Zepatier 50 mg + 100 mg tabletki powlekane

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim, Leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniach HCV, kod ATC: J05AP54.

Mechanizm działania

Produkt leczniczy ZEPATIER stanowi połączenie dwóch bezpośrednio działających przeciwwirusowych leków o różnych mechanizmach działania, których profile oporności nie nakładają się na siebie, co umożliwia wpływ na HCV w wielu różnych stadiach cyklu życia wirusa.

Elbaswir jest inhibitorem białka NS5A HCV niezbędnego do replikacji wirusowego RNA i utworzenia wirionu.

Grazoprewir jest inhibitorem proteazy NS3/4A HCV koniecznej do proteolitycznego rozszczepienia

kodowanej przez HCV poliproteiny (do dojrzałych form białek NS3, NS4A, NS4B, NS5A

oraz NS5B), niezbędnej do replikacji wirusa. W teście biochemicznym grazoprewir hamował proteolityczną aktywność rekombinowanych enzymów proteaz NS3/4A genotypów 1a, 1b, 3, i 4a ^{HCV, przy wartościach IC}50 ^{mieszczących się wzakresie od 4 do 690 pM.}

Działanie przeciwwirusowe

W Tabeli 5 ^{przedstawiono wartości EC}50 elbaswiru i grazoprewiru wobec replikonów o ^pełnej długości lub replikonów chimerycznych kodujących sekwencje NS5A lub NS3 z sekwencji referencyjnych i izolatów klinicznych.

Oporność

W hodowli komórkowej

Replikony HCV o zmniejszonej wrażliwości na elbaswir i grazoprewir wyselekcjonowano z hodowli komórkowej dla genotypów 1a, 1b oraz 4.

W przypadku elbasviru w replikonach genotypu 1a HVC pojedyncze podstawienia Q30D/E/H/R, L31M/V i Y93C/H/N w NS5A powodowały 6- do 2000-krotne osłabienie działania przeciwwirusowego elbaswiru. W replikonach genotypu 1b pojedyncze podstawienia L31F i Y93H w NS5A powodowały 17- krotne osłabienie działania przeciwwirusowego elbaswiru. W replikonach

genotypu 4 pojedyncze podstawienia L30S, M31V i Y93H w NS5A powodowały 3- do 23-krotne

osłabienie działania przeciwwirusowego elbaswiru. Na ogół dla genotypu 1a, 1b lub 4 HCV

połączenie podstawień związanych z opornością na elbaswir powodowało późniejsze osłabienie przeciwwirusowego działania elbaswiru.

W przypadku grazoprewiru w replikonach genotypu 1a HCV pojedyncze podstawienia D168A/E/G/S/V w NS3 powodowały 2- do 81-krotne osłabienie działania przeciwwirusowego grazoprewiru. W replikonach genotypu 1b pojedyncze podstawienia F43S, A156S/T/V i D168A/G/V w NS3 powodowały 3- do 375-krotne osłabienie działania przeciwwirusowego grazoprewiru.

W replikonach genotypu 4 pojedyncze podstawienia D168A/V w NS3 powodowały 110- do

320-krotne osłabienie działania przeciwwirusowego grazoprewiru. Na ogół w replikonach genotypu 1a, 1b lub 4 HCV połączenie podstawień związanych z opornością na grazoprewir powodowało późniejsze osłabienie przeciwwirusowego działania grazoprewiru.

W badaniach klinicznych

W zbiorczej analizie danych pacjentów, których w badaniach klinicznych fazy 2 i 3 leczono

schematami zawierającymi elbaswir/grazoprewir lub elbaswir + grazoprewir z rybawiryną lub bez

rybawiryny, przeprowadzono analizy oporności dla 50 pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym i dostępnymi danymi dotyczącymi sekwencji (6 z niepowodzeniem wirusologicznym w trakcie leczenia i 44 z nawrotem po leczeniu).

W Tabeli 6 przedstawiono związane z leczeniem podstawienia obserwowane w populacjach wirusów tych pacjentów w zależności od genotypów. Związane z leczeniem podstawienia były wykrywane

w obydwu punktach docelowych działania produktów leczniczych w HCV u 23/37 (62%) pacjentów zakażonych genotypem 1a, 1/8 (13%) pacjentów zakażonych genotypem 1b oraz u 2/5 (40%) pacjentów zakażonych genotypem 4.

