny, pioglitazonu, warfaryny, digoksyny, empagliflozyny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, co stanowi dowód in vivo na niewielką skłonność do powodowania interakcji produktu leczniczego z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp oraz transportera kationów organicznych (ang. organic cationic transporter, OCT).
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania empagliflozyny i linagliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że empagliflozyna i linagliptyna przechodzi przez barierę łożyskową w późnym okresie ciąży, ale nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu empagliflozyny ani linagliptyny na wczesny rozwój zarodkowy (patrz punkt 5.3). Jednakże badania na zwierzętach wykazały niepożądane działania empagliflozyny na rozwój pourodzeniowy
(patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Glyxambi w okresie ciąży.
Karmienie piersią
Brak danych dotyczących przenikania empagliflozyny i linagliptyny do mleka ludzkiego.
Na podstawie dostępnych danych nieklinicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie empagliflozyny i linagliptyny do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produkt leczniczy Glyxambi nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.
Płodność
Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem produktu leczniczego Glyxambi ani jego poszczególnych substancji czynnych na płodność ludzi. Badania niekliniczne empagliflozyny
i linagliptyny jako samodzielnych leków nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
Produkt leczniczy Glyxambi wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania środków ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, zwłaszcza w razie stosowania produktu leczniczego Glyxambi w skojarzeniu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipoglikemię (np. insuliną i jej analogami czy pochodną sulfonylomocznika).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania
Najczęściej występującym działaniem niepożądanym było zakażenie dróg moczowych (7,5% dla produktu leczniczego Glyxambi 10 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny i 8,5% produktu leczniczego Glyxambi 25 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny) (patrz „Opis wybranych działań niepożądanych”). Najpoważniejsze działania niepożądane to kwasica ketonowa (< 0,1%), zapalenie trzustki (0,2%), nadwrażliwość (0,6%) i hipoglikemia (2,4%) (patrz punkt 4.4).
Generalnie profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Glyxambi był zgodny z profilami bezpieczeństwa stosowania jego indywidualnych substancji czynnych (empagliflozyny i linagliptyny). Nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych działań niepożądanych produktu leczniczego Glyxambi.
Lista działań niepożądanych w postaci tabeli
Działania niepożądane przedstawione w tabeli poniżej (patrz Tabela 2) są wymienione zgodnie
z klasyfikacją układów i narządów i oparte na profilach bezpieczeństwa stosowania empagliflozyny i linagliptyny stosowanych w monoterapii. Kategorie częstości występowania zdefiniowano jako bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko
(≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 2 Lista działań niepożądanych (MedDRA) w postaci tabeli obserwowanych w badaniach kontrolowanych placebo i w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu
| Klasyfikacja układów i narządów | Częstość występowania | Działanie niepożądane |
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | często | zakażenie dróg moczowych1,* (w tym odmiedniczkowe zapalenie nereki posocznica moczopochodna)4 |
| często częstorzadko | kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych1,* zapalenie nosa i gardła2martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)# | |
| Zaburzenia układu immunologicznego | niezbyt często | nadwrażliwość2 |
| niezbyt często | obrzęk naczynioruchowy3,4, pokrzywka3,4 | |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | częstoczęsto rzadko | hipoglikemia (przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną)* pragnieniecukrzycowa kwasica ketonowa4,# |
| Zaburzenia naczyniowe | niezbyt często | zmniejszenie objętości płynów1,*,b |
| Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | często | kaszel2 |
| Zaburzenia żołądka i jelit | często niezbyt często rzadko | zaparcie zapalenie trzustki2owrzodzenie jamy ustnej3 |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | często częstonieznana | świąd1 wysypka3,4pemfigoid pęcherzowy2,a |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | często niezbyt często bardzo rzadko | zwiększone oddawanie moczu1,* dysuria1cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek4 |
| Badania diagnostyczne | często częstoniezbyt często niezbyt często niezbyt często | zwiększona aktywność amylazy2 zwiększona aktywność lipazy2 zwiększony hematokryt1,5 zwiększone stężenie lipidów w surowicy1,6zwiększone stężenie kreatyniny wekrwi/zmniejszona szybkość filtracji kłębuszkowej1,* |
1 na podstawie doświadczenia dotyczącego empagliflozyny
2 na podstawie doświadczenia dotyczącego linagliptyny
3 na podstawie doświadczenia dotyczącego linagliptyny po wprowadzeniu do obrotu
4 na podstawie doświadczenia dotyczącego empagliflozyny po wprowadzeniu do obrotu
5 średnia zmiana wartości hematokrytu wobec wartości początkowej wyniosła 3,3% i 4,2% dla, odpowiednio, produktu leczniczego Glyxambi 10 mg/5 mg oraz 25 mg/5 mg w porównaniu z 0,2% dla placebo.
W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę wartości hematokrytu powracały do poziomu początkowego po 30-dniowym okresie obserwacji po zakończeniu leczenia.
6 Średnie zwiększenie procentowe wobec wartości wyjściowych wynosiło dla, odpowiednio, produktu leczniczego Glyxambi 10 mg/5 mg oraz 25 mg/5 mg wobec placebo: cholesterol całkowity 3,2% i 4,6% wobec 0,5%; cholesterol HDL 8,5% i 6,2% wobec 0,4%; cholesterol LDL 5,8% i 11,0% wobec 3.3%;
triglicerydy -0,5% i 3,3% wobec 6,4%.
a W badaniu CARMELINA (patrz punkt 5.1) pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo.
b Dane zbiorcze z badań nad empagliflozyną z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (spośród których połowa miała cukrzycę typu 2) wykazały większą częstość zmniejszenia objętości płynów („bardzo często”: 11,4% w grupie przyjmującej empagliflozynę wobec 9,7% w grupie przyjmującej placebo).
# patrz punkt 4.4
* dodatkowe informacje, patrz podpunkt poniżej
Opis wybranych działań niepożądanych
Hipoglikemia
Łączna częstość występowania zgłoszonej hipoglikemii w badaniach klinicznych produktu leczniczego Glyxambi u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niewystarczającą kontrolą glikemii przy podstawowym leczeniu metforminą wynosiła 2,4%. Częstość występowania potwierdzonej hipoglikemii była mała (< 1,5%). Nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania
u pacjentów leczonych różnymi dawkami produktu leczniczego Glyxambi w porównaniu z leczeniem empagliflozyną lub linagliptyną.
W badaniach obejmujących grupę kontrolną otrzymującą czynny lek lub placebo u jednego pacjenta leczonego produktem leczniczym Glyxambi wystąpiło potwierdzone (stwierdzone przez badacza) poważne zdarzenie hipoglikemii (zdefiniowane jako zdarzenie wymagające interwencji) (ogólna częstość występowania 0,1%).
Biorąc pod uwagę doświadczenie w stosowaniu empagliflozyny i linagliptyny, oczekuje się zwiększenia ryzyka hipoglikemii w razie jednoczesnego leczenia insuliną i (lub) pochodną sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4 i informacje poniżej).
