Attrogy 250 mg tabletki powlekane

Produkt leczniczy Attrogy jest wskazany w leczeniu dziedzicznej amyloidozy transtyretynowej (amyloidozy hATTR) u dorosłych pacjentów z polineuropatią w stadium 1 lub 2.

Dawkowanie

Zalecana dawka diflunizalu to jedna tabletka 250 mg dwa razy na dobę. Tabletki najlepiej przyjmować razem z posiłkiem, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4).

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Diflunizal należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku, którzy są bardziej podatni na występowanie działań niepożądanych. U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) bez ciężkiej niewydolności nerek lub wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz poniżej oraz punkty 4.3 i 4.4). Leczenie należy kontrolować w regularnych odstępach czasu i przerwać w przypadku braku korzyści lub wystąpienia nietolerancji.

Upośledzenie czynności nerek

Ponieważ diflunizal i jego główne metabolity są wydalane przede wszystkim przez nerki, u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek jego okres półtrwania jest wydłużony. Diflunizal jest przeciwwskazany u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek (GFR ≤30 ml/min; patrz punkty 4.3

i 4.4). U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego.

Upośledzenie czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby (klasa A lub B

w skali Childa-Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego. Diflunizal jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha; patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży we wskazaniu związanym z amyloidozą hATTR diflunizal nie znajduje zastosowania.

Sposób podawania

Zaleca się połykanie tabletek w całości, nie należy ich rozkruszać ani żuć ze względu na ich gorzki smak. U pacjentów przyjmujących leki zobojętniające kwas żołądkowy należy zachować 2-godzinny odstęp między przyjęciem diflunizalu i przyjęciem leków zobojętniających kwas żołądkowy.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

Wcześniejsze ostre napady astmatyczne, pokrzywka, nieżyt nosa lub obrzęk naczynioruchowy po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego bądź innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ)

— z powodu ryzyka reakcji krzyżowej.

Czynne krwawienie z przewodu pokarmowego. Ciężka niewydolność serca (patrz punkt 4.4).

Ciężkie upośledzenie czynności nerek (GFR ≤ 30 ml/min; patrz punkt 4.4).

Ciężkie upośledzenie czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha; patrz punkt 4.4). Stosowanie w trzecim trymestrze ciąży i u matek karmiących piersią (patrz punkt 4.6).

Pacjenci leczeni długotrwale niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, takimi jak diflunizal, powinni być regularnie kontrolowani przez lekarza w ramach monitorowania działań niepożądanych. Pacjenci w podeszłym wieku są szczególnie podatni na działania niepożądane NLPZ, zwłaszcza krwawienie z przewodu pokarmowego i perforację, które mogą prowadzić do zgonu. Nie zaleca się długotrwałego stosowania NLPZ u tych pacjentów. Jeśli wymagane jest długotrwałe leczenie, pacjenci powinni być regularnie monitorowani.

Należy unikać jednoczesnego stosowania NLPZ, w tym inhibitorów cyklooksygenazy 2 (patrz punkt 4.5).

Wpływ na przewód pokarmowy

Diflunizal należy stosować ostrożnie u pacjentów z krwawieniem z przewodu pokarmowego lub wrzodami w wywiadzie. U pacjentów z czynną chorobą wrzodową żołądka leczenie należy rozpocząć tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych.

Zgłaszano przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenia lub perforacji, które mogą prowadzić do zgonu, w związku ze stosowaniem jakichkolwiek NLPZ w dowolnym czasie leczenia,

z występowaniem objawów ostrzegawczych bądź bez nich, a także bez wcześniejszych poważnych zdarzeń ze strony przewodu pokarmowego w wywiadzie. U pacjentów, u których istnieje ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, należy rozważyć ścisłe monitorowanie

i standardowe postępowanie profilaktyczne, takie jak stosowanie inhibitorów pompy protonowej,

w celu zmniejszenia ryzyka takich działań wywołanych przez NLPZ.

W przypadku wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego lub owrzodzenia należy przerwać leczenie.

Wpływ na nerki

U pacjentów otrzymujących diflunizal zgłaszano przypadki ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek z krwiomoczem, białkomoczem i czasami zespołem nerczycowym.

