Jyseleca 100 mg tabletki powlekane
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Interakcje z
Ograniczenia
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Jyseleca 100 mg
Reumatoidalne zapalenie stawów
Produkt leczniczy Jyseleca jest wskazany do stosowania w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na jeden lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (ang. Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs) jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia. Produkt leczniczy Jyseleca można stosować w monoterapii
lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX). Wrzodziejące zapalenie jelita grubego
Produkt leczniczy Jyseleca jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów
z umiarkowaną do ciężkiej aktywną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, u których
występuje niewystarczająca odpowiedź na leczenie, którzy już nie odpowiadają na leczenie lub u których występuje nietolerancja na terapię konwencjonalną lub na lek biologiczny.
Terapia filgotynibem powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.
Dawkowanie
Reumatoidalne zapalenie stawów
Zalecana dawka filgotynibu u dorosłych pacjentów to 200 mg raz na dobę.
U dorosłych pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia VTE, MACE oraz nowotworu złośliwego (patrz punkt 4.4) zalecana dawka to 100 mg raz na dobę i można ją zwiększyć do 200 mg raz na dobę w przypadku niewystarczającej kontroli choroby. W przypadku długotrwałego leczenia należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę.
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Leczenie indukujące
Zalecana dawka filgotynibu w ramach leczenia indukującego to 200 mg raz na dobę.
W przypadku pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy nie wykazują odpowiedniej korzyści terapeutycznej w trakcie pierwszych 10 tygodni leczenia, w ramach dodatkowego łagodzenia objawów (patrz punkt 5.1) filgotynib można podawać w dawce 200 mg raz na dobę przez dodatkowe 12 tygodni leczenia indukującego. Leczenie filgotynibem należy
przerwać u pacjentów, którzy nie wykazują żadnej korzyści terapeutycznej po 22 tygodniach leczenia.
Leczenie podtrzymujące
Zalecana dawka filgotynibu w leczeniu podtrzymującym to 200 mg raz na dobę.
U dorosłych pacjentów z wyższym ryzykiem wystąpienia VTE, MACE oraz nowotworu złośliwego (patrz punkt 4.4) zalecana dawka w ramach leczenia podtrzymującego to 100 mg raz na dobę. W przypadku zaostrzenia choroby, dawkę można zwiększyć do 200 mg raz na dobę. W przypadku długotrwałego leczenia należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę.
Monitorowanie wyników badań laboratoryjnych oraz rozpoczynanie lub przerwanie podawania
produktu
Wytyczne dotyczące monitorowania wyników badań laboratoryjnych oraz rozpoczynania lub przerwania podawania produktu opisano w tabeli 1. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie należy przerwać do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.4).
Tabela 1: Parametry laboratoryjne i wytyczne dotyczące monitorowania
| Parametr laboratoryjny | Postępowanie | Wytyczne dotyczącemonitorowania |
| Bezwzględna liczba neutrofili (ang. Absolute Neutrophil Count, ANC) | Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli ANC wynosi< 1 × 109 komórek/l. Leczenie można wznowić, gdy ANCponownie przekroczy tę wartość. | Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie zgodnie z rutynowymi zasadami postępowania |
| Bezwzględna liczba limfocytów (ang. Absolute Lymphocyte Count, ALC) | Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli ALC wynosi< 0,5 × 109 komórek/l. Leczenie można wznowić, gdy ALC ponownie przekroczy tęwartość. | |
| Stężenie hemoglobiny (Hb) | Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli wartość Hb wynosi < 8 g/dl. Leczenie można wznowić, gdy wartość Hb ponownie przekroczy tę wartość. | |
| Wartości lipidów | Należy postępować zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii | 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymidotyczącymi hiperlipidemii |
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku
Reumatoidalne zapalenie stawów
U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 65 lat i starszych, zalecana dawka to 100 mg raz na dobę i można ją zwiększyć do 200 mg raz na dobę w przypadku niewystarczającej kontroli choroby (patrz punkt 4.4). W przypadku długotrwałego leczenia należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę.
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego
U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w wieku 65 lat i starszych, zalecana dawka w ramach leczenia indukującego to 200 mg raz na dobę oraz 100 mg raz na dobę w ramach leczenia podtrzymującego (patrz punkt 4.4). W przypadku zaostrzenia choroby, dawkę można zwiększyć do 200 mg raz na dobę. W przypadku długotrwałego leczenia należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Nie zaleca się stosowania filgotynibu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych z uwagi na brak danych dla tej populacji.
Zaburzenia czynności nerek
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] ≥ 60 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl od 15 do < 60 ml/min) zaleca się podawanie filgotynibu w dawce 100 mg
raz na dobę. Stosowanie filgotynibu nie było badane u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl < 15 ml/min) i w związku z tym nie zaleca się jego stosowania u tych pacjentów (patrz
punkt 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha). Stosowanie filgotynibu nie było badane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji
Childa-Pugha) i w związku z tym nie zaleca się jego stosowania u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności filgotynibu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.
Sposób podawania
Podanie doustne.
Produkt Jyseleca można przyjmować z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Nie badano czy tabletki mogą być dzielone, kruszone lub żute, w związku z czym zaleca się, aby tabletki połykać w całości.
Filgotynib należy stosować wyłącznie w przypadku, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia pacjentów:
-
w wieku 65 lat i starszych;
-
z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo- naczyniowego w wywiadzie (takimi jak palenie tytoniu obecnie lub palenie tytoniu długotrwale w przeszłości);
-
z czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. nowotwór złośliwy obecnie lub w wywiadzie).
Produkty lecznicze o działaniu immunosupresyjnym
Nie zaleca się stosowania filgotynibu w skojarzeniu z innymi silnymi lekami immunosupresyjnymi, takimi jak cyklosporyna, takrolimus, lekami biologicznymi ani innymi inhibitorami kinaz janusowych (JAK), ponieważ nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia addytywnego działania immunosupresyjnego.
Zakażenia
Zgłaszano występowanie zakażeń, w tym ciężkich zakażeń, u pacjentów otrzymujących filgotynib. Najczęściej zgłaszanym ciężkim zakażeniem podczas stosowania filgotynibu było zapalenie płuc (patrz punkt 4.8). Podczas stosowania filgotynibu zgłaszano takie zakażenia oportunistyczne, jak TB, kandydoza przełyku i kryptokokoza.
Przed rozpoczęciem stosowania filgotynibu należy rozważyć ryzyko i korzyści leczenia u pacjentów:
-
z przewlekłym lub nawracającym zakażeniem;
-
którzy byli narażeni na TB;
-
z ciężkim lub oportunistycznym zakażeniem w wywiadzie;
-
którzy mieszkali lub podróżowali po terenach endemicznego występowania TB lub grzybic, lub
-
ze współistniejącymi chorobami, które mogą predysponować do zakażeń.
Należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych
i podmiotowych zakażenia podczas i po leczeniu filgotynibem. Jeśli podczas leczenia filgotynibem wystąpi zakażenie, pacjenta należy dokładnie monitorować i jeśli pacjent nie odpowiada na standardowe leczenie przeciwdrobnoustrojowe, czasowo przerwać leczenie filgotynibem. Leczenie filgotynibem można wznowić po opanowaniu zakażenia.
Ze względu na większą częstość występowania zakażeń u osób w podeszłym wieku oraz pacjentów na cukrzycę, należy zachować ostrożność podczas leczenia osób w podeszłym wieku oraz pacjentów na cukrzycę. W przypadku pacjentów w wieku 65 lat i starszych filgotynib należy stosować wyłącznie w przypadku, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia pacjentów (patrz
punkt 4.2).
Gruźlica
Przed rozpoczęciem leczenia filgotynibem pacjenci powinni zostać zbadani w kierunku gruźlicy. Filgotynibu nie należy podawać pacjentom z aktywną TB (patrz punkt 4.3). U pacjentów z utajoną gruźlicą, przed rozpoczęciem stosowania filgotynibu należy wdrożyć standardowe leczenie przeciwdrobnoustrojowe.
Pacjentów, w tym pacjentów u których przed rozpoczęciem leczenia uzyskano ujemny wynik badania w kierunku utajonej postaci gruźlicy, należy monitorować pod kątem występowania objawów gruźlicy.
Reaktywacja zakażeń wirusowych
Podczas badań klinicznych zgłaszano reaktywację zakażeń wirusowych, w tym przypadki reaktywacji zakażenia wirusem Herpes (np. półpasiec) (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów ryzyko wystąpienia półpaśca wydawało się być wyższe u kobiet, pacjentów pochodzenia azjatyckiego, pacjentów w wieku ≥ 50 lat, pacjentów, u których występował półpasiec w wywiadzie, pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc w wywiadzie oraz pacjentów leczonych filgotynibem w dawce 200 mg raz na dobę. Jeśli u pacjenta wystąpi półpasiec, należy czasowo przerwać leczenie filgotynibem do czasu wyleczenia.
Zgodnie z wytycznymi klinicznymi, przed rozpoczęciem leczenia filgotynibem i w jego trakcie, należy wykonywać badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby
oraz monitorować pacjentów pod kątem reaktywacji wirusa zapalenia wątroby. Pacjenci, u których wykryto przeciwciała anty-HCV i RNA wirusa zapalenia wątroby typu C, byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Pacjenci, u których wykryto antygen powierzchniowy HBV lub DNA wirusa zapalenia wątroby typu B, byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych.
Nowotwory złośliwe
Chłoniaka oraz inne nowotwory złośliwe obserwowano u pacjentów otrzymujących inhibitory JAK, w tym filgotynib. W dużym randomizowanym badaniu tofacytynibu (inny inhibitor JAK), z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo- naczyniowego, zaobserwowano wyższą częstość występowania nowotworów złośliwych, w szczególności raka płuc, chłoniaka oraz raka skóry niebędącego czerniakiem (NMSC) podczas stosowania tofacytynibu w porównaniu z inhibitorami TNF.
U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów, którzy palą tytoń obecnie lub palili go długotrwale w przeszłości lub u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. obecny lub w wywiadzie nowotwór złośliwy), filgotynib należy stosować wyłącznie w przypadku, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia pacjentów.
