Steglujan 15 mg + 100 mg tabletki powlekane
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Interakcje z
Ograniczenia
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Steglujan 15 mg + 100 mg
Produkt leczniczy Steglujan jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 w wieku od 18 lat i starszych pomocniczo wraz z dietą i programem ćwiczeń fizycznych:
-
w celu poprawy kontroli glikemii w przypadku, gdy metformina i (lub) pochodna sulfonylomocznika oraz jeden z poszczególnych składników produktu leczniczego Steglujan nie zapewniają wystarczającej kontroli glikemii.
-
u pacjentów już leczonych ertugliflozyną w skojarzeniu z sitagliptyną w postaci osobnych tabletek.
(Wyniki badań dotyczące leczenia skojarzonego i wpływu na kontrolę glikemii patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
Dawkowanie
Zalecana dawka początkowa to 5 mg ertugliflozyny/100 mg sitagliptyny raz na dobę. Upacjentów tolerujących dawkę początkową, dawkę można zwiększyć do 15 mg ertugliflozyny/100 mg sitagliptyny, raz na dobę, jeśli konieczne jest zapewnienie dodatkowej kontroli glikemii.
U pacjentów leczonych ertugliflozyną, którzy zmieniają terapię na produkt leczniczy Steglujan, można utrzymać wielkość dawki ertugliflozyny.
W przypadku stosowania produktu leczniczego Steglujan w skojarzeniu z insuliną lub lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny, może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub leku zwiększającego wydzielanie insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz
Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Steglujan u pacjentów ze zmniejszoną objętością płynu wewnątrznaczyniowego zaleca się wyrównanie tego stanu (patrz punkt 4.4).
Pominięta dawka
W przypadku pominięcia dawki, należy przyjąć ją jak najszybciej. Nie należy przyjmować dwóch
dawek produktu leczniczego Steglujan tego samego dnia.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek
Zaleca się przeprowadzanie oceny czynności nerek przed rozpoczęciem stosowania produktu
leczniczego Steglujan oraz okresowo w trakcie leczenia (patrz punkt 4.4).
Nie zaleca się rozpoczynania leczenia tym produktem leczniczym u pacjentów
z oszacowanym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej (ang. eGFR, glomerular filtration rate) mniejszym
niż 45 ml/min/1,73 m2 lub klirensem kreatyniny (ang. CrCl, creatinine clearance) mniejszym niż
45 ml/min (patrz punkt 4.4).
U pacjentów z eGFR od ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m2, leczenie produktem leczniczym Steglujan
należy rozpocząć od podawania dawki wynoszącej 5 mg/100 mg, którą w razie potrzeby należy zwiększyć do 15 mg/100 mg w celu kontroli glikemii.
Skuteczność działania hipoglikemizującego ertugliflozyny jest zmniejszona u pacjentów
z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczenie będzie prawdopodobnie nieskuteczne, jeśli konieczna jest dodatkowa kontrola glikemii, należy rozważyć dodanie innych produktów leczniczych o działaniu
hipoglikemizującym (patrz punkt 4.4).
Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Steglujan, jeśli wskaźnik eGFR utrzymuje się na poziomie poniżej 45 ml/min/1,73 m2 lub CrCl utrzymuje się poniżej wartości 45 ml/min.
Nie należy stosować skojarzenia ertugliflozyny i sitagliptyny w stałej dawce u pacjentów z ciężkimi
zaburzeniami czynności nerek, schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD, end-stage renal disease) lub u pacjentów dializowanych, ponieważ nie ma danych klinicznych potwierdzających skuteczność u tych pacjentów.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym nie jest
konieczne dostosowywanie dawki. Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Steglujan
z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nie jest zalecany do stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego Steglujan w zależności od wieku. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabienia czynności nerek. Ponieważ po rozpoczęciu leczenia ertugliflozyną mogą wystąpić zaburzenia czynności nerek, a także wiadomo, że sitagliptyna jest głównie wydalana przez nerki, należy częściej oceniać czynność nerek u pacjentów w podeszłym wieku. Należy wziąć pod uwagę czynność nerek i ryzyko zmniejszonej objętości wewnątrznaczyniowej (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Steglujan u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.
Sposób podawania
Steglujan należy przyjmować doustnie raz na dobę, rano, z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. W przypadku trudności z połykaniem, tabletkę można przełamać lub pokruszyć, ponieważ lek dostępny jest w postaci o natychmiastowym uwalnianiu.
Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Ogólne
Produktu leczniczego Steglujan nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Może to spowodować zwiększenie ryzyka cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. DKA, diabetic ketoacidosis) u tych pacjentów.
Ostre zapalenie trzustki
Stosowanie inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (ang. DPP-4, dipeptidyl peptidase-4) wiąże się
z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów
o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. Po odstawieniu sitagliptyny (z leczeniem wspomagającym lub bez) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić produkt leczniczy
Steglujan oraz inne potencjalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze. W przypadku potwierdzenia
ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym
Steglujan. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.
Niedociśnienie tętnicze/Zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa
Ertugliflozyna powoduje diurezę osmotyczną, która może prowadzić do zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej. Z tego względu może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Steglujan (patrz punkt 4.8), szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR mniejszy niż 60 ml/min/1,73 m2 lub CrCl mniejszy niż
60 ml/min), u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat), u pacjentów stosujących leki moczopędne lub u pacjentów stosujących leki przeciwnadciśnieniowe, u których w przeszłości występowało niedociśnienie tętnicze. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Steglujan należy ocenić status objętości wewnątrznaczyniowej i wyrównać ją, jeśli są ku temu wskazania. Po rozpoczęciu leczenia należy obserwować pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych oraz podmiotowych.
Ze względu na swój mechanizm działania, ertugliflozyna wywołuje diurezę osmotyczną i zwiększa stężenie kreatyniny w surowicy oraz zmniejsza wartość eGFR. Zwiększenie stężenia kreatyniny
w surowicy i zmniejszenie wartości eGFR były wyższe u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami
czynności nerek (patrz punkt 4.8).
