Intuniv 4 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Produkt Intuniv wskazany jest w leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ang. Attention Deficit Hyperactivity Disorder; ADHD) u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, dla których leki stymulujące nie są odpowiednie, nie są tolerowane lub okazały się nieskuteczne.

Produkt Intuniv może być stosowany wyłącznie jako część kompleksowego programu leczenia zespołu ADHD, który zazwyczaj obejmuje działania psychologiczne, edukacyjne i społeczne.

Leczenie musi być rozpoczynane pod nadzorem lekarza specjalisty w leczeniu zaburzeń zachowania okresu dziecięcego i (lub) okresu dorastania.

Badanie przed rozpoczęciem leczenia

Przed przepisaniem produktu leczniczego należy koniecznie przeprowadzić wyjściowe badanie, aby zidentyfikować pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia senności i sedacji, niedociśnienia tętniczego i bradykardii, arytmii z wydłużeniem odstępu QT oraz zwiększenia masy ciała/otyłości. Badanie to powinno obejmować ocenę układu sercowo-naczyniowego pacjenta, z pomiarem ciśnienia tętniczego krwi oraz częstości akcji serca, kompletną dokumentację dotyczącą jednocześnie stosowanych leków, wcześniejszych i obecnie współistniejących zaburzeń lub objawów psychicznych, przypadków występowania w rodzinie nagłej śmierci sercowej i niewyjaśnionych zgonów oraz dokładny pomiar wzrostu i wagi pacjenta przed rozpoczęciem leczenia odnotowany w karcie rozwoju (patrz punkt 4.4.).

Dawkowanie

Rozpoczynając leczenie, konieczne jest staranne dostosowanie dawki i monitorowanie stanu pacjenta, ponieważ poprawa kliniczna, a także ryzyko wystąpienia klinicznie istotnych działań niepożądanych (omdlenia, niedociśnienie tętnicze, bradykardia, senność i sedacja) zależne są od wielkości dawki oraz narażenia na lek. Należy poinformować pacjentów, że może wystąpić senność i sedacja, szczególnie

na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki. Jeżeli senność i sedacja utrzymują się lub zostaną uznane za klinicznie istotne, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

U wszystkich pacjentów zalecana dawka początkowa to 1 mg guanfacyny, przyjmowana doustnie raz na dobę.

Dawkę można dostosować, zwiększając ją stopniowo maksymalnie o 1 mg na tydzień. Dawkę należy dostosować do każdego pacjenta indywidualnie w zależności od jego odpowiedzi na leczenie

i tolerancji leku.

W zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie oraz tolerancji produktu Intuniv, zalecana dawka podtrzymująca mieści się w przedziale 0,05-0,12 mg/kg m.c./dobę. Poniżej przedstawiono zalecany schemat zwiększania dawki u dzieci i młodzieży (patrz tabele 1 i 2). Dostosowanie dawki (jej zwiększenie lub zmniejszenie) do maksymalnej tolerowanej dawki mieszczącej się w zalecanym przedziale optymalnego dawkowania uwzględniającego masę ciała pacjenta, na podstawie klinicznej oceny odpowiedzi na leczenie i tolerancji na lek można przeprowadzić w odstępie tygodniowym po podaniu dawki inicjującej.

Monitorowanie podczas dostosowywania dawki

W okresie dostosowywania dawki należy raz w tygodniu sprawdzać, czy nie wystąpiły przedmiotowe lub podmiotowe objawy senności i sedacji, niedociśnienia tętniczego i bradykardii.

Bieżące monitorowanie

W pierwszym roku leczenia co najmniej raz na 3 miesiące należy zbadać pacjenta w kierunku wystąpienia:

• objawów przedmiotowych i podmiotowych:

  • senności i sedacji

  • niedociśnienia tętniczego

  • bradykardii

• zwiększenia masy ciała/ryzyka otyłości.

  Zaleca się, aby w tym czasie przeprowadzić ocenę kliniczną. Następnie badania kontrolne należy przeprowadzać co 6 miesięcy, a po każdej zmianie dawkowania - częściej (patrz punkt 4.4).

