Akeega 50 mg/500 mg tabletki powlekane
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Interakcje z
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Akeega 50 mg/500 mg
Produkt leczniczy Akeega jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem w leczeniu dorosłych pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (ang. metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC) i mutacjami genów BRCA 1/2 (germinalną i (lub) somatyczną), u których nie jest wskazana chemioterapia.
Leczenie produktem Akeega z prednizonem lub prednizolonem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu raka gruczołu krokowego.
Przed rozpoczęciem terapii produktem Akeega należy ustalić dodatni status BRCA za pomocą zwalidowanej metody badawczej (patrz punkt 5.1).
Dawkowanie
Zalecana dawka początkowa produktu Akeega wynosi 200 mg/1000 mg (dwie tabletki zawierające 100 mg niraparybu/500 mg octanu abirateronu), jako pojedyncza dawka dobowa podawana
w przybliżeniu o tej samej porze każdego dnia (patrz „Sposób podawania” poniżej). Tabletka 50 mg/500 mg jest dostępna w celu zmniejszenia dawki.
Kastracja medyczna za pomocą analogu hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) powinna być kontynuowana podczas leczenia u pacjentów nie poddanych kastracji chirurgicznej.
Dawkowanie prednizonu lub prednizolonu
Produkt leczniczy Akeega stosuje się w skojarzeniu z 10 mg prednizonu lub prednizolonu na dobę.
Czas trwania terapii
Należy leczyć pacjentów do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.
Pominięcie dawki
W przypadku pominięcia dawki produktu Akeega, prednizonu lub prednizolonu, należy ją przyjąć jak najszybciej tego samego dnia i powrócić do normalnego schematu dawkowania następnego dnia. Nie wolno przyjmować dodatkowych tabletek w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych Niehematologiczne działania niepożądane
U pacjentów, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane stopnia ≥3, należy przerwać leczenie i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne (patrz punkt 4.4). Nie należy wznawiać leczenia produktem Akeega, dopóki objawy toksyczności nie zmniejszą się do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego.
Hematologiczne działania niepożądane
U pacjentów, u których wystąpi toksyczność hematologiczna stopnia ≥3 lub nieakceptowalna, podawanie produktu Akeega należy raczej wstrzymać, niż odstawiać go całkowicie i rozważyć leczenie wspomagające. Produkt Akeega należy całkowicie odstawić, jeśli toksyczność hematologiczna nie powróciła do akceptowalnego poziomu w ciągu 28 dni od wstrzymania podawania.
Zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku trombocytopenii i neutropenii wymieniono w tabeli 1.
Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku trombocytopenii i neutropenii
| Stopień 1 | Bez zmian, rozważyć cotygodniowe monitorowanie |
| Stopień 2 | Monitorowanie co najmniej raz w tygodniu i rozważenie wstrzymania stosowania produktu Akeega do czasu powrotu do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego.1 Należy wznowić stosowanie produktu Akeega z zaleceniem cotygodniowego monitorowania przez 28 dni po ponownym rozpoczęciu podawania. |
| Stopień ≥3 | Wstrzymać stosowanie produktu Akeega i monitorować co najmniej raz w tygodniu, aż płytki krwi i neutrofile powrócą do stopnia 1. lub poziomuwyjściowego.1 Następnie wznowić stosowanie produktu Akeega lub, jeśli to uzasadnione, zastosować dwie tabletki o mniejszej mocy (50 mg/500 mg).Zaleca się cotygodniową kontrolę morfologii krwi przez 28 dni po wznowieniu dawkowania lub rozpoczęciu stosowania dawki o mniejszej mocy (dwie tabletki 50 mg/500 mg). W przypadku rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy, należy zapoznać się z poniższym akapitem „Zalecana obserwacja” w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących czynności wątroby. |
| Drugie wystąpienie≥ stopnia 3 | Wstrzymać stosowanie produktu Akeega i monitorować co najmniej raz w tygodniu, aż płytki krwi i (lub) neutrofile powrócą do stopnia 1. Dalsze leczenie należy rozpocząć od dwóch tabletek o mniejszej mocy (50 mg/500 mg). |
| Cotygodniowe monitorowanie jest zalecane przez 28 dni po wznowieniu leczenia produktem Akeega o mniejszej mocy. Podczas rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy (dwie tabletki 50 mg/500 mg) należy zapoznać się z poniższym akapitem „Zalecana obserwacja” w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących czynności wątroby.Jeśli pacjent otrzymywał już tabletki Akeega o mniejszej mocy (50 mg/500 mg),należy rozważyć przerwanie leczenia. | |
| Trzecie wystąpienie≥ stopnia 3 | Należy trwale odstawić leczenie. |
1 Podczas przerwy w leczeniu produktem Akeega lekarz może rozważyć podanie octanu abirateronu i prednizonu lub prednizolonu w celu utrzymania dawki dobowej octanu abirateronu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla octanu abirateronu).
Dalsze podawanie produktu Akeega można wznowić tylko wtedy, gdy toksyczność spowodowana trombocytopenią i neutropenią zmniejszy się do stopnia 1. lub ustąpi do poziomu wyjściowego.
Leczenie można wznowić stosując mniejszą moc produktu Akeega 50 mg/500 mg (2 tabletki). Najczęstsze działania niepożądane, patrz punkt 4.8.
W przypadku niedokrwistości stopnia ≥ 3 należy przerwać podawanie produktu Akeega i zastosować leczenie wspomagające do czasu powrotu do stopnia ≤ 2. Należy rozważyć zmniejszenie dawki (dwie tabletki 50 mg/500 mg), jeśli niedokrwistość utrzymuje się na podstawie oceny klinicznej. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku niedokrwistości wymieniono w tabeli 2.
Tabela 2: Zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku anemii
| Stopień 1 | Bez zmian, rozważyć cotygodniowe monitorowanie |
| Stopień 2 | Co najmniej cotygodniowe monitorowanie przez 28 dni, jeśli niedokrwistość wyjściowa miała stopień ≤1. |
| Stopień ≥ 3 | Wstrzymać stosowanie produktu Akeega1 i zapewnić leczenie wspomagającez monitorowaniem co najmniej raz w tygodniu do czasu powrotu do stopnia ≤ 2.Należy rozważyć zmniejszenie dawki [dwie tabletki o mniejszej mocy(50 mg/500 mg)], jeśli niedokrwistość utrzymuje się na podstawie oceny klinicznej. W przypadku rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy, należy zapoznać się z poniższym akapitem „Zalecana obserwacja” w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących czynności wątroby. |
| Drugie wystąpienie≥ stopnia 3 | Wstrzymać podawanie produktu Akeega, zapewnić leczenie wspomagające i monitorować co najmniej raz w tygodniu do czasu powrotu do stopnia ≤ 2. Dalsze leczenie należy rozpocząć od dwóch tabletek o mniejszej mocy (50 mg/500 mg).Cotygodniowe monitorowanie jest zalecane przez 28 dni po wznowieniu leczenia produktem Akeega o mniejszej mocy. W przypadku rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy, należy zapoznać się z poniższym akapitem „Zalecana obserwacja” w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących czynności wątroby. Jeśli pacjent otrzymywał już tabletki Akeega o mniejszej mocy (50 mg/500 mg), należy rozważyć przerwanie leczenia. |
| Trzecie wystąpienie≥ stopnia 3 | Należy rozważyć trwałe odstawienie leczenia produktem Akeega na podstawie oceny klinicznej. |
1 Podczas przerwy w leczeniu produktem Akeega lekarz może rozważyć podanie octanu abirateronu i prednizonu lub prednizolonu w celu utrzymania dawki dobowej octanu abirateronu (patrz Charekterystyka Produktu Leczniczego dla octanu abirateronu).