W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów ustrojowych (np. zaburzenia żołądka
i jelit), zaleca się staranne monitorowanie statusu objętości (np. badanie fizykalne, pomiary ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne, w tym oznaczenie hematokrytu) i poziomu elektrolitów u pacjentów otrzymujących ertugliflozynę. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia produktem leczniczym Steglujan do czasu wyrównania niedoboru płynów ustrojowych.
Cukrzycowa kwasica ketonowa
W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono rzadkie przypadki DKA, w tym zagrażającej życiu i zakończonej zgonem, u pacjentów leczonych inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (ang. SGLT2, sodium glucose co-transporter-2), w tym ertugliflozyną. W wielu przypadkach objawy tego powikłania były nietypowe, np. odnotowano jedynie umiarkowane zwiększenie stężenia glukozy we krwi wynoszące poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo, czy prawdopodobieństwo wystąpienia DKA jest większe przy stosowaniu większych dawek
ertugliflozyny.
Ryzyko rozwoju DKA trzeba rozważyć w przypadku wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak nudności, wymioty, brak łaknienia, bóle brzucha, nadmierne pragnienie, trudności z oddychaniem, uczucie splątania, nietypowe zmęczenie lub senność. W przypadku wystąpienia tych objawów
u pacjenta należy natychmiast wykonać badanie w kierunku kwasicy ketonowej, niezależnie od stężenia glukozy we krwi.
U pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA należy natychmiast przerwać leczenie
produktem leczniczym Steglujan.
Leczenie należy przerwać u pacjentów przyjętych do szpitala w celu przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego lub z powodu ostrej, ciężkiej choroby. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie produktem leczniczym Steglujan można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się.
Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Steglujan, należy rozważyć czynniki
w wywiadzie chorobowym pacjenta, które mogą predysponować go do rozwoju kwasicy ketonowej.
Do pacjentów, którzy mogą być obciążeni większym ryzykiem rozwoju DKA należą pacjenci z niską rezerwą czynnościową komórek beta trzustki (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z niskim stężeniem
peptydu C lub z utajoną cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych (ang. LADA, latent autoimmune diabetes in adults) lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjenci ze stanami, które
prowadzą do ograniczonego spożycia pokarmów lub ciężkiego odwodnienia, pacjenci stosujący
zmniejszone dawki insuliny oraz pacjenci ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu
ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. Utych pacjentów należy zachować ostrożność w przypadku stosowania inhibitorów SGLT2.
Nie zaleca się ponownego rozpoczynania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej DKA, podczas leczenia inhibitorem SGLT2, chyba że stwierdzono i wyeliminowano
u pacjenta inny wyraźny czynnik wywołujący to powikłanie.
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Steglujan
u pacjentów z cukrzycą typu 1 i z tego względu nie należy stosować produktu leczniczego Steglujan w leczeniu tej grupy pacjentów z cukrzycą typu 1. Ograniczone dane pochodzące z badań klinicznych
wskazują, że DKA występuje często podczas leczenia pacjentów z cukrzycą typu 1 inhibitorami SGLT2.
Amputacje w obrębie kończyn dolnych
W długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na układ sercowo-naczyniowy VERTIS CV (ang. eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular), prowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową, zgłaszano przypadki nieurazowych amputacji w obrębie kończyn dolnych (głównie palców u stóp), występujących z częstością 2% (0,57 pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjentolat) w grupie otrzymującej ertugliflozynę w dawce 5 mg, 2,1% (0,60 pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjentolat) w grupie otrzymującej ertugliflozynę w dawce 15 mg i 1,6% (0,47 pacjentów ze zdarzeniem na
100 pacjentolat) w grupie otrzymującej placebo. Częstość występowania amputacji w obrębie kończyn dolnych wyniosła 0,75 i 0,96 w porównaniu z 0,74 zdarzeń na 100 pacjentolat odpowiednio
w przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg i ertugliflozyny w dawce 15 mg w porównaniu z placebo. W długoterminowych badaniach klinicznych dotyczących cukrzycy typu 2 prowadzonych z zastosowaniem inhibitorów SGLT2 zaobserwowano zwiększenie liczby przypadków amputacji
w obrębie kończyn dolnych (głównie palców u stóp). Nie wiadomo, czy jest to działanie wspólne dla całej klasy terapeutycznej. Pacjentom z cukrzycą należy udzielić porady w sprawie zasad rutynowej profilaktycznej pielęgnacji stóp.
Zaburzenia czynności nerek
Skuteczność ertugliflozyny przy kontrolowaniu glikemii jest zależna od czynności nerek; z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stwierdza się zmniejszoną skuteczność działania hipoglikemizującego, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczenie będzie prawdopodobnie nieskuteczne (patrz punkt 4.2).
Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Steglujan u pacjentów ze wskaźnikiem eGFR poniżej 45 ml/min/1,73 m2 lub CrCl poniżej wartości 45 ml/min. Ze względu na zmniejszoną skuteczność należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Steglujan, jeśli wskaźnik eGFR utrzymuje się na poziomie poniżej 45 ml/min/1,73 m2 lub CrCl utrzymuje się poniżej wartości
45 ml/min.
Zaleca się następujące monitorowanie czynności nerek:
-
przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Steglujan oraz okresowo w trakcie leczenia (patrz punkt 4.2),
-
częściej u pacjentów ze wskaźnikiem eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m2 lub CrCl poniżej
wartości 60 ml/min.
Hipoglikemia podczas jednoczesnego stosowania insuliny i leków zwiększających wydzielanie
insuliny
Ertugliflozyna może zwiększać ryzyko wystąpienia hipoglikemii, jeśli jest stosowana w skojarzeniu z insuliną i (lub) lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny, o których wiadomo, że wywołują hipoglikemię (patrz punkt 4.8). Hipoglikemia była obserwowana podczas stosowania sitagliptyny w skojarzeniu z insuliną lub z pochodną sulfonylomocznika. Z tego względu należy rozważyć
zmniejszenie dawki insuliny lub leku zwiększającego wydzielanie insuliny w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia hipoglikemii podczas jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Steglujan (patrz punkty 4.2 i 4.5).
