Emblaveo 1,5 g + 0,5 g proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Emblaveo 1,5 g + 0,5 g
Produkt leczniczy Emblaveo jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących zakażeń (patrz punkty 4.4 i 5.1):
-
powikłane zakażenie wewnątrzbrzuszne (ang. complicated intra-abdominal infection, cIAI)
-
szpitalne zapalenie płuc (SZP), w tym zapalenie płuc związane ze stosowaniem respiratora (ang. ventilator-associated pneumonia, VAP)
-
powikłane zakażenie układu moczowego (ang. complicated urinary tract infection, cUTI), w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek.
Produkt leczniczy Emblaveo jest również wskazany do stosowania w leczeniu zakażeń wywołanych przez tlenowe drobnoustroje Gram-ujemne u dorosłych pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania środków przeciwbakteryjnych.
Stosowanie produktu leczniczego Emblaveo w leczeniu zakażeń wywołanych przez tlenowe drobnoustroje Gram-ujemne u dorosłych pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia, zaleca się wyłącznie po konsultacji z lekarzem mającym odpowiednie doświadczenie w leczeniu chorób zakaźnych.
Dawkowanie
Dawkowanie u pacjentów dorosłych z szacowanym klirensem kreatyniny (CrCl) >50 ml/min
W tabeli 1 przedstawiono zalecane dawkowanie dożylne u pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCl)
>50 ml/min. Po pojedynczej dawce nasycającej należy podać dawki podtrzymujące, rozpoczynając
od infuzji po następnej przerwie w dawkowaniu.
Tabela 1. Zalecana dożylna dawka w zależności od rodzaju zakażenia u dorosłych pacjentów z CrCla >50 ml/min
| Rodzaj zakażenia | Dawka aztreonamu/ awibaktamu | Czas trwania infuzji | Odstęp między dawkami | Czas trwania leczenia | |
| Dawka na-sycająca | Dawka pod-trzymująca | ||||
| cIAIb | 2 g/0,67 g | 1,5 g/0,5 g | 3 godziny | co 6 godzin | 5–10 dni |
| SZP, w tym VAP | 2 g/0,67 g | 1,5 g/0,5 g | 3 godziny | co 6 godzin | 7–14 dni |
| cUTI, w tymodmiedniczkowe zapalenie nerek | 2 g/0,67 g | 1,5 g/0,5 g | 3 godziny | co 6 godzin | 5–10 dni |
| Zakażenia wywołane przez tlenowe drobnoustrojeGram-ujemne u pacjentówz ograniczonymi możliwościami leczenia | 2 g/0,67 g | 1,5 g/0,5 g | 3 godziny | co 6 godzin | Czas zależy od miejsca zakażeniai może trwać do 14 dni |
-
Obliczono według wzoru Cockcrofta-Gaulta.
-
Należy stosować w skojarzeniu z metronidazolem, gdy wiadomo lub podejrzewa się, że w procesie zakaźnym uczestniczą patogeny beztlenowe.
Szczególne populacje pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku, za względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (szacowany CrCl >50 do ≤80 ml/min).
W tabeli 2 przedstawiono zalecane modyfikacje dawkowania u pacjentów z szacowanym klirensem kreatyniny ≤50 ml/min. Po pojedynczej dawce nasycającej należy podać dawki podtrzymujące, rozpoczynając od infuzji po następnej przerwie w dawkowaniu..
Tabela 2. Zalecane dawki u pacjentów z szacowanym CrCl ≤50 ml/min
| Szacowany CrCl (ml/min)a | Dawka aztreonamu/awibaktamub | Czas trwania infuzji | Odstęp między dawkami | |
| Dawka nasycająca | Dawka podtrzymująca | |||
| od > 30 do ≤50 | 2 g/0,67 g | 0,75 g/0,25 g | 3 godziny | co 6 godzin |
| od > 15 do ≤30 | 1,35 g/0,45 g | 0,675 g/0,225 g | 3 godziny | co 8 godzin |
| ≤15 ml/min, poddawani przerywanejhemodializiec,d | 1 g/0,33 g | 0,675 g/0,225 g | 3 godziny | co 12 godzin |
-
Obliczono według wzoru Cockcrofta-Gaulta.
-
Zalecenia dotyczące dawkowania oparte są na modelowaniu i symulacji PK.
-
Zarówno aztreonam, jak i awibaktam są usuwane poprzez hemodializę; w dniach hemodializy produkt leczniczy Emblaveo należy podawać po zakończeniu hemodializy.
