Vyxeos liposomal 44 mg + 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Vyxeos 44 mg + 100 mg
Produkt Vyxeos liposomal jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu nowo rozpoznanej ostrej białaczki szpikowej zależnej od terapii (ang. therapy-related acute myeloid leukaemia, t-AML) lub ostrej białaczki szpikowej z cechami zależnymi od mielodysplazji (ang. acute myeloid leukaemia with myelodysplasia-related changes, AML-MRC).
Terapię produktem Vyxeos liposomal powinien rozpocząć i nadzorować lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutycznych produktów leczniczych.
Dawkowanie produktu Vyxeos liposomal jest inne niż dawkowanie daunorubicyny i cytarabiny podawanych we wstrzyknięciu, dlatego nie wolno go stosować zamiennie z innymi produktami zawierającymi daunorubicynę i (lub) cytarabinę (patrz punkt 4.4).
Dawkowanie
Dawka produktu Vyxeos liposomal zależna jest od powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA)
pacjenta i ustalana zgodnie z poniższym schematem:
Tabela 1: Dawka i schemat dawkowania produktu Vyxeos liposomal
| Terapia | Schemat dawkowania |
| Pierwsza indukcja | daunorubicyna 44 mg/m2 i cytarabina 100 mg/m2 w dniu 1, 3 i 5 |
| Druga indukcja | daunorubicyna 44 mg/m2 i cytarabina 100 mg/m2 w dniu 1 i 3 |
| Konsolidacja | daunorubicyna 29 mg/m2 i cytarabina 65 mg/m2 w dniu 1 i 3 |
Zalecany schemat dawkowania w fazie indukcji remisji
Zalecany schemat dawkowania produktu Vyxeos liposomal obejmuje dożylne
podanie 44 mg/100 mg/m2 w ciągu 90 minut:
-
w dniach 1., 3. i 5. w ramach pierwszego cyklu leczenia indukcyjnego;
-
w dniach 1. i 3. w ramach kolejnego cyklu leczenia indukcyjnego, w razie potrzeby.
Kolejny cykl leczenia indukcyjnego można zastosować u pacjentów, u których nie wykazuje się progresji choroby lub niedopuszczalnych objawów toksyczności. Uzyskanie prawidłowego obrazu szpiku kostnego może wymagać zastosowania więcej niż jednego cyklu leczenia indukcyjnego. Ocena szpiku kostnego po okresie regeneracji po ostatnim cyklu leczenia indukcyjnego pozwoli ustalić, czy potrzebny jest kolejny cykl leczenia indukcyjnego. Leczenie powinno być kontynuowane, dopóki pacjent odnosi korzyści z leczenia lub do czasu progresji choroby i do maksymalnie 2 cyklów indukcyjnych.
Zalecany schemat dawkowania w fazie konsolidacji
Pierwszy cykl konsolidacyjny należy podać 5-8 tygodni po rozpoczęciu ostatniej indukcji.
Zalecany schemat dawkowania produktu Vyxeos liposomal obejmuje dożylne
podanie 29 mg/65 mg/m2 w ciągu 90 minut:
-
w dniach 1. i 3. w ramach kolejnych cyklów leczenia konsolidacyjnego, w razie potrzeby.
Przeprowadzenie leczenia konsolidacyjnego zalecane jest u pacjentów, którzy osiągnęli remisję, u których bezwzględna liczba neutrofili powróciła do poziomu > 500/µl, a liczba płytek krwi
powróciła do poziomu > 50 000/µl przy braku niedopuszczalnych objawów toksyczności. Kolejny cykl leczenia konsolidacyjnego można zastosować u pacjentów, u których nie wykazuje się progresji choroby lub niedopuszczalnych objawów toksyczności po 5-8 tygodniach od rozpoczęcia pierwszej konsolidacji. Leczenie powinno być kontynuowane, dopóki pacjent odnosi korzyści z leczenia lub do czasu progresji choroby i do maksymalnie 2 cyklów konsolidacyjnych.
Zalecane dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia
Pacjentów należy monitorować pod kątem odpowiedzi hematologicznej i objawów toksyczności. W razie konieczności podanie dawki należy odroczyć lub przerwać na stałe, jak opisano poniżej.
U pacjentów można zastosować premedykację produktami przeciwko nudnościom i wymiotom. Przed wdrożeniem produktu Vyxeos liposomal należy rozważyć zastosowanie terapii przeciw hiperurykemii (np. allopurynol).
Nadwrażliwość
W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości o łagodnym nasileniu (np. łagodne uderzenia gorąca, wysypka, świąd), leczenie należy przerwać, a pacjenta należy nadzorować, w tym monitorować parametry życiowe. Po ustąpieniu objawów należy powoli ponownie rozpocząć infuzję z szybkością wlewu mniejszą o połowę oraz podać dożylnie difenhydraminę (20-25 mg) i deksametazon (10 mg).
W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości o umiarkowanym nasileniu (np. wysypka o umiarkowanym nasileniu, uderzenia gorąca, łagodna duszność, dyskomfort w klatce piersiowej) leczenie należy przerwać. Należy podać dożylnie difenhydraminę (20-25 mg lub produkt
o równoważnym działaniu) i deksametazon (10 mg). Wlewu nie należy ponownie rozpoczynać. Podczas ponownego wdrażania leczenia, produkt Vyxeos liposomal należy podać w tej samej dawce, z taką samą szybkością i z zastosowaniem premedykacji.
W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości o ciężkim nasileniu i (lub) objawów zagrażających życiu (np. hipotensja wymagająca podania leków wazopresyjnych, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa wymagająca podania leków rozszerzających oskrzela, pokrzywka uogólniona) leczenie należy przerwać. Należy podać dożylnie difenhydraminę (20-25 mg) i deksametazon (10 mg) oraz jeśli jest to uzasadnione, dołączyć epinefrynę (adrenalinę) lub leki rozszerzające oskrzela. Nie rozpoczynać ponownie wlewu ani nie wdrażać ponownie leczenia.
Leczenie produktem Vyxeos liposomal należy zaprzestać na stałe. Pacjentów należy monitorować do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.4 i 4.8).
Kardiotoksyczność
Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie oceny czynności serca, szczególnie w przypadku pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia objawów kardiotoksyczności. Leczenie produktem Vyxeos liposomal należy przerwać u pacjentów, u których pojawią się objawy przedmiotowe lub podmiotowe kardiomiopatii, chyba że korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4).
Pominięcie dawki
Jeśli pominięto zaplanowaną dawkę produktu Vyxeos liposomal, należy ją podać jak najszybciej, a schemat dawkowania odpowiednio dostosować, utrzymując przerwę w leczeniu.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek
Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny [CrCL] 60 ml/min do 89 ml/min według równania Cockcroft-Gaulta [C-G]), umiarkowanymi (CrCL 30 ml/min do 59 ml/min) lub ciężkimi (CrCL < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Brak doświadczeń dotyczących stosowania produktu Vyxeos liposomal u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek leczoną dializami (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest niższe lub równe 50 µmol/l. Brak doświadczeń dotyczących stosowania produktu Vyxeos liposomal u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby skutkującymi stężeniem bilirubiny powyżej 50 µmol/l. Produkt Vyxeos liposomal należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wyłącznie, gdy korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkty 4.4).
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Poza zatwierdzonymi wskazaniami, produkt leczniczy Vyxeos liposomal był badany u dzieci
i młodych dorosłych w wieku 1–21 lat z nawrotową AML. Ze względu na ograniczony zakres tych badań, nie jest możliwe stwierdzenie, czy korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko.
Produkt leczniczy Vyxeos liposomal był badany również u dzieci i młodzieży oraz młodych dorosłych
(<22 lat) z AML de novo, jednak bezpieczeństwo stosowania i skuteczność nie zostały ustalone.