Hipoglikemia przy leczeniu empagliflozyną
Częstość występowania hipoglikemii zależała od leczenia podstawowego stosowanego
w poszczególnych badaniach i była podobna dla empagliflozyny w porównaniu z placebo
jako monoterapii, jako leczenia uzupełniającego terapię metforminą i jako leczenia uzupełniającego terapię pioglitazonem +/- metforminą. Częstość występowania przypadków hipoglikemii uległa zwiększeniu u pacjentów leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo w przypadku stosowania jako leczenie uzupełniające z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika (10 mg empagliflozyny: 16,1%; 25 mg empagliflozyny: 11,5%; placebo: 8,4%), jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 19,5%; 25 mg empagliflozyny: 28,4%; placebo: 20,6% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny i 25 mg empagliflozyny: 36,1%; placebo: 35,3% w ciągu 78 tygodni badania) oraz jako leczenie skojarzone z wielokrotnymi wstrzyknięciami insuliny (ang. multiple daily injections, MDI) z metforminą lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 39,8%; 25 mg empagliflozyny: 41,3%; placebo: 37,2% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny: 51,1%; 25 mg empagliflozyny: 57,7%; placebo: 58% w ciągu
52 tygodni badania).
Ciężka hipoglikemia przy leczeniu empagliflozyną (zdarzenia wymagające interwencji)
Częstość występowania przypadków poważnej hipoglikemii była mała (< 1%) i była podobna dla empagliflozyny w porównaniu z placebo jako monoterapii, jako leczenia uzupełniającego terapię metforminą w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej i jako leczenia uzupełniającego terapię pioglitazonem z metforminą lub bez.
Częstość występowania przypadków poważnej hipoglikemii była zwiększona w przypadku pacjentów leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo w razie stosowania jako leczenie skojarzone
z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny;
10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu 78 tygodni badania)
oraz jako leczenie skojarzone z wielokrotnymi wstrzyknięciami insuliny (ang. multiple daily injections, MDI) z metforminą lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 1,6%; 25 mg empagliflozyny: 0,5%; placebo: 1,6% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosować dawki insuliny, oraz w ciągu 52 tygodni badania).
Hipoglikemia przy leczeniu linagliptyną
Najczęściej obserwowanym zdarzeniem niepożądanym w badaniach klinicznych linagliptyny była hipoglikemia obserwowana w grupie przyjmującej trzylekową terapię, tzn. linagliptynę, metforminę i pochodną sulfonylomocznika (22,9% w porównaniu z 14,8% pacjentów z grupy przyjmującej placebo).
Napady hipoglikemii w badaniach z kontrolą placebo (10,9%; n = 471) miały nasilenie łagodne (80%; n = 384), umiarkowane (16,6%; n = 78) lub ciężkie (1,9%; n = 9).
Zakażenie dróg moczowych
W badaniach klinicznych produktu leczniczego Glyxambi nie stwierdzono znaczącej różnicy
w częstości występowania zakażeń dróg moczowych u pacjentów leczonych produktem leczniczym Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 8,5%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 7,5%) w porównaniu z pacjentami leczonymi empagliflozyną i linagliptyną. Te częstości występowania były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny (patrz także punkt 4.4).
W badaniach empagliflozyny ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych była podobna u pacjentów otrzymujących 25 mg empagliflozyny i placebo (7,0% i 7,2%), i większa u pacjentów otrzymujących 10 mg empagliflozyny (8,8%). Podobnie jak w przypadku placebo, zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną z przewlekłymi
lub nawracającymi zakażeniami dróg moczowych w wywiadzie. Nasilenie (łagodne, umiarkowane, ciężkie) zakażeń dróg moczowych było podobne u pacjentów otrzymujących placebo. Zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo;
nie było takiej różnicy w przypadku mężczyzn.
Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych
W badaniach klinicznych produktu leczniczego Glyxambi zakażenia narządów płciowych u pacjentów leczonych produktem leczniczym Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 3,0%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 2,5%) były zgłaszane częściej niż dla linagliptyny, ale rzadziej niż dla empagliflozyny. Generalnie częstości występowania dla produktu leczniczego Glyxambi były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny.
W badaniach empagliflozyny kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych były obserwowane częściej u pacjentów leczonych dawką 10 mg empagliflozyny (4,0%) i 25 mg empagliflozyny (3,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,0%). Zakażenia takie obserwowano częściej u kobiet leczonych empagliflozyną
w porównaniu z placebo; różnica ta była słabiej wyrażona w przypadku mężczyzn. Zakażenia narządów płciowych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane; żaden przypadek nie był ciężki.
Zgłaszano przypadki stulejki/nabytej stulejki towarzyszącej infekcjom narządów płciowych i w niektórych przypadkach konieczne było obrzezanie.
Zwiększone oddawanie moczu
W badaniach klinicznych produktu leczniczego Glyxambi zwiększone oddawanie moczu u pacjentów leczonych produktem leczniczym Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 2,6%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 1,4%) było zgłaszane częściej niż dla linagliptyny i z podobną częstością co dla empagliflozyny.
Generalnie częstości występowania dla produktu leczniczego Glyxambi były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny.
W badaniach klinicznych empagliflozyny zwiększone oddawanie moczu (obejmujące określone wcześniej takie terminy jak częstomocz, wielomocz i oddawanie moczu w nocy) obserwowano częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 3,5%; 25 mg empagliflozyny: 3,3%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,4%). Zwiększone oddawanie moczu miało przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane. Obserwowana częstość oddawania moczu w nocy była porównywalna dla empagliflozyny i dla placebo (< 1%).
Zmniejszenie objętości płynów
W badaniach klinicznych produktu leczniczego Glyxambi nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania zmniejszenia objętości płynów u pacjentów leczonych produktem
leczniczym Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,8%) w porównaniu z pacjentami leczonymi empagliflozyną i linagliptyną. Te częstości występowania były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny.
W badaniach klinicznych empagliflozyny ogólna częstość występowania zmniejszenia objętości płynów (obejmującego zdefiniowane wcześniej takie terminy jak spadek ciśnienia krwi (określony ambulatoryjnie), spadek skurczowego ciśnienia krwi, odwodnienie, niedociśnienie, hipowolemia, hipotonia ortostatyczna oraz omdlenie) była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę (10 mg empagliflozyny: 0,6%; 25 mg empagliflozyny: 0,4%) i placebo (0,3%). Częstość
występowania zmniejszenia objętości płynów była zwiększona u pacjentów w wieku 75 lat i starszych leczonych 10 mg empagliflozyny (2,3%) lub 25 mg empagliflozyny (4,3%) w porównaniu
z pacjentami otrzymującymi placebo (2,1%).
Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi/zmniejszony wskaźnik filtracji kłębuszkowej
W badaniach klinicznych produktu leczniczego Glyxambi częstość występowania przypadków zwiększonego stężenia kreatyniny we krwi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0%) i zmniejszonej szybkości filtracji kłębuszkowej (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi
10 mg/5 mg: 0,6%) była porównywalna z obserwowaną w badaniach klinicznych empagliflozyny.
W badaniach klinicznych empagliflozyny ogólna częstość występowania przypadków zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi i obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej była podobna
u pacjentów otrzymujących empagliflozynę lub placebo (zwiększenie stężenia kreatyniny: 10 mg empagliflozyny 0,6%, 25 mg empagliflozyny 0,1%, placebo 0,5%; zmniejszenie szybkości filtracji
kłębuszkowej; 10 mg empagliflozyny 0,1%, 25 mg empagliflozyny 0%, placebo 0,3%).