-
Aztreonamu/awibaktamu nie należy stosować u pacjentów z CrCl ≤15 ml/min, chyba że pacjent będzie poddawany hemodializie lub innej formie terapii nerkozastępczej.
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się ścisłe monitorowanie szacowanego klirensu kreatyniny (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Brak wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów poddawanych terapii nerkozastępczej innej niż hemodializa (np. ciągłej hemofiltracji żylno-żylnej lub dializie otrzewnowej). Pacjenci poddawani ciągłej terapii nerkozastępczej (ang. continuous renal replacement therapy, CRRT) wymagają stosowania większej dawki niż pacjenci poddawani hemodializie. U pacjentów poddawanych ciągłej terapii nerkozastępczej dawkę należy dostosować
w oparciu o klirens w trakcie CRRT (CLCRRT w ml/min).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Emblaveo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.
Sposób podawania
Podanie dożylne.
Produkt leczniczy Emblaveo podaje się we wlewie dożylnym trwającym 3 godziny.
Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Ciężkie reakcje nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna, ciężka reakcja skórna) na jakikolwiek inny beta-laktamowy lek przeciwbakteryjny (np. penicyliny, cefalosporyny lub karbapenemy).
Reakcje nadwrażliwości
Przed rozpoczęciem leczenia należy ustalić, czy u pacjenta kiedykolwiek występowały reakcje nadwrażliwości na aztreonam lub inne leki beta-laktamowe . Produkt leczniczy Emblaveo jest przeciwwskazany u pacjentów, u których w przeszłości występowały ciężkie reakcje nadwrażliwości na którykolwiek z leków beta-laktamowych (patrz punkt 4.3). Ponadto należy zachować ostrożność podczas podawania aztreonamu/awibaktamu pacjentom, u których wystąpiła kiedyś jakiegokolwiek rodzaju nadwrażliwość na inne leki beta-laktamowe . W przypadku ciężkich reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Emblaveo i podjąć odpowiednie czynności ratunkowe.
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się ścisłe monitorowanie podczas leczenia produktem leczniczym Emblaveo. Aztreonam i awibaktam są eliminowane głównie przez nerki. Z tego względu dawkę należy zmniejszyć w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek (patrz
punkt 4.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a także w przypadkach przedawkowania leków beta-laktamowych , zgłaszano następstwa neurologiczne stosowania aztreonamu
(np. encefalopatię, stan splątania, padaczkę, zaburzenia świadomości, zaburzenia ruchowe) (patrz punkt 4.9).
Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym (np. aminoglikozydów) może niekorzystnie wpływać na czynność nerek. U pacjentów, u których czynność nerek ulega zmianom, należy monitorować CrCl i w razie potrzeby odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego Emblaveo (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Emblaveo zgłaszano podwyższone stężenie enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie podczas leczenia produktem leczniczym Emblaveo.
Ograniczenia danych klinicznych
Stosowanie aztreonamu/awibaktamu w leczeniu pacjentów z cIAI, SZP (w tym VAP) i cUTI
(w tym odmiedniczkowym zapaleniem nerek) opiera się na doświadczeniach ze stosowania samego aztreonamu, analizach farmakokinetyczno-farmakodynamicznych aztreonamu/awibaktamu oraz na ograniczonych danych z badania klinicznego z randomizacją, w którym wzięło udział 422 osób dorosłych z cIAI lub SZP/VAP.
Stosowanie aztreonamu/awibaktamu w leczeniu zakażeń wywołanych tlenowymi drobnoustrojami Gram-ujemnymi u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia opiera się na analizie farmakokinetycznej/farmakodynamicznej aztreonamu/awibaktamu oraz na ograniczonych danych z badania klinicznego z randomizacją, w którym wzięło udział 422 osób dorosłych z cIAI lub
SZP/VAP [z których 17 pacjentów z drobnoustrojami opornymi na karbapenemy (meropenem) było leczonych produktem leczniczym Emblaveo], jak również danych z badania klinicznego
z randomizacją, w którym wzięło udział 15 osób dorosłych (z których 12 było leczonych produktem leczniczym Emblaveo) z ciężkimi zakażeniami wywołanymi przez bakterie Gram-ujemne wytwarzające metalo-beta-laktamazę (MBL) (patrz punkt 5.1).
Spektrum działania aztreonamu/awibaktamu
Aztreonam wykazuje niewielką aktywność lub nie wykazuje aktywności wobec większości bakterii z rodzaju Acinetobacter, bakterii Gram-dodatnich i beztlenowców (patrz punkty 4.2 i 5.1). Gdy stwierdzi się lub podejrzewa udział takich patogenów w procesie zakaźnym, należy zastosować dodatkowe leki przeciwbakteryjne.