Rak skóry niebędący czerniakiem
NMSC zgłaszano u pacjentów leczonych filgotynibem. U wszystkich pacjentów, w szczególności u tych ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka skóry, zaleca się okresowe badania skóry.
Nieprawidłowe wyniki badań krwi
Obserwowano ANC < 1 × 109 komórek/l (patrz punkt 4.8) oraz ALC < 0,5 × 109 komórek/l u ≤ 1% pacjentów w badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów oraz u < 3% pacjentów w badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je czasowo przerwać u pacjentów z ANC < 1 × 109 komórek/l, ALC
< 0,5 × 109 komórek/l lub stężeniem Hb < 8 g/dl, obserwowanym w badaniach przeprowadzanych rutynowo podczas leczenia pacjenta (patrz punkt 4.2).
Szczepienia
Nie zaleca się stosowania żywych szczepionek podczas leczenia filgotynibem lub bezpośrednio przed jego rozpoczęciem. Przed rozpoczęciem leczenia filgotynibem zaleca się, aby u pacjentów przeprowadzono wszystkie szczepienia, w tym profilaktyczne szczepienie przeciwko półpaścowi, zgodnie z aktualnymi wytycznymi oraz obowiązującym kalendarzem szczepień.
Lipidy
Leczenie filgotynibem było związane z zależnym od dawki zwiększeniem parametrów lipidowych, w tym stężenia cholesterolu całkowitego oraz lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL), podczas gdy stężenie lipoprotein o małej gęstości (LDL) uległo nieznacznemu zwiększeniu (patrz punkt 4.8).
Stężenie cholesterolu LDL powróciło do wartości sprzed leczenia u większości pacjentów, którzy rozpoczęli terapię statynami podczas stosowania filgotynibu. Nie ustalono wpływu takiego zwiększenia parametrów lipidowych na zachorowalność i śmiertelność związane z chorobami układu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 4.2, wytyczne dotyczące monitorowania).
Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE)
Zdarzenia MACE obserwowano u pacjentów przyjmujących filgotynib.
W dużym randomizowanym badaniu tofacytynibu (innego inhibitora JAK), z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem wystąpienia ryzyka sercowo- naczyniowego, zaobserwowano wyższą częstość występowania ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE), zdefiniowaną jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nieprowadzący do zgonu oraz udar nieprowadzący do zgonu, podczas stosowania tofacytynibu w porównaniu z inhibitorami TNF.
W związku z tym u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów, którzy obecnie lub w przeszłości długotrwale palili papierosy, lub u pacjentów z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie lub u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego filgotynib należy stosować wyłącznie w przypadku, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia pacjentów.
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE)
Zdarzenia zakrzepicy żył głębokich (DVT) oraz zatorowości płucnej (PE) zgłaszano u pacjentów przyjmujących inhibitory JAK, w tym filgotynib.
W dużym randomizowanym badaniu tofacytynibu (innego inhibitora JAK) z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem wystąpienia ryzyka sercowo- naczyniowego, zaobserwowano wyższą częstość występowania VTE, w tym zakrzepicy żył głębokich (DVT) oraz zatorowości płucnej (PE) podczas stosowania tofacytynibu w porównaniu z inhibitorami TNF.
U pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego (patrz również punkt 4.4. „Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE)” oraz „Nowotwory złośliwe”) filgotynib należy stosować wyłącznie w przypadku, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia pacjentów.
U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia VTE, innymi niż czynniki ryzyka sercowo- naczyniowego lub nowotworu złośliwego, filgotynib należy stosować z zachowaniem ostrożności.
Czynniki ryzyka wystąpienia VTE, inne niż czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego, obejmują wcześniejsze wystąpienie VTE, planowany poważny zabieg chirurgiczny, unieruchomienie, stosowanie dwuskładnikowych hormonalnych leków antykoncepcyjnych lub zastępczej terapii hormonalnej, wrodzone zaburzenia krzepnięcia.
W trakcie leczenia filgotynibem pacjentów należy poddawać okresowo ponownej ocenie w celu oceny
zmian ryzyka wystąpienia VTE.
Należy niezwłocznie dokonać oceny pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi wystąpienia VTE oraz przerwać leczenie filgotynibem u pacjentów z podejrzeniem VTE, niezależnie od dawki.
Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych
Biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko wystąpienia MACE, nowotworów złośliwych, ciężkich zakażeń oraz śmiertelności z dowolnej przyczyny u pacjentów w wieku 65 lat oraz starszych, jak to obserwowano w dużym randomizowanym badaniu tofacytynibu (innego inhibitora JAK), filgotynib należy stosować wyłącznie w przypadku, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia pacjentów.
Zawartość laktozy
Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Wpływ innych produktów leczniczych na filgotynib
Filgotynib jest metabolizowany głównie przez karboksylesterazę 2 (CES2), której działanie
w warunkach in vitro może być hamowane przez takie produkty lecznicze, jak fenofibrat, karwedilol, diltiazem lub symwastatyna. Kliniczne znaczenie tej interakcji jest nieznane.
Wpływ filgotynibu na inne produkty lecznicze
Filgotynib nie jest klinicznie istotnym inhibitorem ani induktorem enzymów lub transporterów często biorących udział w interakcjach, np. enzymów cytochromu P450 (CYP) oraz
UDP-glukuronylotransferaz (UGT).
Wyniki badań in vitro dotyczących możliwości indukowania CYP2B6 przez filgotynib są nierozstrzygające. Nie można wykluczyć działania indukującego in vivo.
Wyniki badań in vitro dotyczących możliwości indukowania lub hamowania CYP1A2 przez filgotynib są nierozstrzygające. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających interakcje
z substratami CYP1A2, w związku z czym nieznany jest możliwy wpływ jednoczesnej indukcji ani hamowania CYP1A2 przez filgotynib. Zaleca się ostrożność w razie podawania filgotynibu razem z substratami CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym.
W klinicznym badaniu farmakologicznym nie stwierdzono wpływu na farmakokinetykę złożonego leku antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i lewonorgestrel podawanego równocześnie z filgotynibem, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki doustnych leków antykoncepcyjnych.
Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 1 tydzień po zakończeniu leczenia filgotynibem.
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania filgotynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Badania na zwierzętach wykazały, że filgotynib może być szkodliwy dla płodu i w związku z tym jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3).
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy filgotynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia
dla noworodków/dzieci. Dlatego produktu Jyseleca nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność
W badaniach na zwierzętach obserwowano zmniejszenie płodności, upośledzenie spermatogenezy oraz działanie histopatologiczne na męskie narządy płciowe (patrz punkt 5.3). Dane pochodzące z dwóch dedykowanych badań klinicznych fazy II (MANTA i MANTA RAy, n = 240), w których oceniano bezpieczeństwo stosowania w odniesieniu do czynności jąder u mężczyzn z chorobami zapalnymi stawów lub chorobami zapalnymi jelit, nie wykazują różnicy w zakresie odsetka pacjentów, u których zaobserwowano co najmniej 50% spadek wartości parametrów nasienia, w stosunku do wartości wyjściowych, w 13. tygodniu (zbiorczy pierwszorzędowy punkt końcowy: filgotynib 6,7%, placebo 8,3%) i w 26. tygodniu między poszczególnymi grupami badania. Ponadto dane te nie wykazują żadnych istotnych zmian w zakresie stężenia hormonów płciowych ani też zmian w parametrach nasienia w stosunku do wartości wyjściowych w poszczególnych grupach badania.
Uogólniając, te dane kliniczne nie wskazują, aby stosowanie filgotynibu wywierało jakikolwiek wpływ na czynność jąder.
Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność u kobiet.
Filgotynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że w trakcie leczenia produktem Jyseleca zgłaszano przypadki zawrotów głowy, w tym zawrotów głowy pochodzenia przedsionkowego (ang. vertigo) (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Reumatoidalne zapalenie stawów
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności (3,5%), zakażenie górnych dróg oddechowych (ZGDO, 3,3%), zakażenie dróg moczowych (ZDM, 1,7%), zawroty głowy (1,2%) oraz limfopenia (1,0%).
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego
Zasadniczo, ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita leczonych filgotynibem był zasadniczo spójny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym
u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Poniższe działania niepożądane podano w oparciu o badania kliniczne (tabela 2). Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania są określone w następujący sposób: często (≥ 1/100 do
< 1/10) oraz niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100).
Tabela 2: Działania niepożądane
| Częstość występowaniaa | Działanie niepożądane |
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | |
| Często | Zakażenie dróg moczowych (ZDM)Zakażenie górnych dróg oddechowych (ZGDO) |
| Niezbyt często | PółpasiecZapalenie płuc Posocznica |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | |
| Często | Limfopenia |
| Niezbyt często | Neutropenia |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | |
| Niezbyt często | Hipercholesterolemia |
| Zaburzenia układu nerwowego | |
| Często | Zawroty głowy |
| Zaburzenia ucha i błędnika | |
| Niezbyt często | Zawroty głowy pochodzenia przedsionkowego |
| Zaburzenia żołądka i jelit | |
| Często | Nudności |
| Badania diagnostyczne | |
| Często | Zmniejszone stężenie fosforu we krwi |
| Niezbyt często | Zwiększone stężenie fosfokinazy kreatynowej we krwi |
a Częstość występowania na podstawie danych z okresu przed podaniem leków ratunkowych, z grupą kontrolną przyjmującą placebo (tydzień 12.), zebranych w badaniach FINCH 1 i 2 oraz DARWIN 1 i 2, dotyczących pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg. Częstości występowania obserwowane w badaniu SELECTION u pacjentów w wrzodziejącym zapalaniem jelita grubego otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg były zasadniczo spójne z tymi zgłaszanymi w badaniach dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów.
Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych
Kreatynina
Podczas leczenia filgotynibem występowało zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy. W tygodniu 24., w badaniach III fazy (FINCH 1, 2 oraz 3) średni (SD) wzrost od punktu wyjściowego stężenia kreatyniny w surowicy wyniósł odpowiednio 0,07 (0,12) oraz 0,04 (0,11) mg/dl dla filgotynibu
w dawce 200 mg oraz 100 mg. Średnie wartości kreatyniny pozostały w granicach normy.