Pacjenci w podeszłym wieku
W badanach klinicznych 19 pacjentów w wieku 75 lat i starszych było leczonych produktem leczniczym Glyxambi. Żaden pacjent nie miał więcej niż 85 lat. Profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Glyxambi nie różnił się u pacjentów w podeszłym wieku. Biorąc pod uwagę doświadczenie ze stosowania empagliflozyny, pacjenci w podeszłym wieku mogą być w większym stopniu narażeni na ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież
Ogółem w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat profil bezpieczeństwa stosowania empagliflozyny lub linagliptyny był podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania obserwowanego w populacji dorosłych. Obserwowano jednak większe ogólne odsetki występowania hipoglikemii u pacjentów w zbiorczej grupie empagliflozyny
w porównaniu z placebo (empagliflozyna 10 mg i 25 mg, zbiorczo: 23,1%, placebo: 9,4%). Żadne z tych zdarzeń nie było ciężkie ani nie wymagało interwencji.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Objawy
W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano żadnego działania toksycznego przy podawaniu jednorazowej dawki do 800 mg empagliflozyny (co odpowiada 32-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej) zdrowym ochotnikom oraz wielokrotnym podawaniu dawek do 100 mg empagliflozyny (co odpowiada 4-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej) pacjentom
z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna zwiększała wydalanie glukozy z moczem, zwiększając objętość wydalanego moczu. Zaobserwowane zwiększenie objętości moczu nie zależy od dawki. Nie ma doświadczenia w stosowaniu dawek powyżej 800 mg u ludzi.
Podczas kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych u osób zdrowych pojedyncze dawki do 600 mg linagliptyny (co odpowiada 120-krotności zalecanej dawki) były na ogół dobrze tolerowane. Nie ma doświadczeń ze stosowaniem dawek powyżej 600 mg u ludzi.
Leczenie
Rozsądnym sposobem postępowania w razie przedawkowania jest wykorzystanie zwykle stosowanych metod wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego materiału z przewodu pokarmowego, zastosowanie monitorowania klinicznego oraz uruchomienie procedur klinicznych, o ile jest to wymagane.
Nie badano możliwości usuwania empagliflozyny drogą hemodializy. Nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w stopniu znaczącym terapeutycznie w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej.
Właściwości farmakologiczne - Glyxambi 10 mg + 5 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, preparaty złożone zawierające doustne leki hipoglikemizujące, kod ATC: A10BD19
Mechanizm działania
Produkt leczniczy Glyxambi stanowi połączenie dwóch antyhiperglikemicznych produktów leczniczych o uzupełniających mechanizmach działania, poprawiających kontrolę glikemii
u pacjentów z cukrzycą typu 2: empagliflozyny, inhibitora kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), i linagliptyny, inhibitora DPP-4.
Empagliflozyna
Empagliflozyna jest odwracalnym, silnym (IC50 wynosi 1,3 nmol) i selektywnym konkurencyjnym inhibitorem SGLT2. Empagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest 5 000 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż wobec SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za wchłanianie glukozy z jelita.
SGLT2 ulega dużej ekspresji w nerkach, natomiast jego ekspresja w innych tkankach jest zerowa lub bardzo mała. Odpowiedzialny jest, jako najważniejszy transporter, za reabsorpcję glukozy z
przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią większa ilość glukozy ulega filtracji i resorpcji.
Empagliflozyna poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez zmniejszanie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach. Ilość glukozy usuniętej przez nerki przez taki mechanizm wydalania z moczem zależy od stężenia glukozy we krwi oraz wartości GFR. Hamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią powoduje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem.
Ponadto rozpoczęcie leczenia empagliflozyną powoduje zwiększone wydalanie sodu, co prowadzi do diurezy osmotycznej i zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej.
U pacjentów z cukrzycą typu 2 wydalanie glukozy z moczem zwiększa się natychmiast po podaniu pierwszej dawki empagliflozyny i utrzymuje się przez 24-godziny między kolejnymi dawkami.
Zwiększone wydalanie glukozy z moczem utrzymywało się na koniec 4-tygodniowego okresu leczenia, osiągając przeciętnie około 78 g/dobę. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem powodowało natychmiastowe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu u pacjentów z cukrzycą typu 2.
Empagliflozyna poprawia stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Mechanizm działania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek beta i działania insuliny, w związku z czym wiąże się z małym ryzykiem hipoglikemii. Zaobserwowano poprawę zastępczych wskaźników oceny czynności komórek beta, w tym modelu oceny homeostazy (ang. Homeostasis Model Assessment β, HOMA-β). Ponadto wydalanie glukozy z moczem wywoływało utratę kalorii, co wiązało się z ubytkiem tkanki tłuszczonej i zmniejszeniem masy ciała. Glukozuria obserwowana podczas leczenia empagliflozyną wiąże się z diurezą, co może przyczynić się do trwałego
i umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia krwi. Glukozuria, natriureza i diureza osmotyczna obserwowane podczas leczenia empagliflozyną mogą przyczynić się do poprawy wyników leczenia dotyczących zdarzeń sercowo-naczyniowych.
Linagliptyna
Linagliptyna jest inhibitorem enzymu DPP-4 biorącego udział w inaktywacji hormonów inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1, ang. glucagon-like peptide-1) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy, ang. glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Hormony te są szybko rozkładane przez enzym DPP-4. Oba hormony inkretynowe biorą udział w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Inkretyny są wydzielane przez cały dzień w niewielkim stężeniu podstawowym, ich stężenia rosną natychmiast po przyjęciu posiłku. GLP-1 oraz GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek beta trzustki w przypadku prawidłowych
i zwiększonych stężeń glukozy we krwi. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co powoduje zmniejszenie ilości glukozy uwalnianej z wątroby. Linagliptyna z dużą skutecznością odwracalnie wiąże się z DPP-4, przez co prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn oraz do przedłużenia utrzymywania się aktywnych wartości stężeń tych związków.
Linagliptyna w sposób zależny od glukozy zwiększa wydzielanie insuliny i zmniejsza wydzielanie glukagonu, przez co pozwala na ogólną poprawę homeostazy glukozy. Linagliptyna wiąże się wybiórczo z DPP-4 oraz działa ponad 10 tysięcy razy bardziej wybiórczo w porównaniu
z aktywnością DPP-8 lub DPP-9 w warunkach in vitro. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Łącznie 2 173 pacjentów z cukrzycą typu 2 i niewystarczającą kontrolą glikemii było leczonych
w badaniach klinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Glyxambi; 1 005 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy Glyxambi (10 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny lub 25 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny). W badaniach klinicznych pacjenci byli leczeni przez okres do 24 lub 52 tygodni.
Produkt leczniczy Glyxambi w skojarzeniu z metforminą
W badaniu o układzie czynnikowym pacjenci z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą byli leczeni przez 24 tygodnie produktem leczniczym Glyxambi 10 mg/5 mg, Glyxambi 25 mg/5 mg, empagliflozyną w dawce 10 mg, empagliflozyną w dawce 25 mg lub linagliptyną w dawce 5 mg. Leczenie produktem leczniczym Glyxambi spowodowało statystycznie znamienną poprawę HbA1c (patrz Tabela 3) i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu z 5 mg linagliptyny, jak również 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Produkt leczniczy Glyxambi spowodował także statystycznie znamienną poprawę masy ciała w porównaniu z 5 mg linagliptyny.
