Cubicin 350 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji

Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty antybakteryjne do użytku ogólnoustrojowego, Inne środki

antybakteryjne, kod ATC: J01XX09

Mechanizm działania

Daptomycyna jest pierścieniowym lipopeptydem, naturalnym produktem działającym wyłącznie na

bakterie Gram-dodatnie.

Mechanizm działania daptomycyny polega na wiązaniu się (w obecności jonów wapnia) z błonami

bakteryjnymi zarówno w fazie wzrostu komórek, jak i stacjonarnej, co wywołuje depolaryzację

i prowadzi do zahamowania syntezy białek, DNA i RNA. Prowadzi to do śmierci komórki bakteryjnej

z nieznacznym udziałem cytolizy.

Zależność PK/PD

Daptomycyna wykazuje in vitro szybkie, zależne od dawki działanie bakteriobójcze na organizmy Gram-dodatnie oraz in vivo w modelach zwierzęcych. W badaniach na zwierzętach, AUC/MIC

i Cmax^{/MIC korelują ze skutecznością i przewidywanym działaniem bakteriobójczym} in vivo

w pojedynczych dawkach, u dorosłych ludzi odpowiadających dawce 4 mg/kg mc. i 6 mg/kg mc.

podawanej raz na dobę.

Mechanizmy oporności

Odnotowano występowanie szczepów o zmniejszonej wrażliwości na daptomycynę zwłaszcza w czasie

leczenia pacjentów z opornymi na leczenie zakażeniami i (lub) po długotrwałym stosowaniu leku.

W szczególności zgłaszano przypadki niepowodzeń w leczeniu pacjentów zakażonych Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium, w tym pacjentów z bakteriemią, związane z doborem organizmów ze zmniejszoną wrażliwością lub prawdziwą opornością na daptomycynę.

Mechanizm oporności na daptomycynę nie został całkowicie poznany.

Stężenie graniczne (ang. breakpoints)

Minimalne stężenie hamujące (MIC) ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) dla gronkowców i paciorkowców (z wyjątkiem S. pneumoniae) wynosi dla szczepów wrażliwych ≤ 1 mg/l, dla szczepów opornych > 1 mg/l.

Wrażliwość

Występowanie oporności może być zmienne u różnych gatunków, w zależności od czasu i położenia geograficznego; pożądana jest lokalna informacja o oporności, zwłaszcza gdy leczy się ciężkie zakażenia. W razie potrzeby, gdy lokalne występowanie oporności jest takie, że przydatność leku jest wątpliwa co najmniej w odniesieniu do niektórych rodzajów zakażeń, należy zasięgać porady

specjalistów.

* gatunek, którego wrażliwość na lek została dostatecznie potwierdzona w badaniu klinicznym

Skuteczność kliniczna u dorosłych

W dwóch badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów, dotyczących powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich, 36% pacjentów leczonych produktem leczniczym Cubicin spełniało kryteria zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS). Najczęstszym typem leczonych zakażeń były zakażenia ran (38% pacjentów), a 21% miało ropnie znaczących rozmiarów. Ograniczenia dotyczące populacji leczonych pacjentów należy brać pod uwagę podejmując decyzję o leczeniu produktem

leczniczym Cubicin.

W randomizowanym, kontrolowanym badaniu otwartym, w którym uczestniczyło 235 dorosłych pacjentów z bakteriemią wywołaną przez Staphylococcus aureus (czyli co najmniej jeden pozytywny wynik posiewu krwi w kierunku Staphylococcus aureus przed otrzymaniem pierwszej dawki) 19

spośród 120 pacjentów leczonych produktem leczniczym Cubicin spełniło kryteria rozpoznania RIE. Spośród tych 19 pacjentów 11 było zakażonych wrażliwymi na metycylinę, a 8 opornymi na metycylinę szczepami Staphylococcus aureus. Wskaźniki skuteczności terapeutycznej u pacjentów z RIE zostały przedstawione w poniższej tabeli.

Niepowodzenie terapii spowodowane utrzymującym się lub nawracającym zakażeniem Staphylococcus aureus obserwowano u 19/120 (15,8%) pacjentów leczonych produktem leczniczym Cubicin, 9/53

(16,7%) pacjentów leczonych wankomycyną oraz u 2/62 (3,2%) pacjentów leczonych półsyntetyczną

penicyliną przeciwgronkowcową. Spośród pacjentów, u których leczenie się nie powiodło, sześciu

leczono produktem leczniczym Cubicin, a jednego pacjenta leczono wankomycyną. Pacjenci ci byli zakażeni szczepami Staphylococcus aureus, dla których wartości MIC daptomycyny zwiększyły się w trakcie leczenia lub po leczeniu (patrz „Mechanizmy oporności” powyżej). U większości pacjentów, u których z powodu utrzymującego się lub nawracającego zakażenia Staphylococcus aureus, leczenie

nie powiodło się, występowały zakażenia głębokie a interwencja chirurgiczna nie została

przeprowadzona.