Lipidy
Leczenie filgotynibem było związane z zależnym od dawki zwiększeniem stężenia cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu HDL, podczas gdy stężenie cholesterolu LDL uległo nieznacznemu zwiększeniu. Zasadniczo nie stwierdzono zmian w stosunku LDL/HDL. Zmiany w stężeniach lipidów obserwowano w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia filgotynibem, a po tym okresie wartości stężeń pozostawały bez zmian.
Stężenie fosforanów w surowicy
Podczas leczenia filgotynibem występowały ogólnie łagodne, przejściowe lub okresowe i zależne od dawki spadki wartości stężenia fosforanów w surowicy, które ustępowały bez konieczności przerywania leczenia. W tygodniu 24., w badaniach III fazy (FINCH 1, 2 oraz 3) odnotowano wartości stężenia fosforanów w surowicy poniżej 2,2 mg/dl (dolna granica normy) u 5,3% i 3,8% uczestników przyjmujących odpowiednio 200 mg i 100 mg filgotynibu; nie odnotowano wartości poniżej
1,0 mg/dl.
W kontrolowanych placebo badaniach III fazy z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami
z grupy DMARDs (FINCH 1 i FINCH 2), przez okres 12 tygodni odnotowano, wartości stężenia fosforanów w surowicy poniżej 2,2 mg/dl u 1,6%, 3,1% i 2,4% uczestników odpowiednio w grupach otrzymujących placebo, filgotynib w dawce 200 mg oraz filgotynib w dawce 100 mg.
Opis wybranych działań niepożądanych
Zakażenia
Reumatoidalne zapalenie stawów
W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami z grupy DMARDs (FINCH 1, FINCH 2, DARWIN 1 oraz DARWIN 2), częstość występowania zakażenia w okresie 12 tygodni wyniosła 18,1% w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg w porównaniu z 13,3% w grupie przyjmującej placebo. W badaniu FINCH 3 z grupą kontrolną otrzymującą metotreksat częstość występowania zakażenia w okresie 24 tygodni wyniosła odpowiednio 25,2% i 23,1% w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg w monoterapii
oraz w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg plus MTX w porównaniu z 24,5% w grupie przyjmującej MTX. Ogólna skorygowana o ekspozycję częstość występowania
(ang. Exposure-Adjusted Incidence Rate, EAIR) zakażeń w grupie przyjmującej filgotynib w dawce
200 mg we wszystkich siedmiu badaniach klinicznych fazy II i III (2267 pacjentów) wyniosła 26,5 na 100 pacjentolat ekspozycji (ang. Patient-Years of Exposure, PYE).
W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami z grupy DMARDs, częstość występowania ciężkiego zakażenia w okresie 12 tygodni wyniosła 1,0% w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg w porównaniu z 0,6% w grupie przyjmującej placebo. W badaniu FINCH 3 z grupą kontrolną otrzymującą metotreksat częstość występowania ciężkiego zakażenia w okresie 24 tygodni wyniosła odpowiednio 1,4% i 1,0% w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg w monoterapii oraz w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg plus MTX w porównaniu z 1,0% w grupie przyjmującej MTX. Ogólna EAIR ciężkich zakażeń
w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg we wszystkich siedmiu badaniach klinicznych fazy II i III (2267 pacjentów) wyniosła 1,7 na 100 PYE. Najczęstszym ciężkim zakażeniem było zapalenie płuc. EAIR ciężkich zakażeń utrzymywała się na stałym poziomie podczas długotrwałej ekspozycji na lek.
W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów częstość występowania ciężkich zakażeń u pacjentów w wieku 65 lat i starszych była większa.
W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami z grupy DMARDs, częstości występowania działań niepożądanych w postaci zakażenia w okresie 12 tygodni w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg w porównaniu z grupą przyjmującą placebo były następujące: zakażenie górnych dróg oddechowych (3,3% vs. 1,8%), zakażenie dróg moczowych (1,7% vs. 0,9%), zapalenie płuc (0,6% vs. 0,4%) oraz półpasiec (0,1% vs. 0,3%).
W większości przypadków półpasiec obejmował jeden dermatom i nie miał ciężkiego przebiegu. Ogólna EAIR półpaśca w ramach wszystkich siedmiu badań klinicznych fazy II oraz III (ogółem
2 267 oraz 1 647 pacjentów otrzymujących filgotynib w dawce odpowiednio 200 mg oraz 100 mg) wyniosła 1,6 oraz 1,1 na 100 PYE w grupie otrzymującej odpowiednio dawkę 200 mg oraz 100 mg.
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego
W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego rodzaje ciężkich zakażeń były zasadniczo podobne do zakażeń obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów w grupach terapeutycznych, gdzie filgotynib stosowano
w monoterapii.
W dwóch badaniach dotyczących leczenia indukującego, prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, częstość występowania ciężkich zakażeń wyniosła 0,6% w grupie otrzymującej filgotynib w dawce 200 mg, 1,1% w grupie otrzymującej filgotynib w dawce 100 mg oraz
1,1% w grupie otrzymującej placebo. W badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego, prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, częstość występowania ciężkich zakażeń w grupie otrzymującej filgotynib w dawce 200 mg wyniosła 1%, natomiast w grupie otrzymującej placebo 0%. W badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego, w grupie otrzymującej filgotynib w dawce 100 mg, częstość występowania ciężkich zakażeń wyniosła 1,7% w porównaniu z 2,2% w grupie otrzymującej placebo.
Zakażenia oportunistyczne (z wyłączeniem gruźlicy)
W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami z grupy DMARDs nie odnotowano przez okres
12 tygodni przypadków zakażeń oportunistycznych w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg ani w grupie przyjmującej placebo. W badaniu FINCH 3 z grupą kontrolną otrzymującą metotreksat, częstość występowania zakażeń oportunistycznych w okresie 24 tygodni wyniosła odpowiednio 0, 0,2% oraz 0 w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg w monoterapii, w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg plus MTX oraz w grupie przyjmującej MTX. Ogólna EAIR oportunistycznych zakażeń w grupie przyjmującej filgotynib w dawce 200 mg we wszystkich siedmiu badaniach klinicznych fazy II i III dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów (2 267 pacjentów) wyniosła 0,1 na 100 PYE.
Nudności
Zasadniczo nudności miały charakter przejściowy i zgłaszano je w ciągu pierwszych 24 tygodni leczenia filgotynibem.
Fosfokinaza kreatynowa
Zależne od dawki zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) obserwowano w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia filgotynibem, a po tym okresie jej wartości pozostawały bez zmian.
W tygodniu 24., w badaniach fazy III (FINCH 1, 2 oraz 3) średni (SD) wzrost aktywności CPK od punktu wyjściowego wyniósł odpowiednio -16 (449), 61 (260) oraz 33 (80) j./l dla placebo, filgotynibu w dawce 200 mg oraz filgotynibu w dawce 100 mg.
W kontrolowanych placebo badaniach fazy III z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami z grupy DMARDs (FINCH 1 oraz FINCH 2), przez okres 12 tygodni zwiększenie aktywności
CPK > 5 × górnej granicy normy (GGN) zgłaszano u odpowiednio 0,5%, 0,3% oraz 0,3% pacjentów
w grupie otrzymującej placebo, filgotynib w dawce 200 mg oraz filgotynib w dawce 100 mg.
W większości przypadków zwiększenie aktywności > 5 × GGN nie wymagało przerwania leczenia.
Doświadczenia z długoterminowych badań będących kontynuacją wcześniejszych badań
Reumatoidalne zapalenie stawów
W długoterminowym badaniu będącym kontynuacją wcześniejszych badań DARWIN 3, pacjenci włączeni z badania DARWIN 1 (N = 497) otrzymywali filgotynib raz na dobę, średnio przez 5,3 roku, a pacjenci włączeni z badania DARWIN 2 (N = 242) otrzymywali filgotynib raz na dobę, średnio przez 5,6 roku. W długoterminowym badaniu będącym kontynuacją wcześniejszych badań FINCH 4 1 530 pacjentów otrzymywało filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę, a 1 199 pacjentów otrzymywało filgotynib w dawce 100 mg raz na dobę, średnio przez 1,5 roku. Profil bezpieczeństwa stosowania filgotynibu był podobny do tego obserwowanego w badaniach fazy II i III.
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego
W długoterminowym badaniu będącym kontynuacją leczenia (SELECTION LTE) dla pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu SELECTION, pacjenci otrzymywali filgotynib w dawce 200 mg (N = 871), filgotynib w dawce 100 mg (N = 157) lub placebo (N = 133) przez medianę czasu wynoszącą odpowiednio 55, 36 oraz 32 tygodnie. Profil bezpieczeństwa filgotynibu był podobny do tego obserwowanego w badaniach SELECTION dotyczących leczenia indukującego
oraz podtrzymującego.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Filgotynib podawano w badaniach klinicznych w pojedynczej dawce, raz na dobę do dawki 450 mg bez toksyczności ograniczającej dawki. Działania niepożądane były porównywalne do tych obserwowanych po podaniu mniejszych dawek i nie stwierdzono żadnych określonych działań toksycznych. Dane farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki 100 mg filgotynibu u zdrowych pacjentów wskazują, że około 50% podanej dawki jest wydalane w ciągu 24 godzin od jej podania,
a 90% dawki w ciągu 72 godzin od jej podania. W przypadku przedawkowania zaleca się, aby monitorować pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych. Leczenie w przypadku przedawkowania filgotynibu obejmuje ogólne środki
wspomagające, w tym monitorowanie czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Nie wiadomo, czy filgotynib można usunąć za pomocą dializy.