  Tabela 1

  Schemat zwiększania dawki u dzieci w wieku od 6 do 12 lat
  Grupa wagowa	Tydzień1.	Tydzień2.	Tydzień3.	Tydzień4.
  25 kg i powyżejDawkamaksymalna = 4 mg	1 mg	2 mg	3 mg	4 mg

  Tabela 2

  Schemat zwiększania dawki u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat)
  Grupa wagowaa	Tydzień1.	Tydzień2.	Tydzień3.	Tydzień4.	Tydzień5.	Tydzień6.	Tydzień7.
  34-41,4 kgDawkamaksymalna = 4 mg	1 mg	2 mg	3 mg	4 mg
  41,5-49,4 kgDawkamaksymalna = 5 mg	1 mg	2 mg	3 mg	4 mg	5 mg

  Schemat zwiększania dawki u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat)
  Grupa wagowaa	Tydzień1.	Tydzień2.	Tydzień3.	Tydzień4.	Tydzień5.	Tydzień6.	Tydzień7.
  49,5-58,4 kgDawkamaksymalna = 6 mg	1 mg	2 mg	3 mg	4 mg	5 mg	6 mg
  58,5 kg i powyżejDawkamaksymalna = 7 mg	1 mg	2 mg	3 mg	4 mg	5 mg	6 mg	7 mgb

  a Pacjent musi ważyć co najmniej 34 kg.

  b Pacjentom ważącym 58,5 kg i więcej można zwiększyć dawkę do 7 mg/dobę, jeżeli uprzednio przez co najmniej tydzień podawano im dawkę 6 mg/dobę i jeżeli lekarz przeprowadził dokładną ocenę tolerancji i skuteczności leku u pacjenta.

  Lekarz, którzy zdecydował się stosować guanfacynę przez dłuższy czas (ponad 12 miesięcy) powinien weryfikować celowość jej stosowania co 3 miesiące przez pierwszy rok, a następnie nie rzadziej niż raz w roku, opierając się na ocenie klinicznej (patrz punkt 4.4). Powinien także rozważyć podjęcie próby odstawienia leku, najlepiej w okresie wakacji szkolnych, aby ocenić funkcjonowanie pacjenta bez farmakoterapii.

  Zmniejszanie dawki i zakończenie leczenia

  Pacjentów / opiekunów pacjentów należy pouczyć, aby nie przerywali stosowania guanfacyny bez konsultacji z lekarzem prowadzącym.

  W przypadku przerywania leczenia dawkę należy zmniejszać stopniowo, o nie więcej niż 1 mg co 3 do 7 dni, oraz monitorować ciśnienie tętnicze krwi i tętno, aby ograniczyć do minimum możliwe

  działania niepożądane wynikające z odstawienia, a w szczególności wzrost ciśnienia tętniczego krwi i przyspieszenie tętna (patrz punkt 4.4).

  W badaniu oceniającym długoterminową skuteczność, po zamianie guanfacyny na placebo

  u 7/158 (4,4%) pacjentów wystąpił wzrost ciśnienia tętniczego krwi o ponad 5 mmHg oraz powyżej 95 centyla dla wieku, płci i wzrostu (patrz punkt 4.8 i 5.1).

  Pominięcie dawki

  W razie pominięcia dawki kolejną przepisaną dawkę należy zażyć jak zwykle następnego dnia. Jeżeli pominięto dwie, lub więcej kolejnych dawek, zaleca się ponowne dostosowanie dawki w oparciu

  o tolerancję guanfacyny u pacjenta.

  Zmiana z produktu zawierającego guanfacynę w innej postaci

  Guanfacyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu nie należy zastępować produktem

  o przedłużonym uwalnianiu w identycznej dawce wyrażonej w miligramach, ze względu na różne

  profile farmakokinetyczne. Szczególne grupy pacjentów

  Dorośli i osoby w podeszłym wieku

  Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności guanfacyny u dorosłych i osób

  w podeszłym wieku z zespołem ADHD. Dlatego nie należy stosować guanfacyny w tych grupach

  pacjentów.

  Zaburzenia czynności wątroby

  U pacjentów z niewydolnością wątroby różnego stopnia może być konieczne zmniejszenie dawki

  (patrz punkt 5.2).

  Nie oceniano wpływu zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne guanfacyny u pacjentów pediatrycznych (dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat).

  Zaburzenia czynności nerek

  Zmniejszenie dawki może być konieczne u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR 29-15 ml/min) oraz z krańcową niewydolnością nerek (GFR <15 ml/min lub pacjenci wymagający dializowania). Nie oceniano wpływu zaburzeń czynności nerek na parametry farmakokinetyczne

  guanfacyny u pacjentów pediatrycznych (dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat) (patrz punkt 5.2).