*Sekwencje referencyjne dla NS5A w 28. aminokwasie to M (genotyp 1a) i L (genotyp 1b oraz genotypy 4a i 4d).

†Sekwencje referencyjne dla NS5A w 31. aminokwasie to L (genotyp 1a i genotyp 1b) oraz M (genotypy 4a

i 4d).

‡Sekwencje referencyjne dla NS5A w 58. aminokwasie to H (genotyp 1a) i P (genotyp 1b oraz genotypy 4a i 4d).

Oporność krzyżowa

Elbaswir wykazuje aktywność in vitro wobec podstawień M28V i Q30L w NS5A genotypu 1a, podstawień L28M/V, R30Q, L31V, Y93C genotypu 1b i podstawienia M31V genotypu 4, które warunkują oporność na inne inhibitory NS5A. Na ogół, inne podstawienia w NS5A warunkujące oporność na inhibitory NS5A mogą również warunkować oporność na elbaswir. Podstawienia w NS5A warunkujące oporność na elbaswir mogą powodować osłabienie przeciwwirusowego działania innych inhibitorów NS5A.

Grazoprewir wykazuje aktywność in vitro wobec następujących podstawień NS3 genotypu 1a warunkujących oporność na inne inhibitory proteazy NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S,

V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V.

Grazoprewir wykazuje aktywność in vitro wobec następujących podstawień NS3 genotypu 1b warunkujących oporność na inne inhibitory proteazy NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S,

T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S,

V170A/I/T. Niektóre podstawienia A156 i D168 w NS3 warunkują osłabienie przeciwwirusowego działania grazoprewiru, a także innych inhibitorów proteazy NS3/4A.

Podstawienia związane z opornością na inhibitory NS5B nie wpływają na aktywność elbaswiru lub

grazoprewiru.

Utrzymywanie się podstawień związanych z opornością

Utrzymywanie się związanych z leczeniem elbaswirem i grazoprewirem podstawień aminokwasowych odpowiednio w NS5A i NS3 oceniono metodą sekwencjonowania populacyjnego (lub metodą Sangera) u uczestników badań fazy 2 i 3 zakażonych genotypem 1, u których

w cząsteczkach wirusa wykazano obecność związanego z leczeniem i związanego z opornością podstawienia w docelowym punkcie działania produktu leczniczego i dla których dostępne były dane z okresu obejmującego co najmniej 24 tygodnie po leczeniu.

W populacjach wirusów związane z leczeniem i związane z opornością podstawienia w NS5A były na ogół bardziej trwałe niż związane z opornością podstawienia w NS3. Wśród pacjentów zakażonych genotypem 1a wirusa związane z opornością podstawienia w NS5A utrzymywały się na wykrywalnym

poziomie u 95% (35/37) pacjentów w 12. tygodnu obserwacji kontrolnej oraz u 100% (9/9) pacjentów u których dostępne były dane w 24. tygodniu obserwacji kontrolnej. Wśród pacjentów zakażonych genotypem 1b wirusa, związane z opornością podstawienia w NS5A utrzymywały się na

wykrywalnym poziomie u 100% (7/7) pacjentów w 12. tygodniu obserwacji kontrolnej i u 100% (3/3) pacjentów, u których dostępne były dane w 24. tygodniu obserwacji kontrolnej.

Wśród pacjentów zakażonych genotypem 1a wirusa, związane z opornością podstawienia w NS3 utrzymywały się na wykrywalnych poziomach u 31% (4/13) pacjentów w 24. tygodniu obserwacji kontrolnej. Wśród pacjentów zakażonych genotypem 1b wirusa, związane z opornością podstawienia

w NS3 utrzymywały się na wykrywalnych poziomach u 50% (1/2) pacjentów w 24. tygodniu obserwacji kontrolnej.

Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów zakażonych genotypem 4 wirusa ze związanymi

z leczeniem i związanymi z opornością podstawieniami w NS5A i NS3 nie można określić tendencji

dotyczących utrzymywania się związanych z leczeniem podstawień w tym genotypie wirusa.