Dostępne obecnie dane przedstawiono w punktach 5.1 oraz 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania
Produkt Vyxeos liposomal przeznaczony jest wyłącznie do podania dożylnego. Nie podawać domięśniowo, dokanałowo ani podskórnie.
Produkt Vyxeos liposomal podaje się we wlewie dożylnym trwającym 90 minut. Należy zachować ostrożność, aby uniknąć wynaczynienia, co może powodować ryzyko wystąpienia martwicy tkanek.
Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz
punkt 6.6.
Wystąpienie w przeszłości ciężkiej nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Inne produkty zawierające daunorubicynę i (lub) cytarabinę
Vyxeos liposomal nie można zastępować ani zamieniać z innymi produktami zawierającymi daunorubicynę i / lub cytarabinę. Ze względu na znacznie różniące się właściwości farmakokinetyczne, zalecenia dotyczące dawkowania i schematu podawania dla produktu Vyxeos liposomal różnią się od zaleceń dotyczących podawania chlorowodorku doksorubicyny we wstrzyknięciu, cytarabiny we wstrzyknięciu, liposomowej postaci cytrynianu daunorubicyny we wstrzyknięciu i liposomowej postaci cytarabiny we wstrzyknięciu. Przed podaniem należy potwierdzić nazwę i dawkę produktu leczniczego, aby uniknąć błędów w dawkowaniu.
Ciężka mielosupresja
Opisywano przypadki ciężkiej mielosupresji (w tym zakażenia i krwotoki prowadzące do zgonu)
u pacjentów po podaniu terapeutycznej dawki produktu Vyxeos liposomal. U pacjentów leczonych produktem Vyxeos liposomal opisywano ciężkie i prowadzące do zgonu przypadki krwotoków, w tym krwotoki do ośrodkowego układu nerwowego ze skutkiem śmiertelnym, związane z ciężką małopłytkowością. Należy przeprowadzić wyjściową ocenę morfologii krwi i ściśle monitorować pacjentów w trakcie leczenia produktem Vyxeos liposomal w kierunku możliwych powikłań klinicznych związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Ze względu na długi okres półtrwania produktu Vyxeos liposomal w osoczu, czas powrotu bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi do normalnego poziomu może być wydłużony i wymagać dodatkowego monitorowania.
W okresie ciężkiej neutropenii i do czasu powrotu bezwzględnej liczby neutrofili do poziomu co najmniej 500/μl można profilaktycznie stosować produkty przeciwzakaźne (w tym produkty przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe i przeciwgrzybicze). W przypadku wystąpienia powikłań związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego, należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, np. produkty przeciwzakaźne, czynniki stymulujące wzrostu kolonii granulocytów, transfuzje krwi. Należy prowadzić regularne oznaczanie morfologii krwi obwodowej do czasu uzyskania normalnego obrazu (patrz punkt 4.8).
Kardiotoksyczność
Kardiotoksyczność to znane ryzyko związane ze stosowaniem antracyklin. Wcześniejsze leczenie antracyklinami (w tym pacjenci, którzy otrzymali wcześniej zalecaną maksymalną skumulowaną dawkę chlorowodorku doksorubicyny lub daunorubicyny), istniejąca choroba serca (w tym zaburzenia czynności serca), stosowana wcześniej radioterapia śródpiersia lub jednoczesne stosowanie produktów kardiotoksycznych może zwiększać ryzyko wystąpienia toksycznego działania na serce wywołanego stosowaniem daunorubicyny.
W dwóch jednoramiennych badaniach z udziałem 65 dzieci wstępnie leczonych antracykliną
z nawrotową lub oporną na leczenie AML, leczonych pojedynczym cyklem indukcyjnym (Cykl 1) produktu leczniczego Vyxeos liposomal obserwowano zaburzenia serca (w tym tachykardię zatokową, wydłużenie odstępu QT, zmniejszoną frakcję wyrzutową). Kilka innych długoterminowych badań dotyczących leczenia antracykliną i (lub) antracenedionem u dzieci sugeruje, że z wieloletnim opóźnieniem mogą występować kardiomiopatie zastoinowe (patrz punkt 4.8).
Odnotowano przypadki zwiększonej częstości występowania zastoinowej niewydolności serca podczas leczenia po podaniu całkowitej skumulowanej dawki daunorubicyny w postaci nieliposomowej większej niż 550 mg/m2. Ta wielkość dawki wydaje się być niższa (400 mg/m2)
u pacjentów, którzy byli wcześniej poddani radioterapii śródpiersia. Nie określono związku pomiędzy zastosowaniem skumulowanej dawki produktu Vyxeos liposomal a ryzykiem toksycznego działania na serce. Całkowitą skumulowaną ekspozycję na działanie daunorubicyny opisano w tabeli poniżej.
Tabela 2: Skumulowana ekspozycja na daunorubicynę na cykl leczenia produktem Vyxeos
liposomal
| Terapia | Ilośćdaunorubicynyna dawkę | Liczba dawek w cyklu | Ilośćdaunorubicyny na cykl |
| Pierwsza indukcja | 44 mg/m2 | 3 | 132 mg/m2 |
| Druga indukcja | 44 mg/m2 | 2 | 88 mg/m2 |
| Każda konsolidacja | 29 mg/m2 | 2 | 58 mg/m2 |
Zaleca się przeprowadzenie wyjściowej oceny czynności serca przez wykonanie badania elektrokardiograficznego (EKG) i wielobramkowej angiografii radioizotopowej (badanie MUGA) lub badania echokardiograficznego (ECHO), szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiększonego działania toksycznego na serce. Należy ściśle monitorować czynność serca.
Leczenie produktem Vyxeos liposomal należy przerwać u pacjentów z zaburzeniami czynności serca, chyba że korzyści płynące z wdrożenia lub kontynuacji leczenia przewyższają ryzyko (patrz
Antykoncepcja i ciąża
Pacjentkom należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę w czasie leczenia produktem Vyxeos liposomal. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po zastosowaniu ostatniej dawki produktu Vyxeos liposomal (patrz punkt 4.6).
Reakcje nadwrażliwości
Podczas stosowania daunorubicyny i cytarabiny odnotowano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne.
W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości o umiarkowanym nasileniu (np. wysypka
o umiarkowanym nasileniu, uderzenia gorąca, łagodna duszność, dyskomfort w klatce piersiowej) leczenie należy przerwać. Należy podać dożylnie difenhydraminę (20-25 mg lub produkt
o równoważnym działaniu) i deksametazon (10 mg). Wlewu nie należy ponownie rozpoczynać. Podczas ponownego wdrażania leczenia, produkt Vyxeos liposomal należy podać w tej samej dawce, z taką samą szybkością i z zastosowaniem premedykacji.
W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości o ciężkim nasileniu, objawów zagrażających życiu (np. hipotensja wymagająca podania leków wazopresyjnych, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa wymagająca podania leków rozszerzających oskrzela, pokrzywka uogólniona) leczenie należy przerwać. Należy podać dożylnie difenhydraminę (20-25 mg)
i deksametazon (10 mg) oraz jeśli jest to uzasadnione, dołączyć epinefrynę (adrenalinę) lub leki rozszerzające oskrzela. Nie należy rozpoczynać ponownie wlewu ani nie podejmować ponownej
próby leczenia. Leczenie produktem Vyxeos liposomal należy zaprzestać na stałe. Pacjentów należy monitorować do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.2 i 4.8).