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność daptomycyny oceniano u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat (badanie DAP-PEDS-07-03) z cSSTI wywołanym przez Gram-dodatnie drobnoustroje chorobotwórcze. Pacjenci byli stopniowo włączani do ściśle zdefiniowanych grup wiekowych i przez okres do 14 dni, raz na dobę otrzymywali zależne od wieku dawki leku, według następującego

schematu:

• Grupa wiekowa 1 (n=113): od 12 do 17 lat była leczona daptomycyną w dawce 5 mg/kg mc. lub otrzymywała standardowe leczenie (ang. standard-of-care, SOC), jako lek porównawczy;

• Grupa wiekowa 2 (n=113): od 7 do 11 lat była leczona daptomycyną w dawce 7 mg/kg mc. lub

  otrzymywała standardowe leczenie;

• Grupa wiekowa 3 (n=125): od 2 do 6 lat była leczona daptomycyną w dawce 9 mg/kg mc. lub

  otrzymywała standardowe leczenie;

• Grupa wiekowa 4 (n=45): od 1 do < 2 lat była leczona daptomycyną w dawce 10 mg/kg mc. lub

  otrzymywała standardowe leczenie.

  Pierwszorzędowym celem badania DAP-PEDS-07-03 była ocena bezpieczeństwa leczenia. Do drugorzędnych celów badania należała ocena skuteczności zależnych od wieku dawek daptomycyny podawanej dożylnie w porównaniu z leczeniem standardowym. Głównym punktem końcowym oceny skuteczności klinicznej był określony przez sponsora wynik testu potwierdzającego wyleczenie (ang. test of cure, TOC), zdefiniowany przez dyrektora medycznego poddanego ślepej próbie. W badaniu

  leczeniem objęto łącznie 389 pacjentów, z których 256 otrzymywało daptomycynę, a 133 otrzymywało standardowe leczenie. We wszystkich grupach wskaźniki powodzenia klinicznego były porównywalne pomiędzy grupami otrzymującymi daptomycynę a standardowe leczenie, potwierdzając wyniki głównej analizy skuteczności w populacji ITT.

  Zestawienie wyników klinicznych TOC definiowanych przez sponsora:

  Powodzenie kliniczne u dzieci i młodzieży z cSSTI

  	Daptomycyna	Lek porównawczy
  	n/N (%)	n/N (%)	% różnica
  	227/257
  Populacja ITT	(88,3%)	114/132 (86,4%)	2,0
  	186/210
  Zmodyfikowana populacja ITT	(88,6%)	92/105 (87,6%)	0,9
  	204/207
  Populacja z oceną kliniczną	(98,6%)	99/99 (100%)	-1,5
  Populacja z oceną mikrobiologiczną	164/167
  (ME)	(98,2%)	78/78 (100%)	-1,8

  Ogólny wskaźnik odpowiedzi terapeutycznej był również podobny w grupach otrzymujących daptomycynę i w grupach standardowego leczenia, w przypadku zakażeń wywołanych przez MRSA, MSSA i Staphylococcus pyogenes (patrz tabela niżej; populacja ME); wskaźniki odpowiedzi wyniosły

  > 94% w obu grupach leczenia z zakażeniami tymi częstymi drobnoustrojami chorobotwórczymi.

  Podsumowanie ogólnych odpowiedzi terapeutycznych, w zależności od drobnoustroju

  chorobotwórczego (populacja ME):

  Drobnoustrój chorobotwórczy	Całkowity wskaźnik powodzeniaau dzieci i młodzieży z cSSTI n/N (%)
  	Daptomycyna	Lek porównawczy
  Staphylococcus aureus wrażliwy na metycylinę(MSSA)	68/69 (99%)	28/29 (97%)
  Staphylococcus aureus oporny na metycylinę (MRSA)	63/66 (96%)	34/34 (100%)
  Streptococcus pyogenes	17/18 (94%)	5/5 (100%)

  a Pacjenci z powodzeniem klinicznym (odpowiedź kliniczna: „wyleczenie” lub „poprawa”)

  i powodzeniem mikrobiologicznym (odpowiedź w zakresie stężenia drobnoustroju: „Eradykacja” lub

  „Prawdopodobna eradykacja”) zostali sklasyfikowani jako osoby z ogólnym powodzeniem terapeutycznym.

  Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność daptomycyny oceniano u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat (badanie DAP-PEDBAC-11-02) z bakteriemią wywołaną przez Staphylococcus aureus. Pacjenci byli randomizowani w stosunku 2:1 do następujących grup wiekowych i przez okres do 42 dni, raz na

  dobę otrzymywali zależne od wieku dawki leku, według następującego schematu:

• Grupa wiekowa 1 (n=21): od 12 do 17 lat była leczona daptomycyną w dawce 7 mg/kg mc. lub

  otrzymywała SOC jako lek porównawczy;

• Grupa wiekowa 2 (n=28): od 7 do 11 lat była leczona daptomycyną w dawce 9 mg/kg mc. lub

  otrzymywała SOC;