Hepatotoksyczność
U pacjentów, u których wystąpi hepatotoksyczność ≥ stopnia 3 (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej [AlAT] lub zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy normy [GGN]), należy przerwać leczenie produktem Akeega i dokładnie monitorować czynność wątroby (patrz punkt 4.4).
Ponowne rozpoczęcie leczenia może nastąpić tylko po przywróceniu wyników badań czynności wątroby do wartości wyjściowych pacjenta i przy zmniejszeniu dawki do jednej tabletki produktu Akeega o zwykłej mocy (co odpowiada 100 mg niraparybu/500 mg octanu abirateronu). U pacjentów poddawanych ponownemu leczeniu należy monitorować aktywność aminotransferaz w surowicy co najmniej co dwa tygodnie przez trzy miesiące, a następnie co miesiąc. W przypadku nawrotu hepatotoksyczności po zastosowaniu zmniejszonej dawki 100 mg/500 mg na dobę (1 tabletka), należy przerwać leczenie produktem Akeega.
Jeśli u pacjentów podczas stosowania produktu Akeega wystąpi ciężka hepatotoksyczność (AlAT lub AspAT 20 razy większe od GGN), leczenie należy całkowicie odstawić.
Należy całkowicie odstawić produkt leczniczy Akeega u pacjentów, u których wystąpi jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT powyżej 3 x GGN i bilirubiny całkowitej powyżej 2 x GGN, przy braku niedrożności dróg żółciowych lub innych przyczyn odpowiedzialnych za jednoczesne zwiększenie tych wartości (patrz punkt 4.4.).
Zalecana obserwacja
Badanie pełnej morfologii krwi należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia, co tydzień przez pierwszy miesiąc, co dwa tygodnie przez następne dwa miesiące, a następnie monitorować co miesiąc przez pierwszy rok, a potem co drugi miesiąc przez pozostały okres leczenia, w celu monitorowania istotnych klinicznie zmian jakiegokolwiek parametru hematologicznego (patrz punkt 4.4).
Należy oceniać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, następnie co miesiąc przez pierwszy rok, a następnie co drugi miesiąc przez cały okres leczenia. Podczas rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy (dwie tabletki) po przerwaniu dawkowania, należy monitorować czynność wątroby co dwa tygodnie przez sześć tygodni ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na abirateron (patrz punkt 4.4).
Kontrola ciśnienia krwi powinna odbywać się co tydzień przez pierwsze dwa miesiące, co miesiąc przez pierwszy rok, a następnie co drugi miesiąc przez cały okres leczenia.
U pacjentów z istniejącą wcześniej hipokaliemią lub u tych, u których hipokaliemia rozwinie się podczas leczenia produktem Akeega, należy rozważyć utrzymanie stężenia potasu na
poziomie ≥4,0 mM. Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z występującymi wcześniej łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh). Brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności stosowania wielokrotnych dawek produktu Akeega podczas podawania pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C wg Child-Pugh). Nie można przewidzieć dostosowania dawki. Należy ostrożnie ocenić stosowanie produktu Akeega u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby,
u których korzyść powinna wyraźnie przewyższać możliwe ryzyko (patrz punkty 5.2). Produkt
Akeega jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, chociaż należy prowadzić ścisłe monitorowanie zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa przy umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek, ze względu na możliwość zwiększenia ekspozycji na niraparyb. Brak jest danych dotyczących stosowania produktu Akeega u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową chorobą nerek poddawanych hemodializie, produkt Akeega może być stosowany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek tylko wtedy, gdy korzyść przeważa nad potencjalnym ryzykiem, a pacjent powinien być dokładnie monitorowany pod kątem czynności nerek i działań niepożądanych. (patrz punkty 5.2)
Dzieci i młodzież
Nie istnieje odpowiednie zastosowanie produktu leczniczego Akeega w populacji dzieci i młodzieży. Sposób podawania
Produkt leczniczy Akeega podaje się doustnie.
Tabletki należy przyjmować jako pojedynczą dawkę raz na dobę. Produkt Akeega należy przyjmować na pusty żołądek co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku (patrz punkt 5.2). W celu uzyskania optymalnego wchłaniania, tabletki Akeega należy połykać w całości, popijając wodą, nie wolno ich łamać, kruszyć ani żuć.
Środki ostrożności, które należy podjąć przed przystąpieniem do pracy lub podaniem produktu Kobiety, które są lub mogą zajść w ciążę powinny nosić rękawiczki podczas pracy z tabletkami (patrz punkt 6.6).
Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Kobiety, które są lub mogą prawdopodobnie być w ciąży (patrz punkt 4.6).
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby [klasa A wg Child-Pugh (patrz punkty 5.2)].
Stosowanie produktu leczniczego Akeega z prednizonem lub prednizolonem w skojarzeniu z Ra-223 jest przeciwwskazane.
Hematologiczne działania niepożądane
U pacjentów leczonych produktem Akeega zgłaszano hematologiczne działania niepożądane (małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenia) (patrz punkt 4.2).
Badanie pełnej morfologii krwi co tydzień przez pierwszy miesiąc, co dwa tygodnie przez następne dwa miesiące, a następnie comiesięczne monitorowanie przez pierwszy rok, a potem co drugi miesiąc przez resztę leczenia jest zalecane w celu monitorowania, czy podczas leczenia nie występują klinicznie istotne zmiany jakiegokolwiek parametru hematologicznego (patrz punkt 4.2).
W zależności od indywidualnych wartości laboratoryjnych, uzasadnione może być cotygodniowe monitorowanie przez drugi miesiąc.
Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka, uporczywa toksyczność hematologiczna, w tym pancytopenia, która nie ustąpi w ciągu 28 dni od przerwania leczenia, należy trwale odstawić produkt Akeega.
Ze względu na ryzyko małopłytkowości, inne produkty lecznicze, o których wiadomo, że zmniejszają liczbę płytek krwi, należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących produkt Akeega (patrz punkt 4.8).
Podczas rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy (dwie tabletki) po przerwaniu dawkowania z powodu hematologicznych działań niepożądanych, należy monitorować czynność wątroby co dwa tygodnie przez sześć tygodni ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na abirateron (patrz punkt 4.2).
Nadciśnienie
Produkt Akeega może powodować nadciśnienie tętnicze, a istniejące wcześniej nadciśnienie powinno być odpowiednio kontrolowane przed rozpoczęciem leczenia produktem Akeega. Ciśnienie krwi należy kontrolować co najmniej raz w tygodniu przez dwa miesiące, następnie monitorować co miesiąc przez pierwszy rok, a następnie co drugi miesiąc podczas leczenia produktem Akeega.
Hipokaliemia, zastój płynów i sercowo-naczyniowe działania niepożądane wynikające z nadmiaru mineralokortykosteroidów
Akeega może powodować hipokaliemię i zastój płynów (patrz punkt 5.1). Jednoczesne podawanie kortykosteroidu hamuje wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), co skutkuje zmniejszeniem częstości i nasilenia tych działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których stan schorzeń współistniejących może ulec pogorszeniu w wyniku hipokaliemii (np. u stosujących glikozydy nasercowe) lub zastoju płynów (np. u pacjentów z niewydolnością serca, ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, niedawno przebytym zawałem serca lub arytmią komorową oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek).
U pacjentów z hipokaliemią, podczas leczenia produktem Akeega, stwierdzano wydłużenie odstępu QT. Należy korygować i kontrolować hipokaliemię i zastój płynów.
Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z istotnym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca
(np. niewydolność serca w wywiadzie lub zdarzenia sercowe, takie jak choroba niedokrwienna serca) należy leczyć niewydolność serca i zoptymalizować czynność serca. Należy co dwa tygodnie przez trzy miesiące, a następnie co miesiąc, monitorować zastój płynów (przyrost masy ciała, obrzęki obwodowe) i inne objawy przedmiotowe i podmiotowe zastoinowej niewydolności serca i korygować nieprawidłowości. Produkt Akeega należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami sercowo- naczyniowymi w wywiadzie.