Martwica tkanek
W związku z podawaniem daunorubicyny opisywano przypadki miejscowej martwicy tkanek
w miejscu wynaczynienia produktu leczniczego. W badaniach klinicznych produktu Vyxeos liposomal odnotowano jeden przypadek wynaczynienia, jednak nie obserwowano wystąpienia martwicy. Należy zachować ostrożność, aby nie doprowadzić do wynaczynienia podczas podawania produktu Vyxeos liposomal. Produkt Vyxeos liposomal należy podawać wyłącznie dożylnie. Nie podawać domięśniowo, dokanałowo ani podskórnie (patrz punkt 4.2).
Ocena czynności wątroby i nerek
Zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ryzyko toksyczności związanej ze stosowaniem daunorubicyny i cytarabiny. Przed podaniem produktu Vyxeos liposomal oraz okresowo w trakcie leczenia zaleca się prowadzenie oceny czynności wątroby przy zastosowaniu konwencjonalnych, klinicznych badań laboratoryjnych. Brak doświadczeń dotyczących stosowania produktu Vyxeos liposomal u pacjentów z wyjściowym stężeniem bilirubiny > 50 µmol/l lub schyłkową niewydolnością nerek leczoną dializami. Produkt Vyxeos liposomal należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, wyłącznie, jeśli korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.2).
Badania laboratoryjne
Produkt Vyxeos liposomal może powodować hiperurykemię wtórną do szybkiego rozpadania się komórek białaczkowych. W przypadku wystąpienia hiperurykemii należy monitorować stężenie kwasu moczowego we krwi i wdrożyć odpowiednie leczenie.
Pacjenci z chorobą Wilsona lub innym zaburzeniem metabolizmu miedzi
Każda fiolka zawiera 100 mg glukonianu miedzi, co odpowiada 14 mg wolnej miedzi. Produkt Vyxeos liposomal należy stosować u pacjentów z chorobą Wilsona lub innymi zaburzeniami metabolizmu miedzi wyłącznie, gdy korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkty 6.1). Podawanie produktu Vyxeos liposomal należy przerwać u pacjentów, u których wystąpiły objawy przedmiotowe i podmiotowe ostrego zatrucia miedzią.
Działanie immunosupresyjne/Zwiększona podatność na zakażenia
Podawanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje lub żywych szczepionek atenuowanych pacjentom z obniżoną odpornością wynikającą z podawania produktów chemioterapeutycznych może prowadzić do ciężkich zakażeń lub zakażeń ze skutkiem śmiertelnym. Należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami pacjentów otrzymujących produkt Vyxeos liposomal. Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zaburzona.
Zapalenie błon śluzowych żołądka i jelit oraz biegunka
Należy wziąć pod uwagę, iż wchłanianie jednocześnie stosowanych doustnych produktów leczniczych może być znacznie zaburzone przez zapalenie błon śluzowych żołądka i jelit i (lub) biegunkę często występujące w związku z intensywną chemioterapią.
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z produktem Vyxeos liposomal. Oczekuje się, że podanie daunorubicyny i cytarabiny w produkcie Vyxeos liposomal w postaci liposomowej zmniejsza możliwość interakcji, ponieważ układowe stężenie daunorubicyny i cytarabiny jest o wiele niższe niż po podaniu w postaci nieliposomowej.
Produkty kardiotoksyczne
Jednoczesne stosowanie leków kardiotoksycznych może zwiększać ryzyko toksycznego działania na serce. Stosowanie produktu Vyxeos liposomal u pacjentów, którzy przyjmowali wcześniej doksorubicynę zwiększa ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności (patrz punkt 4.4). Nie podawać
produktu Vyxeos liposomal w skojarzeniu z innymi lekami kardiotoksycznymi, jeśli czynność serca pacjenta nie jest ściśle monitorowana.
Produkty hepatotoksyczne
Hepatotoksyczne produkty lecznicze mogą zaburzać czynność wątroby i zwiększać działanie toksyczne. Ponieważ daunorubicyna jest metabolizowana przez wątrobę, zmiany w czynności wątroby wywołane jednocześnie stosowanymi terapiami mogą wpłynąć na metabolizm, właściwości farmakokinetyczne, skuteczność terapeutyczną i (lub) działanie toksyczne produktu Vyxeos liposomal (patrz punkt 5.2). Czynność wątroby należy częściej monitorować w przypadku, gdy produkt Vyxeos liposomal jest podawany jednocześnie z produktami hepatotoksycznymi.
Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
W celu wykluczenia ciąży kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poddane testowi ciążowemu przed rozpoczęciem leczenia produktem Vyxeos liposomal. Zarówno pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym, jak i pacjentki płci żeńskiej, powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Vyxeos liposomal oraz przez 6 miesięcy po zastosowaniu ostatniej dawki.
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania produktu Vyxeos liposomal u kobiet w okresie ciąży. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania, produktu Vyxeos liposomal nie należy stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania i uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu (patrz punkt 5.3).
Jeśli produkt leczniczy jest podawany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia produktem Vyxeos liposomal, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.
W każdym przypadku zaleca się wykonanie badania kardiologicznego i morfologii krwi u płodów i noworodków, których matki stosowały leczenie w okresie ciąży.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy produkt Vyxeos liposomal przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych związanych z produktem Vyxeos liposomal u dzieci karmionych piersią, należy zalecić kobietom, aby nie karmiły piersią w trakcie leczenia produktem Vyxeos liposomal.
Płodność
Z danych pochodzących z badań na zwierzętach wynika, że płodność u mężczyzn może zostać
zaburzona w wyniku leczenia produktem Vyxeos liposomal (patrz punkt 5.3).
Produkt Vyxeos liposomal wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania produktu Vyxeos liposomal zgłaszano przypadki zmęczenia i zawrotów głowy.
W związku z tym, zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej występującym działaniem niepożądanym była nadwrażliwość, obejmująca wysypkę (66,9%), gorączkę neutropeniczną (63,5%), obrzęk (52,3%), biegunkę/zapalenie jelita grubego
(49,9%), zapalenie błon śluzowych (49,9%), zmęczenie (46,4%), ból mięśniowo-szkieletowy (44,5%),
ból brzucha (36,3%), obniżone łaknienie (33,9%), kaszel (33,9%), ból głowy (32,3%), dreszcze
(31,2%), arytmię (30,4%), gorączkę (29,6%), zaburzenia snu (25,1%) i hipotensję (23,7%).
Najcięższymi i najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były zakażenie (58,7%), kardiotoksyczność (18,7%) i krwotok (13,1%).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane opisane we wszystkich głównych badaniach klinicznych są wyszczególnione w odpowiednich kategoriach w tabeli poniżej według częstości występowania.
Częstość występowania działań niepożądanych określono w następujący sposób: bardzo często
(≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do
< 1/1 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Wyczerpujący wykaz działań niepożądanych
stopnia 3.-5. opracowany jest przez amerykański Krajowy Instytut ds. Raka (NCI) i określony przy użyciu powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). Toksyczność podzielona jest na łagodną (stopień 1.), umiarkowaną (stopień 2.), ciężką (stopień 3.) lub zagrażającą życiu (stopień 4.) i określona charakterystycznymi parametrami zgodnie z układem i narządem objętym działaniem toksycznym. Termin „Zgon” (stopień 5.) jest stosowany w przypadku niektórych kryteriów, aby określić przypadek śmiertelny.