• Grupa wiekowa 3 (n=32): od 1 do 6 lat była leczona daptomycyną w dawce 12 mg/kg mc. lub SOC;

Pierwszorzędowym celem badania DAP-PEDBAC-11-02 była ocena bezpieczeństwa podawanej dożylnie daptomycyny w porównaniu ze standardowym leczeniem antybiotykami. Drugorzędowe cele obejmowały odpowiedź kliniczną określaną przez osobę oceniającą poddaną ślepej próbie (powodzenie [wyleczenie, poprawa], niepowodzenie lub nie do oceny) w czasie wizyty TOC oraz odpowiedź mikrobiologiczną (powodzenie, niepowodzenie lub nie do oceny), określaną na podstawie oceny wyjściowego drobnoustroju chorobotwórczego podczas określania wyniku testu TOC.

W badaniu leczeniem objęto łącznie 81 pacjentów, z których 55 pacjentów otrzymywało daptomycynę, a 26 pacjentów otrzymywało standardowe leczenie. Do badania nie włączono żadnego pacjenta w wieku od 1 do < 2 lat. We wszystkich grupach wskaźniki powodzenia klinicznego były porównywalne pomiędzy grupami otrzymującymi daptomycynę, a grupami otrzymującymi standardowe leczenie.

Zestawienie wyników klinicznych TOC definiowanych przez zaślepionego ewaluatora:

Odpowiedź mikrobiologiczną podczas testu potwierdzającego wyleczenie (TOC) w grupie otrzymującej daptomycynę oraz w grupie otrzymującej standardowe leczenie w przypadku zakażeń wywołanych przez MRSA oraz MSSA przedstawiono w tabeli poniżej (populacja mMITT).

Farmakokinetyka daptomycyny jest w zasadzie liniowa i niezależna od czasu w przypadku stosowania dawek od 4 do 12 mg/kg mc. podawanych zdrowym dorosłym ochotnikom w pojedynczej dawce w 30-

minutowej infuzji dożylnej przez okres do 14 dni. Stan równowagi stężeń występuje po trzeciej dawce.

Daptomycyna podawana w 2-minutowym wstrzyknięciu dożylnym również wykazała proporcjonalną farmakokinetykę dawki w zatwierdzonym zakresie dawek od 4 do 6 mg/kg mc. U zdrowych, dorosłych osób badanych, którym podano daptomycynę w 30-minutowej infuzji dożylnej lub 2 minutowym

wstrzyknięciu dożylnym, wykazano porównywalną ekspozycję (AUC i Cmax^).

Badania na zwierzętach wykazały, że wchłanianie daptomycyny z przewodu pokarmowego po podaniu

doustnym jest nieznaczne.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji daptomycyny w stanie równowagi wynosiła ok. 0,1 l/kg mc. u zdrowych, dorosłych pacjentów i była niezależna od wielkości dawki. Badania nad rozmieszczeniem daptomycyny w tkankach szczurów wykazały, że daptomycyna po podaniu pojedynczym lub wielokrotnym jedynie w minimalnym stopniu przenika przez barierę krew-mózg i łożyskową.

Daptomycyna wiąże się odwracalnie z białkami ludzkiego osocza w stopniu niezależnym od stężenia. U zdrowych dorosłych ochotników i u dorosłych pacjentów leczonych daptomycyną, w tym również u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, daptomycyna wiązała się z białkami średnio w 90%.

Metabolizm

W badaniach in vitro daptomycyna nie była metabolizowana przez mikrosomy wątroby człowieka. Badania in vitro na hepatocytach ludzkich wskazują, że daptomycyna nie hamuje i nie indukuje aktywności następujących izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Jest mało prawdopodobne, aby daptomycyna hamowała lub indukowała metabolizm produktów leczniczych metabolizowanych przez układ cytochromu P450.

Po infuzji daptomycyny znakowanej ¹⁴C u zdrowych osób dorosłych, radioaktywność osocza była podobna do stężenia wyznaczonego w badaniach mikrobiologicznych. W moczu wykryto nieaktywne metabolity na podstawie różnicy całkowitego stężenia substancji radioaktywnych i stężenia substancji czynnych mikrobiologicznie. W odrębnym badaniu nie stwierdzono metabolitów w osoczu, a w moczu wykryto niewielkie ilości trzech metabolitów powstałych w wyniku utleniania i jeden związek niezidentyfikowany. Nie określono miejsca, w którym przebiega metabolizm.

Eliminacja

Daptomycyna wydalana jest głównie przez nerki. Jednoczesne podawanie probenecydu i daptomycyny

nie ma wpływu na farmakokinetykę daptomycyny u ludzi, co sugeruje znikomą kanalikową sekrecję

daptomycyny lub jej brak.

Po podaniu dożylnym, klirens daptomycyny z osocza wynosi 7 do 9 ml/godz/kg mc., a klirens nerkowy 4 do 7 ml/godz/kg mc.