Spektrum hamującego działania awibaktamu obejmuje wiele enzymów, które inaktywują aztreonam, w tym beta-laktamazy klasy A i beta-laktamazy klasy C według klasyfikacji Amblera. Awibaktam nie hamuje enzymów klasy B (metalo-beta-laktamaz) i nie jest zdolny do hamowania wielu enzymów klasy D. Aztreonam jest na ogół odporny na hydrolizę przez enzymy klasy B (patrz punkt 5.1).
Biegunka wywołana przez Clostridioides difficile
U pacjentów otrzymujących aztreonam zgłaszano biegunkę związaną z zakażeniem Clostridioides (C.) difficile oraz rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego – o przebiegu od łagodnego do zagrażającego życiu. Rozpoznanie to należy wziąć pod uwagę u pacjentów, u których w trakcie stosowania lub po podaniu produktu leczniczego Emblaveo wystąpi biegunka (patrz punkt 4.8). Należy wówczas rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Emblaveo oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia skierowanego przeciwko C. difficile. Nie należy stosować produktów leczniczych hamujących perystaltykę jelit.
Drobnoustroje niewrażliwe
Stosowanie produktu leczniczego Emblaveo może powodować nadmierny wzrost niewrażliwych drobnoustrojów, co może wymagać przerwania leczenia lub podjęcia innych odpowiednich działań terapeutycznych.
Wydłużenie czasu protrombinowego / zwiększona aktywność doustnych leków przeciwzakrzepowych
U pacjentów leczonych aztreonamem zgłaszano wydłużenie czasu protrombinowego (patrz punkt 4.8). Podczas jednoczesnego stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych należy odpowiednio monitorować pacjentów. Może również zaistnieć konieczność dostosowania dawki leków w celu utrzymania pożądanego poziomu działania przeciwzakrzepowego.
Nieprawidłowości w wynikach badań serologicznych
Podczas leczenia aztreonamem może pojawić się dodatni wynik bezpośredniego lub pośredniego testu Coombsa (bezpośredni lub pośredni test antyglobulinowy) (patrz punkt 4.8).
Sód
Ten produkt leczniczy zawiera około 44,6 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 2,2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
Produkt leczniczy Emblaveo może być dalej rozcieńczany roztworami zawierającymi sód (patrz punkt 6.6) i należy to rozpatrywać w odniesieniu do całkowitej ilości sodu ze wszystkich źródeł, które zostaną podane pacjentowi.
W warunkach in vitro aztreonam i awibaktam są substratami transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3, co może przyczyniać się do aktywnego wychwytu z przedziału krwi, a tym samym do wydalania przez nerki. Probenecyd (silny inhibitor OAT) hamuje wychwyt awibaktamu o 56–70% in vitro i w związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu może wpływać na eliminację awibaktamu.
Ponieważ nie przeprowadzono badań klinicznych interakcji aztreonamu/awibaktamu z probenecydem, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych substancji.
Aztreonam nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. W warunkach in vitro awibaktam nie wykazywał istotnego działania hamującego enzymy cytochromu P450 ani działania indukującego cytochrom P450 w klinicznie istotnym zakresie ekspozycji. Awibaktam nie hamuje głównych transporterów nerkowych ani wątrobowych in vitro, w klinicznie istotnym zakresie ekspozycji, dlatego prawdopodobieństwo interakcji lekowych za pośrednictwem tych mechanizmów ocenia się jako małe.
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania aztreonamu lub awibaktamu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania aztreonamu nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach dotyczące stosowania awibaktamu wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, bez dowodów na działanie teratogenne (patrz punkt 5.3).
Aztreonam/awibaktam można stosować w okresie ciąży wyłącznie, gdy jest to wyraźnie wskazane, i tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia dla matki przewyższają ryzyko dla dziecka.
Karmienie piersią
Aztreonam przenika do mleka ludzkiego w stężeniach mniejszych niż 1% stężenia zmierzonego w jednocześnie uzyskanej surowicy matki. Nie wiadomo, czy awibaktam przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią.
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać podawanie aztreonamu/awibaktamu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Płodność
Brak dostępnych danych dotyczących wpływu aztreonamu/awibaktamu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania aztreonamu lub awibaktamu nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
Mogą wystąpić działania niepożądane (np. zawroty głowy), które mogą mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych aztreonamem/awibaktamem (ATM-AVI) były: niedokrwistość (6,9%), biegunka (6,2%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) (6,2%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) (5,2%).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Następujące działania niepożądane zgłoszono u pacjentów, u których stosowano aztreonam
w monoterapii, i (lub) zidentyfikowano podczas badań klinicznych fazy II i fazy III dotyczących stosowania produktu leczniczego Emblaveo (N = 305).