U pacjentów otrzymujących produkt Akeega należy zoptymalizować zarządzanie czynnikami ryzyka chorób serca (w tym nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii i cukrzycy), a pacjentów tych należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby serca.
Octan abirateronu, składnik produktu Akeega, zwiększa stężenie mineralokortykoidów i niesie ze sobą ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych. Nadmiar mineralokortykoidów może powodować nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów. Wcześniejsza ekspozycja na terapię deprywacji androgenów (ang. androgen deprivation therapy, ADT), jak również zaawansowany wiek, stanowią dodatkowe ryzyko zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Z badania MAGNITUDE wykluczono pacjentów z klinicznie istotną chorobą serca, na którą składały się: zawał serca, tętnicze i żylne zdarzenia zakrzepowe w ciągu ostatnich sześciu miesięcy, ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, niewydolność serca klasy II do IV wg NYHA lub wartość frakcji wyrzutowej
serca <50%. Pacjentów z niewydolnością serca w wywiadzie należy poddać optymalizacji klinicznej i wdrożyć odpowiednie postępowanie w przypadku wystąpienia objawów. Jeśli wystąpi istotne klinicznie pogorszenie czynności serca, należy rozważyć odstawienie produktu Akeega.
Zakażenia
W badaniu MAGNITUDE ciężkie zakażenia, w tym zakażenia COVID-19 ze skutkiem śmiertelnym, występowały częściej u pacjentów leczonych produktem Akeega. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia. Ciężkie zakażenia mogą wystąpić przy braku neutropenii i (lub) leukopenii.
Zatorowość płucna (ang. Pulmonary embolism, PE)
W badaniu MAGNITUDE, przypadki PE odnotowano u pacjentów leczonych produktem Akeega
z większą częstością w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjenci z wcześniejszym występowaniem PE lub zakrzepicy żylnej w wywiadzie mogą być bardziej narażeni na kolejne wystąpienie. Należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia klinicznych objawów przedmiotowych
i podmiotowych PE. Jeśli wystąpią kliniczne cechy PE, należy niezwłocznie ocenić pacjentów, a następnie zastosować odpowiednie leczenie.
Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)
Zespół PRES jest rzadkim, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, które może przebiegać z szybko narastającymi objawami, takimi jak: napady drgawek, bóle głowy, zmieniony stan psychiczny, zaburzenia widzenia lub ślepota korowa, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez.
Rozpoznanie zespołu PRES wymaga potwierdzenia za pomocą badań obrazowych mózgu, najlepiej rezonansu magnetycznego (MRI).
Pojawiły się doniesienia o wystąpieniu zespołu PRES u pacjentek otrzymujących 300 mg niraparybu (składnik produktu Akeega) jako monoterapię w populacji chorych na raka jajnika. W badaniu MAGNITUDE, wśród pacjentów z rakiem prostaty leczonych 200 mg niraparybu, nie odnotowano przypadków zespołu PRES.
W przypadku wystąpienia zespołu PRES należy całkowicie odstawić leczenie produktem Akeega i wdrożyć odpowiednie leczenie.
Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby
Hepatotoksyczność została uznana za istotne zidentyfikowane ryzyko dla octanu abirateronu, składnika produktu Akeega. Mechanizm hepatotoksyczności octanu abirateronu nie jest w pełni poznany. Pacjenci z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja NCI) oraz pacjenci z klasą B i C w skali Child Turcotte-Pugh zostali wykluczeni z badań nad złożonym produktem Akeega.
W badaniu MAGNITUDE i we wszystkich badaniach klinicznych dotyczących skojarzenia leków ryzyko hepatotoksyczności zostało ograniczone poprzez wykluczenie pacjentów z wyjściowym zapaleniem wątroby lub istotnymi nieprawidłowościami w testach czynnościowych wątroby (bilirubina całkowita w surowicy > x 1,5 GGN lub bilirubina bezpośrednia > 1 x GGN oraz AspAT lub AlAT > 3 x GGN).
W badaniach klinicznych niezbyt często stwierdzono znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, prowadzące do przerwania lub całkowitego odstawienia leczenia (patrz punkt 4.2).
Należy trwale odstawić leczenie u pacjentów ze zwiększeniem aktywności AlAT lub AspAT
> 20 x GGN. Należy trwale odstawić leczenie u pacjentów, u których wystąpi jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT > 3 x GGN i bilirubiny całkowitej > 2 x GGN przy braku niedrożności dróg żółciowych lub innych przyczyn odpowiedzialnych za jednoczesne zwiększenie aktywności.
W przypadku wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności (aktywność AlAT lub AspAT zwiększona ponad 20 razy powyżej GGN) kiedykolwiek podczas terapii, należy przerwać leczenie i nie rozpoczynać ponownie terapii.
Pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby nie włączono do badań klinicznych; dlatego nie ma danych potwierdzających celowość zastosowania produktu Akeega w tej populacji.
Wykazano, że umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh lub jakiekolwiek zwiększenie aktywności AspAT i steżenia bilirubiny całkowitej > 1,5 x – 3 x GGN) zwiększają ogólnoustrojową ekspozycję na abirateron i niraparyb (patrz punkt 5.2). Brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności dawek wielokrotnych produktu Akeega stosowanego
u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy ostrożnie ocenić stosowanie produktu Akeega u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby,
u których korzyść wyraźnie powinna przewyższać możliwe ryzyko (patrz punkty 5.2).
Hipoglikemia
Zgłaszano przypadki hipoglikemii po podaniu octanu abirateronu (składnika produktu Akeega) z prednizonem lub prednizolonem pacjentom z istniejącą wcześniej cukrzycą, otrzymującym pioglitazon lub repaglinid (metabolizowane przy udziale CYP2C8) (patrz punkt 4.5); dlatego
u pacjentów z cukrzycą należy monitorować stężenie cukru we krwi.
Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa (MDS/AML)
MDS/AML, w tym przypadki ze skutkiem śmiertelnym, zgłaszano w badaniach dotyczących raka jajnika u pacjentek, które otrzymywały 300 mg niraparybu (składnik produktu Akeega).
W badaniu MAGNITUDE nie obserwowano przypadków MDS/AML u pacjentów leczonych 200 mg niraparybu i 1000 mg octanu abirateronu z prednizonem lub prednizolonem.
W przypadku podejrzenia MDS/AML lub przedłużającej się toksyczności hematologicznej, która nie ustąpiła po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki, pacjent powinien zostać skierowany do hematologa w celu dalszej oceny. W przypadku potwierdzenia MDS i (lub) AML, leczenie produktem Akeega należy trwale odstawić, a pacjent powinien być poddany odpowiedniemu leczeniu.
Odstawianie kortykosteroidów i zabezpieczenie sytuacji stresogennych
Zaleca się zachowanie ostrożności i obserwację w kierunku występowania objawów niedoczynności nadnerczy, gdy pacjentom odstawia się prednizon lub prednizolon. Jeśli stosowanie produktu leczniczego Akeega jest kontynuowane po odstawieniu kortykosteroidów, pacjentów należy obserwować w kierunku występowania objawów nadmiaru mineralokortykoidów (patrz informacja powyżej).
Jeśli pacjenci stosujący prednizon lub prednizolon mogą być narażeni na wyjątkowy stres, może być wskazane zwiększenie dawki kortykosteroidów przed, w trakcie i po sytuacji stresogennej.
Gęstość kości
U mężczyzn z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami może wystąpić zmniejszenie gęstości kości. Stosowanie octanu abirateronu (składnik produktu leczniczego Akeega) w skojarzeniu z glikokortykoidami może nasilić to działanie.