W badaniach bilansowych z zastosowaniem daptomycyny znakowanej promieniotwórczo 78% podanej

dawki (w odniesieniu do całkowitej radioaktywności) wykryto w moczu, podczas gdy wykryta w moczu

niezmieniona daptomycyna stanowiła około 50% całkowitej dawki. Około 5% znacznika było wydalane

z kałem.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 4 mg/kg mc. produktu leczniczego Cubicin w ciągu 30 minut, średni całkowity klirens daptomycyny zmniejszył się o około 35%, a średni AUC^0-∞ zwiększył się o około 58% u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) w porównaniu do wyników uzyskanych u ^{zdrowych młodych pacjentów (wiek 18 do 30 lat). Nie stwierdzono różnic C}max^{. Stwierdzone różnice}

wynikają najprawdopodobniej ze zmniejszenia czynności nerek typowej u osób w podeszłym wieku.

Nie jest konieczne dostosowanie dawki wyłącznie na podstawie wieku pacjenta, należy natomiast ocenić czynność nerek i zmniejszyć dawkę w razie ciężkiego zaburzenia czynności nerek.

Dzieci i młodzież (w wieku od 1 do 17 lat)

Farmakokinetykę daptomycyny u dzieci i młodzieży oceniano w trzech badaniach farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego. Po podaniu pojedynczej dawki 4 mg/kg mc. produktu leczniczego Cubicin, całkowity klirens znormalizowany względem masy ciała oraz okres

półtrwania w fazie eliminacji daptomycyny u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) z zakażeniem

bakteriami Gram-dodatnimi były podobne jak w grupie pacjentów dorosłych. Po podaniu pojedynczej dawki 4 mg/kg mc. produktu leczniczego Cubicin, całkowity klirens daptomycyny u dzieci w wieku od 7 do11 lat z zakażeniem bakteriami Gram-dodatnimi był większy niż w grupie młodzieży, natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji był krótszy. Po podaniu pojedynczej dawki 4, 8 lub 10 mg/kg mc. produktu leczniczego Cubicin, całkowity klirens oraz okres półtrwania w fazie eliminacji daptomycyny u dzieci w wieku od 2 do 6 lat były podobne po podaniu różnych dawek; klirens całkowity był większy, a okres półtrwania w fazie eliminacji był mniejszy niż w grupie młodzieży. Po podaniu pojedynczej dawki 6 mg/kg mc. produktu leczniczego Cubicin, wartości klirensu oraz okresu półtrwania w fazie eliminacji daptomycyny u dzieci w wieku od 13 do 24 miesięcy były podobne do wartości u dzieci

w wieku od 2 do 6 lat, które otrzymały pojedynczą dawkę 4-10 mg/kg mc. Wyniki tych badań wskazują, że ekspozycja na lek (AUC) u dzieci i młodzieży we wszystkich przedziałach dawkowania jest ogólnie mniejsza niż u dorosłych otrzymujących porównywalne dawki.

Dzieci i młodzież z cSSTI

Badanie 4. fazy (DAP-PEDS-07-03) przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa stosowania,

skuteczności i farmakokinetyki daptomycyny u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat włącznie)

z cSSTI spowodowanymi przez drobnoustroje chorobotwórcze Gram-dodatnie. Farmakokinetykę daptomycyny u pacjentów w tym badaniu podsumowano w Tabeli 2. Po podaniu dawek wielokrotnych ekspozycja na daptomycynę była podobna w różnych grupach wiekowych po dostosowaniu dawki na

podstawie masy ciała i wieku. Stężenia w osoczu po podaniu tych dawek były zgodne ze stężeniami

uzyskanymi w badaniu u dorosłych z cSSTI (po podawaniu dawki 4 mg/kg mc. raz na dobę pacjentom

dorosłym).

Wartości paramertów farmakokinetycznych oszacowano na podstawie analizy niekompartmentowej

^aDostępne pojedyncze wartości, ponieważ zaledwie od dwóch pacjentów w tej grupie wiekowej pobrano próbki do badań farmakokinetycznych umożliwiających analizę farmakokinetyczną; wartości AUC, pozornego okresu półtrwania t1/2 oraz CL/mc. można było określić tylko u jednego z tych dwóch pacjentów

^bAnaliza właściwości farmakokinetycznych została przeprowadzona na podstawie zbiorczego profilu farmakokinetycznego ze

średnimi stężeniami dla wszystkich pacjentów w danym punkcie czasowym

Dzieci i młodzież z SAB

Badanie 4. fazy (DAP-PEDBAC-11-02) przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa stosowania,

skuteczności i farmakokinetyki daptomycyny u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat włącznie)

z SAB. Farmakokinetykę daptomycyny u pacjentów w tym badaniu podsumowano w Tabeli 3. Po podaniu dawek wielokrotnych ekspozycja na daptomycynę była podobna w różnych grupach wiekowych po dostosowaniu dawki na podstawie masy ciała i wieku. Stężenia w osoczu po podaniu tych dawek były zgodne ze stężeniami uzyskanymi w badaniu u dorosłych z SAB (po podawaniu dawki 6 mg/kg mc. raz na dobę pacjentom dorosłym).