Nie jest znany długotrwały wpływ kliniczny pojawienia się lub utrzymywania się wirusa zawierającego podstawienia związane z opornością na produkt leczniczy ZEPATIER.

Wpływ polimorfizmu HCV w punkcie początkowym na odpowiedź na leczenie

W zbiorczych analizach danych pacjentów, u których uzyskano trwałą odpowiedź wirusologiczną po 12 tygodniach leczenia (ang. SVR12, sustained virologic response) lub którzy spełnili kryteria niepowodzenia wirusologicznego, oceniono rozpowszechnienie i wpływ polimorfizmów NS5A

(w tym M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D i Y93C/H/N) oraz polimorfizmów NS3 (podstawienia w pozycjach 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 i 175)

odpowiedzialnych za wyższe niż 5-krotne osłabienie przeciwwirusowego działania odpowiednio

elbaswiru i grazoprewiru w warunkach in vitro. W Tabeli 7 podsumowano zaobserwowane różnice

w odpowiedzi na leczenie w zależności od stosowanego schematu leczenia w konkretnych populacjach pacjentów, u których w punkcie początkowym wykazano lub nie wykazano polimorfizmy NS5A lub NS3.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność elbaswiru/grazoprewiru (jednocześnie podawanych, jako produkt złożony o ustalonej dawce; EBR/GZR) lub elbaswiru + grazoprewiru (jednocześnie podawanych, jako pojedyncze produkty; EBR + GZR) oceniono w 8 badaniach klinicznych

z udziałem dorosłych i w 1 badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży u około 2000 pacjentów (patrz Tabela 8).

• EBR/GZR^* przez 12 tygodni (N=316)

• Placebo przez 12 tygodni (N=105)

• EBR/GZR przez 12 tygodni (N=218)

• EBR^* + GZR^* przez 12 tygodni (N=122)

• Placebo przez 12 tygodni (N=113)

• EBR^* + GZR^* przez 8, 12 lub

• EBR^* + GZR^*

• EBR^* + GZR^* przez 12 tygodni (N=14)

• EBR^* + GZR^* +

• EBR/GZR przez 12 lub

• EBR/GZR

• EBR^* + GZR^*

• EBR/GZR przez 12 tygodni (N=201)

• Placebo przez 12 tygodni (N=100)

• EBR/GZR przez 12 tygodni (N=22)

GT = Genotyp

TN = pacjenci wcześniej nieleczeni

TE = pacjenci wcześniej leczeni (u których wcześniejsze leczenie interferonem [IFN] lub peginterferonem alfa [peg-IFN] z rybawiryną (RBV) lub bez rybawiryny zakończyło się niepowodzeniem, albo pacjenci nietolerujący wcześniejszego leczenia)

^*EBR = elbaswir w dawce 50 mg; GZR = grazoprewir w dawce 100 mg; EBR/GZR = jednoczesne podawanie, jako produkt złożony o ustalonej dawce; EBR + GZR = jednoczesne podawanie, jako osobne pojedyncze produkty

^†RBV podawano w całkowitej dawce dobowej 800 mg do 1400 mg na podstawie masy ciała (patrz punkt 4.2)

^‡ Pacjenci, u których wcześniejsze leczenie boceprewirem, teleprewirem lub symeprewirem w skojarzeniu z peg-IFN + RBV zakończyło się niepowodzeniem

We wszystkich badaniach głównym punktem końcowym była trwała odpowiedź wirusologiczna

(SVR), którą zdefiniowano jako miano RNA HCV poniżej dolnej granicy limitu oznaczalności (LLOQ: 15 j.m./ml RNA HCV, z wyjątkiem badań C-WORTHY i C-SCAPE [25 j.m./ml RNA HCV]) w 12. tygodniu od zaprzestania leczenia (SVR12).

Mediana wieku wśród pacjentów zakażonych genotypem 1b/innym podtypem genotypu 1 wirusa wynosiła 55 lat (zakres: 22 do 82 lat); 61% pacjentów stanowili mężczyźni; 60% stanowili pacjenci rasy białej; 20% stanowili pacjenci rasy czarnej lub Afroamerykanie; 6% stanowili pacjenci pochodzenia hiszpańskiego lub latynoskiego; 82% pacjentów nie było wcześniej leczonych;

18% pacjentów było wcześniej leczonych; średni wskaźnik masy ciała wynosił 26 kg/m²;

u 64% pacjentów początkowe miano RNA HCV było większe niż 800 000 j.m./ml; u 22% pacjentów występowała marskość wątroby; u 71% pacjentów wykazano obecność alleli IL28B nie-C/C (CT lub TT); u 18% pacjentów występowało jednoczesne zakażenie HCV i HIV-1.