Zwiększona liczba złamań i śmiertelność w połączeniu z dichlorkiem radu (Ra) 223
Leczenie produktem Akeega i prednizonem lub prednizolonem w skojarzeniu z terapią Ra-223 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) ze względu na zwiększone ryzyko złamań i tendencję do zwiększonej śmiertelności wśród bezobjawowych lub łagodnie objawowych pacjentów z rakiem
gruczołu krokowego, co zaobserwowano w badaniach klinicznych octanu abirateronu, składnika produktu Akeega.
Zaleca się, aby kolejna terapia Ra-223 nie była rozpoczynana co najmniej 5 dni po ostatnim podaniu produktu leczniczego Akeega w skojarzeniu z prednizonem/prednizolonem.
Hiperglikemia
Stosowanie glikokortykoidów może nasilać hiperglikemię, dlatego należy często badać stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą.
Wpływ na mięśnie szkieletowe
U pacjentów leczonych produktem Akeega nie zgłaszano przypadków miopatii i rabdomiolizy.
W badaniach monoterapii octanem abirateronu (składnik produktu Akeega), większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, a po odstawieniu octanu abirateronu rabdomioliza ustąpiła. Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie produktami leczniczymi związanymi z występowaniem miopatii/rabdomiolizy.
Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na abirateron należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że nie istnieje alternatywne leczenie (patrz punkt 4.5).
Laktoza i sód
Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
Interakcje farmakokinetyczne
Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających interakcje produktu Akeega. Interakcje, które zostały zidentyfikowane w badaniach z poszczególnymi składnikami produktu Akeega (niraparyb lub octan abirateronu) określają interakcje, które mogą wystąpić w przypadku produktu Akeega.
Wpływ innych produktów leczniczych na niraparyb lub octan abirateronu Induktory i inhibitory CYP3A4
Abirateron jest substratem CYP3A4. W badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych osób otrzymujących wcześniej ryfampicynę – silny induktor CYP3A4, w dawce 600 mg na dobę przez sześć dni, podanie pojedynczej dawki 1000 mg octanu abirateronu, skutkowało zmniejszeniem średniego AUC∞ abirateronu w osoczu o 55%.
Podczas terapii produktem Akeega należy unikać stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny, fenobarbitalu, ziela dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum]), chyba że nie istnieje alternatywne leczenie (patrz punkt 4.4).
W innym badaniu klinicznym, przeprowadzonym u zdrowych osób, jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie miało istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę abirateronu.
Wpływ niraparybu lub octanu abirateronu na inne produkty lecznicze Substraty CYP2D6
Abirateron jest inhibitorem CYP2D6. W badaniu klinicznym określającym wpływ octanu abirateronu w skojarzeniu z prednizonem (AAP) na pojedynczą dawkę dekstrometorfanu będącego substratem CYP2D6, całkowite narażenie na dekstrometorfan (AUC) zwiększyło się około 2,9 razy. AUC24 dekstrorfanu, czynnego metabolitu dekstrometorfanu, zwiększyło się o około 33%. Należy rozważyć zmniejszenie dawki produktów leczniczych z wąskim indeksem terapeutycznym metabolizowanych
przez CYP2D6. Przykłady produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2D6 to: metoprolol, propranolol, dezypramina, wenlafaksyna, haloperydol, rysperydon, propafenon, flekainid, kodeina, oksykodon i tramadol.
Substraty CYP2C8
Abirateron jest inhibitorem CYP2C8. W badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych osób, AUC pioglitazonu, substratu CYP2C8, zwiększyło się o 46%, a AUC czynnych metabolitów pioglitazonu M-III i M-IV zmniejszyły się o 10%, gdy pioglitazon podawano z pojedynczą dawką 1000 mg octanu abirateronu. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów toksyczności związanych z substratem CYP2C8 o wąskim indeksie terapeutycznym w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem Akeega ze względu na składnik octan abirateronu. Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C8 są pioglitazon i repaglinid (patrz punkt 4.4).
Interakcje farmakodynamiczne
Nie badano stosowania produktu Akeega jednocześnie ze szczepionkami lub środkami immunosupresyjnymi.
Dane dotyczące niraparybu w połączeniu z cytotoksycznymi produktami leczniczymi są ograniczone. Należy zachować ostrożność, jeśli produkt Akeega jest stosowany jednocześnie z żywymi lub żywymi atenuowanymi szczepionkami, środkami immunosupresyjnymi lub z innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi.
Stosowanie z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT
Ponieważ terapia supresji androgenowej może powodować wydłużenie odstępu QT, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Akeega z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT, lub produktami leczniczymi, które mogą wywoływać częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp.
Stosowanie ze spironolaktonem
Spironolakton wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie swoistego antygenu gruczołu krokowego (ang. prostate specific antygen, PSA). Nie zaleca się stosowania z produktem Akeega (patrz punkt 5.1).
Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja mężczyzn i kobiet
Nie wiadomo czy składniki produktu Akeega lub ich metabolity są wykrywalne w nasieniu.
Podczas leczenia i przez cztery miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu Akeega:
-
Wymagane jest stosowanie prezerwatywy, jeśli pacjent podejmuje aktywność seksualną z kobietą w ciąży.
-
W przypadku aktywności seksualnej pacjenta z kobietą w wieku rozrodczym, konieczne jest stosowanie prezerwatywy jednocześnie z inną skuteczną metodą antykoncepcyjną.
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Ciąża
Produktu leczniczego Akeega nie stosuje się u kobiet (patrz punkt 4.3).
Nie ma danych ze stosowania produktu Akeega u kobiet w ciąży. Produkt leczniczy Akeega może potencjalnie powodować uszkodzenia płodu w oparciu o mechanizm działania obu składników oraz wyniki badań na zwierzętach z octanem abirateronu. Badania toksyczności rozwojowej
i reprodukcyjnej na zwierzętach nie były prowadzone z niraparybem (patrz punkt 5.3).
Karmienie piersią
Produktu leczniczego Akeega nie stosuje się u kobiet.
Płodność
Nie ma danych klinicznych dotyczących płodności podczas stosowania produktu Akeega.
W badaniach na zwierzętach płodność samców była zmniejszona podczas stosowania niraparybu lub octanu abirateronu, ale skutki te były odwracalne po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 5.3).