Wartości parametrów farmakokinetycznych oszacowano na podstawie podejścia modelowego z niewielkiej liczby próbek do

badań farmakokinetycznych pobieranych od poszczególnych pacjentów podczas badania

*Średnią wartość (odchylenie standardowe) obliczono dla pacjentów w wieku od 2 do 6 lat, ponieważ do badania nie włączono żadnego pacjenta w wieku od 1 do < 2 lat. Symulacja z wykorzystaniem modelu farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że

wartości AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w stanie stacjonarnym) dla daptomycyny u dzieci w wieku od 1 do < 2 lat otrzymujących 12 mg/kg mc. raz na dobę byłyby porównywalne do wartości obserwowanych dla dorosłych pacjentów otrzymujących 6 mg/kg mc. raz na dobę.

Otyłość

Ogólnoustrojowa ekspozycja na daptomycynę (AUC) u osób z nadwagą (Wskaźnik masy ciała - BMI 25-40 kg/m²) w stosunku do osób bez nadwagi, jest zwiększona o około 28%, a u osób ze znaczną otyłością (BMI > 40 kg/m²) o 42%. Nie ma jednak konieczności dostosowywania dawki tylko ze względu na stopień otyłości.

Płeć

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce daptomycyny w zależności od płci.

Rasa

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce daptomycyny u osób rasy czarnej lub

żółtej w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej.

Zaburzenia czynności nerek

Po pojedynczym podaniu dożylnym daptomycyny w dawce 4 mg/kg mc. lub 6 mg/kg mc. w ciągu 30 minut osobom dorosłym z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, całkowity klirens (Cl) daptomycyny był zmniejszony, a ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) zwiększona, z powodu pogorszenia czynności nerek (zmniejszenia klirensu kreatyniny).

W oparciu o dane i modele farmakokinetyczne, wartość AUC daptomycyny w pierwszym dniu po podaniu dawki 6 mg/kg u dorosłych pacjentów, u których stosuje się hemodializę lub ciągłą ambulatoryjną dializę otrzewnową, była 2 razy większa niż wartość zaobserwowana u dorosłych

pacjentów z prawidłową czynnością nerek otrzymujących tę samą dawkę. W drugim dniu po podaniu dawki 6 mg/kg u dorosłych pacjentów, u których stosuje się hemodializę i ciągłą ambulatoryjną dializę otrzewnową, wartość AUC daptomycyny była w przybliżeniu 1,3 razy większa niż wartość zaobserwowana po drugiej dawce 6 mg/kg u dorosłych pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Na tej podstawie zalecane jest, aby dorośli pacjenci, u których stosuje się hemodializę lub ciągłą ambulatoryjną dializę otrzewnową, otrzymywali daptomycynę raz na 48 godzin w dawce zalecanej dla danego rodzaju leczonego zakażenia (patrz punkt 4.2).

Nie określono schematu dawkowania produktu leczniczego Cubicin u dzieci i młodzieży z zaburzeniami

czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka daptomycyny nie zmienia się u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B zaburzeń czynności wątroby wg Child-Pugh) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami dobranymi pod względem płci, wieku i masy ciała, którym podano jednorazową dawkę 4 mg/kg mc.

Nie ma potrzeby modyfikowania dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano farmakokinetyki daptomycyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh).

Sodu wodorotlenek

Produkt leczniczy Cubicin jest fizycznie i chemicznie niezgodny z roztworami zawierającymi glukozę.

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

3 lata

Po rekonstytucji: chemiczna i fizyczna trwałość zrekonstytuowanego roztworu leku w fiolce wynosi 12 godzin w 25°C lub do 48 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C. Chemiczna i fizyczna trwałość rozcieńczonego roztworu w worku infuzyjnym wynosi 12 godzin w 25°C lub 24 godziny

w temperaturze 2°C – 8°C.

W przypadku 30-minutowej infuzji dożylnej, łączny czas przechowywania (zrekonstytuowanego roztworu w fiolce i rozcieńczonego roztworu w worku infuzyjnym, patrz punkt 6.6) nie może przekroczyć 12 godzin w temperaturze 25°C lub 24 godzin w temperaturze 2°C – 8°C.

W przypadku 2-minutowego wstrzyknięcia dożylnego, czas przechowywania zrekonstytuowanego roztworu w fiolce (patrz punkt 6.6) w temperaturze 25ºC nie może przekroczyć 12 godzin (lub

w temperaturze 2°C – 8°C 48 godzin).

Jednak, z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany do użycia produkt powinien być

zastosowany natychmiast. Ten produkt nie zawiera środków konserwujących lub bakteriostatycznych.

Jeśli nie jest użyty natychmiast, za czas jego przechowywania odpowiada użytkownik. Zwykle czas ten nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C - 8°C, chyba że rozpuszczanie i rozcieńczanie odbywało się w warunkach kontrolowanych i sprawdzonych warunkach aseptycznych.