W Tabeli 9 przedstawiono wyniki leczenia u pacjentów zakażonych genotypem 1b wirusa leczonych elbaswirem/grazoprewirem przez 12 tygodni.

^†W tym z czterema pacjentami zakażonymi podtypami genotypu 1 wirusa innymi niż 1a lub 1b.

^¶W tym pacjenci uczestniczący w badaniach C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY i C-SURFER.

*W tym pacjenci z przełomem wirusologicznym.

^‡Do innych zalicza się pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działania niepożądanego, pacjentów utraconych dla potrzeb obserwacji lub pacjentów wycofanych z badania klinicznego.

Mediana wieku pacjentów zakażonych genotypem 1a wirusa wynosiła 54 lata (zakres: 19 do 76 lat); 71% pacjentów stanowili mężczyźni; 71% stanowili pacjenci rasy białej; 22% stanowili pacjenci rasy

czarnej lub Afroamerykanie; 9% stanowili pacjenci pochodzenia hiszpańskiego lub latynoskiego; 74% pacjentów nie było wcześniej leczonych; 26% pacjentów było wcześniej leczonych; średni wskaźnik masy ciała wynosił 27 kg/m²; u 75% pacjentów początkowe miano RNA HCV było większe niż 800 000 j.m./ml; u 23% pacjentów występowała marskość wątroby; u 72% pacjentów wykazano obecność alleli IL28B nie-C/C (CT lub TT); u 30% pacjentów występowało jednoczesne zakażenie

HCV i HIV-1.

W Tabeli 10 przedstawiono wyniki leczenia u pacjentów zakażonych genotypem 1a wirusa leczonych elbaswirem/grazoprewirem przez 12 tygodni lub elbaswirem/grazoprewirem z rybawiryną przez

16 tygodni.

^¶W tym pacjenci uczestniczący w badaniach C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY i C-SURFER.

^*W tym pacjenci z przełomem wirusologicznym.

^‡Do innych zalicza się pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działania niepożądanego, pacjentów utraconych dla potrzeb obserwacji lub pacjentów wycofanych z badania klinicznego.

^†W tym pacjenci z początkowymi danymi dotyczącymi sekwencjonowania oraz pacjenci, u których uzyskano

SVR12 lub którzy spełnili kryteria niepowodzenia wirusologicznego.

§Polimorfizm GT1a w NS5A: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D i Y93C/H/N.

Mediana wieku pacjentów zakażonych genotypem 4 wirusa wynosiła 51 lat (zakres: 28 do 75 lat); 66% pacjentów stanowili mężczyźni; 88% stanowili pacjenci rasy białej; 8% stanowili pacjenci rasy czarnej lub Afroamerykanie; 11% stanowili pacjenci pochodzenia hiszpańskiego lub latynoskiego; 77% pacjentów nie było wcześniej leczonych; 23% pacjentów było wcześniej leczonych; średni wskaźnik masy ciała wynosił 25 kg/m²; u 56% pacjentów początkowe miano RNA HCV było większe niż 800 000 j.m./ml; u 22% pacjentów występowała marskość wątroby; u 73% pacjentów wykazano obecność alleli IL28B nie-C/C (CT lub TT); u 40% pacjentów występowało jednoczesne zakażenie

HCV i HIV-1.

W Tabeli 11 przedstawiono wyniki leczenia u pacjentów zakażonych genotypem 4 wirusa leczonych elbaswirem/grazoprewirem przez 12 tygodni lub elbaswirem/grazoprewirem z rybawiryną przez

16 tygodni.

¶W tym pacjenci uczestniczący w badaniach C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE i C-SCAPE.

^*W tym pacjenci z przełomem wirusologicznym.

^†U obydwu pacjentów z nawrotem początkowe miano RNA HCV wynosiło > 800 000 j.m./ml.