Produkt leczniczy Akeega ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. U pacjentów przyjmujących produkt Akeega może wystąpić: astenia, zmęczenie, zawroty głowy lub trudności z koncentracją. Pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
Charakterystyka profilu bezpieczeństwa
Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Akeega opiera się na danych z badania fazy 3., randomizowanego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo, kohorta 1 MAGNITUDE (N=212). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi wszystkich stopni występującymi u >10% w ramieniu niraparyb plus AAP były: niedokrwistość (52,4%), nadciśnienie (34,0%), zaparcia (34,0%), zmęczenie (31,1%), nudności (25,0%), trombocytopenia (24,1%),
duszność (18,9%), ból stawów (18,4%), ból pleców (17,9%), astenia (17,0%), neutropenia (16,0%),
zmniejszony apetyt (15,6%), hipokaliemia (15,6%), wymioty (15,1%), zawroty głowy (13,2%), ból brzucha (12,7%), hiperglikemia (12,7%), zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (11,8%), zmniejszenie masy ciała (11,8%), bezsenność (11,3%), leukopenia (10,8%), limfopenia (10,8%), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (10,4%) i zakażenie dróg moczowych (10,4%). Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi stopnia 3.-4. były: niedokrwistość (30,7%), nadciśnienie tętnicze (16,5%), trombocytopenia (8,5%), neutropenia (6,6%), zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (5,7%) i hipokaliemia (5,7%).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych przedstawiono poniżej wg kategorii częstości występowania. Kategorie częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej kategorii o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 3: Działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych
| Klasyfikacja układów i narządów | Częstość występowania | Działanie niepożądane |
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | bardzo często | zakażenie dróg moczowych, |
| często | Zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie jamy nosowej i gardła | |
| niezbyt często | posocznica moczowa, zapalenie spojówek | |
| Zaburzenia krwi i układu limfatycznego | bardzo często | niedokrwistość, trombocytopenia, neutropenia, leukopenia, limfopenia |
| częstość nieznana | pancytopenia7 | |
| Zaburzenia układu immunologicznego | częstość nieznana | nadwrażliwość (w tym anafilaksja)7 |
| Zaburzenia endokrynologiczne | częstość nieznana | niedoczynność nadnerczy9 |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | bardzo często | zmniejszenie apetytu, hipokaliemia, hiperglikemia |
| często | hipertriglicerydemia | |
| Zaburzenia psychiczne | bardzo często | bezsenność |
| często | depresja, lęk | |
| Niezbyt często | stan splątania | |
| częstość nieznana | upośledzenie funkcji poznawczych8 | |
| Zaburzenia układu nerwowego | bardzo często | zawroty głowy |
| często | ból głowy, zaburzenia poznawcze | |
| niezbyt często | zaburzenia smaku | |
| częstość nieznana | zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang.posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)7 | |
| Zaburzenia serca | często | tachykardia, kołatanie serca, migotanie przedsionków, niewydolność serca1, zawał serca, dusznica bolesna2 |
| niezbyt często | wydłużenie odstępu QT | |
| Zaburzenia naczyniowe | bardzo często | nadciśnienie tętnicze |
| częstość nieznana | przełom nadciśnieniowy7 | |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | bardzo często | duszność |
| często | kaszel, zatorowość płucna, zapalenie płuc | |
| niezbyt często | krwotok z nosa | |
| częstość nieznana | alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych9 | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | bardzo często | zaparcia, nudności, wymioty, ból brzucha3 |
| często | dyspepsja, biegunka, wzdęcie brzucha, zapalenie jamy ustnej, suchość w ustach | |
| niezbyt często | zapalenie błony śluzowej | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | często | niewydolność wątroby4 |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | często | wysypka5 |
| niezbyt często | nadwrażliwość na światło | |
| Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej | bardzo często | ból pleców, bóle stawów |
| często | bóle mięśniowe | |
| częstość nieznana | miopatia9, rabdomioliza9 | |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | często | hematuria |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | bardzo często | zmęczenie, osłabienie |
| często | obrzęk obwodowy | |
| Badania laboratoryjne | bardzo często | zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi |
| często | zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT | |
| niezbyt często | zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy | |
| Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | często | złamania6 |
1 Obejmuje zastoinową niewydolność serca, serce płucne, dysfunkcję lewej komory
2 Obejmuje chorobę wieńcową, ostry zespół wieńcowy
3 Obejmuje ból w górnej części brzucha, ból w dolnej części brzucha
4 Obejmuje cytolizę wątrobową, hepatotoksyczność, niewydolność wątroby
5 Obejmuje wysypkę, rumień, zapalenie skóry, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę świądową
6 Obejmuje osteoporozę i złamania związane z osteoporozą
7 Nie obserwowano podczas stosowania produktu Akeega. Zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu monoterapii niraparybem
8 Nie obserwowano podczas stosowania produktu Akeega. Zgłaszane podczas monoterapii niraparybem
9 Nie obserwowano podczas stosowania produktu Akeega. Zgłoszone po wprowadzeniu do obrotu monoterapii abirateronem
Opis wybranych działań niepożądanych
Toksyczność hematologiczna
Toksyczne działania hematologiczne (niedokrwistość, trombocytopenia i neutropenia), w tym nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, są najczęstszymi działaniami niepożądanymi przypisywanymi niraparybowi (składnik produktu Akeega). Toksyczności te występowały na ogół w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia, a częstość ich występowania zmniejszała się z czasem.
W badaniu MAGNITUDE i innych badaniach produktu Akeega, następujące parametry hematologiczne były kryteriami włączenia: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/μl; płytki krwi ≥100 000/μl i hemoglobina ≥9 g/dl. Z hematologicznymi działaniami niepożądanymi radzono sobie za pomocą monitorowania laboratoryjnego i modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4).
Niedokrwistość
W badaniu MAGNITUDE niedokrwistość była najczęstszym działaniem niepożądanym (52,4%) i najczęściej obserwowanym zdarzeniem stopnia 3.-4. (30,7%). Niedokrwistość występowała wcześnie w trakcie terapii (mediana czasu do wystąpienia 64 dni). W badaniu MAGNITUDE
przerwanie dawki wystąpiło u 24,1%, a zmniejszenie dawki u 13,7% pacjentów. Dwadzieścia siedem procent pacjentów otrzymało co najmniej jedno przetoczenie czerwonych krwinek związane z wystąpieniem niedokrwistości. Niedokrwistość była przyczyną odstawienia leku u stosunkowo niewielkiej liczby pacjentów (2,8%).
Trombocytopenia
W badaniu MAGNITUDE u 24,1% leczonych pacjentów wystąpiła małopłytkowość, a u 8,5% pacjentów małopłytkowość osiągnęła stopień 3.-4. Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia pierwszego objawu wynosiła 71 dni. W badaniu MAGNITUDE małopłytkowość opanowano poprzez modyfikację dawki (przerwanie w 11,3% i zmniejszenie w 2,8%) oraz przetoczenie płytek krwi (3,8%), jeśli było to wskazane (patrz punkt 4.2). Przerwanie leczenia wystąpiło u 0,5% pacjentów. W badaniu MAGNITUDE u 1,9% pacjentów wystąpiło zdarzenie krwotoczne nie zagrażające życiu.
Neutropenia
W badaniu MAGNITUDE u 16,0% pacjentów wystąpiła neutropenia, przy czym neutropenię
stopnia 3-4 odnotowano u 6,6% pacjentów. Mediana czasu od podania pierwszej dawki do pierwszego zgłoszenia neutropenii wynosiła 65 dni. Neutropenia doprowadziła do przerwania leczenia u 6,6% pacjentów i zmniejszenia dawki u 1,4%. Nie odnotowano przerwania leczenia z powodu neutropenii. W badaniu MAGNITUDE u 0,9% pacjentów występowało współistniejące zakażenie.
Nadciśnienie
Nadciśnienie tętnicze jest działaniem niepożądanym dla obu składników produktu Akeega, a pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (utrzymującym się skurczowym ciśnieniem tętniczym [BP] ≥160 mmHg lub rozkurczowym ciśnieniem tętniczym ≥100 mmHg) zostali wykluczeni we wszystkich badaniach dotyczących terapii skojarzonej. Nadciśnienie tętnicze odnotowano u 34% pacjentów, z czego 16,5% miało stopień ≥3. Mediana czasu do wystąpienia nadciśnienia wynosiła 60,5 dni. Nadciśnienie było kontrolowane za pomocą dodatkowych produktów leczniczych.
Pacjenci powinni mieć kontrolowane ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania produktu Akeega, a ciśnienie krwi powinno być monitorowane podczas leczenia (patrz punkt 4.4).
Zdarzenia sercowe
W badaniu MAGNITUDE częstość występowania TEAE zaburzeń pracy serca (wszystkich stopni) była podobna w obu ramionach, z wyjątkiem kategorii arytmii, gdzie zdarzenia niepożądane obserwowano u 13,2% pacjentów w ramieniu niraparyb i AAP i u 7,6% pacjentów w ramieniu placebo i AAP (patrz punkt 4.4). Większa częstość występowania arytmii była w dużej mierze spowodowana zdarzeniami o niskim stopniu nasilenia w postaci kołatania serca, tachykardii i arytmii przedsionkowej.
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń arytmii wynosiła 81 dni w ramieniu niraparyb i AAP oraz 262 dni w ramieniu placebo i AAP. Zdarzenia arytmii ustąpiły u 64,3% pacjentów w ramieniu niraparyb i AAP i u 62,5% osób w ramieniu placebo i AAP.