Tabela 3 Parametry skuteczności w badanu klinicznym porównującym produkt leczniczy Glyxambi z jego indywidualnymi substancjami czynnymi jako leczenie uzupełniające u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą
| Glyxambi25 mg/5 mg | Glyxambi10 mg/5 mg | Empagliflozyna 25 mg | Empagliflozyna 10 mg | Linagliptyna 5 mg | |
| Główne kryterium oceny końcowej: HbA1c (%) – 24 tygodnie | |||||
| Liczba pacjentów objętych analizą | 134 | 135 | 140 | 137 | 128 |
| Średnia wartość początkowa (SE) | 7,90 (0,07) | 7,95 (0,07) | 8,02 (0,07) | 8,00 (0,08) | 8,02 (0,08) |
| Zmiana wobec wartości początkowej w tygodniu 241:- skorygowana średnia2 (SE) | -1,19 (0,06) | -1,08 (0,06) | -0,62 (0,06) | -0,66 (0,06) | -0,70 (0,06) |
| Porównanie wobec empagliflozyny1:- 95,0% CI | wobec 25 mg-0,58 (0,09)-0,75; -0,41< 0,0001 | wobec 10 mg-0,42 (0,09)-0,59; -0,25< 0,0001 | -- | -- | -- |
| Porównanie wobec 5 mg linagliptyny1:- 95,0% CI | -0,50 (0,09)-0,67; -0,32< 0,0001 | -0,39 (0,09)-0,56; -0,21< 0,0001 | -- | -- | -- |
-
skorygowana średnia2 (SE)
-
wartość p
-
skorygowana średnia2 (SE)
-
wartość p
1 Przeniesienie wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem doraźnego leczenia hipoglikemizującego
2 Średnia skorygowana wobec wartości początkowej i stratyfikacji
W określonej z góry podgrupie pacjentów z początkową wartością HbA1c równą lub większą od 8,5%, zmniejszenie HbA1c po 24 tygodniach wobec wartości początkowej przy Glyxambi 25 mg/5 mg wyniosło -1,8% (p < 0,0001 wobec 5 mg linagliptyny, p < 0,001 wobec 25 mg empagliflozyny),
a przy Glyxambi 10 mg/5 mg wyniosło -1,6% (p < 0,01 wobec 5 mg linagliptyny, różnica nieznamienna wobec 10 mg empagliflozyny).
Ogólnie wpływ na zmniejszenie HbA1c obserwowany po 24 tygodniach utrzymywał się po upływie 52 tygodni.
Empagliflozyna u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą i linagliptyną
U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy maksymalnych tolerowanych dawkach metforminy, do leczenia włączono 5 mg linagliptyny podawanej metodą otwartej próby przez
16 tygodni. W przypadku pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii po tym 16-tygodniowym
okresie do leczenia włączono dodatkowo, metodą podwójnie ślepej próby, 10 mg empagliflozyny, 25 mg empagliflozyny lub placebo na okres 24 tygodni. Po tym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby, empagliflozyna w dawce 10 mg, jak i 25 mg spowodowała statystycznie znamienną poprawę HbA1c, stężenia glukozy w osoczu na czczo i masy ciała w porównaniu z placebo; wszyscy pacjenci kontynuowali podczas udziału w badaniu leczenie metforminą i 5 mg linagliptyny.
Statystycznie znamiennie większa liczba pacjentów z początkową wartością HbA1c ≥ 7,0% leczonych jedną z dawek empagliflozyny osiągnęła docelową wartość HbA1c < 7,0% w porównaniu z placebo (patrz Tabela 4). Po 24 tygodniach leczenia empagliflozyną zmniejszeniu uległo skurczowe, jak
i rozkurczowe ciśnienie krwi: -2,6/-1,1 mmHg (różnica nieznamienna wobec placebo dla SBP i DPB) dla 25 mg empagliflozyny i -1,3/-0,1 mmHg (różnica nieznamienna wobec placebo dla SBP i DPB) dla 10 mg empagliflozyny.
W ciągu 24 tygodni leczenie doraźne (ratunkowe) zastosowano u 4 (3,6%) pacjentów leczonych
25 mg empagliflozyny i u 2 (1,8%) pacjentów leczonych 10 mg empagliflozyny w porównaniu z 13 (12,0%) pacjentami otrzymującymi placebo (wszyscy pacjenci stosowali jako leczenie podstawowe metforminę + 5 mg linagliptyny).
Tabela 4 Parametry skuteczności w badanu klinicznym porównującym empagliflozynę z placebo jako leczenia uzupełniającego u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą i 5 mg linagliptyny
| Metformina + linagliptyna 5 mg | |||
| Empagliflozyna 10 mg1 | Empagliflozyna 25 mg1 | Placebo2 | |
| HbA1c (%) – 24 tygodnie 3 | |||
| N | 109 | 110 | 106 |
| Wartość początkowa (średnia) | 7,97 | 7,97 | 7,96 |
| Zmiana wobec wartości początkowej (skorygowana średnia) | -0,65 | -0,56 | 0,14 |
| Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia)(95% CI)2 | -0,79(-1,02; -0,55)p < 0,0001 | -0,70(-0,93; -0,46)p < 0,0001 | |
| Masa ciała - 24 tygodnie 3 | |||
| N | 109 | 110 | 106 |
| Wartość początkowa (średnia) w kg | 88,4 | 84,4 | 82,3 |
| Zmiana wobec wartościpoczątkowej (skorygowana średnia) | -3,1 | -2,5 | -0,3 |
| Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia)(95% CI)1 | -2,8(-3,5; -2,1)p < 0,0001 | -2,2(-2,9; -1,5)p < 0,0001 | |
| Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% z początkowąwartością HbA1c ≥ 7% - 24 tygodnie 4 | |||
| N | 100 | 107 | 100 |
| Pacjenci (%) osiągającyHbA1c < 7% | 37,0 | 32,7 | 17,0 |
| Porównanie wobec placebo (iloraz szans) (95% CI)5 | 4,0(1,9; 8,7) | 2,9(1,4; 6,1) | |
1 Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej 10 mg lub 25 mg empagliflozyny otrzymywali produkt leczniczy Glyxambi 10 mg/5 mg lub 25 mg/5 mg oprócz zasadniczego leczenia metforminą.
2 Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo otrzymywali placebo i 5 mg linagliptyny oprócz zasadniczego leczenia metforminą.
3 Model efektów mieszanych dla pomiarów wielokrotnych (MMRM) na pełnej populacji analizy FAS (OC) obejmował początkową wartość HbA1c, początkową wartość eGFR (MDRD), region geograficzny, leczenie, wizytę oraz interakcję leczenia z podziałem na wizyty. W przypadku FPG uwzględniono także początkową wartość FPG. W przypadku masy ciała uwzględniono także początkową masę ciała.
4 Nie oceniano pod kątem istotności statystycznej, nie wchodzi w skład procedury sekwencyjnego testowania dla drugorzędnych kryteriów oceny końcowej.
5 Analiza regresji logistycznej na populacji FAS (NCF) obejmowała początkową wartość HbA1c, początkową wartość eGFR (MDRD), region geograficzny i leczenie; w oparciu o pacjentów z początkową wartością HbA1c wynoszącą 7% lub więcej.
W określonej z góry podgrupie pacjentów z początkową wartością HbA1c równą lub większą od 8,5%, zmniejszenie HbA1c wobec wartości początkowej przy połączeniu 25 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny wyniosło -1,3% po 24 tygodniach (p < 0,0001 wobec placebo i 5 mg linagliptyny) a przy połączeniu 10 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny wyniosło -1,3% po 24 tygodniach (p < 0,0001 wobec placebo i 5 mg linagliptyny).
Linagliptyna 5 mg u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą i empagliflozyną w dawce 10 mg lub 25 mg
U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy maksymalnych tolerowanych dawkach metforminy, do leczenia włączono 10 mg lub 25 mg empagliflozyny podawanej metodą otwartej próby przez 16 tygodni. W przypadku pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii po tym
16-tygodniowym okresie, do leczenia włączono dodatkowo, metodą podwójnie ślepej próby, 5 mg linagliptyny lub placebo na okres 24 tygodni. Po tym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby, zastosowana w obu grupach (metformina + 10 mg empagliflozyny oraz metformina + 25 mg empagliflozyny) linagliptyna w dawce 5 mg spowodowała statystycznie znamienną poprawę HbA1c w porównaniu z placebo; wszyscy pacjenci kontynuowali podczas udziału w badaniu leczenie metforminą i empagliflozyną. Statystycznie znamiennie większa liczba pacjentów z początkową wartością HbA1c ≥ 7,0% leczonych linagliptyną osiągnęła docelową wartość HbA1c < 7,0%
w porównaniu z placebo (patrz Tabela 5).