Tabela 3: Działania niepożądane opisane w badaniach klinicznych u pacjentów leczonych
produktem Vyxeos liposomal (n=375)
| Klasyfikacja układów i narządów | Działania niepożądane/Częstośćwystępowania (%) | Działania niepożądanestopnia 3.-5./Częstość występowania (%) |
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Bardzo częstoZakażenie (78,1) | Bardzo częstoZakażenie (58,7) |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Bardzo częstoGorączka neutropeniczna(63,5)CzęstoMałopłytkowość (4,5)Neutropenia (3,7)Niedokrwistość (3,2) | Bardzo częstoGorączka neutropeniczna (62,4)CzęstoMałopłytkowość (3,7)Neutropenia (3,5)Niedokrwistość (2,1) |
| Zaburzenia układuimmunologicznego | Bardzo często Nadwrażliwość (obejmująca wysypkę) (66,9) | CzęstoNadwrażliwość (obejmująca wysypkę) (9,1) |
| Zaburzenia metabolizmu iodżywiania | CzęstoZespół rozpadu guza (7,5) | CzęstoZespół rozpadu guza (2,7) |
| Zaburzenia psychiczne | Bardzo częstoZaburzenia snu (25,1)Niepokój (17,3)Delirium (15,5) | CzęstoDelirium (2,4)Niezbyt częstoZaburzenia snu (0,5) |
| Zaburzenia układunerwowego | Bardzo częstoBól głowy (32,3)Zawroty głowy (23,2) | CzęstoBól głowy (1,1)Niezbyt częstoZawroty głowy (0,8) |
| Zaburzenia oka | Bardzo częstoZaburzenia widzenia (10,4) | Niezbyt częstoZaburzenia widzenia (0,3) |
| Klasyfikacja układów i narządów | Działania niepożądane/Częstość występowania (%) | Działania niepożądane stopnia 3.-5./Częstość występowania (%) |
| Zaburzenia serca | Bardzo częstoKardiotoksyczność (72)Arytmiaa (30,4)Ból w klatce piersiowej (17,6) | Bardzo częstoKardiotoksyczność (18,7)CzęstoArytmiaa (4,3)Ból w klatce piersiowej (1,9) |
| Zaburzenia naczyniowe | Bardzo częstoKrwotok (69,1)Hipotensja (23,7)Nadciśnienie (17,3) | Bardzo częstoKrwotok (13,1)CzęstoNadciśnienie (6,9)Hipotensja (4,5) |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Bardzo częstoDuszność (36,5)Kaszel (33,9)Wysięk opłucnowy (13,9) | Bardzo częstoDuszność (13,1)Niezbyt częstoWysięk opłucnowy (0,8) |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Bardzo częstoNudności (51,7) Biegunka/zapalenie jelita grubego (49,9)Zapalenie błon śluzowych(49,9)Zaparcia (42,7)Ból brzucha (36,3)Obniżone łaknienie (33,9)Wymioty (27,7)CzęstoDyspepsja (9,6) | CzęstoBiegunka/zapalenie jelita grubego (6,1)Ból brzucha (2,9)Zapalenie błon śluzowych (2,1) Obniżone łaknienie (1,6)Zaparcia (1,1)Nudności (1,1)Niezbyt częstoDyspepsja (0,5)Wymioty (0,3) |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Bardzo częstoŚwiąd (17,3)Hiperhydroza (10,1)CzęstoNocne poty (8,3)Łysienie (3,2)Niezbyt częstoErytrodyzestezjadłoniowo-podeszwowa (0,8) | Niezbyt częstoHiperhydroza (0,3) |
| Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe itkanki łącznej | Bardzo częstoBól mięśniowo-szkieletowy (44,5) | CzęstoBól mięśniowo-szkieletowy (5,1) |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Bardzo częstoNiewydolność nerek (10,4) | CzęstoNiewydolność nerek (6,4) |
| Klasyfikacja układów i narządów | Działania niepożądane/Częstość występowania (%) | Działania niepożądane stopnia 3.-5./Częstość występowania (%) |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Bardzo częstoObrzęk (52,3)Zmęczenie (46,4)Dreszcze (31,2)Gorączka (29,6) | Bardzo częstoZmęczenie (10,4)CzęstoGorączka (3,2)Obrzęk (2,7)Niezbyt częstoDreszcze (0,3) |
a Terminy z grupy „Arytmia” obejmują migotanie przedsionków, bradykardię oraz częstoskurcz, który był najczęściej zgłaszanym typem arytmii
Opis wybranych działań niepożądanych
Zakażenia
Ze względu na neutropenię występującą podczas stosowania produktu Vyxeos liposomal, zakażenia różnego rodzaju są bardzo często występującymi działaniami niepożądanymi. Zapalenie płuc, posocznica i bakteriemia były najczęściej obserwowanymi ciężkimi zakażeniami w populacji objętej badaniami klinicznymi. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych obejmujących zakażenia wyniosła 78,1%; odsetek zakażeń innych niż ciężkie wyniósł 73,1%, odsetek ciężkich zakażeń wyniósł 28,5%; odsetek zakażeń prowadzących do zaprzestania leczenia wyniósł 0,5%. Odsetek zakażeń prowadzących do zgonu wyniósł 6,9%. Zakażenia ze skutkiem śmiertelnym obejmowały posocznicę i zapalenie płuc (patrz punkt 4.4).
Krwotok
Ze względu na małopłytkowość występującą podczas stosowania produktu Vyxeos liposomal, w badaniach klinicznych obserwowano zdarzenia niepożądane obejmujące różnego rodzaju krwotoki. Najczęściej występującym rodzajem krwotoku było krwawienie z nosa, przy czym większości z nich nie uważano za zdarzenie ciężkie (29,1%). Częstość występowania działań niepożądanych obejmujących krwotoki wyniosła 69,1%; odsetek krwotoków innych niż ciężkie wyniósł 67,2%; odsetek ciężkich krwotoków wyniósł 5,6%; odsetek krwotoków prowadzących do zaprzestania leczenia wyniósł 0. Odsetek krwotoków prowadzących do zgonu wyniósł 2,1%. U pacjentów leczonych produktem Vyxeos liposomal opisywano ciężkie lub prowadzące do zgonu przypadki krwotoków, w tym krwotoki do OUN ze skutkiem śmiertelnym, związane z ciężką małopłytkowością (patrz punkt 4.4).
Kardiotoksyczność
W badaniach klinicznych produktu Vyxeos liposomal obserwowano przypadki kardiotoksyczności. Najczęściej zgłaszanymi przypadkami ciężkich zdarzeń niepożądanych były zmniejszenie frakcji wyrzutowej i zastoinowa niewydolność serca. Kardiotoksyczność to znane ryzyko związane ze stosowaniem antracyklin. Częstość występowania wszystkich zdarzeń niepożądanych obejmujących kardiotoksyczność wyniosła 72,0%; odsetek przypadków kardiotoksyczności innych niż ciężkie wyniósł 68,5%; odsetek ciężkich przypadków kardiotoksyczności wyniósł 9,1%; odsetek przypadków kardiotoksyczności prowadzących do zaprzestania leczenia wyniósł 0,5%. Odsetek przypadków kardiotoksyczności prowadzących do zgonu wyniósł 0,5%. Zatrzymanie krążenia zostało opisane jako zdarzenie niepożądane ze skutkiem śmiertelnym. U pacjenta wystąpiła małopłytkowość i neutropenia, które przyczyniły się do zatrzymania krążenia (patrz punkt 4.4).
Nadwrażliwość
W badaniach klinicznych produktu Vyxeos liposomal reakcje nadwrażliwości były bardzo często występującymi zdarzeniami niepożądanymi. Najczęściej zgłaszanym rodzajem nadwrażliwości była wysypka, przy czym większość przypadków nie była uznawana za zdarzenia ciężkie (38,9%).