Częstość występowania niewydolności serca, ostrej niewydolności serca, przewlekłej niewydolności serca, zastoinowej niewydolności serca wynosiła 2,8% w ramieniu niraparyb i AAP vs. 1,9%
w ramieniu placebo i AAP. Mediana czasu do wystąpienia AESI niewydolności serca wynosiła 312 dni w ramieniu niraparyb i AAP oraz 83 dni w ramieniu placebo i AAP. Zdarzenia związane
z niewydolnością serca ustąpiły u 16,7% pacjentów w ramieniu niraparyb i AAP oraz 25% pacjentów w ramieniu placebo i AAP.
Zgrupowany termin choroby niedokrwiennej serca (obejmujący preferowane terminy dławicy piersiowej, ostrego zawału serca, ostrego zespołu wieńcowego, niestabilnej dławicy piersiowej i miażdżycy tętnic wieńcowych) wystąpił u 5,2% pacjentów w ramieniu niraparyb i AAP
w porównaniu z 4,7% w ramieniu placebo i AAP. Mediana czasu do wystąpienia AESI choroby niedokrwiennej serca wynosiła 684 dni w ramieniu niraparyb i AAP i 296 dni w ramieniu placebo
i AAP. Zdarzenia związane z chorobą niedokrwienną serca ustąpiły u 81,8% pacjentów w ramieniu niraparyb i AAP i 80% pacjentów w ramieniu placebo i AAP.
Hepatotoksyczność
Całkowita częstość występowania hepatotoksyczności w badaniu MAGNITUDE była podobna w ramionach niraparyb i AAP (14,2%) oraz placebo i AAP (12,8%) (patrz punkty 4.4).
Większość z tych zdarzeń stanowiło podwyższenie aktywności aminotransferaz małego stopnia. Zdarzenia stopnia 3. wystąpiły u 1,4% pacjentów w ramieniu niraparyb i AAP, a zdarzenie stopnia 4. wystąpiło tylko u jednego pacjenta (0,5%). Częstość występowania SAE wynosiła również 1,4%.
Mediana czasu do wystąpienia hepatotoksyczności w badaniu MAGNITUDE wynosiła 43 dni.
Z hepatotoksycznością radzono sobie poprzez przerwanie dawkowania u 1,9% i zmniejszenie dawki u 0,9% pacjentów. W badaniu MAGNITUDE 0,9% pacjentów przerwało leczenie z powodu hepatotoksyczności.
Populacja dzieci i młodzieży
Nie przeprowadzono badań u dzieci i młodzieży z zastosowaniem produktu leczniczego Akeega.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania produktu Akeega. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące i objawowe, w tym obserwację czynności serca pod kątem niemiarowości, hipokaliemii i objawów przedmiotowych i podmiotowych zastoju płynów. Należy również ocenić czynność wątroby.
Właściwości farmakologiczne - Akeega 50 mg/500 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XK52
Mechanizm działania
Akeega to połączenie niraparybu, inhibitora polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP) i octanu abirateronu (prolek abirateronu), inhibitora CYP17 ukierunkowanego na dwie zależności onkogenne u pacjentów z mCRPC i mutacjami genów HRR.
Niraparyb
Niraparyb jest inhibitorem enzymów polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP), PARP-1 i PARP-2, które odgrywają rolę w naprawie DNA. W badaniach in vitro wykazano, że cytotoksyczność indukowana niraparybem może wiązać się z hamowaniem aktywności enzymatycznej PARP i zwiększonym tworzeniem kompleksów PARP-DNA, co prowadzi do uszkodzenia DNA, apoptozy i śmierci komórki.
Octan abirateronu
Octan abirateronu jest zamieniany in vivo do abirateronu, inhibitora biosyntezy androgenów.
Abirateron wybiórczo hamuje aktywność enzymu CYP17 (o aktywności 17α-hydroksylazy
i C17,20-liazy). Enzym ten wykazuje swoje działanie i jest niezbędny do biosyntezy androgenów
w jądrach, nadnerczach i tkankach nowotworowych gruczołu krokowego. CYP17 jest katalizatorem przemiany pregnenolonu i progesteronu do prekursorów testosteronu, DHEA i androstendionu, odpowiednio, w reakcji 17α-hydroksylacji i rozerwania wiązania C17,20. Hamowanie CYP17 skutkuje także zwiększonym wytwarzaniem mineralokortykoidów w nadnerczach (patrz punkt 4.4).
Rak gruczołu krokowego, który jest wrażliwy na androgeny, reaguje na leczenie zmniejszające stężenia androgenów. Terapie supresji androgenowej, takie jak leczenie analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (ang. luteinising hormone releasing hormone, LHRH) lub orchidektomia, zmniejszają wytwarzanie androgenów w jądrach, lecz nie wpływają na wytwarzanie androgenów w nadnerczach lub przez nowotwór. Leczenie abirateronem zmniejsza stężenie testosteronu w osoczu do wartości nieoznaczalnych (przy zastosowaniu testów komercyjnych), gdy jest stosowany z analogami LHRH (lub orchidektomią).
Rezultat działania farmakodynamicznego
Octan abirateronu
Abirateron zmniejsza stężenie testosteronu i innych androgenów w surowicy do wartości niższych niż uzyskiwane po zastosowaniu samych analogów LHRH lub za pomocą orchidektomii. Wynika to
z wybiórczego hamowania enzymu CYP17 niezbędnego do biosyntezy androgenów.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Pierwsza linia leczenia pacjentów z mCRPC z mutacjami genów BRCA 1/2
Skuteczność produktu Akeega została ustalona w randomizowanym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy 3. u pacjentów z mCRPC, MAGNITUDE (badanie 64091742PCR3001).
Badanie MAGNITUDE było wieloośrodkowym badaniem fazy 3., randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, w którym oceniano leczenie
z zastosowaniem skojarzenia niraparybu (200 mg) i octanu abirateronu (1000 mg) z dodatkiem prednizonu (10 mg) na dobę w porównaniu ze standardowym leczeniem AAP. Dane dotyczące skuteczności oparte są na kohorcie 1, która składała się z 423 pacjentów z mCRPC i wybranymi mutacjami genu HRR, którzy zostali randomizowani (1:1) do otrzymywania codziennie doustnie
niraparybu i AAP (N=212) lub placebo i AAP (N=211). Leczenie kontynuowano do czasu progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub zgonu.
Do badania kwalifikowano pacjentów z mCRPC, którzy nie otrzymali wcześniejszej terapii systemowej z powodu mCRPC, z wyjątkiem krótkiego czasu wcześniejszego stosowania AAP (do
4 miesięcy) i stosowanej ADT. Próbki osocza, krwi i (lub) tkanki guza wszystkich pacjentów zostały zbadane za pomocą walidowanych testów sekwencjonowania następnej generacji w celu określenia statusu mutacji germinalnej i (lub) somatycznej HRR. Do badania włączono 225 osób z mutacją genów BRCA1/2 (113 otrzymywało produkt Akeega). Do badania włączono dodatkowo 198 pacjentów z mutacją genów innych niż BRCA1/2 (ATM, CHEK2, CDK12, PALB2, FANCA, BRIP1, HDAC2) (99 otrzymywało produkt Akeega).
Pierwszorzędowym punktem końcowym było radiograficzne przeżycie wolne od progresji (rPFS) określone na podstawie ślepej, niezależnej, centralnej oceny radiologicznej (BICR) w oparciu
o kryteria Response Evaluation Criteria In Solid Tumours (RECIST) 1.1 (zmiany miękkie i tkankowe) i Prostate Cancer Working Group-3 (PCWG-3) (zmiany kostne). Jako drugorzędowe punkty końcowe skuteczności uwzględniono czas do progresji objawowej (TSP), czas do chemioterapii cytotoksycznej (TCC) oraz przeżycie całkowite (OS).
W populacji All HRR pierwotne wyniki skuteczności przy medianie obserwacji wynoszącej 18,6 miesięcy wykazały statystycznie istotną poprawę rPFS ocenianego za pomocą BICR z HR =0,729 (95% CI: 0,556, 0,956; p=0,0217).