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji lub rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

Cubicin 350 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji

Jednorazowe fiolki z przezroczystego szkła o pojemności 10 ml z gumowymi korkami typu I i aluminiowymi zamknięciami oraz z żółtymi plastikowymi kapturkami zabezpieczającymi.

Cubicin 500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji

Jednorazowe fiolki z przezroczystego szkła o pojemności 10 ml z gumowymi korkami typu I

i aluminiowymi zamknięciami oraz z niebieskimi plastikowymi kapturkami zabezpieczającymi.

Dostępne w opakowaniach zawierających 1 fiolkę lub 5 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Dorosłym pacjentom daptomycyna może być podawana dożylnie w infuzji przez 30 minut lub we

wstrzyknięciu przez 2 minuty. Dzieciom i młodzieży nie należy podawać daptomycyny

w 2-minutowym wstrzyknięciu. Dzieciom i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat daptomycynę należy podawać dożylnie w infuzji trwającej 30 minut. Dzieciom w wieku poniżej 7 lat otrzymującym dawkę

9-12 mg/kg mc. daptomycynę należy podawać przez 60 minut (patrz punkt 4.2 i 5.2). Przygotowanie roztworu do infuzji wymaga dodatkowego etapu rozcieńczania opisanego poniżej.

Produkt leczniczy Cubicin podawany w 30 lub 60-minutowej infuzji dożylnej

Stężenie produktu leczniczego Cubicin 350 mg proszek do sporządzania roztworudo infuzji wynoszące

50 mg/ml osiąga się przez rekonstytucję liofilizowanego produktu w 7 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.

Stężenie produktu leczniczego Cubicin 500 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji wynoszące

50 mg/ml osiąga się przez rekonstytucję liofilizowanego produktu w 10 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.

Rozpuszczanie liofilizowanego produktu trwa zazwyczaj 15 minut. Całkowicie zrekonstytuowany produkt jest klarowny i może zawierać kilka drobnych pęcherzyków powietrza lub pianę przy brzegu fiolki.

Cubicin 350 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji

Aby przygotować produkt leczniczy Cubicin do infuzji dożylnej, należy postępować według poniższej

instrukcji.

Podczas rekonstytucji lub rozcieńczania liofilizowanego produktu leczniczego Cubicin należy przez

cały czas przestrzegać zasad jałowości.

Rekonstytucja:

1. Należy zerwać polipropylenowe zabezpieczenie fiolki aby odsłonić środkowe pole gumowego

   korka. Przetrzeć gumowy korek wacikiem nasączonym alkoholem lub innym roztworem

   antyseptycznym i pozostawić do wyschnięcia. Po oczyszczeniu nie dotykać gumowego korka oraz nie dopuścić do zetknięcia korka z jakąkolwiek inną powierzchnią. Nabrać do strzykawki za pomocą jałowej igły 21 G lub o mniejszej średnicy, lub bezigłowego urządzenia 7 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) – soli fizjologicznej do wstrzykiwań, następnie powoli przebić igłą środek gumowego korka i wstrzyknąć zawartość strzykawki kierując igłę na ściankę fiolki.

2. Następnie delikatnie obracać fiolkę, aby całkowicie zwilżyć liofilizat i pozostawić na 10 minut.

3. Na koniec fiolkę należy delikatnie obracać lub wstrząsać obrotowo przez kilka minut aż do otrzymania przezroczystego roztworu. Należy unikać energicznego wstrząsania, aby uniknąć

   spienienia roztworu.

4. Sporządzony roztwór należy dokładnie obejrzeć przed użyciem w celu upewnienia się, że produkt leczniczy jest całkowicie rozpuszczony i nie zawiera cząstek stałych. Zrekonstytuowany roztwór produktu leczniczego Cubicin ma barwę od jasnożółtej do jasnobrązowej.

5. Zrekonstytuowany roztwór należy rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu (9 mg/ml) (zwykle w 50 ml).

   Rozcieńczanie:

   1. Powoli usunąć odpowiednią ilość zrekonstytuowanego roztworu (50 mg daptomycyny/ml) z fiolki za pomocą nowej sterylnej igły 21 G lub o mniejszej średnicy poprzez odwrócenie fiolki do góry dnem tak, by roztwór spłynął w kierunku korka. Używając strzykawki, wprowadzić igłę do odwróconej fiolki. Trzymając fiolkę w pozycji do góry dnem, umieścić zakończenie igły jak najgłębiej w fiolce podczas pobierania roztworu do strzykawki. Przed usunięciem igły z fiolki należy odciągnąć tłok strzykawki do końca tak, by pobrać z odwróconej fiolki żądaną ilość

      roztworu.

   2. Ze strzykawki usunąć powietrze, duże pęcherzyki i nadmiar roztworu tak, aby uzyskać żądaną dawkę.

   3. Przenieść żądaną ilość sporządzonej dawki do 50 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%).

   4. Zrekonstytuowany i rozcieńczony roztwór można następnie podać w trwającej 30 lub 60 minut

      infuzji dożylnej, zgodnie ze wskazówkami w punkcie 4.2.