^‡U obydwu pacjentów, u których nie uzyskano SVR z powodów innych niż niepowodzenie wirusologiczne, początkowe miano RNA HCV wynosiło < =800 000 j.m./ml.

^§W tym z 1 pacjentem uczestniczącym w badaniu C-SCAPE z nieznanym statusem marskości wątroby.

Badanie kliniczne z udziałem pacjentów z zaawansowaną przewlekłą chorobą nerek z przewlekłym zakażeniem genotypem 1 wirusa zapalenia wątroby typu C

W badaniu C-SURFER całkowitą SVR uzyskano u 94% (115/122) pacjentów otrzymujących

EBR + GZR przez 12 tygodni.

Dzieci i młodzież

Skuteczność produktu leczniczego ZEPATIER oceniono w badaniu klinicznym prowadzonym metodą

otwartej próby u 22 pacjentów w grupie młodzieży w wieku od 12 lat do poniżej 18 lat, którzy otrzymywali produkt leczniczy ZEPATIER przez 12 tygodni. Z udziału w badaniu wykluczono osoby

zakażone HCV o genotypie GT1a z jednym lub większą liczbą podstawień w NS5A związanych

z opornością w punkcie początkowym.

W tym badaniu, wcześniej nieleczonych lub leczonych pacjentów w wieku od 12 lat do poniżej 18 lat z genotypem 1 lub 4 CHC, bez marskości wątroby, leczono produktem leczniczym ZEPATIER przez 12 tygodni. Mediana wieku wynosiła 13,5 roku (zakres: od 12 do 17 lat); 50% pacjentów stanowiły kobiety; 95% pacjentów stanowiły osoby rasy białej; masa ciała wynosiła od 28,1 kg do 96,5 kg;

u 95,5% pacjentów stwierdzono genotyp 1, a u 4,5% genotyp 4; 63,6% pacjentów nie stosowało wcześniej leczenia, a 36,4% pacjentów było wcześniej leczonych; u 45,5% pacjentów miano RNA HCV na początku badania było większe niż 800 000 j.m./ml. Całkowity odsetek odpowiedzi SVR12 wynosił 100% (22/22). Bezpieczeństwo stosowania, farmakokinetyka i skuteczność obserwowane w tym badaniu były porównywalne do obserwowanych u dorosłych.

Wchłanianie

Po podaniu elbaswiru/grazoprewiru pacjentom zakażonym HCV maksymalne stężenie elbaswiru

w ^{osoczu osiągane było średnio w} czasie Tmax ^{wynoszącym 3} godziny (zakres od 3 do 6 godzin),

^{a maksymalnestężenie grazoprewiru w osoczu osiągane było średnio wczasie T}max ^wynoszącym 2 godziny (zakres od 30 minut do 3 godzin). Bezwzględna biodostępność elbaswiru wynosi szacunkowo 32%. W przypadku grazoprewiru bezwzględna biodostępność po podaniu pojedynczej

dawki 200 mg wynosiła od 15 do 27%, natomiast po podaniu wielokrotnym dawek 200 mg wynosiła

ona od 20 do 40%.

Podanie elbaswiru/grazoprewiru w pojedynczej dawce z posiłkiem bogatym w tłuszcze (900 kcal, w tym 500 kcal z ^tłuszczów) u zdrowych pacjentów ^{spowodowało zmniejszenie wartości AUC}0-inf i Cmax elbaswiru odpowiednio o ^{około 11% i} 15% ^{oraz odpowiednio około 1,5}-krotne i 2,8-krotne

^{zwiększenie wartości AUC}0-inf ^{i C}max ^{grazoprewiru,zależnie od tego, czy osoba przyjmująca dawkę} była na czczo. Te różnice w ekspozycji na elbaswir i grazoprewir nie są znaczące klinicznie; dlatego elbaswir/grazoprewir można przyjmować niezależnie od posiłków.