W tabeli 4 podsumowano dane demograficzne i charakterystykę wyjściową chorych z BRCA włączonych do Kohorty 1 badania MAGNITUDE. Mediana PSA w momencie rozpoznania wynosiła 41,07 µg/l (zakres 01-12080). Wszyscy pacjenci w momencie rozpoczęcia badania mieli wynik
w skali ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) równy 0 lub 1.
U wszystkich pacjentów, u których nie wykonano wcześniej orchidektomii, kontynuowano terapię supresji androgenowej z użyciem analogu GnRH.
Tabela 4: Podsumowanie danych demograficznych i charakterystyki wyjściowej w badaniu MAGNITUDE Kohorta 1 (BRCA)
| Akeega+P1 N=113n (%) | Placebo+AAP1 N=112n (%) | Łącznie N=225n (%) | |
| Wiek (lata) | |||
| < 65 | 39 (34,5) | 37 (33,0) | 76 (33,8) |
| ≥ 65-74 | 44 (38,9) | 52 (46,4) | 96 (42,7) |
| ≥ 75 | 30 (26,5) | 23 (20,5) | 53 (23,6) |
| Mediana | 67,0 | 68,0 | 68,0 |
| Zakres | 45-100 | 43-88 | 43-100 |
| Rasa | |||
| Kaukaska | 78 (69,0) | 84 (75,0) | 162 (72,0) |
| Azjatycka | 18 (15,9) | 20 (17,9) | 38 (16,9) |
| Czarna | 3 (2,7) | 0 | 3 (1,3) |
| Nieznana | 14 (12,4) | 8 (7,1) | 22 (9,8) |
| Czynniki stratyfikacji | |||
| Wcześniejsza ekspozycja na chemioterapię opartą na taksanach | 26 (23,0) | 29 (25,9) | 55 (24,4) |
| Wcześniejsza ekspozycja na terapię ukierunkowaną na AR | 6 (5,3) | 5 (4,5) | 11 (4,9) |
| Wcześniejsze stosowanie AAP | 30 (26,5) | 29 (25,9) | 59 (26,2) |
| Wyjściowa charakterystyka choroby | |||
| Wynik w skali Gleasona ≥8 | 83 (74,1) | 72 (64,3) | 155 (69,2) |
| Zajęcie kości | 99 (87,6) | 93 (83,0) | 192 (85,3) |
| Choroba trzewna (wątroba, płuca, nadnercza, inne) | 26 (23,0) | 22 (19,6) | 48 (21,3) |
| Stopień zaawansowania przerzutów w chwili rozpoznania (M1) | 70 (61,9) | 50 (44,6) | 120 (53,3) |
| Mediana czasu od wstępnej diagnozy do randomizacji (lata) | 2,00 | 2,31 | 2,26 |
| Mediana czasu od wystąpienia mCRPC do podania pierwszej dawki (lata) | 0,27 | 0,28 | 0,27 |
| Wynik w skali bólu BPI-SF na poziomie podstawowym (ostatni wynik przed pierwszą dawką)01 do 3>3 | 57 (50,4)51 (45,1)5 (4,4) | 57 (50.9)40 (35.7)15 (13.4) | 114 (50.7)91 (40.4)20 (8.9) |
| Ocena stanu sprawności wg ECOG 01 | 69 (61,1)44 (38,9) | 80 (71.4)32 (28.6) | 149 (66.2)76 (33.8) |
1 P=prednizon lub prednizolon
W analizie pierwotnej u osób z BRCA leczonych niraparybem z AAP, w porównaniu z osobami
z BRCA leczonymi placebo z AAP, zaobserwowano statystycznie istotną poprawę rPFS ocenianego według BICR. Kluczowe wyniki skuteczności w populacji BRCA przedstawiono w tabeli 5. Krzywe Kaplana-Meiera dla rPFS ocenianego według BICR w populacji BRCA przedstawiono na wykresie 1.
Tabela 5: Wyniki skuteczności z populacji BRCA w badaniu MAGNITUDE
| Punkty końcowe | Akeega+P1 (N=113) | Placebo+AAP1 (N=112) |
| Przeżycie bez radiograficznej progresji (rPFS)2 | ||
| Progresja lub zgon (%) | 45 (39,8%) | 64 (57,1%) |
| Mediana, miesiące (95% CI) | 16,6 (13,9; NE) | 10,9 (8,3; 13,8) |
| Współczynnik ryzyka (95% CI) | 0,533 (0,361; 0,789) | |
| wartość p | 0,0014 | |
| Przeżycie całkowite3 | ||
| Współczynnik ryzyka (95% CI) | 0,788 (0,554; 1,120) | |
1 P=prednizon lub prednizolon
2 Analiza pierwotna/Analiza pośrednia (odcięcie danych: 8 październik 2021), z medianą czasu obserwacji 18,6 miesięcy
3 Końcowa analiza (odcięcie danych: 15 maja 2023), z medianą czasu obserwacji 35,9 miesięcy NE = Nie można oszacować
Wykres 1: Krzywe Kaplana-Meiera BICR przedstawiające przeżycie wolne od progresji radiologicznej w populacji BRCA (MAGNITUDE, analiza pierwotna)
Wykres 2: Krzywe Kaplana-Meiera przeżycia całkowitego (MAGNITUDE kohorta 1, BRCA, analiza końcowa)
Populacja dzieci i młodzieży
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu leczniczego Akeega we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonym wskazaniu nowotwory złośliwe gruczołu krokowego. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.
Jednoczesne podawanie niraparybu i abirateronu nie ma wpływu na ekspozycję poszczególnych substancji. AUC i Cmax są porównywalne dla niraparybu i abirateronu, gdy są podawane jako produkt Akeega w podstawowej dawce (100 mg/500 mg) lub jako kombinacja poszczególnych składników, w porównaniu do odpowiednich ekspozycji w monoterapii.
Wchłanianie
Akeega
U pacjentów z mCRPC, w warunkach na czczo i na zmodyfikowanym czczo, po podaniu wielokrotnych dawek tabletek Akeega, maksymalne stężenie w osoczu było osiągane w ciągu mediany 3 godzin dla niraparybu i mediany 1,5 godziny dla abirateronu.
W badaniu względnej biodostępności, maksymalna (Cmax) i całkowita (AUC0-72h) ekspozycja na abirateron u pacjentów z mCRPC (n=67) leczonych tabletkami powlekanymi Akeega o mniejszej mocy (2 x 50 mg/500 mg) była odpowiednio, o 33% i 22% większa w porównaniu z ekspozycją
u pacjentów (n=67) przyjmujących pojedyncze leki (100 mg niraparybu w kapsułkach i 4 x 250 mg octanu abirateronu w tabletkach) (patrz punkt 4.2). Zmienność międzyosobnicza (%CV) ekspozycji wynosiła odpowiednio, 80,4% i 72,9%. Ekspozycja na niraparyb była porównywalna pomiędzy tabletkami powlekanymi Akeega o mniejszej mocy i pojedynczymi produktami.
Niraparyb
Bezwzględna dostępność biologiczna niraparybu wynosi około 73%. Niraparyb jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Jednakże, ze względu na jego wysoką przyswajalność i biodostępność, ryzyko wystąpienia klinicznie istotnych interakcji z produktami leczniczymi hamującymi te transportery jest mało prawdopodobne.
Octan abirateronu
Octan abirateronu jest szybko przekształcany w warunkach in vivo do abirateronu (patrz punkt 5.1).
Podawanie octanu abirateronu z jedzeniem w porównaniu do podawania na czczo skutkowało nawet 10-krotnym zwiększeniem [AUC] i 17-krotnym [Cmax] zwiększeniem średniego całkowitego wpływu abirateronu na organizm, zależnego od zawartości tłuszczu w posiłku. Biorąc pod uwagę różnorodność zawartości i składu posiłków, przyjmowanie octanu abirateronu z posiłkami może potencjalnie skutkować dużą zmiennością ekspozycji. Dlatego octanu abirateronu nie wolno przyjmować razem
z jedzeniem.