U pacjentów ze zmniejszonym przepływem krwi w nerkach, u których w utrzymaniu perfuzji nerek główną rolę odgrywają prostaglandyny nerkowe, podanie NLPZ może przyspieszyć jawną dekompensację nerek. Największe ryzyko takiej reakcji dotyczy pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, cukrzycą, w podeszłym wieku, z ubytkiem objętości pozakomórkowej, zastoinową niewydolnością serca, posocznicą bądź stosujących jednocześnie produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym. U pacjentów z łagodnie lub umiarkowanie zmniejszoną rezerwą nerkową należy ostrożnie stosować NLPZ i monitorować czynność nerek. Po przerwaniu leczenia NLPZ zwykle następuje powrót do stanu sprzed leczenia. Diflunizal nie był badany u pacjentów z amyloidozą ATTR z ciężkim upośledzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek i nie wolno go stosować u tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

Ponieważ diflunizal i jego główne sprzężone metabolity są eliminowane przede wszystkim przez nerki, pacjentów ze znacznym upośledzeniem czynności nerek należy ściśle monitorować.

Wpływ na układ krążenia i naczynia mózgowe

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i (lub) zastoinową niewydolnością serca o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego w wywiadzie wymagane są odpowiednie monitorowanie i porada lekarza, ponieważ w związku z leczeniem NLPZ zgłaszano zatrzymanie płynów i obrzęk.

Dane z badań klinicznych i epidemiologicznych sugerują, że stosowanie niektórych NLPZ (szczególnie w dużych dawkach i długotrwale) może wiązać się z niewielkim zwiększonym ryzykiem tętniczych incydentów zakrzepowych (np. zawału mięśnia sercowego lub udaru). Nie ma wystarczających danych, aby wykluczyć takie ryzyko w przypadku diflunizalu.

Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, zastoinową niewydolnością serca, rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i (lub) chorobą naczyń mózgowych powinni być leczeni diflunizalem tylko po starannym rozważeniu takiego podejścia. Podobne kwestie należy rozważyć przed rozpoczęciem długotrwałego leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka chorób układu krążenia (np. nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, paleniem tytoniu, wydłużonym odstępem QTc).

Zakażenia

Diflunizal należy stosować ze szczególną ostrożnością w przypadku istniejącego zakażenia, ponieważ może on maskować typowe objawy przedmiotowe i podmiotowe zakażenia.

Czynność płytek krwi

Diflunizal jest inhibitorem czynności płytek krwi. Pacjenci przyjmujący diflunizal, u których mogą wystąpić niekorzystne zmiany w czynności płytek krwi, tacy jak pacjenci z zaburzeniami krzepnięcia lub przyjmujący leki przeciwzakrzepowe, powinni być dokładnie monitorowani.

Wpływ na oczy

Ze względu na doniesienia o niepożądanych działaniach ocznych NLPZ wymienionych w punkcie 4.8 zaleca się, aby u pacjentów, u których podczas leczenia diflunizalem wystąpią dolegliwości dotyczące oczu, przeprowadzono badanie okulistyczne.

Zaostrzenie choroby układu oddechowego przez NLPZ

Diflunizal należy stosować ostrożnie u pacjentów cierpiących na astmę oskrzelową lub z astmą oskrzelową w wywiadzie. U niektórych pacjentów zgłaszano, że NLPZ wywołują skurcz oskrzeli.

Wpływ na wątrobę

Pacjenci przyjmujący diflunizal, z objawami przedmiotowymi bądź podmiotowymi sugerującymi chorobę wątroby lub z nieprawidłowościami w badaniach czynnościowych wątroby powinni zostać przebadani pod kątem przesłanek wskazujących na poważniejszy wpływ na czynność wątroby. Jeśli nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby utrzymują się lub pogarszają, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe bądź podmiotowe choroby wątroby lub jeśli wystąpią objawy ogólnoustrojowe, takie jak eozynofilia lub wysypka, należy przerwać leczenie diflunizalem.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Attrogy zawiera barwnik azowy — lak glinowy żółcieni pomarańczowej (E110) —

który może wywołać reakcję alergiczną.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w każdej tabletce, co oznacza, że zasadniczo nie zawiera sodu.