Częstość występowania wszystkich zdarzeń niepożądanych obejmujących nadwrażliwość wyniosła 66,9%; odsetek przypadków nadwrażliwości innych niż ciężkie wyniósł 66,4%, z
czego 38,9% to przypadki wysypki; odsetek ciężkich przypadków nadwrażliwości wyniósł 1,1%; częstość występowania przypadków nadwrażliwości prowadzących do zaprzestania leczenia wyniósł 0. Częstość występowania przypadków nadwrażliwości prowadzących do zgonu wynosiła 0 (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Nawrotowa AML
Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Vyxeos liposomal u 38 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży z nawrotową AML w badaniu AAML 1421 wydawał się być ogólnie podobny do obserwowanego w zatwierdzonym wskazaniu u dorosłych z nowo rozpoznaną AML leczoną produktem leczniczym Vyxeos liposomal (patrz punkt 4.2). Jednak reakcje niepożądane w badaniu AAML 1421, obserwowane u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży były inne lub cięższe niż obserwowane u dorosłych (uwzględniając ograniczenia porównań między badaniami), i obejmowały wysypkę plamisto-grudkowa (47,4%), wydłużenie nieskorygowanego odstępu QT na elektrokardiogramie (28,9%), wczesne wystąpienie kardiotoksyczności (definiowanej jako zmniejszenie o > 10% wartości LVEF do końcowej wartości LVEF < 50% LVEF, 21,0%), ciężką hipokaliemię (13,2%), hiperglikemię (7,9%) oraz zwiększoną aktywność ALT (7,9%). Nadciśnienie obserwowano u 18,2% pacjentów należących do tej populacji.
Nie są dostępne żadne długoterminowe dane o bezpieczeństwie zebrane po zakończeniu badania (26 miesięcy). Dlatego nie ma danych o bezpieczeństwie dotyczących długoterminowej kardiotoksyczności produktu leczniczego Vyxeos liposomal w populacji dzieci i młodzieży, w tym długoterminowej kardiotoksyczności podczas stosowania w dawkach większych niż maksymalna
skumulowana dawka antracykliny podana w ciągu życia pacjenta. Brak danych dotyczących wpływu
leczenia produktem leczniczym Vyxeos liposomal na wzrost i dojrzewanie.
AML de novo
Bezpieczeństwo stosowania produktu Vyxeos liposomal w skojarzeniu z gemtuzumabem ozogamicyną badano u 361 pacjentów w wieku dziecięcym i wczesnej dorosłości (<22 lat) w ramach badania AAML 1831 (patrz punkty 4.2 i 5.1). Nie gromadzono danych dotyczących związku zdarzeń niepożądanych z badanym lekiem. U 90,9% pacjentów leczonych produktem leczniczym Vyxeos liposomal i gemtuzumabem ozogamicyną wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane związane z leczeniem (ang. treatment-emergent adverse event, TEAE). U 286 (79,2%) pacjentów leczonych produktem leczniczym Vyxeos liposomal i gemtuzumabem ozogamicyną wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane związane z leczeniem (TEAE) stopnia 3. lub wyższego.
Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem (TEAE) według terminologii PT (ang. preferred term) u pacjentów leczonych produktem Vyxeos liposomal i gemtuzumabem ozogamicyną były: gorączka neutropeniczna (213 [59,0%] uczestników), posocznica (131 [36,3%] uczestników), nadciśnienie tętnicze (102 [28,3%] uczestników), podwyższona
aktywność aminotransferazy alaninowej (85 [23,5%] uczestników), jadłowstręt (81 [22,4%] uczestników), obniżona frakcja wyrzutowa (ang. ejection fraction, EF) (78 [21,6%] uczestników) oraz hipokaliemia (77 [21,3%] uczestników). Ogólny profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Vyxeos liposomal był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Nie ma specyficznych doświadczeń dotyczących postępowania po przedawkowaniu. W przypadku przedawkowania oczekuje się nasilenia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu Vyxeos liposomal i należy zastosować leczenie podtrzymujące (obejmujące produkty przeciwzakaźne,
przetoczenie krwi pełnej i płytek krwi, czynniki stymulujące wzrostu kolonii granulocytów i intensywną opiekę, w razie konieczności) do czasu powrotu pacjenta do zdrowia. Pacjenta należy dokładnie monitorować w kierunku objawów przedmiotowych kardiotoksyczności i zapewnić odpowiednią, uzasadnioną klinicznie terapię podtrzymującą.
Właściwości farmakologiczne - Vyxeos 44 mg + 100 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, produkty złożone zawierające leki
przeciwnowotworowe, cytarabina i daunorubicyna, kod ATC: L01XY01.
Mechanizm działania
Produkt Vyxeos liposomal to produkt liposomowy zawierający w stałych proporcjach daunorubicynę i cytarabinę w stosunku molowym 1:5. W badaniach in vitro i in vivo wykazano, że stosunek molowy 1:5 maksymalizuje synergiczne działanie przeciwnowotworowe w AML.
Daunorubicyna ma działanie antymitotyczne i cytotoksyczne, które wynika z formowania kompleksów z DNA, hamowania aktywności topoizomerazy II, hamowania aktywności polimerazy DNA, zaburzania regulacji ekspresji genów i tworzenia wolnych rodników uszkadzających DNA.
Cytarabina należy do leków przeciwnowotworowych o specyficznym działaniu na cykl komórkowy, które wpływają na komórki tylko w fazie S podziału komórkowego. Cytarabina zostaje przekształcona wewnątrzkomórkowo w aktywny metabolit, trifosforan-5’-cytarabiny (Ara-CTP). Mechanizm działania cytarabiny nie został całkowicie poznany, ale wydaje się, że działanie Ara-CTP polega głównie na zahamowaniu syntezy DNA. Cytotoksyczny wpływ cytarabiny może mieć również związek z jej wbudowywaniem się w strukturę DNA i RNA. Cytarabina działa cytotoksycznie na hodowle proliferujących komórek ssaków.
Po podaniu we wlewie dożylnym liposomy produktu Vyxeos liposomal wykazują wydłużony okres półtrwania w osoczu, przy czym ponad 99% daunorubicyny i cytarabiny obecnej w osoczu pozostaje zamknięta w liposomach. Produkt Vyxeos liposomal powoduje ekspozycję komórek białaczkowych na skojarzone działanie daunorubicyny i cytarabiny przez wydłużony okres czasu. W oparciu o dane wynikające z badań na zwierzętach, liposomy produktu Vyxeos liposomal są kumulowane i utrzymują się w dużych stężeniach w szpiku kostnym, gdzie są głównie wychwytywane w niezmienionej postaci przez komórki białaczkowe w aktywnym procesie wchłaniania. U myszy z wszczepioną białaczką liposomy są wychwytywane przez komórki białaczkowe w większym stopniu niż przez zdrowe komórki szpiku kostnego. Po wniknięciu do komórki, liposomy produktu Vyxeos liposomal są rozkładane i uwalniają wewnątrzkomórkowo daunorubicynę i cytarabinę umożliwiając produktom leczniczym wywieranie skojarzonego działania przeciwnowotworowego.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność produktu Vyxeos liposomal u dorosłych w leczeniu nowo rozpoznanej AML oceniano w jednym badaniu klinicznym (badanie 301) z grupą kontrolną, a skuteczność produktu Vyxeos liposomal u dzieci i młodzieży w leczeniu nawrotowej AML oceniano w jednym badaniu klinicznym AAML 1421.
Badanie 301 u pacjentów z nieleczoną AML wysokiego ryzyka
Badanie 301 było randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniem III fazy prowadzonym w grupach równoległych oceniającym skuteczność produktu Vyxeos liposomal w porównaniu do standardowego połączenia cytarabiny i daunorubicyny (7+3) u 309 pacjentów w wieku 60-75 lat z nieleczoną AML wysokiego ryzyka. Do badania włączono pacjentów z następującymi podtypami AML: zależna od terapii ostra białaczka szpikowa (t-AML), ostra białaczka szpikowa z cechami zależnymi od mielodysplazji (MDS AML) oraz przewlekła białaczka mielomonocytowa (ang. chronic myelomonocytic leukaemia AML, CMMoL AML) z udokumentowaną historią MDS lub CMMoL przed
transformacją w AML, oraz noworozpoznana AML ze zmianami kariotypu charakterystycznymi dla
mielodysplazji (wg kryteriów WHO z 2008 r.).