Tabela 5 Parametry skuteczności w badaniach klinicznych porównujących produkt leczniczy Glyxambi 10 mg/5 mg z 10 mg empagliflozyny, jak również Glyxambi 25 mg/5 mg
z 25 mg empagliflozyny jako leczenia uzupełniającego u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia 10 mg/25 mg empagliflozyny i metforminą.
| Metformina + empagliflozyna 10 mg | Metformina + empagliflozyna 25 mg | |||
| Linagliptyna 5 mg | Placebo | Linagliptyna 5 mg | Placebo | |
| HbA1c (%) – 24 tygodnie 1 | ||||
| N | 122 | 125 | 109 | 108 |
| Wartość początkowa (średnia) | 8,04 | 8,03 | 7,82 | 7,88 |
| Zmiana wobec wartości początkowej (skorygowana średnia) | -0,53 | -0,21 | -0,58 | -0,10 |
| Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia) (95% CI) | -0,32(-0,52; -0,13)p = 0,0013 | -0,47(-0,66; -0,28)p < 0,0001 | ||
| Pacjenci (%) osiągający HbA1c< 7% z początkową wartościąHbA1c ≥ 7% - 24 tygodnie 2 | ||||
| N | 116 | 119 | 100 | 107 |
| Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% | 25,9 | 10,9 | 36,0 | 15,0 |
| Porównanie wobec placebo (iloraz szans) (95% CI)3 | 3,965 (1,771;8,876)p = 0,0008 | 4,429 (2,097;9,353)p < 0,0001 | ||
Pacjenci zrandomizowani do grupy 5 mg linagliptyny otrzymywali tabletki złożone Glyxambi 10 mg/5 mg z metforminą lub tabletki złożone Glyxambi 25 mg/5 mg z metforminą; pacjenci zrandomizowani do grupy
placebo otrzymywali placebo z 10 mg empagliflozyny i metforminą lub placebo z 25 mg empagliflozyny i metforminą.
1 Model MMRM na pełnej populacji analizy FAS (OC) obejmował początkową wartość HbA1c, początkową wartość eGFR (MDRD), region geograficzny, wizytę, leczenie oraz interakcję leczenia z podziałem na wizyty. W przypadku FPG uwzględniono także początkową wartość FPG.
2 Nie oceniano znamienności statystycznej; nie wchodzi w skład procedury sekwencyjnego testowania dla drugorzędnych kryteriów oceny końcowej.
3 Analiza regresji logistycznej na populacji FAS (NCF) obejmowała początkową wartość HbA1c, początkową wartość eGFR (MDRD), region geograficzny i leczenie; w oparciu o pacjentów z początkową wartością HbA1c wynoszącą 7% lub więcej.
Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe
Badanie wpływu empagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe (EMPA-REG OUTCOME) W badaniu EMPA-REG OUTCOME prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo porównywano dawki 10 mg i 25 mgempagliflozyny łącznie, wobec placebo dodane do leczenia standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 i obecną chorobą układu
sercowo-naczyniowego. W badaniu wzięło udział łącznie 7 020 pacjentów (empagliflozyna 10 mg: 2 345, empagliflozyna 25 mg: 2 342, placebo: 2 333), którzy byli obserwowani przez 3,1 roku (mediana). Średni wiek wynosił 63 lata, średnie stężenie HbA1c wynosiło 8,1%; 71,5% pacjentów stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym 74% pacjentów było leczonych metforminą, 48% insuliną, a 43% pochodną sulfonylomocznika. U około połowy pacjentów (52,2%) wartość eGFR wynosiła 60-90 ml/min/1,73 m2, u 17,8% - 45-60 ml/min/1,73 m2, a u 7,7% wynosiła
30-45 ml/min/1,73 m2.
W tygodniu 12 zaobserwowano skorygowaną średnią (SE) poprawę wartości HbA1c, wobec wartości początkowej, wynoszącą 0,11% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,65% (0,02) i 0,71% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Po pierwszych
12 tygodniach kontrola glikemii została zoptymalizowana niezależnie od badanego leczenia.
W związku z tym efekt ten został osłabiony w tygodniu 94, kiedy skorygowana średnia (SE) poprawa wartości HbA1c wyniosła 0,08% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,50% (0,02) i 0,55% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny.
Wykazano przewagę empagliflozyny w zakresie zapobiegania występowaniu głównego złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem w porównaniu z placebo. Wynik leczenia wyraził się znaczącym zmniejszeniem zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych bez istotnego wpływu na zawały mięśnia sercowego lub udary mózgu niezakończone zgonem. Redukcja zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była porównywalna dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny i została potwierdzona przez wydłużenie przeżycia całkowitego (patrz Tabela 6). W badaniu
EMPA-REG OUTCOME wpływ empagliflozyny na główny złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem był w znacznym stopniu niezależny od kontroli glikemii i czynności nerek (eGFR) oraz ogólnie spójny dla poszczególnych wartości eGFR aż do 30 ml/min/1,73 m2.
Tabela 6 Wyniki leczenia w odniesieniu do złożonego punktu końcowego, jego składowych i umieralnościa
| Placebo | Empagliflozynab | |
| N | 2 333 | 4 687 |
| Czas do pierwszego zdarzenia: zgon zprzyczyn CV, MI niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem N (%) | 282 (12,1) | 490 (10,5) |
| Współczynnik ryzyka wobec placebo (95,02%CI)* | 0,86 (0,74; 0,99) | |
| wartość p dla przewagi | 0,0382 | |
| Zgon z przyczyn CV N (%) | 137 (5,9) | 172 (3,7) |
| Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) | 0,62 (0,49; 0,77) | |
| wartość p | < 0,0001 | |
| MI niezakończony zgonem N (%) | 121 (5,2) | 213 (4,5) |
| Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) | 0,87 (0,70; 1.09) | |
| wartość p | 0,2189 | |
| Udar mózgu niezakończony zgonem N (%) | 60 (2,6) | 150 (3,2) |
| Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) | 1,24 (0,92; 1.67) | |
| wartość p | 0,1638 | |
| Zgon z dowolnej przyczyny N (%) | 194 (8,3) | 269 (5,7) |
| Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) | 0,68 (0.57; 0,82) | |
| wartość p | < 0,0001 | |
| Zgon z przyczyn innych niż CV N (%) | 57 (2,4) | 97 (2,1) |
| Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) | 0,84 (0,60; 1,16) |
CV = sercowo-naczyniowy, MI = zawał mięśnia sercowego
a Populacja leczona (TS), tzn. pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku.
b Dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie.
* Ze względu na to, że dane z badania zostały ujęte w analizie tymczasowej, stosuje się dwustronny przedział ufności 95,02% odpowiadający wartości p < 0,0498 dla istotności.
Skuteczność w zapobieganiu zgonom zprzyczyn sercowo-naczyniowych nie została rozstrzygająco określona u pacjentów stosujących empagliflozynę jednocześnie z inhibitorami DPP-4 ani u pacjentów rasy czarnej z uwagi na ograniczoną reprezentację tych grup pacjentów w badaniu EMPA-REG OUTCOME.
Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji
W badaniu EMPA-REG OUTCOME empagliflozyna zmniejszała ryzyko niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z placebo (empagliflozyna 2,7%; placebo 4,1%; HR 0,65; 95% CI 0,50; 0,85).
Nefropatia
W badaniu EMPA-REG OUTCOME współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) czasu
do wystąpienia pierwszego zdarzenia nefropatii wynosił 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) dla empagliflozyny
(12,7%) w porównaniu z placebo (18,8%).
Dodatkowo w przypadku empagliflozyny obserwowano częstsze (HR 1,82; 95% CI 1,40; 2,37) występowanie utrwalonej normo- lub mikroalbuminurii (49,7%) u pacjentów z początkową makroalbuminurią w porównaniu z placebo (28,8%).
Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) W badaniu CARMELINA, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny
w porównaniu z placebo jako leczenie dodane do standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie. Leczeniu poddano łącznie 6 979 pacjentów (linagliptyna 5 mg: 3 494, placebo: 3 485). Mediana okresu obserwacji wynosiła 2,2 roku. Populacja
badania obejmowała 1 211 (17,4%) pacjentów w wieku ≥ 75 lat, średnia wartość HbA1c wynosiła 8,0%, a 63% stanowili mężczyźni. U około 19% pacjentów eGFR wynosiło od 45 do
60 ml/min/1,73 m2, u 28% od 30 do 45 ml/min/1,73 m2 i u 15% 30 ml/min/1,73 m2.
Linagliptyna nie zwiększała ryzyka wystąpienia punktu końcowego złożonego ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (MACE-3) [HR = 1,02; (95% CI 0,89; 1,17); p = 0,0002 dla nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority)] lub ryzyka wystąpienia punktu końcowego złożonego ze zgonu
z powodu choroby nerek, schyłkowej niewydolności nerek lub długotrwałego obniżenia wartości eGFR o 40% lub więcej [HR = 1,04; (95% CI 0,89; 1,22)]. W analizach dotyczących progresji albuminurii (zmiana z normoalbuminurii do mikro- lub makroalbuminurii lub z mikroalbuminurii do makroalbuminurii) szacowany współczynnik ryzyka wynosił 0,86 (95% CI 0,78; 0,95) dla linagliptyny w porównaniu z placebo. Ponadto linagliptyna nie zwiększała ryzyka hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca [HR = 0,90; (95% CI 0,74; 1,08)]. Nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub z jakiejkolwiek przyczyny.
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania uzyskane na podstawie tego badania były zgodne ze znanym wcześniej profilem bezpieczeństwa stosowania linagliptyny.
Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny (CAROLINA)
W badaniu CAROLINA, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny w porównaniu z glimepirydem jako leczenie dodane do standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych. Leczeniu poddano łącznie 6 033 pacjentów (linagliptyna 5 mg: 3 023, glimepiryd 1 mg do 4 mg: 3 010). Mediana okresu obserwacji wynosiła 6,25 roku. Średni wiek wynosił 64 lata, średnia wartość HbA1c wynosiła 7,15%, a 60% stanowili mężczyźni. U około 19% pacjentów eGFR wynosiło < 60 ml/min/1,73 m2.
Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3P-MACE). Linagliptyna nie zwiększała ryzyka wystąpienia punktu końcowego złożonego ze zgonu z przyczyn
sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (MACE-3) [współczynnik ryzyka (HR) = 0,98; (95% CI 0,84; 1,14); p < 0,0001 dla nie mniejszej skuteczności] po dodaniu do standardowego leczenia u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów
sercowo-naczyniowych w porównaniu z glimepirydem (patrz tabela 7).
Tabela 7 Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events, MACE) i śmiertelność według grup leczenia w badaniu CAROLINA
| Linagliptyna 5 mg | Glimepiryd (1-4 mg) | Współczynnik ryzyka | |||
| Liczba uczestników (%) | Częstość występow ania na1 000 PY* | Liczba uczestników (%) | Częstość występow ania na1 000 PY* | (95% CI) | |
| Liczba pacjentów | 3 023 | 3 010 | |||
| Pierwszorzędowy | 356 (11,8) | 20,7 | 362 (12,0) | 21,2 | 0,98 (0,84; |
| złożony punkt | 1,14)** | ||||
| sercowo-naczyniowy | |||||
| (zgon z przyczyn | |||||
| sercowo-naczyniowych, | |||||
| zawał mięśnia | |||||
| sercowego | |||||
| nieprowadzący do | |||||
| zgonu, udar mózgu | |||||
| nieprowadzący do | |||||
| zgonu) | |||||
| Zgon z jakiejkolwiek | 308 (10,2) | 16,8 | 336 (11,2) | 18,4 | 0,91 (0,78; |
| przyczyny | 1,06) | ||||
| Zgon z przyczyn | 169 (5,6) | 9,2 | 168 (5,6) | 9,2 | 1,00 (0,81; |
| sercowo-naczyniowych | 1,24) | ||||
| Hospitalizacja z powodu | 112 (3,7) | 6,4 | 92 (3,1) | 5,3 | 1,21 (0,92; |
| niewydolności serca | 1,59) | ||||
* PY = ang. patient years = pacjentolata
** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3
Dzieci i młodzież
Produkt leczniczy Glyxambi nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania 10 mg empagliflozyny z możliwością zwiększenia dawki do 25 mg lub 5 mg linagliptyny raz na dobę badano u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do
17 lat z cukrzycą typu 2 w badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją i kontrolą placebo w grupach równoległych (DINAMO) przez 26 tygodni, z okresem kontynuacji
prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby oceniającym bezpieczeństwo stosowania, z aktywnym leczeniem, trwającym do 52 tygodni. Średnia wartość HbA1c w punkcie początkowym wynosiła 8,03%. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania obejmował zmianę wartości HbA1c wobec wartości początkowej do końca 26. tygodnia, niezależnie od podania doraźnego leczenia hipoglikemizującego lub przerwania leczenia.
Empagliflozyna
Wykazano przewagę empagliflozyny nad placebo w zakresie zmniejszania wartości HbA1c. Różnica w leczeniu w zakresie skorygowanej średniej zmiany wartości HbA1c między empagliflozyną
a placebo wynosiła -0,84% (95% CI -1,50; -0,19; p = 0,0116). Skorygowana średnia zmiana wartości HbA1c wobec punktu początkowego u pacjentów leczonych empagliflozyną (N = 52) wynosiła -0,17% i 0,68% u pacjentów leczonych placebo (N = 53).
Linagliptyna
Leczenie linagliptyną nie przyniosło znaczącej poprawy wartości HbA1c. Różnica w leczeniu w zakresie skorygowanej średniej zmiany wartości HbA1c między linagliptyną a placebo
wynosiła -0,34% (95% CI -0,99; 0,30; p = 0,2935). Skorygowana średnia zmiana wartości HbA1c wobec punktu początkowego wynosiła 0,33% u pacjentów leczonych linagliptyną i 0,68%
u pacjentów leczonych placebo.
Szybkość i zakres wchłaniania dawki empagliflozyny i linagliptyny w produkcie leczniczym Glyxambi są równoważne dostępności biologicznej empagliflozyny i linagliptyny podawanych
w osobnych tabletkach. Farmakokinetyka empagliflozyny i linagliptyny jako leków indywidualnych została dokładnie scharakteryzowana u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Farmakokinetyka była na ogół podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2.
Posiłek wykazuje taki sam wpływ na produkt leczniczy Glyxambi, jak na jego indywidualne substancje czynne. Produkt leczniczy Glyxambi może być przyjmowany jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego.