Należy unikać kojarzenia diflunizalu z następującymi lekami:

Acetazolamid

Opisy przypadków sugerują zwiększone ryzyko kwasicy metabolicznej podczas jednoczesnego stosowania acetazolamidu z pochodnymi kwasu salicylowego. Badania eksperymentalne pokazują, że pochodne kwasu salicylowego, takie jak diflunizal, zwiększają stężenie farmakologicznie wolnego, czynnego acetazolamidu.

Leki przeciwzakrzepowe

U niektórych pacjentów NLPZ hamują agregację płytek krwi i wydłużają czas krwawienia. Należy uważnie monitorować pacjentów leczonych diflunizalem, u których występowały wcześniej zaburzenia krzepnięcia lub którzy jednocześnie stosują terapię przeciwzakrzepową. Dotyczy to wszystkich terapii przeciwzakrzepowych, w tym antagonistów witaminy K (np. warfaryny), heparyny i bezpośrednich doustnych leków przeciwkrzepliwych (DOAC, np. rywaroksaban). Konieczne może być dostosowanie dawki doustnych leków przeciwkrzepliwych.

Indometacyna

Diflunizal zmniejsza klirens nerkowy i glukuronidację indometacyny, co powoduje znaczne zwiększenie jej stężenia w osoczu.

Metotreksat

Diflunizal może powodować zaburzenia czynności nerek, co skutkuje ograniczonym wydalaniem metotreksatu. Diflunizal może również konkurować o transportery leków odpowiedzialne za wydalanie metotreksatu (np. OAT1 i OAT3).

Inne NLPZ i kwas acetylosalicylowy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania diflunizalu i innych NLPZ (w tym selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy 2) ze względu na zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia działań toksycznych na przewód pokarmowy.

Kortykosteroidy

Podczas jednoczesnego stosowania z kortykosteroidami ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego

i owrzodzenia związanych z przyjmowaniem NLPZ jest zwiększone.

Takrolimus

Istnieje możliwość zwiększonego ryzyka nefrotoksyczności w przypadku jednoczesnego stosowania NLPZ z takrolimusem.

Leki przeciwpłytkowe i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)

Podczas jednoczesnego stosowania z NLPZ istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego.

Skojarzenia wymagające szczególnych środków ostrożności lub dostosowania dawki:

Leki zobojętniające

Jednoczesne podawanie wodorotlenku glinu zmniejsza wchłanianie diflunizalu. Produkty lecznicze należy przyjmować w odstępie 2 godzin.

Cyklosporyna

Podawanie NLPZ jednocześnie z cyklosporyną wiązało się ze zwiększeniem toksyczności wywołanej przez cyklosporynę, prawdopodobnie z powodu zmniejszonej syntezy prostacykliny w nerkach. U pacjentów przyjmujących cyklosporynę należy zachować ostrożność podczas stosowania NLPZ,

a czynność nerek należy dokładnie monitorować.

Leki przeciwnadciśnieniowe

Działanie przeciwnadciśnieniowe niektórych leków, w tym inhibitorów ACE, beta-adrenolityków

i leków moczopędnych, może być zmniejszone podczas jednoczesnego stosowania z NLPZ. Dlatego należy zachować ostrożność, rozważając włączenie leczenia NLPZ u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe.

Glikozydy nasercowe

Podczas jednoczesnego stosowania kwasu acetylosalicylowego, indometacyny i innych NLPZ zgłaszano zwiększenie stężenia digoksyny w surowicy. Dlatego w przypadku rozpoczęcia lub przerwania jednoczesnego leczenia digoksyną i NLPZ należy ściśle monitorować stężenie digoksyny w surowicy.

Leki moczopędne

NLPZ mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych. Leki moczopędne mogą zwiększać ryzyko działań nefrotoksycznych NLPZ.

Lit

Jednoczesne stosowanie indometacyny z litem powodowało klinicznie istotne zwiększenie stężenia litu w osoczu i zmniejszenie klirensu litu w nerkach u pacjentów psychiatrycznych i zdrowych osób ze stężeniem litu w osoczu osiągającym stan stacjonarny. Działanie to przypisywano hamowaniu syntezy prostaglandyn. W przypadku innych NLPZ istnieje możliwość wystąpienia podobnych działań. W związku z tym podczas jednoczesnego stosowania NLPZ i litu należy uważnie monitorować pacjenta pod kątem objawów toksyczności litu. Ponadto na początku takiej terapii skojarzonej należy zwiększyć częstotliwość monitorowania stężenia litu w surowicy.