Badanie składało się z dwóch faz: 1) Faza Leczenia, w trakcie której pacjenci otrzymali do 2 cykli indukcyjnych i 2 cykli konsolidacyjnych, oraz 2) Faza Kontrolna, która rozpoczynała się 30 dni po ostatniej indukcji lub konsolidacji i trwała przez okres do 5 lat od randomizacji. Liczba cykli indukcyjnych i konsolidacyjnych zastosowanych u pacjenta zależała od całkowitej odpowiedzi na leczenie (ang. Complete Response, CR) lub całkowitej odpowiedzi na leczenie z niepełną regeneracją (ang. Complete Response with incomplete recovery, CRi) potwierdzanej oceną szpiku kostnego.
Wyłącznie w badaniach klinicznych, produkt Vyxeos liposomal w dawce 100 jednostek/m2/dzień (co odpowiada 44 mg/100 mg/m2) był podawany dożylnie we wlewie trwającym 90 minut w dniach 1., 3., i 5 w przypadku pierwszej indukcji i w dniach 1. i 3. w przypadku pacjentów wymagających podania drugiego cyklu indukcyjnego. Zastosowanie drugiej indukcji było wysoce zalecane u pacjentów, którzy nie uzyskali CR lub CRi w trakcie pierwszego cyklu indukcji i było obowiązkowe u pacjentów, u których odnotowano zmniejszenie odsetka blastów o powyżej 50%. Przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT)
w leczeniu poremisyjnym było dozwolone w miejscu chemioterapii konsolidacyjnej lub po jej zakończeniu. W cyklach konsolidacyjnych, podawanych wyłącznie w ramach badań klinicznych, dawka produktu Vyxeos liposomal była zmniejszona do 65 jednostek/m2/dzień (co
odpowiada 29 mg/65 mg/m2) w dniach 1. i 3. W grupie 7+3, pierwsza indukcja składała się z podania
cytarabiny 100 mg/m2/dzień w dniach 1. do 7. we wlewie ciągłym oraz
daunorubicyny 60 mg/m2/dzień w dniach 1., 2. i 3., przy czym w trakcie drugiej indukcji i konsolidacji
cytarabinę podawano w dniach 1. do 5., a daunorubicynę w dniach 1. i 2.
Do grupy otrzymującej produkt Vyxeos liposomal zrandomizowano 153 pacjentów, a do grupy kontrolnej 7+3 zrandomizowano 156 pacjentów. Mediana wieku zrandomizowanych pacjentów wynosiła 68 lat (zakres 60-75 lat), 61% pacjentów stanowili mężczyźni, a stan sprawności w skali ECOG 88% pacjentów wyniósł 0-1. Na początku leczenia 20% pacjentów miało t-AML, 54% miało AML poprzedzoną inną chorobą układu krwiotwórczego, a 25% miało de novo AML z aberracjami cytogenetycznymi związanymi z mielodysplazją; 34% pacjentów było wcześniej leczonych produktami o działaniu hipometylującym, a 54% pacjentów miała niekorzystny kariotyp. Parametry demograficzne i wyjściowe czynniki związane z chorobą były na ogół równomiernie rozłożone pomiędzy badanymi grupami. Mutację FLT3 wykryto u 15% (43/279) przebadanych pacjentów,
a mutację NPM1 u 9% (25/283) przebadanych pacjentów.
Pierwszorzędowym punktem końcowym był całkowity okres przeżycia mierzony od daty randomizacji do zgonu bez względu na przyczynę. Produkt Vyxeos liposomal wykazywał większą skuteczność w zakresie całkowitego okresu przeżycia w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat, ITT) w porównaniu z leczeniem porównawczym w schemacie 7+3 (Rycina 1).
Średni okres przeżycia w grupie leczonej produktem Vyxeos liposomal wyniósł 9,56 miesięcy w
porównaniu z 5,95 miesiącami w grupie leczonej w schemacie 7+3 (hazard względny = 0,69, 95% CI
= 0,52, 0,90, w dwustronnym teście log-rank p = 0,005).
Całkowity wskaźnik wykonanych HSCT wyniósł 34% (52/153) w grupie leczonej produktem Vyxeos liposomal i 25% (39/156) w grupie kontrolnej.
9,56 (6,60; 11,86)
5,95 (4,99; 7,75)
Działania niepożądane / N Średni okres przeżycia (95% CI)
Miesiące od randomizacji
Przeżycie
Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla całkowitego okresu przeżycia w populacji ITT
Tabela 4: Wyniki skuteczności dla badania 301
| Vyxeos liposomal N=153 | 7+3N=156 | |
| Całkowity okres przeżycia | ||
| Mediana czasu przeżycia, miesiące (CI 95%) | 9,56 (6,60, 11,86) | 5,95 (4,99, 7,75) |
| Hazard względny (CI 95%) | 0,69 (0,52, 0,90) | |
| p-wartość (dwustronna) a | 0,005 | |
| Przeżycie wolne od objawów choroby | ||
| Mediana czasu przeżycia, miesiące (CI 95%) | 2,53 (2,07, 4,99) | 1,31 (1,08, 1,64) |
| Hazard względny (CI 95%) | 0,74 (0,58, 0,96) | |
| p-wartość (dwustronna) a | 0,021 | |
| Całkowity odsetek odpowiedzi | ||
| CR, n (%) | 57 (37) | 40 (26) |
| Iloraz szans (CI 95%) | 1,69 (1,03, 2,78) | |
| p-wartość (dwustronna) b | 0,040 | |
| CR + CRi, n (%) | 73 (48) | 52 (33) |
| Iloraz szans (CI 95%) | 1,77 (1,11, 2,81) | |
| p-wartość (dwustronna) b | 0,016 | |
Skróty: CI = przedział ufności (ang. Confidence Interval); CR= całkowita odpowiedź na leczenie (ang. Complete Response); CRi= całkowita odpowiedź na leczenie z niepełną regeneracją (ang. Complete Response with incomplete recovery)
a p-wartość na podstawie stratyfikowanego testu log-rank ze stratyfikacją według wieku i podtypu AML
b p-wartość na podstawie stratyfikowanego testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją według wieku i
podtypu AML
Trwający 60 miesięcy okres obserwacji
Wskaźnik przeżycia całkowitego w ciągu 60 miesięcy był wyższy w grupie leczenia produktem Vyxeos liposomal (18%) w porównaniu z grupą leczenia 7+3 (8%); współczynnik ryzyka względnego wynosił 0,70, 95% CI = 0,55; 0,91.
Dzieci i młodzież
Nawrotowa AML
Skuteczność produktu Vyxeos liposomal stosowanego w monoterapii oceniano w badaniu fazy I/II, z jednym ramieniem badania (AAML 1421), przeprowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Vyxeos liposomal u 38 dzieci i młodych dorosłych w wieku
1-21 lat z AML w pierwszym nawrocie. Leczenie stosowane w badaniu obejmowało jeden cykl leczenia indukcyjnego produktem Vyxeos liposomal w dawce 59 mg/135 mg/m2, podawanym w trwającym 90 minut wlewie dożylnym w dniach 1., 3. i 5., po czym podawano fludarabinę,
cytarabinę i G-CSF (FLAG) w ramach cyklu 2. Mediana wieku pacjentów wynosiła 11 lat (zakres 1-21 lat). Ośmiu (21%) pacjentów było w wieku od 18 do 21 lat. Pacjenci, którzy otrzymali
> 450 mg/m2 równoważników daunorubicyny zostali wyłączeni z badania.