Działania niepożądane wymienione w poniższej tabeli przedstawiono według klasyfikacji układów
i narządów oraz kategorii częstości występowania zdefiniowanych zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1 000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane uszeregowano w kolejności od najcięższego.
Tabela 3. Częstość działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów
| Klasyfikacja | Często | Niezbyt często | Rzadko | Częstość |
| układów | od ≥1/100 do <1/10 | od ≥1/1 000 | od ≥1/10 000 | nieznana |
| i narządów | do <1/100 | do <1/1 000 | (nie może być | |
| określona | ||||
| na podstawie | ||||
| dostępnych | ||||
| danych) | ||||
| Zakażenia i zarażeniapasożytnicze | Kandydoza sromu i pochwy | Nadkażenie | ||
| Zakażeniepochwy | ||||
| Zaburzenia krwi i układuchłonnego | NiedokrwistośćTrombocytoza | Podwyższona liczba eozynofili | PancytopeniaNeutropenia | |
| Leukocytoza | ||||
| Trombocytopenia | Wydłużony czas protrombinowy |
Tabela 3. Częstość działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów
| Klasyfikacja układówi narządów | Częstood ≥1/100 do <1/10 | Niezbyt często od ≥1/1 000 do <1/100 | Rzadko od ≥1/10 000do <1/1 000 | Częstość nieznana(nie może być określonana podstawie dostępnychdanych) |
| Wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacjiDodatni odczyn CoombsaDodatni bezpo-średni odczyn CoombsaDodatni pośredni odczyn Coombsa | ||||
| Zaburzenia układu immuno-logicznego | Reakcja anafilaktycznaNadwrażliwość na lek | |||
| Zaburzenia psychiczne | Stan splątania | Bezsenność | ||
| Zaburzenia układu nerwowego | Zawroty głowy | Encefalopatia Ból głowyNiedoczulica jamy ustnejZaburzenia smaku | Drgawki Parestezje | |
| Zaburzenia oka | Podwójne widze-nie (diplopia) | |||
| Zaburzenia ucha i błędnika | Zawroty głowySzumy uszne | |||
| Zaburzenia serca | Ekstrasystolia | |||
| Zaburzenia naczyniowe | Krwotok NiedociśnienieZaczerwienienie skóry | |||
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Skurcz oskrzeli | DusznośćŚwiszczący oddechKichanie Niedrożność nosa |
Tabela 3. Częstość działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów
| Klasyfikacja układówi narządów | Częstood ≥1/100 do <1/10 | Niezbyt często od ≥1/1 000 do <1/100 | Rzadko od ≥1/10 000do <1/1 000 | Częstość nieznana(nie może być określonana podstawie dostępnychdanych) |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka Nudności Wymioty Ból brzucha | Zapalenie jelita grubego wywoła-ne przez Clostri-dium difficileKrwotokz przewodu pokarmowegoOwrzodzenie jamy ustnej | Rzekomobłonias-te zapalenie jelita grubegoNieświeży oddech | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowejZwiększona aktywność aminotransferazy alaninowejZwiększona aktywnośćaminotransferaz | Zwiększona ak-tywność gamma-glutamylotransfe-razyZwiększona ak-tywność fosfatazy zasadowej we krwi | Zapalenie wątrobyŻółtaczka | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Wysypka | Obrzęk naczynioruchowyToksyczna nekroliza naskórkaZłuszczające zapalenie skóryRumień wielopostaciowyPlamica Pokrzywka Wybroczyny ŚwiądNadmierna potliwość |
Tabela 3. Częstość działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów
| Klasyfikacja układówi narządów | Częstood ≥1/100 do <1/10 | Niezbyt często od ≥1/1 000 do <1/100 | Rzadko od ≥1/10 000do <1/1 000 | Częstość nieznana(nie może być określonana podstawie dostępnychdanych) |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowei tkanki łącznej | Ból mięśni | |||
| Zaburzenia nerek i drógmoczowych | Zwiększone stę-żenie kreatyninywe krwi | |||
| Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi | Tkliwość piersi | |||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Zapalenie żyłZakrzepowe zapalenie żyłWynaczynienie w miejscu infuzjiBól w miejscu wstrzyknięciaGorączka | Dyskomfort w klatce piersiowejAstenia | Złe samopoczucie |
Zespół Kounisa
Podczas stosowania innych antybiotyków beta-laktamowych zgłaszano przypadki ostrego zespołu wieńcowego związanego z reakcją alergiczną (zespół Kounisa).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Przedawkowanie niniejszego produktu leczniczego może spowodować encefalopatię, stan splątania, padaczkę, zaburzenia świadomości i zaburzenia ruchowe, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).