Ciąża

Począwszy od 20. tygodnia ciąży, stosowanie diflunizalu może powodować małowodzie wynikające z zaburzeń czynności nerek u płodu. Może ono wystąpić wkrótce po rozpoczęciu leczenia i zwykle ustępuje po przerwaniu leczenia. Ponadto zgłaszano przypadki zwężenia przewodu tętniczego po leczeniu w drugim trymestrze ciąży, z których większość ustępowała po zaprzestaniu leczenia.

Dlatego w pierwszym i drugim trymestrze ciąży nie należy podawać diflunizalu, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli leczenie diflunizalem jest niezbędne, należy monitorować stan prenatalny w kierunku małowodzia i zwężenia przewodu tętniczego od 20. tygodnia do trzeciego trymestru ciąży (28. tygodnia), w którym stosowanie diflunizalu jest przeciwwskazane. W przypadku stwierdzenia małowodzia lub zwężenia przewodu tętniczego należy przerwać stosowanie diflunizalu.

W trzecim trymestrze ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą wiązać się z narażeniem płodu na:

• działanie toksyczne na serce i płuca (przedwczesne zwężenie lub zamknięcie przewodu tętniczego i nadciśnienie płucne);

• zaburzenia czynności nerek (patrz powyżej); oraz matki i noworodka po zakończeniu ciąży na:

• możliwe wydłużenie czasu krwawienia, działanie antyagregacyjne, które może wystąpić nawet przy bardzo niskich dawkach;

• zahamowanie skurczów macicy skutkujące opóźnionym lub przedłużającym się porodem. W związku z tym diflunizal jest przeciwwskazany w trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią

Diflunizal przenika do mleka ludzkiego w takiej ilości, że prawdopodobny jest jego wpływ na organizm noworodków lub dzieci karmionych piersią. Diflunizal jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Stosowanie diflunizalu może upośledzać płodność kobiet i nie jest zalecane u kobiet próbujących zajść w ciążę. U kobiet, które mają trudności z zajściem w ciążę lub są badane w kierunku niepłodności, należy rozważyć odstawienie diflunizalu.

Oczekuje się, że diflunizal nie będzie miał wpływu lub będzie wywierał nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze i najważniejsze działania niepożądane zgłaszane w przypadku diflunizalu dotyczą przewodu pokarmowego.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniżej wymieniono działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) MedDRA oraz według częstości, stosując standardową konwencję: bardzo często (≥1/10), często

(≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

U kilku pacjentów leczonych diflunizalem zgłaszano pozorny zespół nadwrażliwości. Jego objawy są następujące: gorączka, dreszcze, reakcje skórne o różnym nasileniu, zmiany czynności wątroby, żółtaczka, leukopenia, małopłytkowość, eozynofilia, zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, upośledzenie czynności nerek, zapalenie węzłów chłonnych, ból stawów, mialgia, zapalenie stawów, anoreksja, dezorientacja.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Najczęstsze objawy przedmiotowe i podmiotowe obserwowane po przedawkowaniu to: senność, zawroty głowy, wymiotowanie, nudności, ból nadbrzusza, krwawienie z przewodu pokarmowego, biegunka, hiperwentylacja, tachykardia, pocenie się, szum w uszach, dezorientacja, osłupienie, ekscytacja i śpiączka. Zgłaszano również zmniejszone wydzielanie moczu i zatrzymanie krążeniowo-oddechowe. Najniższa dawka samego diflunizalu, po której przyjęciu zgłoszono zgon, wynosiła 15 g. Zgłaszano także zgon z powodu przedawkowania różnych leków, w tym 7,5 g diflunizalu.

W przypadku niedawnego przedawkowania żołądek należy opróżnić przez wywołanie wymiotów lub wykonanie płukania żołądka. Należy uważnie obserwować pacjenta i zastosować u niego leczenie objawowe i wspomagające.

Aby ułatwić eliminację leku z moczem, należy podjąć próbę utrzymania czynności nerek. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami nie zaleca się hemodializy. Należy monitorować czynność nerek i wątroby, a także stan kliniczny pacjenta. Drgawki należy leczyć lekami przeciwdrgawkowymi.