Pierwszorzędowym punktem końcowym był całkowity odsetek odpowiedzi (definiowany jako CR lub CRp) po zastosowaniu produktu leczniczego Vyxeos liposomal (cykl 1.), a następnie FLAG (cykl 2.). Całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 68% (90% Clopper-Pearson CI: 53% do 80%). Po cyklu 1.
u 16 (43%) pacjentów stwierdzono odpowiedź na leczenie CR + CRp, w tym 14 (38%) pacjentów osiągnęło CR, a na podstawie dostępnych danych dotyczących nawrotu, uzyskanych u 7 uczestników badania, mediana czasu trwania CR wynosiła 284 dni.
AML de novo
Skuteczność produktu Vyxeos liposomal u dzieci i młodzieży z AML de novo badano w randomizowanym badaniu fazy III prowadzonym metodą otwartej próby (AAML 1831) porównującym standardową chemioterapię (cytarabina/daunorubicyna) w skojarzeniu z gemtuzumabem ozogamycyną (GO) (Grupa A) z produktem Vyxeos liposomal stosowanym w skojarzeniu z GO (Grupa B). W grupie otrzymującej produkt Vyxeos liposomal udział wzięło
361 pacjentów z grupy dzieci, młodzieży i młodych dorosłych w wieku poniżej 22 lat. Na podstawie wyników planowanej analizy pośredniej rekrutacja do Grupy B (produkt Vyxeos liposomal w skojarzeniu z GO) została przerwana i przedwcześnie zakończona z powodu braku skuteczności leczenia. Mediana czasu przeżycia bez zdarzeń (ang. event-free survival, EFS, główny punkt końcowy) nie mogła zostać oszacowana dla Grupy A, natomiast dla Grupy B oszacowano ją na 30,9 miesiąca (95% CI, 20,9–NC). Szacowany współczynnik ryzyka (95% CI) wyniósł 1,39 (1,09–1,77). Ponadto, mimo że nie można było oszacować mediany OS dla obu grup, oszacowany współczynnik ryzyka (95% CI) wyniósł 1,08 (0,78–1,48).
Właściwości farmakokinetyczne daunorubicyny i cytarabiny podawanych w postaci produktu Vyxeos liposomal badano u pacjentów dorosłych, którzy otrzymali dawkę daunorubicyny 44 mg/m2 i cytarabiny 100 mg/m2 we wlewie dożylnym trwającym 90 minut w dniach 1., 3. i 5. Parametry farmakokinetyczne każdego produktu leczniczego były oparte na całkowitym stężeniu w osoczu (tzn. stężenie produktu leczniczego zamkniętego i niezamkniętego w liposomach). Po podaniu dawki w dniu 5, średnie (% współczynnik zmienności [ang. coefficient of variation, CV]) maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) dla daunorubicyny wyniosło 26,0 (32,7%) mcg/ml, a dla cytarabiny
62,2 (33,7%) mcg/ml. Średnia wartość (%CV) pola pod krzywą (ang. area under the curve, AUC) w czasie jednej przerwy w dawkowaniu wyniosła dla daunorubicyny 637 (38,4%) mcg∙h/ml, a dla cytarabiny 1900 (44,3%) mcg∙h/ml.
Kiedy daunorubicyna i cytarabina podawane są jako komponenty produktu Vyxeos liposomal, liposomy wydają się określać ich dystrybucję w tkankach i szybkość eliminacji; z tego względu, mimo że klirens (CL), objętość dystrybucji (V) i końcowy okres półtrwania (t1/2) nieliposomowych produktów leczniczych znacznie się od siebie różnią, produkt Vyxeos liposomal powoduje, że parametry farmakokinetyczne stają się podobne.
Wskaźnik kumulacji wyniósł 1,3 dla daunorubicyny i 1,4 dla cytarabiny. Nie wykazano dowodów na
zależność kinetyki od czasu lub dużych odstępstw od proporcjonalności dawki w zakresie dawek
od 1,3 mg/3 mg/m2 do 59 mg/134 mg/m2 (0,03-1,3-krotność zatwierdzonej zalecanej dawki).
Dystrybucja
Objętość dystrybucji (%CV) dla daunorubicyny wynosi 6,6 l (36,8%), a dla cytarabiny 7,1 l (49,2%).
Nie oceniano stopnia wiązania z białkami osocza.
Metabolizm i biotransformacja
Podobnie jak nieliposomowa daunorubicyna i cytarabina, zarówno daunorubicyna jak i cytarabina uwolnione z liposomów produktu Vyxeos liposomal są w znacznym stopniu metabolizowane w organizmie. Daunorubicyna jest katalizowana głównie przez wątrobową i niewątrobową
aldo-ketoreduktazę i reduktazę karbonylową do aktywnego metabolitu daunorubicynolu. Cytarabina jest metabolizowana przez deaminazę cytydyny do nieaktywnego metabolitu 1-β
(beta)-D-arabinofuranozylouracylu (AraU). W odróżnieniu od nieliposomowych postaci daunorubicyny i cytarabiny, które są szybko metabolizowane do swoich odpowiednich metabolitów, daunorubicyna i cytarabina po podaniu w produkcie Vyxeos liposomal są wolnymi zasadami zamkniętymi w liposomach. Profile zależności stężenia w osoczu od czasu uzyskane
od 13 do 26 pacjentów, którzy otrzymali produkt Vyxeos liposomal w dawce 100 jednostek/m2 (co odpowiada 44 mg/m2 daunorubicyny i 100 mg/m2 cytarabiny) w dniach 1., 3. i 5. wykazują, że średnie wartości stosunku AUClast metabolitu do związku macierzystego wyniosły odpowiednio 1,79%
i 3,22% dla daunorubicynolu w stosunku do daunorubicyny i AraU w stosunku do cytarabiny; wartości te są niższe niż te typowo opisywane dla produktów nieliposomowych, ~40-60% w przypadku daunorubicynolu do daunorubicyny i ~80% w przypadku AraU do cytarabiny. Niższe wartości stosunków metabolitów do związków macierzystych po podaniu produktu Vyxeos liposomal wskazują, że większość całkowitej daunorubicyny i cytarabiny w krążeniu uwięziona jest wewnątrz liposomów produktu Vyxeos liposomal, gdzie są one niedostępne dla enzymów metabolizujących produkty lecznicze.
Eliminacja
Produkt Vyxeos liposomal wykazuje wydłużony okres półtrwania (%CV) wynoszący 31,5 h (28,5%) dla daunorubicyny i 40,4 h (24,2%) dla cytarabiny, przy czym ponad 99% daunorubicyny i cytarabiny obecnych w osoczu pozostaje zamknięte w liposomach. Klirens (%CV) wynosi 0,16 l/h (53,3%) dla daunorubicyny i 0,13 l/h (60,2%) dla cytarabiny.
Daunorubicyna i daunorubicynol wydalane z moczem stanowią 9% podanej dawki daunorubicyny,
a cytarabina i AraU wydalane z moczem stanowią 71% podanej dawki cytarabiny.
Szczególne grupy pacjentów
W analizie parametrów farmakokinetycznych populacji nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu wieku (od 1 do 81 lat), płci, rasy, masy ciała, wskaźnika masy ciała i liczby białych krwinek na klirens oraz parametry objętościowe daunorubicyny i cytarabiny.
Dzieci i młodzież
Średnie znormalizowane ekspozycje całkowite na dawkę daunorubicyny i cytarabiny obserwowane u dzieci i młodzieży po podaniu dawki 59 mg/135 mg/m2 były porównywalne z wartościami po podaniu dawek daunorubicyny i cytarabiny 44 mg/100 mg/m2 u osób dorosłych.
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie oceniono dotychczas właściwości farmakokinetycznych produktu Vyxeos liposomal u pacjentów
w wieku >85 lat. Brak dostępnych danych.