Właściwości farmakologiczne - Jyseleca 100 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory kinaz janusowych (JAK), kod ATC: L04AF04
Mechanizm działania
Filgotynib jest konkurencyjnym względem adenozynotrójfosforanu (ATP) oraz odwracalnym inhibitorem rodziny JAK. Kinazy janusowe (JAK) są wewnątrzkomórkowymi enzymami, które przekazują sygnały z cytokin lub z interakcji czynnik wzrostu–receptor na błonie komórkowej. JAK1 jest ważnym mediatorem przesyłania sygnału dla cytokin zapalnych, JAK2 jest mediatorem procesów mielopoezy i erytropoezy, a JAK3 odgrywa zasadniczą rolę w utrzymaniu homeostazy układu odpornościowego i limfopoezie. W ramach ścieżek sygnałowych JAKi fosforylują i aktywują
przekaźniki sygnału i aktywatory transkrypcji (białka STAT), które modulują aktywność wewnątrzkomórkową, w tym ekspresję genów. Filgotynib moduluje te ścieżki sygnałowe,
nie dopuszczając do fosoforylacji ani aktywacji STAT. W badaniach biochemicznych filgotynib preferencyjnie hamował aktywność JAK1 i wykazano > 5-krotnie większy potencjał działania filgotynibu względem JAK1 w porównaniu z JAK2, JAK3 i TYK2. W badaniach na komórkach ludzkich filgotynib hamował regulowaną przez JAK1/JAK3 eferentną sygnalizację heterodimerycznych receptorów cytokinowych dla interleukiny (IL)-2, IL-4 i IL-15, regulowanej przez JAK1/2 IL-6 oraz regulowanych przez JAK1/TYK2 interferonów typu I, z selektywnością czynnościową względem receptorów cytokinowych sygnalizujących za pośrednictwem par JAK2 lub JAK2/TYK2. GS-829845, główny metabolit filgotynibu, był około 10-krotnie mniej aktywny niż filgotynib w oznaczeniach in vitro, jednocześnie wykazując podobną preferencyjną aktywność hamującą JAK1. W badaniach in vivo na szczurzym modelu ogólne działanie farmakologiczne zależało głównie od metabolitu.
Działanie farmakodynamiczne
Hamowanie fosforylacji białka STAT1 indukowanej przez IL-6
Podanie filgotynibu powodowało zależne od dawki hamowanie fosforylacji białka STAT1 indukowanej przez IL-6 w krwi pełnej pobranej od zdrowych uczestników. Podanie filgotynibu nie wpływało na związaną z JAK2 fosforylację białka STAT5 indukowaną przez GM-CSF.
Immunoglobuliny
W badaniach FINCH 1, 2 oraz 3 mediana oraz zakresy międzykwartylowe wartości IgG, IgM oraz IgA w surowicy pozostawały w większości w granicach normy przez 24 tygodnie leczenia filgotynibem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz przez 58 tygodni leczenia u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.
Działanie hematologiczne
W badaniach FINCH 1, 2 oraz 3 z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczenie filgotynibem wiązało się z niewielkim, przejściowym zwiększeniem średniego ALC, które pozostawało w granicach normy i stopniowo powracało lub było zbliżone do wartości wyjściowych przy kontynuacji leczenia do tygodnia 12. W badaniach FINCH 1, 2 oraz 3 mediana wartości hemoglobiny pozostawała stabilna w granicach normy przez 24 tygodnie leczenia filgotynibem.
Niewielkie zmniejszenie mediany liczby płytek krwi nastąpiło w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia filgotynibem, a po tym okresie pozostawała ona bez zmian przez 24 tygodnie. Mediana liczby płytek krwi pozostała w granicach normy.
W badaniu SELECTION u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, mediana wartości hemoglobiny pozostawała niezmienna przez 58 tygodni leczenia filgotynibem.
Białko C-reaktywne
Spadki stężenia białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy obserwowano już 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia filgotynibem i utrzymywały się one przez 24 tygodnie leczenia u pacjentów
z reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz przez 58 tygodni leczenia u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Reumatoidalne zapalenie stawów
Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania filgotynibu podawanego raz na dobę oceniano w trzech badaniach fazy III (FINCH 1, 2 oraz 3). Były to randomizowane, wieloośrodkowe badania prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, rozpoznanym zgodnie z kryteriami American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR)
z 2010 r.
Badanie FINCH 1 było 52-tygodniowym badaniem z udziałem 1 755 pacjentów z reumatoidalnym zapalaniem stawów, którzy mieli niewystarczającą odpowiedź na leczenie metotreksatem. Dodatkowo do leczenia podstawowego MTX przyjmowanego w stałej dawce, pacjenci otrzymywali filgotynib
w dawce 200 mg raz na dobę, filgotynib w dawce 100 mg raz na dobę, adalimumab co 2 tygodnie lub placebo. W 24. tygodniu pacjenci otrzymujący placebo zostali ponownie losowo przydzieleni
do grupy przyjmującej filgotynib w dawce 100 mg lub 200 mg raz na dobę do 52. tygodnia włącznie.
Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź
na leczenie ACR20 w tygodniu 12.
Badanie FINCH 2 było 24-tygodniowym badaniem z udziałem 448 pacjentów z reumatoidalnym zapalaniem stawów, którzy mieli niewystarczającą odpowiedź na leczenie lekami z grupy bDMARDs. Pacjenci otrzymywali filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę, filgotynib w dawce 100 mg raz na dobę lub placebo, które podawano równocześnie z leczeniem podstawowym konwencjonalnym syntetycznym lekiem z grupy DMARDs (csDMARDs: MTX, hydroksychlorochina, sulfasalazyna
lub leflunomid), przyjmowanym w stałej dawce. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie ACR20 w tygodniu 12.
Badanie FINCH 3 było 52-tygodniowym badaniem z udziałem 1 249 pacjentów z reumatoidalnym zapalaniem stawów, którzy nie byli wcześniej leczeni MTX. Pacjenci otrzymywali filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę plus MTX raz na tydzień, filgotynib w dawce 100 mg raz na dobę plus MTX
raz na tydzień, filgotynib w dawce 200 mg (w monoterapii) raz na dobę lub MTX (w monoterapii) raz na tydzień. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie ACR20 w tygodniu 24.
Odpowiedź kliniczna
Większe odsetki odpowiedzi na leczenie w porównaniu z placebo lub MTX obserwowano
w 2. tygodniu w przypadku ACR20, a odpowiedzi na leczenie utrzymywały się do 52. tygodnia włącznie.
Leczenie filgotynibem w dawce 200 mg powodowało poprawę poszczególnych komponentów ACR, w tym liczbę bolesnych i obrzękniętych stawów, ogólną ocenę przez pacjenta i lekarza, we wskaźniku niepełnosprawności na podstawie kwestionariusza oceny stanu zdrowia (ang. Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI), ocenę dolegliwości bólowych i wyniku badania CRP
o wysokiej czułości, w porównaniu z placebo lub MTX. W dwóch badaniach fazy II (FINCH 1 oraz FINCH 2) przeprowadzono dodatkowe porównanie (vs. placebo), oprócz porównania z MTX lub csDMARD(s) (patrz powyżej).
Mała aktywność choroby i remisja
W badaniach fazy III znacząco większe odsetki pacjentów leczonych filgotynibem w dawce 200 mg plus MTX lub innymi lekami z grupy csDMARD osiągały małą aktywność choroby, i (lub) remisję (DAS28-CRP ≤ 3,2 oraz DAS28-CRP < 2,6) w 12. i 24. tygodniu, w porównaniu z placebo lub MTX.
W 12. tygodniu badania FINCH 1 filgotynib w dawce 200 mg nie wykazywał różnic w porównaniu z adalimumabem pod względem wskaźnika DAS28-CRP wynoszącego ≤ 3,2 (tabela 3).
Tabela 3: Odpowiedź kliniczna w 12., 24. oraz 52. tygodniu w badaniach FINCH 1, 2 oraz 3
| FINCH 1MTX-IR | FINCH 2bDMARD-IR | FINCH 3Pacjenci nieleczeni wcześniej MTX | |||||||||
| Leczenie | FIL200 mg | FIL100 mg | ADA | PBO | FIL200 mg | FIL100 mg | PBO | FIL200 mg+ MTX | FIL100 mg+ MTX | FIL200 mgmono | MTX |
| + MTX | + csDMARD | ||||||||||
| n | 475 | 480 | 325 | 475 | 147 | 153 | 148 | 416 | 207 | 210 | 416 |
| Tydzień | |||||||||||
| ACR20 (odsetek pacjentów) | |||||||||||
| 12 | 77***¶ | 70*** | 71 | 50 | 66*** | 58*** | 31 | 77††† | 72†† | 71†† | 59 |
| 24 | 78††† | 78††† | 74 | 59 | 69††† | 55††† | 34 | 81*** | 80* | 78 | 71 |
| 52 | 78 | 76 | 74 | − | − | − | − | 75††† | 73†† | 75††† | 62 |
| ACR50 (odsetek pacjentów) | |||||||||||
| 12 | 47†††¶¶¶ | 36††† | 35 | 20 | 43††† | 32††† | 15 | 53††† | 44††† | 46††† | 28 |
| 24 | 58††† | 53††† | 52 | 33 | 46††† | 35†† | 19 | 62††† | 57†† | 58†† | 46 |
| 52 | 62 | 59 | 59 | − | − | − | − | 62††† | 59†† | 61††† | 48 |
| ACR70 (odsetek pacjentów) | |||||||||||
| 12 | 26†††¶¶¶ | 19††† | 14 | 7 | 22††† | 14† | 7 | 33††† | 27††† | 29††† | 13 |
| 24 | 36†††¶ | 30††† | 30 | 15 | 32††† | 20†† | 8 | 44††† | 40††† | 40††† | 26 |
| 52 | 44 | 38 | 39 | − | − | − | − | 48††† | 40†† | 45††† | 30 |
| DAS28-CRP ≤ 3,2 (odsetek pacjentów) | |||||||||||
| 12 | 50***### | 39*** | 43 | 23 | 41*** | 37*** | 16 | 56††† | 50††† | 48††† | 29 |
| 24 | 61†††§§§¶¶ | 53†††§§§ | 50 | 34 | 48††† | 38††† | 21 | 69††† | 63††† | 60††† | 46 |
| 52 | 66¶ | 59 | 59 | − | − | − | − | 69††† | 60†† | 66††† | 48 |
| DAS28-CRP < 2,6 (odsetek pacjentów) | |||||||||||
| 12 | 34†††§§§¶¶¶ | 24†††§§ | 24 | 9 | 22††† | 25††† | 8 | 40††† | 32††† | 30††† | 17 |
| 24 | 48***§§§¶¶¶ | 35***§§§ | 36 | 16 | 31††† | 26†† | 12 | 54*** | 43*** | 42††† | 29 |
| 52 | 54¶ | 43 | 46 | − | − | − | − | 53††† | 43†† | 46††† | 31 |
| CDAI, zmiana od punktu wyjściowego (średnia) | |||||||||||
| 12 | -26,0††† | -23,3††† | -23,5 | -20,3 | -26,2††† | -23,8††† | -17,3 | -27,8††† | -26,1††† | -27,5††† | -22,7 |
| 24 | -30,6††† | -28,6††† | -28,4 | -26,3 | -30,9††† | -27,8†† | -25,4 | -31,3††† | -30,0††† | -31,3††† | -28,2 |
| 52 | -32,9 | -30,9 | -31,6 | − | − | − | − | -33,8††† | -31,9† | -33,6††† | -31,2 |
ADA: adalimumab; bDMARD: biologiczny lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. biologic Disease-Modifying Anti-rheumatic Drug); csDMARD: konwencjonalny syntetyczny lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. conventional synthetic Disease-Modifying Anti-rheumatic Drug); DMARD: lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby
(ang. Disease-Modifying Anti-rheumatic Drug); FIL: filgotynib; IR: niewystarczająca odpowiedź na leczenie (ang. Inadequate Responder); mono: monoterapia; MTX: metotreksat; PBO: placebo.