Zakażenia grzybicze narządów płciowych
Ertugliflozyna zwiększa ryzyko zakażeń grzybiczych narządów płciowych. W badaniach inhibitorów SGLT2 u pacjentów z zakażeniami grzybiczymi narządów płciowych w wywiadzie oraz
u nieobrzezanych mężczyzn stwierdzono większe prawdopodobieństwo rozwoju zakażeń grzybiczych narządów płciowych (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować i odpowiednio leczyć.
Zakażenia układu moczowego
Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub posocznicy moczo-pochodnej należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania ertugliflozyny.
Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)
W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi
krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii.
Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Steglujan i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne
opracowanie zmian chorobowych).
Reakcje nadwrażliwości
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych sitagliptyną (patrz punkt 4.8). Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona. Początek tych reakcji występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a w przypadku kilku zgłoszeń – po pierwszej dawce. W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Steglujan. Należy zbadać inne możliwe przyczyny zdarzenia oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy.
Pemfigoid pęcherzowy
W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie pemfigoidu pęcherzowego u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym sitagliptynę. W przypadku podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Steglujan.
Pacjenci w podeszłym wieku
Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej narażeni na ryzyko zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej i zaburzenia czynności nerek. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, leczonych ertugliflozyną, odnotowano zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych związanych ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową w porównaniu z młodszymi pacjentami.
W długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na układ sercowo-naczyniowy VERTIS CV, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność były podobne u pacjentów w wieku 65 lat i starszych w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 65 lat (patrz punkty 4.2 i 4.8).
Niewydolność serca
Nie ma żadnych danych z badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Steglujan u pacjentów z niewydolnością serca klasy IV według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ang. NYHA, New York Heart Association).
Badania laboratoryjne moczu
Ze względu na mechanizm działania ertugliflozyny u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Steglujan wynik badania na obecność glukozy w moczu będzie dodatni. Do monitorowania stopnia kontroli glikemii należy zastosować metody alternatywne.
Wpływ na wyniki oznaczenia 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG)
Nie zaleca się monitorowania stopnia kontroli glikemii przy pomocy oznaczenia 1,5-AG z tego
względu, że pomiary stężenia 1,5-AG nie są wiarygodnym odzwierciedleniem stopnia kontroli
glikemii u pacjentów przyjmujących leki zawierające inhibitory SGLT2. Do monitorowania stopnia
kontroli glikemii należy zastosować metody alternatywne.
Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za
„wolny od sodu”.
Nie przeprowadzono farmakokinetycznych badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Steglujan z produktami leczniczymi; natomiast badania takie przeprowadzono dla poszczególnych substancji czynnych produktu leczniczego Steglujan: ertugliflozyny i sitagliptyny.
Ertugliflozyna
Interakcje farmakodynamiczne
Leki moczopędne
Ertugliflozyna może nasilać działanie leków moczopędnych i w efekcie może zwiększać ryzyko
odwodnienia i niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4).
Insulina i leki zwiększające wydzielanie insuliny
Insulina i leki zwiększające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię. Ertugliflozyna może zwiększać ryzyko wystąpienia hipoglikemii, jeśli jest stosowana
w skojarzeniu z insuliną i (lub) lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny. Z tego względu może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub leku zwiększającego wydzielanie insuliny w celu
zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania w skojarzeniu z produktem leczniczym Steglujan (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).
Interakcje farmakokinetyczne
Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę ertugliflozyny
Metabolizm z udziałem enzymów UGT1A9 i UGT2B7 jest głównym mechanizmem klirensu
ertugliflozyny.
Badania dotyczące interakcji przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników z zastosowaniem pojedynczej dawki wskazują, że sitagliptyna, metformina, glimepiryd, ani symwastatyna nie mają wpływu na farmakokinetykę ertugliflozyny.
Podawanie wielokrotnych dawek ryfampicyny (induktora 5'-difosfo-glukuronozylotransferazy urydyny [ang. UGT, uridine 5’-diphospho-glucuronosyltransferase] i cytochromu P450 [ang. CYP, cytochrome P450]) powoduje zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu
(ang. AUC, area under the concentration-time curve) i maksymalnego stężenia w osoczu (ang. Cmax, maximum plasma concentration) ertugliflozyny odpowiednio o 39% i 15%. To zmniejszenie
ekspozycji nie jest uznawane za istotne klinicznie i z tego względu nie zaleca się modyfikacji dawki.
Nie oczekuje się, aby inne induktory (np. karbamazepina, fenytoina, fenobarbital) miały istotny klinicznie wpływ na produkt leczniczy.
Nie badano klinicznie wpływu inhibitorów UGT na właściwości farmakokinetyczne ertugliflozyny, ale możliwe zwiększenie ekspozycji na ertugliflozynę spowodowane inhibicją UGT nie jest uznawane za istotne klinicznie.
Wpływ ertugliflozyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych
Badania dotyczące interakcji przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników wskazują, że ertugliflozyna nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na właściwości farmakokinetyczne sitagliptyny, metforminy i glimepirydu.
Jednoczesne podawanie symwastatyny z ertugliflozyną powodowało zwiększenie AUC i Cmax symwastatyny odpowiednio o 24% i 19% oraz zwiększenie AUC i Cmax kwasu
symwastatyny odpowiednio o 30% i 16%. Mechanizm odpowiedzialny za niewielkie zwiększenie stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny jest nieznany, ale nie polega na hamowaniu polipeptydów transportujących aniony organiczne (ang. OATP, organic anion transporting polypeptides) przez ertugliflozynę. Te zwiększenia nie są uznawane za znaczące klinicznie.
Sitagliptyna
Interakcje farmakokinetyczne
Wpływ innych produktów leczniczych na sitagliptynę
Sitagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej,
a metabolizm produktu leczniczego ma drugorzędne znaczenie. Podczas badań w warunkach in vitro
wykazano, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sitagliptyny jest
CYP3A4, ze współudziałem CYP2C8.
Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sitagliptyny w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek lub ESRD. W związku z tym istnieje możliwość, że silne inhibitory cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę
sitagliptyny u pacjentów z ciężkim lub krańcowym zaburzeniem czynności nerek.
Badania dotyczące interakcji przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 lub zdrowych ochotników wskazują na to, że metformina i cyklosporyna nie wywierały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny.
Wpływ sitagliptyny na inne produkty lecznicze
W badaniach interakcji leków sitagliptyna nie wywierała znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę następujących produktów: metforminy, rozyglitazonu, gliburydu, symwastatyny, warfaryny i doustnych leków antykoncepcyjnych.
Digoksyna:
Sitagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę osoczowe AUC digoksyny zwiększyło się średnioo 11%, aosoczowe wartości Cmax o18%. Nie zaleca się
dostosowywania dawki digoksyny. Jednakże, w przypadku jednoczesnego stosowania sitagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną.
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Steglujan u kobiet w okresie ciąży. Ilość danych dotyczących stosowania ertugliflozyny u kobiet w ciąży jest ograniczona. Na podstawie wyników badań na zwierzętach stwierdzono, że ertugliflozyna może wpływać na rozwój i dojrzewanie
nerek (patrz punkt 5.3). Dlatego nie należy stosować produktu leczniczego Steglujan u kobiet w okresie ciąży.
Karmienie piersią
Nie są dostępne informacje dotyczące obecności produktu leczniczego Steglujan lub jego poszczególnych składników w mleku ludzkim, wpływu na niemowlę karmione piersią lub wytwarzanie pokarmu. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania skojarzonych składników produktu leczniczego Steglujan u karmiących samic zwierząt. Ertugliflozyna i sitagliptyna są
wydzielane do mleka karmiących samic szczurów. Ertugliflozyna miała wpływ na potomstwo karmione mlekiem samic szczurów.
U młodych szczurów leczonych ertugliflozyną obserwowano skutki o podłożu farmakologicznym (patrz punkt 5.3). Ponieważ dojrzewanie nerek u ludzi zachodzi w macicy (in utero) i przez pierwsze 2 lata życia, gdy możliwe jest karmienie piersią, nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produkt leczniczy Steglujan nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią.
Płodność
Nie badano wpływu produktu leczniczego Steglujan na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu ertugliflozyny lub sitagliptyny na płodność (patrz punkt 5.3).
Steglujan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności po stosowaniu sitagliptyny. Dodatkowo, należy ostrzec pacjentów o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania produktu leczniczego Steglujan w skojarzeniu z insuliną lub lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny, a także o zwiększonym ryzyku działań niepożądanych związanych ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową, takich jak zawroty głowy po zmianie pozycji ciała
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Ertugliflozyna i sitagliptyna
Bezpieczeństwo stosowania jednocześnie podawanej ertugliflozyny i sitagliptyny oceniano u 990 pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych przez 26 tygodni w ramach trzech badań: badania czynnikowego dotyczącego stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg lub 15 mg w skojarzeniu
z podawaną raz na dobę sitagliptyną w dawce 100 mg w porównaniu ze stosowaniem poszczególnych substancji czynnych; badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczącego stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg lub 15 mg jako leczenia uzupełniającego do podawanych raz na dobę sitagliptyny w dawce 100 mg i metforminy oraz badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczącego terapii początkowej z zastosowaniem ertugliflozyny w dawce 5 mg lub 15 mg raz na dobę w skojarzeniu z sitagliptyną w dawce 100 mg raz na dobę (patrz punkt 5.1). Częstość występowania oraz rodzaj działań niepożądanych w tych trzech badaniach były podobne do działań niepożądanych obserwowanych w przypadku stosowania poszczególnych monoterapii ertugliflozyną oraz metforminą, jak opisano poniżej w Tabeli 1.
Ertugliflozyna
Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję ertugliflozyny oceniono w 7 badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub aktywny produkt porównawczy, w których wzięło udział łącznie
3409 pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg lub 15 mg. Dodatkowo
bezpieczeństwo stosowania i tolerancję ertugliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową oceniono w badaniu VERTIS CV (patrz punkt 5.1) prowadzonym z udziałem łącznie 5493 pacjentów leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg lub 15 mg, w którym średni czas trwania ekspozycji wynosił 2,9 lat.
Zestawienie badań z grupą kontrolną placebo
Główną ocenę bezpieczeństwa stosowania przeprowadzono z wykorzystaniem zestawienia danych z trzech 26-tygodniowych badań z grupą kontrolną placebo. Ertugliflozyna była stosowana
w monoterapii w jednym badaniu i jako leczenie uzupełniające w dwóch pozostałych badaniach (patrz punkt 5.1). Te dane odzwierciedlają ekspozycję 1029 pacjentów na ertugliflozynę ze średnim czasem trwania ekspozycji wynoszącym około 25 tygodni. Pacjenci otrzymywali ertugliflozynę w dawce 5 mg (N=519), ertugliflozynę w dawce 15 mg (N=510) lub placebo (N=515) raz na dobę.
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w całym programie badań klinicznych były: zakażenia dróg moczowych, zakażenie grzybicze pochwy i sromu oraz inne zakażenia grzybicze kobiecych narządów płciowych. Ciężkie DKA występowało rzadko (patrz punkt 4.4).
Sitagliptyna
Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano występowanie hipoglikemii podczas stosowania produktu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika (4,7%–13,8%) i insuliną (9,6%) (patrz punkt 4.4).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Wymienione poniżej działania niepożądane przedstawiono według częstości występowania oraz zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. SOC, system organ class), w obrębie każdej grupy częstości występowania, działania niepożądane są przedstawione w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Częstości występowania są określone następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko
(< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych
danych).