Farmakokinetyka elbaswiru jest podobna u pacjentów zdrowych i zakażonych HCV. Ekspozycja na

grazoprewir po podaniu doustnym jest około 2-krotnie większa u pacjentów zakażonych HCV niż

u pacjentów zdrowych. Na podstawie modeli farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów zakażonych ^{HCV bez marskości wątroby wartość średniej geometrycznej AUC}0-24 ^{i C}max ^{elbaswiru podawanego}

w dawce 50 mg w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 2180 nM•h i 137 nM, a wartość średniej geometrycznej AUC0-24 i Cmax grazoprewiru podawanego w dawce 100 mg w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 1860 nM•h i 220 nM. W przypadku podawania elbaswiru/grazoprewiru raz na

dobę pacjentom zakażonym HCV stan stacjonarny elbaswiru i grazoprewiru osiągany był w ciągu

około 6 dni.

Dystrybucja

Elbaswir i grazoprewir w znacznym stopniu wiążą się (odpowiednio > 99,9% i 98,8%) z białkami osocza ludzkiego. Zarówno elbaswir, jak i grazoprewirm wiążą się z albuminą ludzkiej surowicy krwi i z kwaśną glikoproteiną α-1. Stopień wiązania z białkami osocza nie zmienia się w sposób znaczący u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Eliminacja

U pacjentów zakażonych HCV średnia geometryczna pozornego okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji (% średnia geometryczna współczynnika zmienności) wynosi około 24 (24%) godziny dla elbaswiru podawanego w dawce 50 mg i około 31 (34%) godzin dla grazoprewiru podawanego

w dawce 100 mg. Metabolizm

Elbaswir i grazoprewir są częściowo eliminowane w mechanizmie metabolizmu tlenowego, głównie

z udziałem CYP3A. W ludzkim osoczu nie wykryto żadnych krążących metabolitów elbaswiru ani grazoprewiru.

Wydalanie

Elbaswir i grazoprewir wydalane są przede wszystkim z kałem, przy czym dawka znakowana

radioaktywnie odzyskiwana jest niemal w całości (> 90%) w kale, a tylko w < 1% w moczu.

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka elbaswiru była w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie dawek

wynoszącym 5-100 mg raz na dobę. U pacjentów zakażonych HCV farmakokinetyka grazoprewiru zwiększyła się bardziej niż proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek wynoszącym 10-800 mg raz na dobę.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

W porównaniu do pacjentów bez zakażenia HCV z prawidłową czynnością nerek (eGFR

> 80 ml/min/1,73 m²), u pacjentów bez zakażenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek

(eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), u których nie stosowano dializoterapii, wartości AUC elbaswiru

i grazoprewiru zwiększyły się odpowiednio o 86% i 65%. W porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek, u pacjentów bez zakażenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, wymagających dializoterapii, wartości AUC elbaswiru i grazoprewiru nie zmieniły się. Stężenie

elbaswiru w próbkach dializatu było nieoznaczalne. Po 4-godzinnej sesji dializy w dializacie odzyskiwano mniej niż 0,5% grazoprewiru.

W analizach farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów zakażonych HCV, wartości AUC elbaswiru i grazoprewiru były większe odpowiednio o 25% i 10% u pacjentów wymagających dializoterapii oraz większe odpowiednio o 46% i 40% u pacjentów niewymagających dializoterapii z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z wartościami AUC elbaswiru i grazoprewiru

u pacjentów bez ciężkich zaburzeń czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów bez zakażenia HCV z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A wg klasyfikacji Child-Pugh [CP-A], wynik oceny 5-6) ^wartość AUC0-inf ^{elbaswiru zmniejszyła się o} 40%, a ^{wartość AUC}0-24 grazoprewiru w stanie stacjonarnym ^{zwiększyła się o} 70% w porównaniu

z odpowiednio dobranymi pacjentami zdrowymi.

U pacjentów bez zakażenia HCV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Child-Pugh [CP-B], wynik oceny 7-9) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg klasyfikacji Child-Pugh [CP-C], wynik oceny 10-15) wartość AUC elbaswiru ^{zmniejszyła się odpowiednio o28% i 12%, podczas gdywartość AUC}0-24 ^{grazoprewiru w stanie}

stacjonarnym zwiększyła się odpowiednio 5-krotnie i 12-krotnie w porównaniu z odpowiednio dobranymi pacjentami zdrowymi (patrz punkty 4.2 i 4.3).