W razie potrzeby stężenie aztreonamu i awibaktamu można częściowo zmniejszyć hemodializą. Podczas 4-godzinnej hemodializy usuwane jest 38% dawki aztreonamu i 55% dawki awibaktamu.
Właściwości farmakologiczne - Emblaveo 1,5 g + 0,5 g
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, inne antybiotyki beta-laktamowe, monobaktamy, kod ATC: J01DF51
Mechanizm działania
Po związaniu z białkami wiążącymi penicyliny (PBP) aztreonam hamuje syntezę peptydoglikanu tworzącego ścianę komórkową bakterii, co prowadzi do lizy i śmierci komórek bakteryjnych.
Aztreonam jest na ogół odporny na hydrolizę przez enzymy klasy B (metalo-beta-laktamazy).
Awibaktam jest niebetalaktamowym inhibitorem beta-laktamazy, którego działanie polega na tworzeniu kowalencyjnego adduktu z enzymem odpornym na hydrolizę. Awibaktam hamuje zarówno beta-laktamazy klasy A i klasy C, jak i niektóre enzymy klasy D, według klasyfikacji Amblera, w tym beta-laktamazy o szerokim spektrum substratowym, karbapenemazy Klebsiella pneumoniae
i karbapenemazy OXA-48 oraz enzymy AmpC. Awibaktam nie hamuje aktywności enzymów klasy B i nie jest w stanie hamować aktywności wielu enzymów klasy D.
Oporność
Do mechanizmów rozwoju oporności bakterii, które mogą potencjalnie wpływać na skuteczność aztreonamu/awibaktamu, należą enzymy beta-laktamaz oporne na hamowanie przez awibaktam
i zdolne do hydrolizy aztreonamu, zmutowane lub nabyte białka PBP, zmniejszona przepuszczalność zewnętrznej błony komórkowej względem któregokolwiek z tych związków oraz aktywny wypływ któregokolwiek z tych związków na zewnątrz komórki.
Aktywność przeciwbakteryjna w skojarzeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi
W badaniach in vitro dotyczących skojarzonego stosowania aztreonamu/awibaktamu z amikacyną, cyprofloksacyną, kolistyną, daptomycyną, gentamycyną, lewofloksacyną, linezolidem, metronidazolem, tygecykliną, tobramycyną i wankomycyną, nie wykazano synergii ani działania antagonistycznego.
Wartości graniczne badania wrażliwości
Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) do oznaczania wrażliwości zostały ustanowione przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) dla aztreonamu/awibaktamu. Są one wymienione tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.
Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna
Wykazano, że działanie przeciwdrobnoustrojowe aztreonamu na określone patogeny najlepiej koreluje z odsetkiem czasu utrzymywania się stężenia wolnego leku powyżej minimalnego stężenia hamującego aztreonamu/awibaktamu w odstępie między dawkami (%fT > MIC aztreonamu/awibaktamu). Dla awibaktamu wskaźnik farmakokinetyczno-farmakodynamiczny (PK-PD) został określony jako odsetek czasu między dawkami, gdy stężenie wolnego leku przekracza stężenie progowe (%fT > CT).
Działanie przeciwbakteryjne wobec określonych patogenów
Badania in vitro sugerują, że przy braku nabytych mechanizmów oporności następujące patogeny byłyby wrażliwe na działanie aztreonamu/awibaktamu:
Tlenowe drobnoustroje Gram-ujemne
-
Citrobacter freundii complex
-
Citrobacter koseri
-
Escherichia coli
-
Enterobacter cloacae complex
-
Klebsiella aerogenes
-
Klebsiella pneumoniae
-
Klebsiella oxytoca
-
Morganella morganii
-
Proteus mirabilis
-
Proteus vulgaris
-
Providencia rettgeri
-
Providencia stuartii
-
Raoultella ornithinolytica
-
Serratia spp.
-
Pseudomonas aeruginosa
-
Serratia marcescens
-
Stenotrophomonas maltophilia
Badania in vitro wskazują, że następujące gatunki nie są wrażliwe na aztreonam/awibaktam:
-
Acinetobacter spp.