-
p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 w porównaniu z placebo (w porównaniu z MTX w badaniu FINCH 3) (statystycznie istotna różnica z dostosowaniem wielokrotności).
† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 w porównaniu z placebo (w porównaniu z MTX w badaniu FINCH 3) (nominalna wartość p).
# p ≤ 0,05; ## p ≤ 0,01; ### p ≤ 0,001 w porównaniu z adalimumabem w badaniu FINCH 1 (badanie równoważności, statystycznie istotna różnica z dostosowaniem wielokrotności) (przeanalizowano względem DAS28-CRP ≤ 3,2 oraz < 2,6; wyłącznie porównania parami).
§ p ≤ 0,05; §§ p ≤ 0,01; §§§ p ≤ 0,001 w porównaniu z adalimumabem w badaniu FINCH 1 (badanie równoważności, nominalna wartość p) (przeanalizowano względem DAS28-CRP ≤ 3,2 oraz < 2,6; wyłącznie porównania parami).
¶ p ≤ 0,05; ¶¶ p ≤ 0,01; ¶¶¶ p ≤ 0,001 w porównaniu z adalimumabem w badaniu FINCH 1 (badanie wyższości, nominalna wartość p) (przeanalizowano względem ACR20/50/70 oraz
DAS28-CRP ≤ 3,2 oraz < 2,6; wyłącznie porównania parami).
Uwaga: Porównania przeprowadzono dla leczenia podstawowego MTX (FINCH 1) lub csDMARD(s) (FINCH 2), przyjmowanych w stałej dawce.
Odpowiedź radiologiczna
Zahamowanie postępu strukturalnego uszkodzenia stawów oceniano przy użyciu zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (ang. modified Total Sharp Score, mTSS) i jej składowych – skali oceny nadżerek i skali oceny zwężenia szpar stawowych, w 24. i 52. tygodniu, w badaniach FINCH 1 oraz FINCH 3.
U pacjentów, którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź na leczenie MTX, leczenie filgotynibem plus MTX skutkowało statystycznie istotnym hamowaniem postępu strukturalnego uszkodzenia stawów w porównaniu z placebo plus MTX w 24. tygodniu (tabela 4). Analizy ocen punktowych nadżerek oraz zwężenia szpar stawowych były spójne z ogólnymi ocenami punktowymi.
Tabela 4: Odpowiedź radiologiczna w 24. i 52. tygodniu w badaniach FINCH 1 oraz 3
FINCH 1MTX-IR FINCH 3Pacjenci nieleczeni wcześniej MTX Leczenie FIL200 mg FIL100 mg ADA PBO FIL200 mg+ MTX FIL100 mg+ MTX FIL200 mgmono MTX + MTX n 475 480 325 475 416 207 210 416 Tydzień Zmodyfikowana całkowita skala Sharpa (mTSS), średnia (SD) zmiana od punktu wyjściowego 24 0,13 0,17 0,16 0,37 0,21 0,22 -0,04 0,51 (0,94)*** (0,91)*** (0,95) (1,42) (1,68) (1,53) (1,71)†† (2,89) 52 0,21 0,50 0,58 − 0,31 0,23 0,33 0,81 (1,43) (2,10) (3,62) (1,81)††† (1,11)†† (1,90)†† (3,09) Odsetek pacjentów bez postępu choroby widocznego w badaniu radiologicznyma 24 88%** 86% 86% 81% 81%† 77% 83%† 72% 52 88% 81% 82% − 81%†† 76% 77% 71% ADA: adalimumab; FIL: filgotynib; IR: niewystarczająca odpowiedź na leczenie (ang. Inadequate Responder); mono: monoterapia; MTX: metotreksat; PBO: placebo.
a Brak postępu choroby, definiowany jako zmiana w wyniku mTSS ≤0.
-
p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 w porównaniu z placebo (statystycznie istotna różnica z dostosowaniem wielokrotności).
† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 w porównaniu z placebo (w porównaniu z MTX w badaniu FINCH 3) (nominalna wartość p).
Odpowiedź związana z funkcjonowaniem fizycznym i wyniki związane ze stanem zdrowia
Leczenie filgotynibem w dawce 200 mg powodowało istotną poprawę w funkcjonowaniu fizycznym, mierzoną jako zmiana od punktu wyjściowego w HAQ-DI (tabela 5).
Tabela 5: Średnia zmiana od punktu wyjściowego w HAQ-DI w 12., 24. i 52. tygodniu
w badaniach FINCH 1, 2 oraz 3
Średnia zmiana od punktu wyjściowego FINCH 1MTX-IR FINCH 2bDMARD-IR FINCH 3Pacjenci nieleczeni wcześniej MTX Leczenie FIL200 mg FIL100 mg AD A PB O FIL200 mg FIL100 mg PB O FIL200 mg+ MT X FIL100 mg+ MT X FIL200 mgmono MT X + MTX + csDMARD n 475 480 325 475 147 153 148 416 207 210 416 Tydzień Wskaźnik niepełnosprawności na podstawie kwestionariusza oceny stanu zdrowia (HAQ-DI) Wynik wyjściow y 1,59 1,55 1,59 1,63 1,70 1,64 1,65 1,52 1,56 1,56 1,60 12 -0,69*** -0,56*** -0,61 -0,42 -0,55*** -0,48*** -0,23 -0,85††† -0,77††† -0,76††† -0,61 24 -0,82††† -0,75††† -0,78 -0,62 -0,75††† -0,60†† -0,42 -0,94*** -0,90** -0,89† -0,79 52 -0,93 -0,85 -0,85 − − − − -1,00††† -0,97 -0,95† -0,88 ADA: adalimumab; bDMARD: biologiczny lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. biologic Disease-Modifying Antirheumatic Drug); csDMARD: konwencjonalny syntetyczny lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. conventional synthetic Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drug); DMARD: lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby
(ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drug); FIL: filgotynib; IR: niewystarczająca odpowiedź na leczenie (ang. Inadequate Responder); mono: monoterapia; MTX: metotreksat; PBO: placebo.
-
p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 w porównaniu z placebo (statystycznie istotna różnica z korektą wobec porównań wielokrotnych).
† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 w porównaniu z placebo (w porównaniu z MTX w badaniu FINCH 3) (nominalna wartość p).
Wyniki dotyczące stanu zdrowia oceniano za pomocą skróconego kwestionariusza oceny jakości życia (SF-36). Pacjenci leczeni filgotynibem 200 mg plus MTX lub innym csDMARD wykazywali liczbowo większą poprawę od punktu wyjściowego w sumarycznym wyniku komponentu fizycznego kwestionariusza SF-36 oraz w wyniku oceny czynnościowej leczenia przewlekłej choroby – skali oceny zmęczenia (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score,
FACIT-Fatigue) w 12. i 24. tygodniu, w porównaniu z placebo plus MTX/csDMARD lub MTX.
Skuteczność długoterminowa
Badanie DARWIN 3 było długoterminowym badaniem kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby, obejmującym pacjentów, którzy brali udział w jednym z poprzednich badań DARWIN 1 lub DARWIN 2 (filgotynib w porównaniu z placebo, z lub bez MTX) oraz nadal odnosili korzyści z leczenia filgotynibem w opinii badacza. Ogółem włączono 739 pacjentów. Średni czas
trwania okresu obserwacji wynosił 5,4 roku przy maksymalnie 8 latach. Jednoczesne stosowanie MTX w dowolnym czasie w trakcie badania DARWIN 3 zgłoszono w przypadku 70% uczestników.
W tygodniu 396, odsetek pacjentów z odpowiedzą ACR20/50/70 wyniósł 87,3%/65,4%/47,8% wśród pacjentów, którzy nadal otrzymywali filgotynib z lub bez MTX (N=228/739). Odsetki pacjentów z niską aktywnością choroby wg DAS28 (CRP) ≤ 3,2 oraz z remisją kliniczną wg DAS28 (CRP) < 2,6 wyniosły 75,5% oraz 62,8% w tygodniu 396 wśród pacjentów, którzy nadal otrzymywali filgotynib z lub bez MTX (N=196/739).
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego
Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania filgotynibu podawanego raz na dobę oceniano
w randomizowanym, kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu łączonym fazy IIb/III (SELECTION) z udziałem pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej aktywną postacią wrzodziejącego zapaleniem jelita grubego (wynik od 6 do 12 zgodnie z kryteriami Mayo Clinic, podwynik badania endoskopowego ≥ 2, podwynik krwawienia z odbytu ≥ 1, podwynik częstości oddawania stolca ≥ 1 oraz podwynik ogólnej oceny według lekarza ≥ 2). Badanie SELECTION składało się z dwóch badań dotyczących leczenia indukującego (UC-1 oraz UC-2),
po których przeprowadzono badanie dotyczące leczenia podtrzymującego (UC-3). Ogółem, leczenie w ramach tych badań trwało 58 tygodni. Pacjenci mogli stosować jednocześnie stałe dawki leków stosowanych w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w tym aminosalicylany podawane doustnie, kortykosteroidy podawane doustnie (dawka równoważna prednizonowi do maksymalnie 30 mg/dobę) oraz immunomodulatory (azatiopryna, 6-MP lub metotreksat).