Zaburzenia czynności nerek
W oparciu o badanie poświęcone ocenie wpływu umiarkowanego do ciężkiego zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę produktu leczniczego Vyxeos liposomal oraz analizę parametrów farmakokinetycznych populacji z wykorzystaniem danych z badań klinicznych u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek, nie zaobserwowano istotnej różnicy w klirensie daunorubicyny ani cytarabiny u pacjentów z istniejącymi łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością nerek. Nie jest znany potencjalny wpływ schyłkowej niewydolności nerek leczonej dializami na parametry farmakokinetyczne daunorubicyny i cytarabiny podanej w produkcie Vyxeos liposomal (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Parametry farmakokinetyczne całkowitej daunorubicyny i cytarabiny nie zmieniały się u pacjentów ze stężeniem bilirubiny ≤ 50 µmol/l. Parametry farmakokinetyczne u pacjentów ze stężeniem bilirubiny powyżej 50 µmol/l nie są znane.
Dane farmaceutyczne - Vyxeos 44 mg + 100 mg
Distearylofosfatydylocholina Distearylofosfatydyloglicerol Cholesterol
Miedzi glukonian
Trolamina (do wyrównania pH) Sacharoza
Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych
w punkcie 6.6.
Nieotwarte fiolki 4 lata.
Okres trwałości zrekonstytuowanej zawiesiny we fiolce
Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu przechowywanego przez 4 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C w pozycji pionowej.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast, chyba że sposób otwierania, rekonstytucji, rozcieńczania wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego.
Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik.
Okres trwałości rozcieńczonego roztworu do infuzji
Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu przechowywanego przez 4 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast, chyba że sposób otwierania, rekonstytucji, rozcieńczania wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego.
Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik.
Maksymalny całkowity czas przechowywania produktu zrekonstytuowanego w fiolce i produktu zrekonstytuowanego rozcieńczonego w worku infuzyjnym wynosi 4 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C.
Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C).
Przechowywać fiolkę w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać
w pozycji pionowej.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
Fiolka o objętości 50 ml (ze szkła typu 1) z korkiem (z gumy chlorobutylowej) i kapslem
uszczelniającym (z aluminium) zawierająca 44 mg daunorubicyny i 100 mg cytarabiny.
Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę, 2 fiolki lub 5 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Produkt Vyxeos liposomal jest cytotoksycznym produktem leczniczym. Należy przestrzegać obowiązujących specjalnych procedur dotyczących przygotowania produktu leczniczego i jego usuwania. Ten produkt leczniczy przeznaczony jest do jednorazowego użytku.
Instrukcja przygotowania:
-
Ustalić dawkę i liczbę fiolek produktu Vyxeos liposomal na podstawie powierzchni ciała
pacjenta, jak podano w punkcie 4.2.
-
Wyjąć odpowiednią liczbę fiolek produktu Vyxeos liposomal z lodówki i pozostawić na okres 30 minut, aby temperatura fiolek wyrównała się do temperatury pokojowej (15°C do 30°C).
-
Następnie używając 20 ml strzykawki zrekonstytuować każdą fiolkę w 19 ml jałowej wody do wstrzykiwań i natychmiast rozpocząć odliczanie 5 minut przy użyciu minutnika.
-
Ostrożnie wirować zawartość fiolki przez 5 minut delikatnie odwracając fiolkę co 30 sekund.
-
Nie podgrzewać, nie wirować nadmiernie ani nie potrząsać gwałtownie.
-
Po rekonstytucji, odstawić na 15 minut.
-
Zrekonstytuowany produkt powinien być nieprzezroczystą, fioletową, jednorodną dyspersją, zasadniczo bez widocznych cząstek stałych.
-
Jeśli zrekonstytuowany produkt nie jest natychmiast rozcieńczony w worku infuzyjnym, przechowywać w lodówce (2ºC do 8ºC) przez okres do 4 godzin.
-
Po okresie przechowywania zrekonstytuowanego produktu w fiolce przez okres do 4 godzin w temperaturze od 2 °C do 8 °C w pozycji pionowej należy niezwłocznie rozcieńczyć zrekonstytuowany produkt w roztworze do infuzji i rozpocząć trwający 90 minut wlew.
-
Zrekonstytuowany produkt w fiolce i zrekonstytuowany produkt, który został rozcieńczony w roztworze do infuzji, są stabilne przez maksymalny łączny okres przechowywania wynoszący do 4 godzin w przypadku przechowywania w temperaturze od 2 °C do 8 °C. Trwający 4 godziny okres stabilności zrekonstytuowanego produktu
w fiolce nie jest uwzględniany w przypadku dodatkowego okresu stabilności trwającego 4 godziny po rozcieńczeniu odpowiedniej dawki ze zrekonstytuowanej fiolki w roztworze do infuzji.
-
Trwający 4 godziny okres stabilności, gdy zrekonstytuowany produkt rozcieńczony
w worku infuzyjnym jest przechowywany w temperaturze od 2 °C do 8 °C, nie obejmuje
czasu wymaganego na rekonstytucję ani trwającego 90 minut wlewu.
-
Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie w trwającym 90 minut
wlewie po trwającym maksymalnie 4 godziny okresie stabilności.
-
-
Obliczyć objętość potrzebnego zrekonstytuowanego produktu Vyxeos liposomal korzystając z poniższego wzoru:
[wymagana objętość (ml) = dawka daunorubicyny (mg/m2) x powierzchnia ciała pacjenta (m2)/2,2 (mg/ml)]. Stężenie zrekonstytuowanego roztworu wynosi 44 mg/20 ml (2,2 mg/ml) daunorubicyny i 100 mg/20 ml (5 mg/ml) cytarabiny.
-
Delikatnie odwrócić fiolkę do góry 5 razy przed pobraniem koncentratu do rozcieńczenia.
-
Obliczoną objętość produktu Vyxeos liposomal pobrać aseptycznie z fiolki (fiolek) jałową strzykawką i przenieść do worka infuzyjnego zawierającego 500 ml roztworu chlorku
sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub glukozy 5%. We fiolce może pozostać szczątkowa ilość produktu. Niewykorzystaną część produktu należy wyrzucić.
-
Delikatnie odwrócić worek infuzyjny, aby wymieszać roztwór. Po rozcieńczeniu zrekonstytuowanego produktu otrzymuje się ciemnofioletową, przezroczystą i jednorodną dyspersję.
-
Jeśli rozcieńczony roztwór do infuzji nie zostanie natychmiast wykorzystany, należy go przechowywać w lodówce (2 °C do 8 °C) przez okres do 4 godzin.
-
Po wyjęciu z lodówki, delikatnie odwrócić worek infuzyjny, aby wymieszać roztwór.
Instrukcje dotyczące podawania
-
Nie mieszać produktu Vyxeos liposomal z innymi produktami leczniczymi ani nie podawać we
wlewie z innymi produktami.
-
Produkt Vyxeos liposomal należy podawać w ciągłym wlewie dożylnym trwającym 90 minut przy użyciu pompy infuzyjnej przez cewnik założony do żyły centralnej lub cewnik centralny wprowadzony z dostępu obwodowego. Do wlewu dożylnego produktu Vyxeos liposomal można zastosować wbudowany filtr membranowy pod warunkiem, że minimalna średnica porów filtra jest większa lub równa 15 µm.
-
Po podaniu przepłukać linię infuzyjną roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do
wstrzykiwań.
Ten produkt leczniczy może stanowić potencjalne ryzyko dla środowiska ze względu na działanie cytotoksyczne i antymitotyczne, które mogą wywierać wpływ na układ rozrodczy. Wszelkie materiały wykorzystane do rozcieńczania i podawania produktu należy usunąć zgodnie z lokalnymi procedurami dotyczącymi usuwania produktów przeciwnowotworowych. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi usuwania produktów cytotoksycznych.