      Cubicin 500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji

      Aby przygotować produkt leczniczy Cubicin do infuzji dożylnej, należy postępować według poniższej

      instrukcji.

      Podczas rekonstytucji lub rozcieńczania liofilizowanego produktu leczniczego Cubicin należy przez cały czas przestrzegać zasad jałowości.

      Rekonstytucja:

      1. Należy zerwać polipropylenowe zabezpieczenie fiolki aby odsłonić środkowe pole gumowego korka. Przetrzeć gumowy korek wacikiem nasączonym alkoholem lub innym roztworem antyseptycznym i pozostawić do wyschnięcia. Po oczyszczeniu nie dotykać gumowego korka oraz nie dopuścić do zetknięcia korka z jakąkolwiek inną powierzchnią. Nabrać do strzykawki za pomocą jałowej igły 21 G lub o mniejszej średnicy, lub bezigłowego urządzenia 10 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) – soli fizjologicznej do wstrzykiwań, następnie powoli przebić igłą środek gumowego korka i wstrzyknąć zawartość strzykawki kierując igłę na ściankę fiolki.

      2. Następnie delikatnie obracać fiolkę, aby całkowicie zwilżyć liofilizat i pozostawić na 10 minut.

      3. Na koniec fiolkę należy delikatnie obracać lub wstrząsać obrotowo przez kilka minut aż do otrzymania przezroczystego roztworu. Należy unikać energicznego wstrząsania, aby zapobiec spienieniu się roztworu.

      4. Sporządzony roztwór należy dokładnie obejrzeć przed użyciem w celu upewnienia się, że produkt leczniczy jest całkowicie rozpuszczony i nie zawiera cząstek stałych. Zrekonstytuowany roztwór produktu leczniczego Cubicin ma barwę od jasnożółtej do jasnobrązowej.

      5. Zrekonstytuowany roztwór należy rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu (9 mg/ml) (zwykle w 50 ml).

   Rozcieńczanie:

   1. Powoli usunąć odpowiednią ilość zrekonstytuowanego roztworu (50 mg daptomycyny/ml) z fiolki za pomocą nowej sterylnej igły 21 G lub o mniejszej średnicy poprzez odwrócenie fiolki do góry dnem tak, by roztwór spłynął w kierunku korka. Używając strzykawki, wprowadzić igłę do odwróconej fiolki. Trzymając fiolkę w pozycji do góry dnem, umieścić zakończenie igły jak

      najgłębiej w fiolce podczas pobierania roztworu do strzykawki. Przed usunięciem igły z fiolki

      należy odciągnąć tłok strzykawki do końca tak, by pobrać z odwróconej fiolki żądaną ilość

      roztworu.

   2. Ze strzykawki usunąć powietrze, duże pęcherzyki i nadmiar roztworu tak, aby uzyskać żądaną dawkę.

   3. Przenieść żądaną ilość sporządzonej dawki do 50 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%).

   4. Zrekonstytuowany i rozcieńczony roztwór można następnie podać w trwającej 30 lub 60 minut

   infuzji dożylnej, zgodnie ze wskazówkami w punkcie 4.2.

   Następujące leki nie wykazują niezgodności po dodaniu do roztworu (do infuzji dożylnej) produktu leczniczego Cubicin: aztreonam, ceftazydym, ceftriakson, gentamycyna, flukonazol, lewofloksacyna, dopamina, heparyna i lidokaina.

   Produkt leczniczy Cubicin podawany w postaci 2-minutowego wstrzyknięcia dożylnego (wyłącznie

   pacjentom dorosłym)

   Do rekonstytucji roztworu produktu leczniczego Cubicin do wstrzykiwań dożylnych nie należy używać

   wody. Produkt leczniczy Cubicin należy rekonstytuować wyłącznie w 0,9% roztworze chlorku sodu (9 mg/ml).

   Stężenie produktu leczniczego Cubicin (350 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań) wynoszące 50 mg/ml osiąga się przez rekonstytucję produktu liofilizowanego w 7 ml 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań.

   Stężenie produktu leczniczego Cubicin (500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań) wynoszące 50 mg/ml osiąga się przez rekonstytucję produktu liofilizowanego w 10 ml 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań.

   Produkt liofilizowany rozpuszcza się przez około 15 minut. Całkowicie rozpuszczony produkt jest

   przezroczysty i może zawierać kilka małych pęcherzyków lub pianę przy brzegu fiolki.

   Cubicin 350 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji

   Aby przygotować Cubicin do wstrzykiwań dożylnych, należy postępować według poniższej instrukcji. Podczas rekonstytucji liofilizowanego produktu leczniczego Cubicin należy przez cały czas przestrzegać zasad jałowości.

   1. Należy zerwać polipropylenowe zabezpieczenie fiolki aby odsłonić środkowe pole gumowego korka. Przetrzeć gumowy korek wacikiem nasączonym alkoholem lub innym roztworem antyseptycznym i pozostawić do wyschnięcia. Po oczyszczeniu nie dotykać gumowego korka oraz nie dopuścić do zetknięcia korka z jakąkolwiek inną powierzchnią. Nabrać do strzykawki za pomocą jałowej igły 21 G lub o mniejszej średnicy, lub bezigłowego urządzenia 7 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) – soli fizjologicznej do wstrzykiwań, następnie powoli przebić igłą środek gumowego korka i wstrzyknąć zawartość strzykawki kierując igłę na ściankę fiolki.