Badanie UC-1 było 11-tygodniowym badaniem dotyczącym leczenia indukującego z udziałem
659 pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy wcześniej nie byli leczeni lekami biologicznymi i którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź na leczenie, już nie odpowiadali na leczenie lub u których wystąpiła nietolerancja na leczenie kortykosteroidami
lub immunomodulatorami. Pacjenci otrzymywali filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę (N = 245), filgotynib w dawce 100 mg raz na dobę (N = 277) lub placebo (N = 137). W punkcie wyjściowym 56% pacjentów uzyskało podwynik badania endoskopowego równy 3, 24% otrzymywało wyłącznie kortykosteroidy podawane doustnie, 23% wyłącznie immunomodulatory, 7% kortykosteroidy
oraz immunomodulatory, a 47% nie otrzymywało ani kortykosteroidów ani immunomodulatorów.
Badanie UC-2 było 11-tygodniowym badaniem dotyczącym leczenia indukującego z udziałem 689 pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy wcześniej byli leczeni lekami biologicznymi i którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź na leczenie, już nie odpowiadali na leczenie lub u których wstąpiła nietolerancja na bloker czynnika martwicy nowotworów (ang.
tumour necrosis factor, TNF) lub wedolizumab. Pacjenci otrzymywali filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę (N = 262), filgotynib w dawce 100 mg raz na dobę (N = 285) lub placebo (N = 142).
W punkcie wyjściowym, 78% pacjentów uzyskała podwynik badania endoskopowego równy 3, u 85% pacjentów odnotowano przynajmniej 1 niepowodzenie wcześniejszego leczenia blokerem TNF, u 52% pacjentów odnotowano niepowodzenie leczenia wedolizumabem, a u 43% pacjentów odnotowano przynajmniej 1 niepowodzenie wcześniejszego leczenia blokerem TNF i wedolizumabem; 36% otrzymywało wyłącznie kortykosteroidy podawane doustnie, 13% wyłącznie immunomodulatory, 10% kortykosteroidy oraz immunomodulatory, a 41% nie otrzymywało ani kortykosteroidów ani immunomodulatorów.
Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach UC-1 oraz UC-2 był odsetek pacjentów, którzy uzyskali remisję kliniczną w tygodniu 10. Remisja kliniczna została zdefiniowana jako podwynik badania endoskopowego zgodnie z MCS wynoszący 0 lub 1 (podwynik badania endoskopowego wynoszący 0 zdefiniowano jako prawidłowy lub nieaktywną postać choroby, a podwynik wynoszący 1 zdefiniowano jako obecność rumienia, zatarty rysunek naczyniowy
oraz brak kruchości), podwynik dotyczący krwawienia z odbytnicy wynoszący 0 (brak krwawienia z odbytnicy) oraz przynajmniej jednopunktowy spadek w podwyniku częstości oddawania stolca w stosunku do punktu wyjściowego w celu uzyskania wyniku równego 0 lub 1. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały remisję wg MCS, remisję
w badaniu endoskopowym oraz remisję w badaniu histologicznym w tygodniu 10.
Badanie UC-3 było 47-tygodniowym badaniem dotyczącym leczenia podtrzymującego z udziałem 558 pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną lub remisję w tygodniu 10. w związku z przyjmowaniem filgotynibu w badaniu UC-1 (N = 320) lub UC-2 (N = 238). Odpowiedź kliniczną zdefiniowano jako spadek MCS ≥ 3 punktów lub ≥ 30%
względem punktu wyjściowego, przy towarzyszącym spadku w podwyniku dotyczącym krwawienia z odbytnicy ≥ 1 lub bezwzględnym podwyniku dotyczącym krwawienia z odbytnicy wynoszącym 0 lub 1. Pacjenci zostali ponownie zrandomizowani w tygodniu 11. w celu otrzymywania dawki indukującej filgotynibu lub placebo do tygodnia 58. Podobnie jak w badaniach UC-1 oraz UC-2, pacjenci mogli stosować stałe dawki podawanych doustnie aminosalicylanów
lub immunomodulatorów; jednakże 3 tygodnie po włączeniu pacjentów do tego badania konieczne było stopniowe zmniejszanie u nich dawek kortykosteroidów. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali remisję kliniczną w tygodniu 58. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały remisję wg MCS, trwałą remisję kliniczną, remisję kliniczną bez przyjmowania kortykosteroidów przez 6 miesięcy, remisję w badaniu endoskopowym oraz remisję w badaniu histologicznym w tygodniu 58.
Wyniki kliniczne
W ramach badań UC-1 oraz UC-2 u znacznie większego odsetka pacjentów otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg uzyskano remisję kliniczną w tygodniu 10. w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (tabela 6). U znacznie większego odsetka pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni lekami biologicznymi (UC-1), otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg, uzyskano remisję wg MCS, remisję w badaniu endoskopowym oraz remisję w badaniu histologicznym w tygodniu 10. w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (tabela 6).
Skuteczność w grupie otrzymującej filgotynib w dawce 100 mg w porównaniu do grupy otrzymującej placebo nie była istotna statystycznie w tygodniu 10. ani w badaniu UC-1, ani w UC-2.
Tabela 6: Odsetek pacjentów spełniających punkty końcowe dotyczące skuteczności w tygodniu
10. w badaniach dotyczących leczenia indukującego UC-1 oraz UC-2
| Punkt końcowyn (%) | UC-1Pacjenci nieleczeni wcześniej lekami biologicznymiN = 659 | UC-2Pacjenci leczeni wcześniej lekamibiologicznymiaN = 689 | ||||
| FIL200 mgN = 245 | Placebo N = 137 | Różnicew leczeniu oraz 95% CI | FIL200 mgN = 262 | Placebo N = 142 | Różnicew leczeniu oraz 95% CI | |
| Remisja klinicznab | 64(26,1%) | 21(15,3%) | 10,8%(2,1%;19,5%)p = 0,0157 | 30(11,5%) | 6(4,2%) | 7,2%(1,6%;12,8%)p = 0,0103 |
| Niepowodzenie leczenia TNF orazwedolizumabemc | - | - | - | 8/120 (6,7%) | 1/64 (1,6%) | - |
| Remisja wg MCSd | 60(24,5%) | 17(12,4%) | 12,1%(3,8%;20,4%)p = 0,0053 | 25(9,5%) | 6(4,2%) | 5,3%(−0,1%;10,7%) |
| Remisja w badaniuendoskopowyme | 30(12,2%) | 5(3,6%) | 8,6%(2,9%;14,3%)p = 0,0047 | 9(3,4%) | 3(2,1%) | 1,3%(−2,5%;5,1%) |
| Remisja w badaniuhistologicznymf | 86(35,1%) | 22(16,1%) | 19,0%(9,9%;28,2%)p < 0,0001 | 52(19,8%) | 12(8,5%) | 11,4%(4,2%,18,6%) |
CI: przedział ufności, FIL: filgotynib; MCS: wynik wg Mayo Clinic.
-
Pacjenci leczeni wcześniej lekami biologicznymi = pacjenci, którzy wcześniej wykazywali niewystarczającą odpowiedź na leczenie, już nie odpowiadali na leczenie lub u których wystąpiła nietolerancja na bloker TNF lub wedolizumab.
-
Pierwszorzędowy punkt końcowy. Remisja kliniczna została zdefiniowana jako podwynik badania endoskopowego zgodnie z MCS wynoszący 0 lub 1 (podwynik badania endoskopowego równy 0 zdefiniowano jako prawidłowy lub nieaktywną postać choroby, a podwynik 1 zdefiniowano jako obecność rumienia, zatarty rysunek naczyniowy oraz brak kruchości), podwynik dotyczący krwawienia z odbytnicy wynoszący 0 (brak krwawienia z odbytnicy)
oraz przynajmniej jednopunktowy spadek w podwyniku częstości oddawania stolca w stosunku do punktu wyjściowego w celu uzyskania wyniku równego 0 lub 1.
-
Analiza podgrupy w oparciu o pacjentów, u których wystąpiło wcześniejsze niepowodzenie leczenia zarówno blokerem TNF oraz wedolizumabem.
-
Remisję wg MCS zdefiniowano jako MCS ≤ 2, przy braku indywidualnego podwyniku wynoszącego > 1.
-
Remisję w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako podwynik w badaniu endoskopowym wg MCS równy 0.
-
Remisję w badaniu histologicznym oceniano za pomocą indeksów histologicznych Geboesa oraz zdefiniowano jako stopień 0 równy ≤ 0.3, stopień 1 równy ≤ 1.1, stopień 2a równy ≤ 2A.3, stopień 2b równy 2B.0, stopień 3 równy 3.0, stopień 4 równy 4.0, oraz stopień 5 równy 5.0.
Odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną w badaniach UC-1 oraz UC-2
w tygodniu 10. wyniósł odpowiednio 66,5% i 53,1% u pacjentów otrzymujących filgotynib w dawce
200 mg, a u pacjentów otrzymujących placebo odpowiednio 46,7% i 17,6%.
W badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego (UC-3) u znacznie większego odsetka pacjentów otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg lub 100 mg uzyskano remisję kliniczną w tygodniu 58.
w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Odsetek pacjentów, u których uzyskano remisję kliniczną, przedstawiono w tabeli 7. U znacznie większego odsetka pacjentów, którzy otrzymywali filgotynib w dawce 200 mg, uzyskano remisję wg MCS, trwałą remisję kliniczną, remisję kliniczną bez przyjmowania kortykosteroidów przez 6 miesięcy, remisję w badaniu endoskopowym oraz remisję w badaniu histologicznym w tygodniu 58. w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo.