Empagliflozyna
Wchłanianie
Po podaniu doustnym empagliflozyna była szybko wchłaniana, maksymalne stężenie w osoczu występowało przy medianie czasu tmax 1,5 godziny po podaniu dawki. Następnie stężenie w osoczu malało w sposób dwufazowy, z szybką fazą dystrybucji i względnie wolną fazą końcową. Średnie pole powierzchni pod krzywą (AUC) zależności stężenia od czasu w osoczu i Cmax w stanie stacjonarnym wynosiły 1 870 nmol*h i 259 nmol/l dla 10 mg empagliflozyny raz na dobę oraz 4 740 nmol*h
i 687 nmol/l dla 25 mg empagliflozyny raz na dobę. Ekspozycja ogólnoustrojowa na empagliflozynę wzrastała w sposób zależny od dawki. Parametry farmakokinetyczne empagliflozyny po podaniu jednorazowym i w stanie stacjonarnym były podobne, co sugeruje liniowość farmakokinetyki względem czasu.
Podawanie 25 mg empagliflozyny po spożyciu wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku spowodowało nieznaczne zmniejszenie ekspozycji; AUC zmniejszyło się o około 16%, a Cmax o około 37% w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Zaobserwowany wpływ posiłku na farmakokinetykę empagliflozyny nie został uznany za znaczący klinicznie i empagliflozyna może być przyjmowana jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego.
Dystrybucja
Szacowana pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 73,8 l w oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [14C] przenikanie do erytrocytów wynosiło około 37%, a wiązanie z białkami osocza wynosiło około 86%.
Metabolizm
W ludzkim osoczu nie wykryto głównych metabolitów empagliflozyny, a najpowszechniej występującymi metabolitami były trzy koniugaty kwasu glukuronowego (2-, 3- i 6-O-glukuronid). Ekspozycja ustrojowa na każdy z metabolitów była mniejsza niż 10% łącznej ilości materiału związanego z lekiem. Badania in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9.
Eliminacja
Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że szacowany pozorny końcowy okres półtrwania empagliflozyny w fazie eliminacji wynosi 12,4 godziny, a pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 10,6 l/godz. Międzyosobnicza i resztkowa zmienność klirensu empagliflozyny po podaniu doustnym wyniosła, odpowiednio, 39,1% i 35,8%. Przy podawaniu raz na dobę stężenie empagliflozyny w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane było po piątej dawce. W stanie stacjonarnym obserwuje się akumulację, sięgająca maksymalnie 22%, w odniesieniu do AUC
w osoczu i zgodną z okresem półtrwania.
Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [14C] około 96% podanej radioaktywnej dawki leku zostało wydalone z kałem (41%) lub moczem (54%). Większość dawki radioaktywnej odzyskanej z kału stanowił niezmieniony lek macierzysty, a około połowę dawki radioaktywnej odzyskanej z moczu stanowił niezmieniony lek macierzysty.
Linagliptyna
Wchłanianie
Po doustnym podaniu dawki 5 mg zdrowym ochotnikom lub pacjentom linagliptyna była gwałtownie wchłaniana, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (mediana czasu Tmax) występowało
1,5 godziny po podaniu dawki.
Po podawaniu linagliptyny raz na dobę w dawce 5 mg stan stacjonarny stężeń w osoczu występuje po podaniu trzeciej dawki. Wartość AUC linagliptyny w osoczu zwiększała się o około 33%
po podawaniu dawek 5 mg w stanie stacjonarnym w porównaniu z pierwszą dawką. Współczynniki zmienności wartości AUC linagliptyny w obrębie wyników pacjenta i między pacjentami były niewielkie (odpowiednio 12,6% i 28,5%). Ze względu na zależność wiązania linagliptyny z DPP-4 od stężenia, farmakokinetyka linagliptyny przy ekspozycji całkowitej nie jest liniowa;
w rzeczywistości wartość całkowitego stężenia linagliptyny w osoczu (AUC) zwiększała się w sposób mniej niż proporcjonalnie zależny od dawki, natomiast AUC niezwiązanego leku wzrasta
w przybliżeniu w sposób zależny od dawki.
Bezwzględna biodostępność linagliptyny wynosi około 30%. Jednoczesne podanie linagliptyny z posiłkiem bogatym w tłuszcze powodowało wydłużenie czasu do wystąpienia Cmax o 2 godziny oraz zmniejszenie wartości Cmax o 15%, ale nie obserwowano wpływu na wartość AUC0-72 h.
Nie oczekuje się istotnego klinicznie wpływu zmian wartości Cmax i Tmax, stąd linagliptynę można podawać z pokarmem lub bez pokarmu.
Wartości AUCτ,ss i Cmax,ss stężenia linagliptyny w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiły, odpowiednio, 153 nmol*h./l i 12,9 nmol/l w przypadku dawki 5 mg linagliptyny raz na dobę przez 7 dni.
Dystrybucja
W wyniku wiązania z tkankami średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 5 mg linagliptyny zdrowym osobom wynosi około 1 110 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji linagliptyny do tkanek. Wiązanie linagliptyny z białkami osocza zależy od stężenia, zmniejszając się z około 99% przy stężeniu 1 nmol/l do 75-89% przy stężeniu ≥ 30 nmol/l, co odzwierciedla wysycanie wiązania z DPP-4
wraz ze wzrostem stężenia linagliptyny. W dużych stężeniach, gdy DPP-4 było w pełni wysycone, 70-80% linagliptyny wiązało się z innymi białkami osocza niż DPP-4, stąd 30-20% pozostawało w osoczu w stanie niezwiązanym.
Metabolizm
Po doustnym podaniu 10 mg [14C] linagliptyny około 5% radioaktywności zostało wydalane
z moczem. Metabolizm odgrywa podrzędną rolę w eliminacji linagliptyny. Wykryto jeden główny metabolit o względnej ekspozycji stanowiącej 13,3% ekspozycji linagliptyny w stanie stacjonarnym, przy czym stwierdzono, że metabolit ten był nieaktywny farmakologicznie i dlatego nie wpływał na aktywność linagliptyny w zakresie hamowania DPP-4 w osoczu.
Eliminacja
Stężenia linagliptyny w osoczu maleją według modelu trójfazowego, przy czym długi końcowy okres półtrwania (wynoszący w przypadku linagliptyny ponad 100 godzin) wiąże się głównie z możliwym do wysycenia, dobrze dopasowanym wiązaniem linagliptyny z DPP-4 i nie przyczynia się do kumulacji produktu leczniczego. Skuteczny okres półtrwania dla kumulacji linagliptyny określony po doustnym podaniu wielu dawek 5 mg linagliptyny wynosi około 12 godzin.
Po doustnym podaniu zdrowym osobom dawki [14C] linagliptyny około 85% podanej radioaktywności było wydalane z kałem (80%) lub moczem (5%) w ciągu 4 dni od podania dawki. Klirens nerkowy
w stanie stacjonarnym wynosił około 70 ml/min. Zaburzenia czynności nerek
Empagliflozyna
U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 - < 90 ml/min/1,73 m2) oraz u pacjentów z niewydolnością nerek/schyłkową
niewydolnością nerek (SNN), AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 18%, 20%, 66% i 48%, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było podobne u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i niewydolnością nerek/SNN i porównywalne z obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było o ok. 20% większe u pacjentów z łagodnymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że pozorny klirens empagliflozyny po podaniu doustnym maleje wraz ze zmniejszaniem się wartości eGFR, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek (patrz punkt 4.2).