  Dzieci poniżej 6 roku życia

  Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności guanfacyny u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

  Brak dostępnych danych.

  Pacjenci otrzymujący inhibitory / induktory CYP3A4 i CYP3A5

  Wykazano, że inhibitory CYP3A4/5, w wypadku ich jednoczesnego podawania z guanfacyną,

  w znacznym stopniu wpływają na jej parametry farmakokinetyczne. Zaleca się dostosowanie dawki guanfacyny w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi / silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (np. ketokonazol, sok grejpfrutowy), lub silnymi induktorami CYP3A4 (np. karbamazepina) (patrz punkt 4.5).

  W razie jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanie silnymi inhibitorami CYP3A, zaleca się zmniejszenie dawki guanfacyny o 50%. Ze względu na różnorodność skutków interakcji może być konieczne dalsze dostosowanie dawki (patrz powyżej).

  Jeżeli guanfacyna jest stosowana jednocześnie z silnymi induktorami enzymów, w razie potrzeby można rozważyć ponowne stopniowe zwiększanie dawki, aż do maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 7 mg. Po zakończeniu leczenia indukującego zaleca się ponowne stopniowe zmniejszenie dawki guanfacyny w kolejnych tygodniach (patrz punkt 4.5).

  Sposób podawania

  Podanie doustne.

  Guanfacynę przyjmuje się raz na dobę, rano lub wieczorem. Tabletek nie należy przed połknięciem kruszyć, żuć ani przełamywać, ponieważ zwiększa to tempo uwalniania guanfacyny.

  Zaleca się, aby leczenie podejmować jedynie u dzieci, które są w stanie bez problemu połknąć tabletkę w całości.

  Guanfacynę można podawać niezależnie od posiłków, jednak nie należy podawać jej z pokarmami wysokotłuszczowymi, ze względu na zwiększone narażenie na lek (patrz punkty 4.5 i 5.2).

  Guanfacyny nie należy podawać razem z sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną

w punkcie 6.1.

Niedociśnienie tętnicze, bradykardia i omdlenia

Guanfacyna może powodować omdlenia, niedociśnienie tętnicze i bradykardię. Omdlenia mogą nieść ze sobą ryzyko upadków lub wypadków, czego skutkiem może być poważne uszkodzenie ciała (patrz punkty 4.8 i 4.7).

Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta z pomiarem ciśnienia tętniczego krwi i częstości akcji serca oraz przeprowadzić wywiad rodzinny w kierunku nagłej śmierci sercowej i niewyjaśnionych zgonów, aby rozpoznać pacjentów z podwyższonym ryzykiem niedociśnienia tętniczego, bradykardii oraz ryzykiem wydłużenia odstępu QT/ zaburzeń rytmu serca. Monitorowanie częstości akcji serca oraz ciśnienia tętniczego krwi powinno być prowadzone raz w tygodniu w trakcie dostosowywania i stabilizacji dawki i co najmniej raz na

3 miesiące przez pierwszy rok leczenia, z uwzględnieniem oceny klinicznej. Po tym czasie badania kontrolne należy przeprowadzać co 6 miesięcy, a po każdej zmianie dawkowania - częściej.

Należy zachować ostrożność stosując guanfacynę u pacjentów z niedociśnieniem tętniczym, blokiem serca, bradykardią lub chorobą układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie lub u których występowały omdlenia lub stany predysponujące do omdleń, takie jak niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, bradykardia czy odwodnienie. Należy również zachować ostrożność, stosując leczenie tym produktem leczniczym u pacjentów, którzy w tym samym czasie otrzymują leki hipotensyjne lub inne produkty lecznicze, które mogą obniżać ciśnienie tętnicze krwi lub spowalniać akcję serca lub które mogą zwiększać ryzyko omdleń (patrz punkt 4.5). Pacjentom należy zalecić picie dużej ilości płynów.