-
tlenowe drobnoustroje Gram-dodatnie
-
bakterie beztlenowe Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Emblaveo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażeń wywoływanych przez tlenowe bakterie Gram-ujemne u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Ogólne wprowadzenie
Średnia geometryczna (CV%) maksymalnego stężenia aztreonamu i awibaktamu w osoczu (Cmax,ss) oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu w ciągu 24 godzin (AUC24,ss) w stanie stacjonarnym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (n = 127), którzy wzięli udział w badaniu III fazy, po wielokrotnych 3-godzinnych infuzjach 1,5 g aztreonamu z 0,5 g awibaktamu podawanych co 6 godzin wynosiły, odpowiednio, 54,2 mg/l (40,8) i 11,0 mg/l (44,9) oraz 833 mg∙h/l (45,8) i 161 mg∙h/l (47,5). Parametry farmakokinetyczne aztreonamu i awibaktamu po podaniu pojedynczej dawki oraz wielokrotnych dawek aztreonamu i awibaktamu w skojarzeniu, były podobne do parametrów stwierdzonych po podaniu aztreonamu lub awibaktamu w monoterapii.
Dystrybucja
Wiązanie awibaktamu i aztreonamu z białkami ludzkimi jest niezależne od stężenia i niewielkie, odpowiednio około 8% i 38%. Objętości dystrybucji aztreonamu i awibaktamu w stanie stacjonarnym były porównywalne i wynosiły odpowiednio około 20 l i 24 l u pacjentów z powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi po wielokrotnym podaniu aztreonamu/awibaktamu w dawkach 1,5 g/0,5 g, co 6 godzin, w infuzji trwającej 3 godziny.
Aztreonam przenika przez łożysko i jest wydzielany do mleka ludzkiego.
Nie badano klinicznie przenikania aztreonamu do płynu pokrywającego nabłonek (ang. epithelial lining fluid, ELF) płuc; u zaintubowanych pacjentów średni stosunek stężenia w wydzielinie
oskrzelowej do stężenia w surowicy wynosił od 21% do 60% w ciągu od 2 do 8 godzin po podaniu dożylnie jednej dawki 2 g aztreonamu.
Awibaktam przenika do ELF oskrzeli człowieka, osiągając stężenie wynoszące około 30% stężenia w osoczu. Profile zależności stężenia od czasu są podobne w ELF i w osoczu. Awibaktam przenika do tkanki podskórnej w miejscu zakażenia skóry, a jego stężenie w tkankach jest w przybliżeniu równe stężeniu wolnego leku w osoczu.
Przenikanie aztreonamu przez nienaruszoną barierę krew-mózg jest ograniczone, co skutkuje niskim stężeniem aztreonamu w płynie mózgowo-rdzeniowym gdy brak stanu zapalnego; jednak w przypadku zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym ulega zwiększeniu.
Metabolizm
Aztreonam jest metabolizowany w nieznacznym stopniu. Główny metabolit jest nieaktywny
i powstaje poprzez otwarcie pierścienia beta-laktamowego w wyniku hydrolizy. Dane dotyczące odzysku wskazują, że około 10% dawki jest wydalane w postaci tego metabolitu. W badaniach przeprowadzonych na preparatach ludzkiej wątroby (mikrosomy i hepatocyty) nie zaobserwowano metabolizmu awibaktamu. Awibaktam w postaci niezmienionej stanowił główny składnik pochodny leku w osoczu i moczu u człowieka po podaniu awibaktamu znakowanego izotopem [14C].
Eliminacja
Okresy półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t½) zarówno aztreonamu, jak i awibaktamu wynoszą około 2 do 3 godzin po podaniu dożylnym.
Aztreonam jest wydalany z moczem w wyniku czynnego wydzielania kanalikowego i przesączania kłębuszkowego. W przybliżeniu od 75% do 80% dawki dożylnej lub domięśniowej wykrywano
w moczu. W badaniach radioaktywności moczu głównymi składnikami były: aztreonam w postaci niezmienionej (około 65% odzyskane w ciągu 8 godzin), nieaktywny produkt hydrolizy pierścienia beta-laktamowego aztreonamu (około 7%) i nieznane metabolity (około 3%). Około 12% aztreonamu jest wydalane z kałem.
Awibaktam jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem, przy czym jego klirens nerkowy wynosi w przybliżeniu 158 ml/min, co wskazuje na czynne wydzielanie kanalikowe oprócz przesączania kłębuszkowego. Odsetek leku w postaci niezmienionej wydalanego z moczem był niezależny od podanej dawki i stanowił od 83,8% do 100% dawki awibaktamu w stanie stacjonarnym. Mniej niż 0,25% awibaktamu jest wydalane z kałem.