Tabela 1: Działania niepożądane z badań klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo i z grupą kontrolną otrzymującą aktywny produkt porównawczy oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu| Klasyfikacja układów i narządówCzęstość występowania | Działanie niepożądane |
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | |
| Bardzo częstoCzęstoCzęstość nieznana | Zakażenia dróg moczowych†,1Zakażenie grzybicze pochwy i sromu oraz inne zakażenia grzybicze kobiecych narządów płciowych*,†,1Drożdżakowe zapalenie żołędzi oraz inne zakażenia grzybicze męskich narządów płciowych*,†,1Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzelFourniera)*,a |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | |
| Rzadko | Trombocytopenia2 |
| Zaburzenia układu immunologicznego | |
| Częstość nieznana | Reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi anafilaktyczne*,a,2 |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | |
| CzęstoRzadko | Hipoglikemia*,†,1,2DKA*,†,1 |
| Zaburzenia układu nerwowego | |
| Często Niezbyt często | Ból głowy2 Zawroty głowy2 |
| Zaburzenia naczyniowe | |
| Często | Zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa*,†,1 |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | |
| Częstość nieznana | Śródmiąższowa choroba płuca,2 |
| Zaburzenia żołądka i jelit | |
| Niezbyt często Częstość nieznanaCzęstość nieznanaCzęstość nieznana | Zaparcia2Martwicze lub krwotoczne zapalenie trzustki zeskutkiem śmiertelnym lub bez*,a,2Ostre zapalenie trzustki a,*,b,2Wymiotya,2 |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | |
| Niezbyt często Częstość nieznanaCzęstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznanaCzęstość nieznana | Świąda,2Złuszczające choroby skóry, w tym zespółStevensa-Johnsonaa,*,2Obrzęk naczynioruchowya,*,2 Pemfigoid pęcherzowya,*,2 Zapalenie naczyń skórya,*,2Wysypkaa,*,1,2 Pokrzywkaa,*,2 |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | |
| Częstość nieznana | Artropatiaa,2 |
| Klasyfikacja układów i narządówCzęstość występowania | Działanie niepożądane |
| Częstość nieznana Częstość nieznanaCzęstość nieznana | Bóle plecówa,2 Bóle stawówa,2Bóle mięśnia,2 |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | |
| CzęstoNiezbyt częstoCzęstość nieznana Częstość nieznana | Częstsze oddawanie moczu‡,1Dysuria1, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi/zmniejszenie wskaźnika filtracji kłębuszkowej†,1Ostra niewydolność nerek a,2Zaburzenia czynności nereka,2 |
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | |
| Często | Świąd pochwy i sromu1 |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | |
| Często | Uczucie pragnienia§,1 |
| Badania diagnostyczne | |
| Często | Zmiana stężenia lipidów w surowicy¶,1, zwiększenie stężenia hemoglobiny**,1, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego (ang.BUN)¶¶,1 |
1 Działania niepożądane ertugliflozyny.
2 Działania niepożądane sitagliptyny.
* Patrz punkt 4.4.
† Dodatkowe informacje, patrz podpunkty poniżej.
‡ W tym: częstomocz, nagłe parcie na mocz, wielomocz, zwiększenie ilości oddawanego moczu
i oddawanie moczu w nocy.
§ W tym: uczucie pragnienia i nadmierne pragnienie.
¶ W przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg w porównaniu z placebo, średnie zmiany procentowe w odniesieniu do oceny wyjściowej w zakresie stężenia cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (ang. LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol) wynosiły odpowiednio 5,8% i 8,4% oraz 3,2%; stężenie cholesterolu całkowitego wynosiło odpowiednio
2,8%, 5,7% i 1,1%; jednakże stężenia cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (ang. HDL-C, high-density lipoprotein cholesterol): 6,2% i 7,6% w porównaniu z 1,9%. W przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg w porównaniu z placebo, mediana zmian procentowych
w odniesieniu do oceny wyjściowej w zakresie stężenia triglicerydów wynosiły odpowiednio -3,9%
i -1,7% oraz 4,5%.
** Odsetek osób, u których przynajmniej 1 raz stwierdzono zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej 2,0 g/dl, był większy w grupach stosujących ertugliflozynę w dawce 5 mg i w dawce 15 mg (odpowiednio 4,7% i 4,1%) w porównaniu z grupą placebo (0,6%).
¶¶ Odsetek osób, u których kiedykolwiek wykazano zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (ang. BUN, blood urea nitrogen) o ≥ 50% i wartość BUN przekraczającą górną granicę normy (> GGN), był liczbowo większy w grupie stosującej ertugliflozynę w dawce 5 mg i większy
w grupie przyjmującej dawkę 15 mg (odpowiednio 7,9% i 9,8%) w porównaniu z grupą placebo
(5,1%).
a Działania niepożądane zidentyfikowano podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu.
bPatrz poniżej Wyniki badania oceniającego wpływ sitagliptyny na układ sercowo-naczyniowy (ang.
TECOS).
Opis wybranych działań niepożądanych
Ertugliflozyna
Zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa
Ertugliflozyna powoduje diurezę osmotyczną, która może prowadzić do zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej i wystąpienia działań niepożądanych związanych ze zmniejszeniem objętości. Z zestawienia danych z badań z grupą kontrolną placebo wynika, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową (odwodnienie, zawroty głowy po zmianie pozycji ciała, stan przedomdleniowy, omdlenie, niedociśnienie tętnicze
i niedociśnienie ortostatyczne) była niska (< 2%) i nie różniła się znacząco między grupami otrzymującymi ertugliflozynę a grupami otrzymującymi placebo. Analizy dotyczące podgrup
pacjentów z obszerniejszego zestawienia danych z badań fazy 3 wykazały, że u pacjentów z eGFR
< 60 ml/min/1,73 m2, u pacjentów w wieku ≥ 65 lat oraz u pacjentów stosujących leki moczopędne częstość występowania zmniejszonej objętości wewnątrznaczyniowej była wyższa w grupach stosujących ertugliflozynę w porównaniu z grupami porównawczymi (patrz punkty 4.2 i 4.4).