Kluczowe drugorzędowe wyniki dotyczące skuteczności w przypadku leczenia filgotynibem w dawce
100 mg w porównaniu z placebo nie były istotne statystycznie w tygodniu 58.
Tabela 7: Odsetek pacjentów spełniających punkty końcowe dotyczące skuteczności w tygodniu
58. w badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego (UC-3)
| Punkt końcowyn (%) | Leczenie indukujące FIL 200 mg | ||
| FIL 200 mgN = 199 | Placebo N = 98 | Różnice w leczeniuoraz 95% CI | |
| Remisja klinicznaa, b | 74(37,2%) | 11(11,2%) | 26,0%(16,0%; 35,9%)p < 0,0001 |
| Pacjenci nieleczeni wcześniej lekamibiologicznymi | 52/107 (48,6%) | 9/54 (16,7%) | - |
| Pacjenci leczeni wcześniej lekami biologicznymi | 22/92 (23,9%) | 2/44 (4,5%) | - |
| Remisja wg MCSc | 69(34,7%) | 9(9,2%) | 25,5%(16,0%; 35,0%)p < 0,0001 |
| Trwała remisja klinicznad, b | 36(18,1%) | 5(5,1%) | 13,0%(5,3%; 20,6%)p = 0,0024 |
| Pacjenci nieleczeni wcześniej lekamibiologicznymi | 25/107 (23,4%) | 4/54 (7,4%) | - |
| Pacjenci leczeni wcześniej lekami biologicznymi | 11/92 (12,0%) | 1/44 (2,3%) | - |
| Punkt końcowyn (%) | Leczenie indukujące FIL 200 mg | ||
| FIL 200 mgN = 199 | Placebo N = 98 | Różnice w leczeniuoraz 95% CI | |
| Remisja bez przyjmowania kortykosteroidów przez6 miesięcye, b | 25/92 (27,2%) | 3/47 (6,4%) | 20.8%(7,7%; 33,9%)p = 0,0055 |
| Pacjenci nieleczeni wcześniej lekamibiologicznymi | 18/43 (41,9%) | 2/22 (9,1%) | - |
| Pacjenci leczeni wcześniej lekami biologicznymi | 7/49 (14,3%) | 1/25 (4,0%) | - |
| Remisja w badaniu endoskopowymf | 31(15,6%) | 6(6,1%) | 9,5%(1,8%; 17,1%)p = 0,0157 |
| Remisja w badaniuhistologicznymg | 76(38,2%) | 13(13,3%) | 24.9%(14,6%, 35,2%)p < 0,0001 |
CI: przedział ufności, FIL: filgotynib; MCS: wynik wg Mayo Clinic.
-
Pierwszorzędowy punkt końcowy. Remisja kliniczna została zdefiniowana jako podwynik badania endoskopowego zgodnie z MCS wynoszący 0 lub 1 (podwynik badania endoskopowego równy 0 zdefiniowano jako prawidłową lub nieaktywną postać choroby, a podwynik 1 zdefiniowano jako obecność rumienia, zatarty rysunek naczyniowy oraz brak kruchości), podwynik dotyczący krwawienia z odbytnicy wynoszący 0 (brak krwawienia z odbytnicy)
oraz przynajmniej jednopunktowy spadek w podwyniku częstości oddawania stolca w stosunku do punktu wyjściowego w celu uzyskania wyniku równego 0 lub 1.
-
Analiza podgrupy w oparciu o udział pacjentów w badaniu UC-1 (pacjenci nieleczeni wcześniej lekami biologicznymi) lub UC-2 (pacjenci leczeni wcześniej lekami biologicznymi; blokerem TNF i (lub) wedolizumabem).
-
Remisję wg MCS zdefiniowano jako MCS ≤ 2, przy braku indywidualnego podwyniku wynoszącego > 1.
-
Trwałą remisję kliniczną zdefiniowano jako remisję kliniczną zarówno w tygodniu 10., jak i
tygodniu 58.
-
Remisja bez przyjmowania kortykosteroidów przez 6 miesięcy zdefiniowano jako remisję kliniczną w tygodniu 58. u pacjentów, którzy otrzymywali kortykosteroidy w punkcie wyjściowym badania UC-3 i którzy nie otrzymywali kortykosteroidów przez przynajmniej 6 miesięcy przed tygodniem 58.
-
Remisję w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako podwynik w badaniu endoskopowym wg MCS równy 0.
-
Remisję w badaniu histologicznym oceniano za pomocą indeksów histologicznych Geboesa oraz zdefiniowano jako stopień 0 równy ≤ 0.3, stopień 1 równy ≤ 1.1, stopień 2a równy ≤ 2A.3, stopień 2b równy 2B.0, stopień 3 równy 3.0, stopień 4 równy 4.0, oraz stopień 5 równy 5.0.
Odpowiedź w badaniu endoskopowym
Odpowiedź w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako podwynik w badaniu endoskopowym równy 0 lub 1. Odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź w badaniu endoskopowym
w badaniach UC-1 oraz UC-2 w tygodniu 10., wyniósł odpowiednio 33,9% i 17,2% u pacjentów otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg oraz odpowiednio 20,4% i 7,7% u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu UC-3, 40,7% pacjentów otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg i 15,3% pacjentów otrzymujących placebo uzyskało odpowiedź w badaniu endoskopowym w tygodniu 58.
Wyniki dotyczące jakości życia związanej ze stanem zdrowia (HRQoL)
U pacjentów otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg zaobserwowano wzrost (poprawę) w wyniku ogólnej oceny oraz w wynikach dotyczących wszystkich czterech domen oceny, przeprowadzonej według kwestionariusza Inflammatory Bowel Disease Questionnaire ([IBDQ] objawów jelitowych,
czynności układowej, czynności emocjonalnej oraz społecznej) w tygodniu 10. w badaniu UC-1 i UC-2 oraz w tygodniu 58. w przypadku badania UC-3.
Długoterminowe badanie będące kontynuacją leczenia
Pacjenci, którzy nie uzyskali odpowiedzi klinicznej ani remisji w tygodniu 10. w badaniach UC-1
i UC-2, mogli zdecydować się na udział w długoterminowym badaniu będącym kontynuacją leczenia (ang. long-term extension, LTE) SELECTION LTE prowadzonym metodą otwartej próby, w którym filgotynib był podawany w dawce 200 mg. Po 12. tygodniach dodatkowego leczenia filgotynibem
w dawce 200 mg w badaniu SELECTION LTE odsetek pacjentów z badań UC-1 oraz UC-2, u których uzyskano częściową remisję zgodnie z MCS, wyniósł odpowiednio 17,1% (12/70) oraz 16,7% (15/90), a częściową odpowiedź według MCS uzyskano u odpowiednio 65,7% (46/70) oraz 62,2% (56/90) pacjentów. Częściową remisję według MCS zdefiniowano jako częściowy MCS ≤ 1, a częściową odpowiedź MCS zdefiniowano jako zmniejszenie ≥ 2 częściowego MCS oraz przynajmniej 30% zmniejszenie w stosunku do wyniku uzyskanego w punkcie wyjściowym badania dotyczącego leczenia indukującego, przy towarzyszącym spadku wynoszącym ≥ 1 w podwyniku dotyczącym krwawień z odbytnicy lub bezwzględny wynik dotyczący krwawień z odbytnicy wynoszący 0 lub 1.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań filgotynibu w jednej
lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu przewlekłego idiopatycznego zapalenia stawów (w tym reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK), łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) oraz młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów) oraz wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz
punkt 4.2).
Wchłanianie
Po podaniu doustnym filgotynib był szybko wchłaniany, a jego średnie szczytowe stężenie w osoczu obserwowano po 2 do 3 godzinach od podania dawki po podaniu wielokrotnym; średnie szczytowe stężenia w osoczu jego pierwszorzędowego metabolitu, GS-829845, obserwowano po 5 godzinach od podania dawki po podaniu wielokrotnym. Ekspozycja na filgotynib oraz GS-829845 (AUC) i Cmax były podobne u zdrowych osób dorosłych i pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów
oraz wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Ekspozycja na filgotynib oraz GS-829845 (AUC) i Cmax były proporcjonalne do dawki w zakresie terapeutycznym. Stężenia filgotynibu w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 2 – 3 dni z minimalną kumulacją po podawaniu raz na dobę.
Stężenia GS-829845 w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 4 dni z około 2-krotną kumulacją
po podaniu filgotynibu raz na dobę.
Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w ekspozycji, gdy filgotynib podawano wraz z posiłkiem o wysokiej lub niskiej zawartości tłuszczu w porównaniu z podawaniem na czczo. Filgotynib można podawać z pożywieniem lub bez pożywienia.
Ekspozycje na filgotynib oraz GS-829845 w stanie stacjonarnym podano w tabeli 8.
Tabela 8: Parametry farmakokinetyczne po podaniu wielokrotnym filgotynibu oraz GS-829845 po podaniu doustnym filgotynibu w dawce 200 mg, z pożywieniem lub bez pożywienia w populacji pacjentów
| Reumatoidalne zapalenie stawówa | Wrzodziejące zapalenie jelita grubegob | |||
| ParametrŚrednia (%CV) | Filgotynibc | GS-829845d | Filgotynib | GS-829845 |
| Cmax (µg/ml) | 2,15 (48,1) | 4,43 (29,3) | 2,21 (50,3)e | 4,02 (30,5)e |
| AUCtau (µg•h/ml) | 6,77 (43,7) | 83,2 (27,3) | 6,15 (28,1)f | 72,1 (33,9)g |
CV: współczynnik zmienności.
-
Na podstawie intensywnych analiz farmakokinetycznych badań FINCH 1, FINCH 2 oraz FINCH 3 u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę.
-
Na podstawie intensywnej analizy PK badania SELECTION u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego otrzymujących filgotynib w dawce 200 mg raz na dobę.
-
N = 37
-
N = 33
-
N = 13
-
N = 12
-
N = 11
Dystrybucja
Wiązanie filgotynibu oraz GS-829845 z białkami osocza ludzkiego jest małe (odpowiednio 55–59% oraz 39–44% wiązania). Stosunek krwi do osocza w przypadku filgotynibu wyniósł od 0,85 do 1,1, wskazując na brak preferencyjnej dystrybucji filgotynibu oraz GS-829845 do komórek krwi.