Dystrybucja
Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, pozorna objętość dystrybucji niraparybu i abirateronu wynosiła, odpowiednio, 1117 l i 25 774 l, co świadczy o szerokiej dystrybucji pozanaczyniowej.
Niraparyb
Niraparyb wiązał się umiarkowanie z białkami w ludzkim osoczu (83,0%), głównie z albuminami surowicy.
Octan abirateronu
Wiązanie 14C abirateronu z białkami osocza w ludzkim osoczu wynosi 99,8%.
Metabolizm
Niraparyb
Niraparyb jest metabolizowany głównie przez karboksyloesterazy (CE), tworząc główny nieaktywny metabolit, M1. W badaniu bilansu masy, M1 i M10 (powstałe następnie glukuronidy M1) były głównymi krążącymi metabolitami. Nie ustalono potencjału hamowania CYP3A4 na poziomie jelitowym przy odpowiednich stężeniach niraparybu. Niraparib słabo indukuje CYP1A2 w dużych stężeniach w warunkach in vitro.
Octan abirateronu
Po doustnym podaniu znakowanego octanu 14C-abirateronu w kapsułkach, octan abirateronu jest hydrolizowany przez karboksyesterazy do abirateronu, który następnie podlega metabolizmowi m.in. sulfuryzacji, hydroksylacji i utlenianiu, głównie w wątrobie. Abirateron jest substratem CYP3A4
i sulfotransferazy 2A1 (SULT2A1). Większość krążącej promieniotwórczości (około 92%) jest znajdowane w postaci metabolitów abirateronu. Spośród 15 wykrytych metabolitów, 2 podstawowe metabolity, siarczan abirateronu i siarczan N-tlenku abirateronu, stanowią około 43% całkowitej promieniotwórczości każdy. Abirateron jest inhibitorem enzymów metabolizujących leki w wątrobie - CYP2D6 i CYP2C8 (patrz punkt 4.5).
Eliminacja
Akeega
Średnie t½ niraparybu i abirateronu podawanych w skojarzeniu wynosiły, odpowiednio, około
62 godziny i 20 godzin, a pozorne CL/F niraparybu i abirateronu wynosiły, odpowiednio, 16,7 l/h i 1673 l/h, na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej u osób z mCRPC.
Niraparyb
Niraparyb jest eliminowany głównie drogą wątrobowo-żółciową i nerkową. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 300 mg [14C]-niraparybu, średnio 86,2% (zakres 71% do 91%) dawki zostało odzyskane w moczu i kale w ciągu 21 dni. Odzysk radioaktywny w moczu stanowił 47,5% (zakres 33,4% do 60,2%), a w kale 38,8% (zakres 28,3% do 47,0%) dawki. W zbiorczych próbkach zebranych w ciągu sześciu dni, 40,0% dawki zostało odzyskane w moczu głównie w postaci metabolitów,
a 31,6% dawki zostało odzyskane w kale głównie w postaci niezmienionego niraparybu. Metabolit M1 jest substratem układu Multidrug And Toxin Extrusion (MATE) 1 i 2.
Octan abirateronu
Po doustnym podaniu dawki 1000 mg znakowanego octanu 14C-abirateronu około 88% dawki promieniotwórczej jest odzyskiwane w kale, a około 5% w moczu. Większość składników znalezionych w kale stanowi niezmieniony octan abirateronu i abirateron (odpowiednio, około 55% i 22% podanej dawki).
Wpływ niraparybu lub abirateronu na transportery:
Niraparyb słabo hamuje glikoproteinę P (P-gp) z IC50=161 μM. Niraparyb jest inhibitorem BCRP, transportera kationów organicznych 1 (OCT1), MATE-1 i 2 z wartościami IC50 wynoszącymi, odpowiednio, 5,8 μM, 34,4 μM, 0,18 μM i ≤ 0,14 μM. Wykazano, że główne metabolity abirateronu, siarczan abirateronu i N-tlenek siarczanu abirateronu, hamują transporter wychwytu wątrobowego polipeptydu transportowego anionów organicznych 1B1 (ang. Organic Anion Transport Polypeptide 1B1, OATP1B1) i w konsekwencji mogą zwiększać ekspozycję w osoczu produktów leczniczych eliminowanych przez OATP1B1. Nie ma dostępnych danych klinicznych potwierdzających interakcje oparte na transporterze OATP1B1.
Szczególne populacje
Zaburzenia czynności wątroby
Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań klinicznych, w których pacjenci z rakiem gruczołu krokowego otrzymywali niraparyb sam lub niraparyb/AA w skojarzeniu, łagodne zaburzenia czynności wątroby (kryteria NCI-ODWG, n=231) nie wpływały na ekspozycję niraparybu.
W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z nowotworami, w którym zastosowano kryteria NCI-ODWG do klasyfikacji stopnia zaburzeń czynności wątroby, AUCinf niraparybu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (n=8) była 1,56 (90% CI: 1,06 do 2,30) razy większa niż AUCinf niraparybu u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (n=9) po podaniu pojedynczej dawki 300 mg.
Farmakokinetykę abirateronu badano u osób z istniejącymi wcześniej łagodnymi (n = 8) lub umiarkowanymi (n=8) zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio, klasa A i B wg Child-Pugh) oraz u 8 zdrowych osób z grupy kontrolnej. Ogólnoustrojowa ekspozycja na abirateron po podaniu pojedynczej doustnej dawki 1000 mg zwiększyła się w przybliżeniu 1,11-krotnie i 3,6-krotnie, odpowiednio, u osób z łagodnymi i umiarkowanymi, istniejącymi wcześniej, zaburzeniami czynności wątroby.
W innym badaniu farmakokinetykę abirateronu badano u osób z istniejącymi wcześniej ciężkimi (n=8) zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) oraz u 8 zdrowych osób z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby. AUC abirateronu zwiększyło się około 7-krotnie, a frakcja wolnego leku wzrosła 1,8-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu
z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu Akeega u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia czynności nerek
Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań klinicznych, w których pacjenci z rakiem gruczołu krokowego otrzymywali sam niraparyb lub niraparyb/AA w skojarzeniu, pacjenci z łagodnymi (klirens kreatyniny 60-90 ml/min, n=337) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, n=114) zaburzeniami czynności nerek mieli łagodnie zmniejszony klirens niraparybu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek (do 13% większa ekspozycja w łagodnych zaburzeniach czynności nerek i o 13–40% większa ekspozycja w umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek).
Farmakokinetykę abirateronu porównywano u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek ustabilizowanych dializoterapią (n=8) w porównaniu z dopasowanymi osobami kontrolnymi z prawidłową czynnością nerek (n=8). Ogólnoustrojowa ekspozycja na abirateron po podaniu pojedynczej doustnej dawki 1000 mg nie zwiększyła się u osób ze schyłkową chorobą nerek
poddawanych dializie. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu Akeega u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).
Masa ciała, wiek i rasa
Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań klinicznych, w których pacjenci z rakiem gruczołu krokowego otrzymywali niraparyb lub sam octan abirateronu
w skojarzeniu:
-
Masa ciała nie miała klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na niraparyb (zakres masy ciała: 43,3-165 kg) i abirateron (zakres masy ciała: 56,0-135 kg).
-
Wiek nie miał istotnego wpływu na farmakokinetykę niraparybu (przedział wiekowy 45-90 lat) i abirateronu (przedział wiekowy 19-85 lat).
-
Nie ma wystarczających danych, aby wnioskować o wpływie rasy na farmakokinetykę niraparybu i abirateronu.
Populacja dzieci i młodzieży
Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki produktu Akeega u dzieci i młodzieży.