   2. Następnie delikatnie obracać fiolkę, aby całkowicie zwilżyć liofilizat i pozostawić na 10 minut.

   3. Na koniec fiolkę należy delikatnie obracać lub wstrząsać obrotowo przez kilka minut aż do otrzymania przezroczystego roztworu. Należy unikać energicznego wstrząsania, aby zapobiec spienieniu się roztworu.

   4. Sporządzony roztwór należy dokładnie obejrzeć przed użyciem w celu upewnienia się, że produkt jest całkowicie rozpuszczony i nie zawiera cząstek stałych. Zrekonstytuowany roztwór produktu leczniczego Cubicin ma barwę od jasnożółtej do jasnobrązowej.

   5. Powoli usunąć zrekonstytuowany roztwór (50 mg daptomycyny/ml) z fiolki za pomocą sterylnej igły 21 G lub o mniejszej średnicy.

   6. Odwrócić fiolkę do góry dnem tak, by roztwór spłynął w kierunku korka. Używając nowej strzykawki, wprowadzić igłę do odwróconej fiolki. Trzymając fiolkę w pozycji do góry dnem, umieścić zakończenie igły jak najgłębiej w fiolce podczas pobierania roztworu do strzykawki.

      Przed usunięciem igły z fiolki należy odciągnąć tłok strzykawki do końca tak, by pobrać

      z odwróconej fiolki cały roztwór.

   7. Zmienić igłę na nową, przeznaczoną do wstrzykiwań dożylnych.

   8. Ze strzykawki usunąć powietrze, duże pęcherzyki i nadmiar roztworu tak, by uzyskać żądaną

      dawkę.

   9. Zrekonstytuowany roztwór należy wstrzykiwać do żyły wolno przez 2 minuty, zgodnie z punktem 4.2.

   Cubicin 500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji

   Aby przygotować Cubicin do wstrzykiwań dożylnych, należy postępować według poniższej instrukcji. Podczas rekonstytucji liofilizowanego produktu leczniczego Cubicin należy przez cały czas przestrzegać zasad jałowości.

   1. Należy zerwać polipropylenowe zabezpieczenie fiolki aby odsłonić środkowe pole gumowego korka. Przetrzeć gumowy korek wacikiem nasączonym alkoholem lub innym roztworem antyseptycznym i pozostawić do wyschnięcia. Po oczyszczeniu nie dotykać gumowego korka oraz nie dopuścić do zetknięcia korka z jakąkolwiek inną powierzchnią. Nabrać do strzykawki za pomocą jałowej igły 21 G lub o mniejszej średnicy, lub bezigłowego urządzenia 10 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) – soli fizjologicznej do wstrzykiwań, następnie powoli przebić igłą środek gumowego korka i wstrzyknąć zawartość strzykawki kierując igłę na ściankę fiolki.

   2. Następnie delikatnie obracać fiolkę, aby całkowicie zwilżyć liofilizat i pozostawić na 10 minut.

   3. Na koniec fiolkę należy delikatnie obracać lub wstrząsać obrotowo przez kilka minut aż do otrzymania przezroczystego roztworu. Należy unikać energicznego wstrząsania, aby zapobiec spienieniu się roztworu.

   4. Sporządzony roztwór należy dokładnie obejrzeć przed użyciem w celu upewnienia się, że produkt jest całkowicie rozpuszczony i nie zawiera cząstek stałych. Zrekonstytuowany roztwór produktu leczniczego Cubicin ma barwę od jasnożółtej do jasnobrązowej.

   5 Powoli usunąć zrekonstytuowany roztwór (50 mg daptomycyny/ml) z fiolki za pomocą sterylnej igły 21 G lub o mniejszej średnicy.

6. Odwrócić fiolkę do góry dnem tak, by roztwór spłynął w kierunku korka. Używając nowej strzykawki, wprowadzić igłę do odwróconej fiolki. Trzymając fiolkę w pozycji do góry dnem, umieścić zakończenie igły jak najgłębiej w fiolce podczas pobierania roztworu do strzykawki.

   Przed usunięciem igły z fiolki należy odciągnąć tłok strzykawki do końca tak, by pobrać

   z odwróconej fiolki cały roztwór.

7. Zmienić igłę na nową, przeznaczoną do wstrzykiwań dożylnych.

8. Ze strzykawki usunąć powietrze, duże pęcherzyki i nadmiar roztworu tak, by uzyskać żądaną dawkę.

9. Zrekonstytuowany roztwór należy wstrzykiwać do żyły wolno przez 2 minuty, zgodnie z punktem 4.2.

Fiolki zawierające produkt leczniczy Cubicin są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po rekonstytucji (patrz punkt 6.3).

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.