Wzrost ciśnienia tętniczego krwi i przyspieszenie tętna po zaprzestaniu leczenia

Po zaprzestaniu leczenia guanfacyną może wystąpić wzrost ciśnienia tętniczego krwi i przyspieszenie tętna. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo rzadkie przypadki encefalopatii nadciśnieniowej po nagłym przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.8). Aby ograniczyć do minimum ryzyko wzrostu ciśnienia tętniczego krwi po odstawieniu produktu, całkowitą dobową dawkę należy zmniejszać stopniowo, o nie więcej niż 1 mg co 3 do 7 dni (patrz punkt 4.2). Podczas zmniejszania dawki lub w przypadku zaprzestania leczenia należy monitorować ciśnienie tętnicze krwi i tętno.

Odstęp QTc

W randomizowanych badaniach fazy II i III, z podwójnie ślepą próbą, oceniających stosowanie guanfacyny w monoterapii, wydłużenie w stosunku do stanu wyjściowego odstępu QTc o >60 ms (skorygowane wg wzoru Fridericia i wzoru Bazzeta), wynosiło odpowiednio 0 (0,0%) oraz

2 (0,3%) u pacjentów w grupie placebo i 1 (0,1%) oraz 1 (0,1%) u pacjentów w grupie otrzymującej guanfacynę.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT/QTc (patrz punkt 4.8). W przypadku stwierdzenia wydłużenia odstępu QT w elektrokardiogramie można rozważyć, opierając się na ocenie klinicznej, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.2).

Należy zachować ostrożność przepisując guanfacynę pacjentom z wydłużeniem odstępu QT

i czynnikami ryzyka torsade de pointes w wywiadzie (np. blok serca, bradykardia, hipokaliemia) lub pacjentom, którzy przyjmują produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (patrz punkt 4.5). Pacjentów tych należy poddać dalszej ocenie czynności serca na podstawie przeprowadzonej oceny klinicznej (patrz punkt 4.8).

Sedacja i senność

Guanfacyna może wywoływać senność i sedację, szczególnie na początku leczenia, które mogą utrzymywać się przez 2-3 tygodnie, a w niektórych przypadkach dłużej. Dlatego zaleca się dokładnie monitorować pacjentów raz w tygodniu w trakcie dostosowywania i stabilizacji dawki (patrz

punkt 4.2) i raz na 3 miesiące przez pierwszy rok leczenia, z uwzględnieniem oceny klinicznej. Przed zastosowaniem guanfacyny z jakąkolwiek inną substancją działającą hamująco na ośrodkowy układ nerwowy (np. alkohol, środki uspokajające, fenotiazyny, barbiturany lub beznodiazepiny), należy wziąć pod uwagę addytywne działanie sedacyjne (patrz punkt 4.5). W trakcie stosowania guanfacyny pacjenci nie powinni spożywać alkoholu.

Odradza się obsługę ciężkiego sprzętu, prowadzenie pojazdów czy jeżdzenie na rowerze, dopóki nie będzie wiadomo, jak pacjent reaguje na leczenie guanfacyną (patrz punkt 4.7).

Myśli samobójcze

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zachowań samobójczych (w tym myśli samobójcze, próby samobójcze i próby samobójstwa zakończone zgonem) u pacjentów leczonych guanfacyną. W większości przypadków u tych pacjentów występowały zaburzenia psychiczne.

Dlatego zaleca się, aby opiekunowie i lekarze monitorowali pacjentów pod kątem występowania objawów związanych z zachowaniami samobójczymi, w tym także podczas rozpoczynania leczenia, w trakcie dostosowywania dawki i odstawiania leku. Pacjentów i opiekunów należy zachęcać, aby w każdej chwili zgłaszali pracownikowi służby zdrowia wszelkie niepokojące myśli lub uczucia.

Agresja

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu guanfacyny do obrotu zgłaszano u pacjentów zachowania agresywne lub wrogość. Pacjenci leczeni guanfacyną powinni być monitorowani pod kątem występowania zachowań agresywnych lub wrogości.

Wpływ na wzrost, wagę i wskaźnik masy ciała (BMI)

U dzieci i młodzieży otrzymujących guanfacynę może wzrastać wartość wskaźnika BMI. Z tego względu należy przed rozpoczęciem leczenia dokonać pomiaru wzrostu, masy ciała i wskaźnika BMI, a następnie badanie powtarzać co 3 miesiące przez pierwszy rok leczenia, uwzględniając ocenę kliniczną. Po tym czasie badania kontrolne należy przeprowadzać co 6 miesięcy, a po każdej zmianie dawki - częściej.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Intuniv zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany

u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

W wypadku jednoczesnego stosowania guanfacyny z inhibitorami lub induktorami CYP3A4/5 może dochodzić do zwiększenia lub zmniejszenia stężenia guanfacyny w osoczu, co może wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania guanfacyny. Guanfacyna może zwiększać stężenie osoczowe jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez CYP3A4/5 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