Linagliptyna
W celu oceny farmakokinetyki linagliptyny (dawka 5 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia w porównaniu z kontrolną grupą zdrowych osób o prawidłowej czynności nerek przeprowadzono badanie kliniczne z wielokrotnym podawaniem dawek metodą otwartej próby. Badaniem tym objęto pacjentów z niewydolnością nerek sklasyfikowaną na podstawie klirensu kreatyniny jako łagodną (od 50 do < 80 ml/min), umiarkowaną (od 30 do < 50 ml/min) oraz ciężką (< 30 ml/min), jak również hemodializowanych pacjentów ze schyłkowym stopniem niewydolności nerek (SSN). Ponadto pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężką niewydolnością nerek
(< 30 ml/min) porównywano z pacjentami z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa.
W stanie stacjonarnym ekspozycja na linagliptynę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek była porównywalna z osobami zdrowymi. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji - o około 1,7 razy - w porównaniu z kontrolą. Ekspozycja u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była około 1,4-razy większa niż u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa. Przewidywane wartości AUC dla linagliptyny w stanie stacjonarnym u pacjentów z SSN wskazywały ekspozycję porównywalną do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej w stopniu znaczącym terapeutycznie (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Empagliflozyna
U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wg klasyfikacji Childa-Pugha średnia AUC i Cmax empagliflozyny były zwiększone (AUC o 23%, 47%
i 75%, a Cmax o 4%, 23% i 48%) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.2).
Linagliptyna
U pacjentów bez cukrzycy, u których występowały łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (według klasyfikacji Childa-Pugha), średnie wartości AUC i Cmax dla linagliptyny po wielokrotnym podaniu dawek 5 mg linagliptyny były podobne do wartości obserwowanych
u zdrowych osób.
Wskaźnik masy ciała
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki produktu leczniczego Glyxambi ze względu na wskaźnik masy ciała. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że wskaźnik masy ciała nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny ani linagliptyny.
Płeć
Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny ani linagliptyny.
Rasa
W analizie farmakokinetyki populacyjnej oraz dedykowanych badaniach fazy I nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce empagliflozyny ani linagliptyny.
Pacjenci w podeszłym wieku
Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wiek nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny ani linagliptyny. U pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat) stężenia linagliptyny w osoczu były porównywalne ze stężeniami u młodszych osób.
Dzieci i młodzież
Empagliflozyna
W pediatrycznym badaniu fazy 1 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę empagliflozyny (5 mg, 10 mg i 25 mg) u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników.
W pediatrycznym badaniu fazy 3 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę (zmianę wartości HbA1c względem punktu początkowego) empagliflozyny w dawce 10 mg z możliwością zwiększenia dawki do 25 mg u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowana zależność między ekspozycją a odpowiedzią była ogółem porównywalna u dorosłych oraz dzieci
i młodzieży. Doustne podawanie empagliflozyny prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów. Obserwowana średnia geometryczna stężeń minimalnych
i średnia geometryczna stężeń w stanie stacjonarnym po 1,5 godziny po podaniu wynosiły 26,6 nmol/l i 308 nmol/l w przypadku stosowania 10 mg empagliflozyny raz na dobę oraz 67,0 nmol/l i 525 nmol/l w przypadku stosowania 25 mg empagliflozyny raz na dobę.
Linagliptyna
W pediatrycznym badaniu fazy 2 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny w dawce 1 mg i 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Dawka 5 mg linagliptyny wykazywała większą skuteczność niż dawka 1 mg w odniesieniu do hamowania DPP-4 przy minimalnym stężeniu (72% w porównaniu z 32%, p = 0,0050) i numerycznie większą redukcję skorygowanej średniej zmiany od wartości początkowej HbA1c (-0,63%
w porównaniu z -0,48%, różnica nieznamienna). Ze względu na ograniczony charakter tego zestawienia danych, wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności.
W pediatrycznym badaniu fazy 3 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę (zmiana wartości HbA1c względem punktu początkowego) linagliptyny w dawce 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowana zależność między ekspozycją a odpowiedzią była ogółem porównywalna u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży oraz dorosłych. Doustne podawanie linagliptyny prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów.
Obserwowana średnia geometryczna stężeń minimalnych i średnia geometryczna stężeń w stanie stacjonarnym po 1,5 godziny po podaniu wynosiły odpowiednio 4,30 nmol/l i 12,6 nmol/l.
Interakcje z lekami
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy produktem leczniczym Glyxambi a innymi produktami leczniczymi, jednakże przeprowadzono takie badania dla poszczególnych substancji czynnych.
Ocena empagliflozyny w warunkach in vitro
Wyniki badań in vitro wskazują, że empagliflozyna nie hamuje, nie inaktywuje ani nie indukuje izoform CYP450. Empagliflozyna nie hamuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. W związku z tym interakcje obejmujące główne izoformy CYP450 i UGT pomiędzy empagliflozyną a jednocześnie podawanymi substratami tych enzymów są uważane za bardzo mało prawdopodobne.
Dane z badań in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7.
Empagliflozyna jest substratem ludzkich transporterów wychwytu nerkowego OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie transportera anionów organicznych 1 (OAT1) ani transportera kationów
organicznych 2 (OCT2). Empagliflozyna jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka sutka (BCRP).
Empagliflozyna w dawkach leczniczych nie hamuje P-gp. Na podstawie badań w in vitro uważa się za bardzo mało prawdopodobne, by empagliflozyna powodowała interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami P-gp. Jednoczesne podawanie digoksyny, substratu P-gp, z empagliflozyną spowodowało zwiększenie AUC o 6% i zwiększenie Cmax digoksyny o 14%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie.
Empagliflozyna nie hamuje ludzkich transporterów wychwytu nerkowego, takich jak OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przy istotnych klinicznie stężeniach w osoczu, w związku z czym interakcje z substratami tych transporterów wychwytu nerkowego są uważane za bardzo mało prawdopodobne.
Ocena linagliptyny w warunkach in vitro
Linagliptyna jest substratem OATP8-, OCT2-, OAT4-, OCTN1- i OCTN2, co sugeruje możliwy wychwyt w wątrobie za pośrednictwem OATP8, wychwyt w nerkach za pośrednictwem OCT2
oraz wydzielanie i reabsorbcję w nerkach za pośrednictwem OAT4-, OCTN1- i OCTN2 w warunkach
in vivo. Aktywność OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 i OATP2 była nieznacznie lub słabo hamowana przez linagliptynę.
Dane farmaceutyczne - Glyxambi 10 mg + 5 mg
Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane
Rdzeń tabletki
Mannitol (E421)
Skrobia preżelowana (kukurydziana) Skrobia kukurydziana
Kopowidon (o nominalnej wartości K równej 28) Krospowidon (typu B)
Talk
Magnezu stearynian
Otoczka tabletki
Hypromeloza 2910 Mannitol (E421) Talk
Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (6000)
Tlenek żelaza żółty (E172)
Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane
Rdzeń tabletki
Mannitol (E421)
Skrobia preżelowana (kukurydziana) Skrobia kukurydziana
Kopowidon (o nominalnej wartości K równej 28) Krospowidon (typu B)
Talk
Magnezu stearynian
Otoczka tabletki
Hypromeloza 2910 Mannitol (E421) Talk
Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (6000)
Żelaza tlenek czerwony (E172)
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
Blistry perforowane z folii PVC/PVDC/aluminiowej podzielne na dawki pojedyncze.
Wielkości opakowania to 7 × 1, 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 60 × 1, 70 × 1, 90 × 1 i 100 × 1 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.