Liniowość lub nieliniowość
Charakterystyka farmakokinetyczna zarówno aztreonamu, jak i awibaktamu jest w przybliżeniu liniowa w badanym zakresie dawek (od 1500 mg do 2000 mg aztreonamu; od 375 mg do 600 mg awibaktamu). U zdrowych osób dorosłych z prawidłową czynnością nerek nie zaobserwowano znaczącej kumulacji aztreonamu ani awibaktamu po wielokrotnych infuzjach dożylnych aztreonamu/awibaktamu w dawkach 1500 mg + 500 mg, podawanych co 6 godzin przez maksymalnie 11 dni.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek
Eliminacja aztreonamu i awibaktamu jest zmniejszona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Wartości AUC awibaktamu zwiększają się średnio odpowiednio 2,6-krotnie, 3,8-krotnie, 7-krotnie i 19,5-krotnie u osób z łagodnymi (tutaj zdefiniowanymi jako od CrCl 50 do 79 ml/min),
umiarkowanymi (tutaj zdefiniowanymi jako CrCl od 30 do 49 ml/min) i ciężkimi (CrCl <30 ml/min, niewymagającymi dializy) zaburzeniami czynności nerek oraz schyłkową niewydolnością nerek,
w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek (tutaj zdefiniowaną jako CrCl >80 ml/min). U pacjentów z szacowanym CrCl ≤50 ml/min konieczne jest dostosowanie dawki, patrz punkt 4.2.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie badano farmakokinetyki awibaktamu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dowolnego stopnia. Ponieważ wydaje się, że ani aztreonam, ani awibaktam nie podlega istotnym przemianom metabolicznym w wątrobie, klirens ogólnoustrojowy tych substancji czynnych nie powinien zmieniać się znacząco wskutek zaburzeń czynności wątroby.
Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat)
Średni okres półtrwania w fazie eliminacji zarówno aztreonamu, jak i awibaktamu jest wydłużony,
a klirens osoczowy zmniejszony u osób w podeszłym wieku, co jest zgodne ze związanym z wiekiem zmniejszeniem klirensu nerkowego aztreonamu i awibaktamu.
Dzieci i młodzież
Nie oceniano farmakokinetyki aztreonamu/awibaktamu u dzieci ani młodzieży.
Płeć, rasa i masa ciała
Ani płeć, ani rasa nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę aztreonamu/awibaktamu. W analizie farmakokinetyki populacyjnej aztreonamu/awibaktamu nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w ekspozycji u dorosłych pacjentów ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) ≥30 kg/m2 w porównaniu
z dorosłymi pacjentami z BMI <30 kg/m2.
Dane farmaceutyczne - Emblaveo 1,5 g + 0,5 g
Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
Suchy proszek
3 lata.
Po rekonstytucji
Zawartość fiolki po rekonstytucji należy zużyć w ciągu 30 minut do przygotowania worka infuzyjnego lub roztworu podstawowego do podania odpowiedniej dawki ATM-AVI we wlewie dożylnym.
Po rozcieńczeniu
Worki infuzyjne
Jeśli roztwór dożylny jest sporządzany przy użyciu roztworu chlorku sodu (0,9%) do wstrzykiwań lub roztworu Ringera z dodatkiem mleczanu, wykazano utrzymanie stabilności chemicznej i fizycznej gotowego produktu przez 24 godziny w temperaturze 2-8°C, po czym przez kolejne 12 godzin
w temperaturze do 30°C.
Jeśli roztwór dożylny jest sporządzany przy użyciu glukozy (5%) do wstrzykiwań, wykazano utrzymanie stabilności chemicznej i fizycznej gotowego produktu przez 24 godziny w temperaturze 2-8°C, po czym przez kolejne 6 godzin w temperaturze do 30°C.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy użyć niezwłocznie, chyba że rekonstytucja i rozcieńczenie zostały przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i nie mogą one przekraczać wartości podanych powyżej.
Przechowywać w lodówce (2-8°C).
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
Fiolka szklana o pojemności 30 ml (typu I) zamknięta gumowym (chlorobutylowym) korkiem i aluminiowym kapslem z odrywanym wieczkiem.
Produkt leczniczy jest dostarczany w opakowaniach po 10 fiolek.
Proszek należy rozpuścić w jałowej wodzie do wstrzykiwań, a otrzymany koncentrat musi zostać natychmiast rozcieńczony przed użyciem. Roztwór po rekonstytucji jest przezroczysty, bezbarwny lub żółty i nie zawiera widocznych cząstek stałych.