U pacjentów z eGFR < 60 ml/min/1,73m2 częstość występowania w grupach stosujących ertugliflozynę 5 mg, ertugliflozynę 15 mg i leczenie porównawcze wynosiła odpowiednio 5,1%, 2,6%, i 0,5%, a w przypadku pacjentów z eGFR wynoszącym od 45 do < 60 ml/min/1,73 m2 częstość występowania wynosiła odpowiednio 6,4%, 3,7%, i 0%.
Hipoglikemia
Z zestawienia danych z badań z grupą kontrolną placebo wynika, że częstość występowania udokumentowanej hipoglikemii była zwiększona w przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg (5% i 4,5%) w porównaniu z placebo (2,9%). W tej populacji częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 0,4% w każdej grupie. Podczas stosowania ertugliflozyny
w monoterapii przypadki hipoglikemii występowały u 2,6% pacjentów w obu grupach leczonych
ertugliflozyną i u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Podczas stosowania ertugliflozyny, jako leczenia uzupełniającego z metforminą przypadki hipoglikemii występowały u 7,2% i 7,8% pacjentów leczonych ertugliflozyną odpowiednio w dawce 5 mg i 15 mg oraz u 4,3% pacjentów otrzymujących
placebo.
Po dodaniu ertugliflozyny do leczenia metforminą i porównaniu z leczeniem pochodną sulfonylomocznika, częstość występowania hipoglikemii była większa w przypadku pochodnej sulfonylomocznika (27%) w porównaniu do ertugliflozyny (odpowiednio 5,6% i 8,2% dla
ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg).
W badaniach cząstkowych VERTIS CV, częstość występowania udokumentowanej hipoglikemii wynosiła 39,4%, 38,9% i 37,5% odpowiednio w przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg i placebo, gdy ertuglilozynę dodano do insuliny podawanej
z metforminą lub bez metforminy. Gdy ertugliflozynę dodano do pochodnej sulfonylomocznika, częstość występowania hipoglikemii wynosiła odpowiednio 7,3%, 9,3% i 4,2% w przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg i placebo. Gdy ertugliflozynę dodano do metforminy i pochodnej sulfonylomocznika, częstość występowania hipoglikemii wynosiła
odpowiednio 20%, 26,5% i 14,5% w przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg i placebo.
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, którzy przyjmowali produkty lecznicze
zawierajace insulinę, pochodne sulfonylomocznika lub meglitynidy jako leczenie podstawowymi
produktami leczniczymi, udokumentowano hipoglikemię u odpowiednio 36%, 27% i 36% pacjentów leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).
Cukrzycowa kwasica ketonowa
W badaniu VERTIS CV, kwasicę ketonową stwierdzono u 19 (0,3%) pacjentów leczonych ertugliflozyną i u 2 (0,1%) pacjentów otrzymujących placebo. W 7 innych badaniach klinicznych fazy 3 prowadzonych w ramach programu prac rozwojowych nad ertugliflozyną kwasicę ketonową
stwierdzono u 3 (0,1%) pacjentów leczonych ertugliflozyną i u 0 (0%) pacjentów stosujących leczenie
porównawcze (patrz punkt 4.4).
Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi/zmniejszenie wskaźnika filtracji kłębuszkowej oraz zdarzenia związane z nerkami
Początkowe zwiększenie średniego stężenia kreatyniny i zmniejszenie średniej wartości eGFR
u pacjentów leczonych ertugliflozyną miały ogólnie charakter przejściowy w przypadku ciągłego leczenia. U pacjentów, u których stwierdzono w punkcie początkowym umiarkowane zaburzenia czynności nerek, zaobserwowano większe średnie zmiany, które nie powróciły do wartości początkowych w 26. tygodniu; zmiany te ustąpiły po zakończeniu leczenia.
W badaniu VERTIS CV, leczenie ertugliflozyną wiązało się z początkowym zmniejszeniem średniej wartości eGFR (w 6. tygodniu, -2,7, -3,8 i -0,4 ml/min/1,73 m2 odpowiednio w grupie otrzymującej ertugliflozynę w dawce 5 mg, ertugliflozynę w dawce 15 mg i w grupie placebo), a następnie
z powrotem do wartości wyjściowej. Długotrwałe, kontynuowanie leczenia ertugliflozyną wiązało się
z wolniejszym spadkiem wartości eGFR w porównaniu z placebo (do 260. tygodnia).
W badaniu VERTIS CV, częstość występowania działań niepożądanych związanych z nerkami (np.
ostre uszkodzenie nerek, zaburzenia czynności nerek, ostra niewydolności przednerkowa) wynosiła odpowiednio 4,2%, 4,3% i 4,7% u pacjentów leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo w całej populacji oraz 9,7%, 10% i 10,2% odpowiednio u pacjentów leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo w grupie pacjentów z eGFR od 30 do poniżej 60 ml/min/1,73 m2.
Zakażenia grzybicze narządów płciowych
W zbiorczej analizie danych z trzech badań klinicznych z grupą kontrolną placebo zakażenia grzybicze kobiecych narządów płciowych (np. zakażenie drożdżakowe narządów płciowych, zakażenia grzybicze narządów płciowych, zakażenie pochwy, zapalenie sromu, zakażenie drożdżakowe sromu i pochwy, zakażenie grzybicze sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy) występowały u odpowiednio 9,1%, 12% i 3% kobiet leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo. Wśród kobiet zakończenie leczenia z powodu zakażeń grzybiczych narządów płciowych stwierdzono u odpowiednio 0,6% i 0% pacjentek leczonych ertugliflozyną i placebo (patrz punkt 4.4).
W tej samej zbiorczej analizie danych zakażenia grzybicze męskich narządów płciowych (np. drożdżakowe zapalenie żołędzi, zapalenie żołędzi i napletka, zakażenie narządów płciowych, zakażenie grzybicze narządów płciowych) występowały u odpowiednio 3,7%, 4,2% i 0,4% mężczyzn leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo. Zakażenia grzybicze męskich narządów płciowych występowały częściej u nieobrzezanych mężczyzn. Wśród mężczyzn zakończenie leczenia z powodu zakażeń grzybiczych narządów płciowych stwierdzono
u odpowiednio 0,2% i 0% pacjentów leczonych ertugliflozyną i placebo. W rzadkich przypadkach
zgłaszano występowanie stulejki i sporadycznie wykonywano zabieg obrzezania (patrz punkt 4.4).