Filgotynib oraz GS-829845 są substratami transportera P-gp. Metabolizm
Filgotynib jest w znacznym stopniu metabolizowany, tj. około odpowiednio 9,4% oraz 4,5% dawki podawanej doustnie jest odzyskiwane jako niezmieniony filgotynib z moczem oraz z kałem.
Filgotynib jest głównie metabolizowany przez CES2, oraz w mniejszym stopniu przez CES1. Zarówno CES2, jak i CES1 tworzą GS-829845, czynny krążący metabolit, który jest ok. 10-krotnie słabszy niż związek macierzysty. W klinicznych badaniach farmakologicznych filgotynib
oraz GS-829845 były odpowiedzialne za większość radioaktywności krążącej w osoczu (odpowiednio 2,9% i 92%). Nie zidentyfikowano innych głównych metabolitów.
Ponieważ zarówno filgotynib, jak i GS-829845 mają wpływ na skuteczność, ich ekspozycje połączono w jeden pojedynczy parametr AUCeff. AUCeff to suma AUC filgotynibu oraz GS-829845, skorygowana o ich odpowiednią masę molekularną oraz potencjały.
Eliminacja
Około 87% podanej dawki było wydalane z moczem jako filgotynib i jego metabolity, natomiast około 15% dawki było wydalane z kałem. GS-829845 stanowił odpowiednio około 54% oraz 8,9% dawki odzyskiwanej z moczem oraz kałem. Średni okres półtrwania filgotynibu oraz GS-829845 w fazie końcowej wynosił odpowiednio około 7 i 19 godzin.
Inne szczególne grupy pacjentów
Masa ciała, płeć, rasa oraz wiek
Masa ciała, płeć, rasa oraz wiek nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę (AUC) filgotynibu ani GS-829845.
Osoby w podeszłym wieku
Nie stwierdzono kliniczne znamiennych różnic w średniej ekspozycji filgotynibu ani GS-829845 (AUC i Cmax) pomiędzy starszymi pacjentami w wieku ≥ 65 lat a dorosłymi pacjentami w wieku
< 65 lat.
Zaburzenia czynności nerek
Farmakokinetyka filgotynibu oraz GS-829845 pozostawała niezmieniona u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (CrCl od 60 do < 90 ml/min). Zwiększenie ekspozycji (AUC) filgotynibu oraz GS-829845 i połączonego AUCeff (≤ 2-krotnie) obserwowano u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (CrCl od 30 do < 60 ml/min). U pacjentów z ciężkim
zaburzeniem czynności nerek (CrCl od 15 do < 30 ml/min) ekspozycja filgotynibu (AUC) zwiększyła się 2,2-krotnie, natomiast ekspozycja GS-829845 uległa znacznemu, 3,5-krotnemu wzrostowi, prowadząc do 3-krotnego wzrostu AUCeff. Farmakokinetyka filgotynibu nie była badana u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl < 15 ml/min).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w ekspozycji (AUC) filgotynibu ani GS-829845, pojedynczo lub w ich połączonej ekspozycji (AUCeff), u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha). Farmakokinetyka filgotynibu nie była badana u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji
Childa-Pugha).
Wpływ filgotynibu na inne produkty lecznicze
Potencjalne interakcje filgotynibu z równocześnie podawanymi produktami leczniczymi wymieniono w tabeli 9 poniżej (wzrost oznaczono jako „↑”, spadek jako „↓”, natomiast brak zmiany jako „↔”; granice braku działania to 70–143%, o ile nie określono inaczej).
Tabela 9: Badania dotyczące interakcji filgotynibu z innymi lekami1
| Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/Możliwymechanizm interakcji | Wpływ na stężenie produktu leczniczego.Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax | Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z filgotynibem |
| LEKI PRZECIWZAPALNE | ||
| Leki przeciwprątkowe | ||
| Ryfampicyna (600 mg raz na dobę)2(Indukcja P-gp) | Filgotynib: AUC: ↓ 27%Cmax: ↓ 26% | Nie jest konieczne dostosowanie dawkiw przypadku jednoczesnego stosowania. |
| GS-829845: AUC: ↓ 38%Cmax: ↓ 19% | ||
| AUCeff 6: ↓ 33% | ||
| Leki przeciwgrzybicze | ||
| Itrakonazol (200 mg dawka pojedyncza)3(Hamowanie P-gp) | Filgotynib: AUC: ↑ 45%Cmax: ↑ 64% | Nie jest konieczne dostosowanie dawkiw przypadku jednoczesnego stosowania. |
| GS-829845: AUC: ↔Cmax: ↔ | ||
| AUCeff: ↑ 21% | ||
| LEKI ZMNIEJSZAJĄCE WYDZIELANIE SOKU ŻOŁĄDKOWEGO | ||
| Famotydyna (40 mg dwa razyna dobę)2(Zwiększa pH w żołądku) | Filgotynib: AUC: ↔Cmax: ↔ | Nie jest konieczne dostosowanie dawkiw przypadku jednoczesnego stosowania. |
| GS-829845: AUC: ↔Cmax: ↔ | ||
| Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/Możliwymechanizm interakcji | Wpływ na stężenie produktu leczniczego.Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax | Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z filgotynibem |
| Omeprazol (40 mg raz na dobę)2 (Zwiększa pH w żołądku) | Filgotynib: AUC: ↔Cmax: ↓ 27%GS-829845: AUC: ↔Cmax: ↔ | Nie jest konieczne dostosowanie dawkiw przypadku jednoczesnego stosowania. |
| INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA | ||
| Atorwastatyna (40 mg dawka pojedyncza)4 | Atorwastatyna: AUC: ↔Cmax: ↓ 18% | Nie jest konieczne dostosowanie dawkiw przypadku jednoczesnego stosowania. |
| (Hamowanie CYP3A4/ OATP/BCRP) | 2-hydroksy-atorwastatyna: AUC: ↔Cmax: ↔ | |
| Prawastatyna (40 mg dawka pojedyncza)4(Hamowanie OATP) | Prawastatyna: AUC: ↔Cmax: ↑ 25% | Nie jest konieczne dostosowanie dawkiw przypadku jednoczesnegostosowania. |
| Rosuwastatyna (10 mg dawka pojedyncza)4(Hamowanie OATP oraz BCRP) | Rosuwastatyna: AUC: ↑ 42%Cmax: ↑ 68% | Nie jest konieczne dostosowanie dawkiw przypadku jednoczesnego stosowania. |
| DOUSTNE LEKI PRZECIWCURZYCOWE | ||
| Metformina (850 mg dawka pojedyncza)4(Hamowanie OCT2, MATE1 oraz MATE-2K) | Metformina: AUC: ↔Cmax: ↔ | Nie jest konieczne dostosowanie dawkiw przypadku jednoczesnego stosowania. |
| DOUSTNE LEKI ANTYKONCEPCYJNE | ||
| Etynyloestradiol (0,03 mg pojedyncza dawka)/Lewonorgestrel(0,15 mg pojedyncza dawka)4 | Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmax: ↔ | Nie jest konieczne dostosowanie dawkiw przypadku jednoczesnego stosowania. |
| Lewonorgestrel: AUC: ↔Cmax: ↔ | ||
| LEKI USPOKAJAJĄCE/NASENNE | ||
| Midazolam (2 mg dawka pojedyncza)4,5(Inhibicja CYP3A4) | Midazolam: AUC: ↔Cmax: ↔ | Nie jest konieczne dostosowanie dawkiw przypadku jednoczesnego stosowania. |
| 1’OH-midazolam: AUC: ↔Cmax: ↔ | ||
GS-829845: główny metabolit filgotynibu.
-
Wszystkie badania interakcji przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników.
-
Badanie przeprowadzone z zastosowaniem filgotynibu 200 mg w pojedynczej dawce
-
Badanie przeprowadzone z zastosowaniem filgotynibu 100 mg w pojedynczej dawce
-
Badanie przeprowadzone z zastosowaniem filgotynibu 200 mg raz na dobę.
-
Granice biorównoważności dla midazolamu oraz 1’OH–midazolamu to 80–125%.
-
Ponieważ że zarówno filgotynib, jak i GS-829845 mają wpływ na skuteczność, ich ekspozycje połączono w jeden pojedynczy parametr, AUCeff. AUCeff to połączony AUC filgotynibu oraz GS-829845, skorygowany o ich odpowiednią masę molekularną oraz potencjały.
Potencjalny wpływ filgotynibu na inne produkty lecznicze
Dane z badań in vitro wskazują, że filgotynib oraz GS-829845 nie hamują aktywności: CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 oraz UGT2B7
w istotnych klinicznie stężeniach. Nie jest znany potencjał filgotynibu do indukowania, in vivo, metabolizmu konstytutywnego receptora androstanu (ang. Constitutive Androstane Receptor, CAR) CYP2B6. W oparciu o dane z badań in vitro nie można wyciągnąć żadnych wniosków co do możliwości hamowania lub indukowania CYP1A2 przez filgotynib. Dane in vivo wskazują na brak hamowania i indukcji metabolizmu z udziałem CYP3A4.
Badania in vitro wskazują, że filgotynib i GS-829845 nie są inhibitorami P-gp, BCRP, OCT1, BSEP, OAT1, OAT3 ani OAT4 w istotnych klinicznie stężeniach.
Dane farmaceutyczne - Jyseleca 100 mg
Rdzeń tabletki
Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna
Skrobia wstępnie żelatynizowana Krzemionka koloidalna
Kwas fumarowy Magnezu stearynian
Otoczka
Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol
Talk
Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172)
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.
Białe butelki wykonane z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE), z nakrętką z polipropylenu (PP) zabezpieczającą przed dostępem dzieci, pokrytą zgrzewaną indukcyjnie folią aluminiową. W każdej butelce znajduje się pojemnik lub saszetka zawierająca osuszający żel krzemionkowy.
Dostępne są następujące wielkości opakowań: zewnętrzne pudełka tekturowe zawierające 1 butelkę z 30 tabletkami powlekanymi oraz zewnętrzne pudełka tekturowe zawierające 90 (3 butelki po
30 tabletek) tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.