W warunkach in vitro guanfacyna jest inhibitorem MATE1 i nie można wykluczyć, że hamowanie MATE1 ma znaczenie kliniczne. Jednoczesne podawanie guanfacyny i substratów MATE1 może

prowadzić do zwiększenia stężenia tych produktów leczniczych w osoczu. Ponadto, jak wynika z badań in vitro, guanfacyna może być inhibitorem OCT1 w przypadku, gdy osiągnięte zostanie

maksymalne stężenie w żyle wrotnej. Jednoczesne stosowanie guanfacyny i substratów OCT1, które wykazują podobne wartości Tmax (np. metforminy), może prowadzić do zwiększenia wartości Cmax tych produktów leczniczych.

W wypadku jednoczesnego stosowania guanfacyny z innymi produktami powodującymi sedację, niedociśnienie tętnicze lub wydłużenie odstępu QT, działania farmakodynamiczne mogą się sumować (patrz punkt 4.4).

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Jednak wydaje się, że w objętej wskazaniami grupie wiekowej dzieci i młodzieży, wyniki będą podobne.

Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT

Guanfacyna spowalnia akcję serca. Z tego względu z reguły nie zaleca się jednoczesnego stosowania guanfacyny z produktami leczniczymi powodującymi wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP3A4 i CYP3A5

Należy zachować ostrożność, stosując guanfacynę u pacjentów przyjmujących ketokonazol i inne umiarkowanie silne i silne inhibitory CYP3A4/5; zaleca się zmniejszenie dawki guanfacyny

w przedziale zalecanego dawkowania (patrz punkt 4.2). Jednoczesne stosowanie guanfacyny

z umiarkowanymi i silnymi inhibitorami CYP3A4/5 powoduje wzrost stężenia guanfacyny w osoczu i zwiększa ryzyko działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze, bradykardia czy sedacja.

W wypadku jednoczesnego podawania z ketokonazolem stwierdzano istotne zwiększenie stopnia i czasu narażenia na guanfacynę - maksymalne stężenie (Cmax) i ekspozycja (AUC) wzrastały odpowiednio 2- i 3-krotnie. Inne inhibitory CYP3A4/5 mogą wywoływać porównywalny efekt.

W tabeli 3 przedstawiono listę przykładowych umiarkowanych i silnych inhibitorów CYP3A4/5. Lista

ta nie jest ostateczna. Induktory CYP3A4

Stosując guanfacynę jednocześnie z induktorem CYP3A4, zaleca się zwiększenie dawki guanfacyny

w przedziale zalecanego dawkowania (patrz punkt 4.2). W wypadku jednoczesnego podawania

z ryfampicyną - induktorem CYP3A4 - obserwowano znaczne zmniejszenie stopnia i czasu narażenia na guanfacynę. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) i ekspozycja (AUC) guanfacyny zmniejszyły się odpowiednio o 54% i 70%. Inne induktory CYP3A4 mogą wywoływać porównywalny efekt. W

tabeli 3 przedstawiono listę przykładowych umiarkowanie silnych i silnych induktorów CYP3A4/5.

Lista ta nie jest ostateczna.

Tabela 3

Kwas walproinowy

Jednoczesne stosowanie guanfacyny i kwasu walproinowego może powodować wzrost stężenia kwasu walproinowego. Mechanizm tej interakcji nie jest znany, jednak zarówno guanfacyna jak i kwas walproinowy są metabolizowane na drodze glukuronidacji, może więc występować inhibicja kompetycyjna. Podając guanfacynę jednocześnie z kwasem walproinowym, należy monitorować pacjenta pod kątem potencjalnego działania addytywnego na ośrodkowy układ nerwowy, należy również rozważyć monitorowanie stężenia kwasu walproinowego w osoczu. W wypadku jednoczesnego stosowania może być wskazane dostosowanie dawki kwasu walproinowego

i guanfacyny.

Produkty lecznicze stosowane w chorobie nadciśnieniowej

Należy zachować ostrożność, podając guanfacynę jednocześnie z przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi ze względu na możliwe sumowanie się działania farmakodynamicznego, wyrażające się niedociśnieniem tętniczym i omdleniami (patrz punkt 4.4).