Podczas sporządzania i podawania roztworu należy stosować standardowe techniki aseptyczne. Dawki należy przygotowywać w worku infuzyjnym odpowiedniej wielkości.
Przed podaniem produkty lecznicze do podawania pozajelitowego należy sprawdzić wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych.
Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku.
Całkowity czas od rozpoczęcia rekonstytucji do zakończenia przygotowywania infuzji dożylnej nie powinien przekraczać 30 minut.
Emblaveo (aztreonam/awibaktam) jest złożonym produktem leczniczym; każda fiolka zawiera 1,5 g aztreonamu i 0,5 g awibaktamu w stałej proporcji 3:1.
Instrukcje przygotowywania w WORKU INFUZYJNYM dawek dla osób dorosłych:
UWAGA: Poniższa procedura opisuje etapy przygotowywania roztworu do infuzji o końcowym stężeniu 1,5-40 mg/ml aztreonamu i 0,50-13,3 mg/ml awibaktamu. Przed rozpoczęciem tych kroków należy zakończyć wszystkie obliczenia.
-
Przygotować roztwór metodą rekonstytucji (131,2 mg/ml aztreonamu i 43,7 mg/ml
awibaktamu):
-
Wprowadzić igłę przez korek fiolki i wstrzyknąć 10 ml jałowej wody do wstrzykiwań.
-
Wyjąć igłę i delikatnie wstrząsnąć fiolką, aby uzyskać klarowny, bezbarwny lub żółty roztwór, bez widocznych cząstek stałych.
-
-
Przygotować końcowy roztwór do infuzji (końcowe stężenie musi wynosić 1,5-40 mg/ml
aztreonamu i 0,50-13,3 mg/ml awibaktamu):
Worek infuzyjny: Roztwór uzyskany w wyniku rekonstytucji należy dodatkowo rozcieńczyć, przenosząc odpowiednio obliczoną jego objętość do worka infuzyjnego zawierającego jeden z poniższych roztworów: roztwór chlorku sodu (0,9%) do wstrzykiwań, roztwór glukozy (5%) do wstrzykiwań lub roztwór Ringera z mleczanami.
Patrz tabela 4 poniżej.
Tabela 4. Przygotowanie produktu leczniczego Emblaveo w WORKU INFUZYJNYM do podawania osobom dorosłym
| Dawka całkowita (aztreonam/awibaktam) | Objętość do pobrania z fiolki (fiolek) po rekonstytucji | Objętość końcowa po rozcień-czeniu w worku infuzyjnyma,b |
| 2000 mg / 667 mg | 15,2 ml | od 50 ml do 250 ml |
| 1500 mg / 500 mg | 11,4 ml | od 50 ml do 250 ml |
| 1350 mg / 450 mg | 10,3 ml | od 50 ml do 250 ml |
| 750 mg / 250 mg | 5,7 ml | od 50 ml do 250 ml |
| 675 mg / 225 mg | 5,1 ml | od 50 ml do 250 ml |
| Wszystkie inne dawki | Objętość (ml) obliczona na podstawie wymaganej dawki:Dawka (mg aztreonamu) ÷ 131,2 mg/ml aztreonamulub | Objętość (ml) będzie się różnić w zależności od dostępnego worka infuzyjnegoi preferowanego stężenia końcowego(musi zawierać się w przedziale 1,5-40 mg/ml aztreonamui 0,50-13,3 mg/ml awibaktamu). |
| Dawka (mg awibaktamu) ÷ 43,7 mg/ml awibaktamu |
-
Rozcieńczyć do końcowego stężenia aztreonamu wynoszącego 1,5-40 mg/ml (końcowe stężenie awibaktamu 0,50-13,3 mg/ml) w celu zapewnienia stabilności gotowego produktu przez 24 godziny w temperaturze 2-8°C, a następnie do 12 godzin w temperaturze do 30°C dla worków infuzyjnych zawierających roztwór chlorku sodu (0,9%) do wstrzykiwań lub roztwór Ringera z mleczanami.
-
Rozcieńczyć do końcowego stężenia aztreonamu wynoszącego 1,5-40 mg/ml (końcowe stężenie awibaktamu 0,50-13,3 mg/ml) w celu zapewnienia stabilności gotowego produktu przez 24 godziny w temperaturze 2-8°C, a następnie do 6 godzin w temperaturze do 30°C dla worków infuzyjnych zawierających roztwór glukozy (5%) do wstrzykiwań.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.