W analizach farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów zakażonych HCV uczestniczących

^{w badaniach fazy 2 i3 wykazano, że wartośćAUC}0-24 ^{grazoprewiru wstanie stacjonarnym zwiększyła} się o około 65% u pacjentów zakażonych HCV ze skompensowaną marskością wątroby (u wszystkich CP-A) w porównaniu z pacjentami zakażonymi HCV bez marskości wątroby, natomiast wartość AUC elbaswiru w stanie stacjonarnym była zbliżona u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę elbaswiru i grazoprewiru oceniano u 22 pacjentów z grupy młodzieży w wieku 12 lat i starszych, którzy otrzymywali dobową dawkę produktu leczniczego ZEPATIER (50 mg elbaswiru/100 mg grazoprewiru). Ekspozycje na elbaswir i grazoprewir u młodzieży były porównywalne do obserwowanych u dorosłych.

U ^{młodzieży w} wieku 12 lat i starszej, ^{wartość średni}ej geometrycznej AUC0-24 i Cmax elbaswiru podawanego w dawce 50 mg w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 2410 nM•h i 190 nM,

a ^{wartość średni}ej geometrycznej AUC0-24 i Cmax grazoprewiru podawanego w dawce 100 mg w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 1450 nM•h i 246 nM.

Pacjenci w podeszłym wieku

W analizach farmakokinetyki populacyjnej szacunkowe wartości AUC elbaswiru i grazoprewiru są odpowiednio o 16% i 45% większe u pacjentów w wieku ≥ 65 lat niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Zmiany te nie są znaczące klinicznie; w związku z tym nie zaleca się dostosowywania dawki elbaswiru/grazoprewiru ze względu na wiek (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Płeć

W analizach farmakokinetyki populacyjnej szacunkowe wartości AUC elbaswiru i grazoprewiru są

odpowiednio o 50% i 30% większe u kobiet niż u mężczyzn. Zmiany te nie są znaczące klinicznie;

w związku z tym nie zaleca się dostosowania dawki elbaswiru/grazoprewiru ze względu na płeć (patrz punkt 4.4).

Masa ciała i wskaźnik masy ciała (ang. BMI)

W analizach farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono wpływu masy ciała na farmakokinetykę elbaswiru. Szacunkowa wartość AUC grazoprewiru jest o 15% większa u pacjentów o masie ciała 53 kg w porównaniu z pacjentami o masie ciała 77 kg. W przypadku grazoprewiru zmiana ta nie jest znacząca klinicznie. W związku z tym nie zaleca się dostosowywania dawki elbaswiru/grazoprewiru ze względu na masę ciała i BMI (patrz punkt 4.4).

Rasa i pochodzenie etniczne

W analizach farmakokinetyki populacyjnej szacunkowe wartości AUC elbaswiru i grazoprewiru są

odpowiednio o 15% i 50% większe u pacjentów pochodzenia azjatyckiego niż u pacjentów rasy białej.

Według szacunkowych danych z analiz farmakokinetyki populacyjnej, ekspozycja na elbaswir

i grazoprewir była porównywalna u pacjentów rasy białej i pacjentów rasy czarnej/Afroamerykanów. Zmiany te nie są znaczące klinicznie; w związku z tym nie zaleca się dostosowania dawki elbaswiru/grazoprewiru ze względu na rasę i pochodzenie etniczne (patrz punkt 4.4).

Rdzeń tabletki

Sodu laurylosiarczan

Witamina E (bursztynian glikolu polietylenowego) Kopowidon

Hypromeloza

Celuloza mikrokrystaliczna

Mannitol (E421) Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Sodu chlorek

Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian

Otoczka

Laktoza jednowodna Hypromeloza Tytanu dwutlenek Triacetyna

Żelaza tlenek żółty (E172)

Żelaza tlenek czerwony (E172) Tlenek żelaza czarny (E172) Wosk Carnauba

Nie dotyczy.

3 lata.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu do czasu użycia w celu ochrony przed wilgocią.

Tabletki pakowane są w pudełko tekturowe zawierające dwa (2) blistry kartonowe; każdy blister kartonowy zawiera (2) blistry z folii aluminiowej z 7 tabletkami, szczelnie zamknięte w blistrze kartonowym, co daje łącznie 28 tabletek.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie

z lokalnymi przepisami.