Produkty działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy (OUN)

Należy zachować ostrożność podając guanfacynę jednocześnie z produktami działającymi hamująco na OUN (np. alkohol, leki uspokajające, leki nasenne, benzodiazepiny, barbiturany i leki przeciwpsychotyczne), ze względu na możliwe sumowanie się działania farmakodynamicznego, wyrażające się sedacją i sennością (patrz punkt 4.4).

Metylofenidat podawany doustnie

W badaniu interakcji ani guanfacyna, ani doustny system pompy osmotycznej (OROS) - chlorowodorek metylofenidatu o przedłużonym uwalnianiu, jeśli były stosowane jednocześnie, nie wpływały wzajemnie na swą farmakokinetykę.

Lisdeksamfetaminy dimezylan

W badaniu interakcji produktu leczniczego podawanie guanfacyny w skojarzeniu z lisdeksamfetaminy dimezylanem powodowało wzrost maksymalnego stężenia guanfacyny w osoczu o 19%, podczas gdy ekspozycja (AUC) guanfacyny wzrastała o 7%. Nie przypuszcza się, aby te niewielkie zmiany miały znaczenie kliniczne. W badaniu tym, po jednoczesnym podaniu guanfacyny z lisdeksamfetaminy dimezylanem, nie zaobserwowano wpływu na ekspozycję d-amfetaminy.

Interakcje z jedzeniem

Guanfacyny nie należy podawać razem z pokarmami wysokotłuszczowymi ze względu na zwiększenie ekspozycji na guanfacynę, ponieważ wykazano, że pokarmy wysokotłuszczowe mają znaczny wpływ na wchłanianie guanfacyny (patrz punkt 4.2).

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania guanfacyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Guanfacyna nie jest zalecana do stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy guanfacyna i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie guanfacyny i jej metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Dlatego nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie guanfacyny, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące wpływu stosowania guanfacyny na płodność u ludzi.

Badania na zwierzętach wykazały wpływ na płodność u samców (patrz punkt 5.3).

Guanfacyna może wywierać umiarkowany lub silny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Guanfacyna może powodować zawroty głowy i senność. Działania te

występują szczególnie na początku leczenia, lecz mogą, z mniejszą częstością, występować również w trakcie dalszego leczenia. Obserwowano również omdlenia.

Pacjentów należy uprzedzić o możliwości wystąpienia tych działań niepożądanych oraz pouczyć, aby w razie ich wystąpienia nie podejmowali tego typu aktywności (patrz punkt 4.4).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą: senność (40,6%), ból głowy (27,4%), zmęczenie (18,1%), ból w nadbrzuszu (12,0%) i sedacja (10,2%). Do często zgłaszanych najcięższych działań niepożądanych należą: niedociśnienie tętnicze (3,2%), zwiększenie masy ciała (2,9%), bradykardia (1,5%) oraz omdlenia (0,7%). Działania niepożądane senność i sedacja występowały głównie na początku leczenia i zazwyczaj mogą utrzymywać się przez 2-3 tygodnie, a w niektórych przypadkach dłużej.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli poniżej zebrano wszystkie działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych i ze spontanicznych zgłoszeń. Wszystkie działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oznaczono kursywą.

Częstość występowania niżej przedstawionych działań niepożądanych zdefiniowano w następujący

sposób:

bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Opis wybranych działań niepożądanych

Senność/sedacja, niedociśnienie tętnicze, bradykardia i omdlenia

W ogólniej puli pacjentów stosujących guanfacynę senność wystąpiła u 40,6%, a sedacja u 10,2% takich pacjentów. Bradykardia wystąpiła u 1,5%, niedociśnienie tętnicze u 3,2%, a omdlenia u 0,7% wszystkich pacjentów otrzymujących guanfacynę. Senność/sedacja oraz niedociśnienie tętnicze szczególnie często występowały w pierwszych tygodniach leczenia, po czym stopniowo ustępowały.

Wpływ na wzrost, masę ciała i wskaźnik masy ciała (BMI)

Starannie prowadzone pomiary masy ciała na wizytach kontrolnych wskazują, że u dzieci i młodzieży przyjmujących guanfacynę w trakcie trwania badania (tj. leczenie przez 7 dni w tygodniu przez rok) następowała średnia zmiana wskaźnika masy ciała (BMI) wynosząca - po ujednoliceniu dla wieku

i płci - 4,3 centyla przez 1 rok (średnie wartości centylowe na początku badania i po 12 miesiącach wynosiły odpowiednio 68,3 i 73,1). Z tego względu w ramach rutynowych badań kontrolnych należy wykonywać pomiar wzrostu, masy ciała i wskaźnika BMI przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące przez pierwszy rok leczenia, a następnie co 6 miesięcy, z uwzględnieniem oceny klinicznej. Należy również prowadzić odpowiednie zapisy w karcie rozwoju.

Wydłużenie odstępu QT/QTc

W dokładnym badaniu QT/QTc, wpływ guanfacyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu na odstęp QT dla dwóch poziomów dawkowania (4 mg i 8 mg) oceniano w randomizowanym, krzyżowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, z placebo i leczeniem aktywnym w grupie kontrolnej, przeprowadzonym z udziałem zdrowych osób dorosłych. Dla obydwu poziomów dawkowania zaobserwowano wyraźne zwiększenie średniej wartości odstępu QTc. Dotychczas nie stwierdzono, aby spostrzeżenie to miało znaczenie kliniczne.

W randomizowanych badaniach fazy II i III, z podwójnie ślepą próbą, oceniających stosowanie w monoterapii, wydłużenie odstępu QTc o >60 ms w stosunku do wartości wyjściowych, skorygowane zgodnie ze wzorem Fridericia i wzorem Bazzeta, odnotowano odpowiednio u 0 (0,0%) oraz 2 (0,3%) pacjentów w grupie placebo i u 1 (0,1%) oraz 1 (0,1%) pacjenta w grupie otrzymującej guanfacynę.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT/QTc, który normalizował się po zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu stosowania guanfacyny (patrz punkt 4.4).

Wzrost ciśnienia tętniczego krwi i przyspieszenie tętna po zaprzestaniu leczenia guanfacyną

Po przerwaniu leczenia guanfacyną może wystąpić wzrost ciśnienia tętniczego krwi i przyspieszenie tętna. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo rzadkie przypadki encefalopatii nadciśnieniowej po nagłym zaprzestaniu stosowania guanfacyny (patrz punkt 4.4).

W badaniu oceniającym długoterminową skuteczność u dzieci i młodzieży, po zaprzestaniu stosowania guanfacyny obserwowano wzrost średnich wartości ciśnienia skurczowego

i rozkurczowego odpowiednio o około 3 mmHg i 1 mmHg powyżej wartości wyjściowych.

U poszczególnych osób wzrost ciśnienia może być jednak wyższy, niż wynikałoby to z podanych wartości uśrednionych. Wzrost ciśnienia krwi u niektórych osób był obserwowany pod koniec okresu obserwacji, który trwał od 3 do 26 tygodni po podaniu ostatniej dawki (patrz punkt 4.2 i 5.1).

Dorośli pacjenci

Nie przeprowadzono badań guanfacyny u dorosłych pacjentów z zespołem ADHD. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Załączniku V.

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w

Przedmiotowe i podmiotowe objawy przedawkowania mogą obejmować niedociśnienie tętnicze, początkowy wzrost ciśnienia tętniczego, bradykardię, letarg, wydłużenie odstępu QT

w elektrokardiogramie, depresję oddechową. Niestabilność hemodynamiczna towarzyszyła również przedawkowaniu guanfacyny 3-krotnie ponad zalecaną dawkę dobową. Postępowanie w razie przedawkowania guanfacyny powinno obejmować monitorowanie i leczenie wymienionych objawów przedmiotowych i podmiotowych.

Pacjenci pediatryczni (dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat włącznie), u których wystąpił letarg, powinni być poddani obserwacji pod kątem wystąpienia poważniejszych skutków toksyczności, takich jak śpiączka, bradykardia i niedociśnienie tętnicze. Obserwacja powinna trwać do 24 godzin ze względu na możliwość opóźnionego wystąpienia wymienionych objawów.

Leczenie przedawkowania może obejmować płukanie żołądka, jeśli przeprowadzone zostanie w niedługim czasie po zażyciu leku. Przydatne może być podanie węgla aktywnego w celu

ograniczenia wchłaniania. Guanfacyna nie podlega dializie w takich ilościach, aby miało to znaczenie

kliniczne (2,4%).