Zakażenia dróg moczowych
W badaniu VERTIS CV, zakażenia dróg moczowych występowały u 12,2%, 12% i 10,2% pacjentów
leczonych odpowiednio ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo.
Częstość występowania ciężkich zakażeń dróg moczowych wynosiła odpowiednio 0,9%, 0,4%
i 0,8% u pacjentów leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo.
W 7 innych badaniach klinicznych fazy 3 prowadzonych w ramach programu prac rozwojowych nad ertugliflozyną częstość występowania zakażeń dróg moczowych wyniosła 4% i 4,1% w grupach otrzymujących ertugliflozynę w dawce 5 mg i w dawce 15 mg oraz 3,9% w grupach otrzymujących placebo. Działania te miały w większości charakter łagodny do umiarkowanego i nie zgłoszono żadnych ciężkich przypadków.
Sitagliptyna
Oprócz przedstawionych w tabeli powyżej działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego, działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym występowały z częstością, co najmniej 5% oraz ze zwiększoną
częstością u pacjentów leczonych sitagliptyną obejmowały zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła. Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym, które występowały częściej u pacjentów leczonych sitagliptyną (bez osiągnięcia poziomu 5%, ale występujące z częstością o > 0,5% większą u pacjentów leczonych sitagliptyną niż w grupie kontrolnej), obejmowały zapalenia kości i stawów oraz ból
kończyn.
Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożądanych po stosowaniu sitagliptyny w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w porównaniu z badaniami sitagliptyny stosowanej w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie
niepożądane występowało bardzo często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika
i metforminą), grypę (często po stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)),
nudności i wymioty (często po stosowaniu z metforminą), wzdęcia (często po stosowaniu z metforminą lub pioglitazonem), zaparcia (często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi
sulfonylomocznika i metforminą), obrzęki obwodowe (często po stosowaniu z pioglitazonem oraz w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem i metforminą), senność i biegunkę (niezbyt często po stosowaniu z metforminą) oraz suchość w ustach (niezbyt często po stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)).
TECOS (badanie oceniające wpływ sitagliptyny na układ sercowo-naczyniowy)
Do badania oceniającego wpływ sitagliptyny na układ sercowo-naczyniowy (TECOS) włączono
7332 pacjentów leczonych sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2) oraz 7339 pacjentów otrzymujących placebo
z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem. Obie metody leczenia stosowano
jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości
dla hemoglobiny A1c (ang. HbA1c, Haemoglobin A1c) i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV, cardiovascular). Całkowita częstość występowania ciężkich działań niepożądanych
u pacjentów otrzymujących sitagliptynę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów
otrzymujących placebo.
W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wśród pacjentów, którzy w chwili
rozpoczęcia badania stosowali insulinę i (lub) sulfonylomocznik częstość występowania ciężkiej
hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 2,7% i 2,5% w grupie pacjentów
otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania nie stosowali insuliny
i (lub) sulfonylomocznika, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów
leczonych sitagliptyną wynosiła 1% i 0,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w grupie pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 0,3% i 0,2% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
W przypadku przedawkowania produktu leczniczego Steglujan należy zastosować standardowe środki wspomagające (np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwację kliniczną obejmującą uzyskanie elektrokardiogramu, a także zastosować leczenie wspomagające), w zależności od stanu klinicznego pacjenta.
Ertugliflozyna
Ertugliflozyna nie wykazywała żadnych działań toksycznych u zdrowych ochotników, którym podawano doustnie pojedyncze dawki wynoszące do 300 mg i dawki wielokrotne wynoszące do 100 mg na dobę przez 2 tygodnie. Nie zidentyfikowano żadnych potencjalnych ostrych objawów
przedmiotowych i podmiotowych przedawkowania. Nie badano usuwania ertugliflozyny z organizmu
metodą hemodializy.
Sitagliptyna
W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sitagliptyna była podawana w pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z zastosowaniem sitagliptyny w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, którego nie uznano
za istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek większych niż 800 mg. W badaniach fazy 1 z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono żadnych klinicznych działań niepożądanych zależnych od dawki w przypadku podawania sitagliptyny w dawkach do 600 mg na dobę w okresach do 10 dni i 400 mg na dobę w okresach do 28 dni.
Sitagliptynę można w umiarkowanej ilości usunąć za pomocą dializoterapii. W badaniach klinicznych podczas hemodializy trwającej 3 do 4 godzin usunięto około 13,5% podanej dawki. W określonych stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy sitagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.
Właściwości farmakologiczne - Steglujan 15 mg + 100 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, złożone doustne leki obniżające stężenie
glukozy we krwi, kod ATC: A10BD24.
Mechanizm działania
Steglujan jest połączeniem dwóch leków hipoglikemizujących o dopełniających się mechanizmach działania: ertugliflozyny, będącej inhibitorem SGLT2 oraz fosforanu sitagliptyny, będącej inhibitorem DPP-4, który stosowany jest w celu poprawy stopnia kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2.
Ertugliflozyna
SGLT2 jest najważniejszym białkiem transportowym odpowiedzialnym za reabsorpcję glukozy
z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. Ertugliflozyna jest silnym, selektywnym i odwracalnym inhibitorem SGLT2. Hamując aktywność SGLT2, ertugliflozyna zmniejsza
reabsorpcję nerkową filtrowanej glukozy i obniża próg nerkowy dla glukozy, zwiększając tym samym
wydalanie glukozy z moczem.
Sitagliptyna
Sitagliptyna należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących nazywanych inhibitorami DPP-4.
Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania tego produktu leczniczego może być
wynikiem pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Hormony z grupy inkretyn, w tym glukagonopodobny peptyd-1 (ang. GLP-1, glucagon-like peptide-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (ang. GIP, glucose-dependent insulinotropic
polypeptide) uwalniane są w jelicie przez cały dzień, a ich stężenie zwiększa się w odpowiedzi na
spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej
kontroli homeostazy glukozy. Kiedy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone,
GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i uwalnianie jej z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z uwzględnieniem cyklicznego monofosforanu adenozyny (ang. AMP, adenosine monophosphate). W zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4 powoduje zwiększenie reaktywności komórek beta i pobudza
biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Przy zwiększonym stężeniu insuliny nasila się wychwyt glukozy
w tkankach. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki.
Zmniejszenie stężenia glukagonu z jednoczesnym zwiększeniem stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, czego wynikiem jest zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. Działanie GLP-1 i GIP zależy od glukozy tak, że kiedy stężenie glukozy we krwi jest małe, nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny oraz zahamowania wydzielania glukagonu przez
GLP-1. Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, pobudzenie uwalniania insuliny nasila się ze zwiększeniem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Ponadto GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię. Aktywność GLP-1 i GIP jest ograniczona przez enzym DPP-4, który powoduje szybką hydrolizę hormonów z grupy inkretyn z wytworzeniem
nieaktywnych produktów. Sitagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów z grupy inkretyn przez DPP-4,
zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi. Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn sitagliptyna zwiększa uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. Upacjentów z cukrzycą typu 2
i hiperglikemią te zmiany stężenia insuliny i glukagonu prowadzą do zmniejszenia wartości HbA1c oraz zmniejszenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku. Zależny od glukozy mechanizm działania sitagliptyny różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika, które powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet wówczas, gdy stężenie glukozy jest małe i może prowadzić
do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u osób zdrowych. Sitagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie powoduje zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stężeniach terapeutycznych.
W trwającym dwa dni badaniu z udziałem zdrowych osób sama sitagliptyna zwiększała stężenia aktywnej postaci GLP-1, natomiast sama metformina zwiększała w podobnym stopniu stężenia aktywnej postaci i całkowitego GLP-1. Jednoczesne podawanie sitagliptyny i metforminy wywiera
addytywny wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Sitagliptyna powodowała zwiększenie stężenia aktywnej postaci GIP, natomiast metformina nie.
Działanie farmakodynamiczne
Ertugliflozyna
Wydalanie glukozy z moczem i objętość moczu
Po podaniu pojedynczej i wielokrotnych dawek ertugliflozyny u zdrowych ochotników i u pacjentów z cukrzycą typu 2 zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie ilości glukozy wydalanej z moczem.
Modelowanie zależności dawka-odpowiedź wskazuje, że ertugliflozyna w dawce 5 mg i 15 mg powoduje niemal maksymalne wydalanie glukozy z moczem (ang. UGE, urinary glucose excretion) u pacjentów z cukrzycą typu 2, zapewniając odpowiednio 87% i 96% maksymalnej inhibicji.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Kontrola glikemii
Skuteczność kontroli glikemii i bezpieczeństwo stosowania ertugliflozyny w skojarzeniu z sitagliptyną oceniano w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo i aktywnym lekiem porównawczym badaniach klinicznych fazy 3 z udziałem 1985 pacjentów z cukrzycą typu 2. Pochodzenie rasowe pacjentów we wszystkich 3 badaniach było
następujące: od 72,9 do 90,4% pacjentów rasy białej; od 0 do 20,3% Azjatów; od 1,9 do 4,5% rasy czarnej i od 4,8 do5,4% rasy innej. Pacjenci pochodzenia hiszpańskiego lub latynoskiego stanowili od 15,6 do 36,1% badanej populacji. Średni wiek pacjentów wśród uczestników tych 3 badaniach wynosił od 55,1 do 59,1 lat (zakres od 21 do 85 lat). Wśród uczestników 3 badań od 16,2 do 29,9% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, a od 2,3 do 2,8% było w wieku ≥ 75 lat.
Badanie czynnikowe dotyczące stosowania ertugliflozyny w połączeniu z sitagliptyną jako leczenia uzupełniającego w skojarzeniu z metforminą
Łącznie 1233 pacjentów z cukrzycą typu 2 uczestniczyło w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym, 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą
aktywny lek, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg lub 15 mg w skojarzeniu z sitagliptyną w dawce 100 mg w porównaniu z leczeniem poszczególnymi substancjami czynnymi. Pacjentów, u których cukrzyca typu 2 była niedostatecznie kontrolowana w wyniku leczenia metforminą w monoterapii (≥ 1500 mg/dobę), randomizowano do jednej z pięciu grup leczonych aktywnym lekiem: ertugliflozyną w dawce 5 mg lub 15 mg,
sitagliptyną w dawce 100 mg lub sitagliptyną w dawce 100 mg w skojarzeniu z ertugliflozyną
w dawce 5 mg lub 15 mg, które podawano raz na dobę, jako leczenie uzupełniające do podstawowej
terapii metforminą (patrz Tabela 2).
Tabela 2: Wyniki w 26. tygodniu uzyskane w badaniu czynnikowym dotyczącym stosowania ertugliflozyny w połączeniu z sitagliptyną jako leczenia uzupełniającego w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z poszczególnymi substancjami czynnymi w monoterapii*| Ertugliflozyna 5 mg | Ertugliflozy-na 15 mg | Sitagliptyna 100 mg | Ertugliflozyna 5 mg+Sitagliptyna 100 mg | Ertugliflozyna 15 mg+Sitagliptyna 100 mg | |
| HbA1c (%)Wartość wyjściowa (średnia)Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej (średnia LS†)Różnica w porównaniu z Sitagliptyną Ertugliflozyną 5 mgErtugliflozyną 15 mg(średnia LS†, 95% CI) | N = 250 | N = 248 | N = 247 | N = 243 | N = 244 |
| 8,6 | 8,6 | 8,5 | 8,6 | 8,6 | |
| -1,0 | -1,1 | -1,1 | -1,5 | -1,5 | |
| -0,4‡ (-0,6; -0,3) | -0,5‡ (-0,6; -0,3) | ||||
| -0,5‡ (-0,6; -0,3) | |||||
| -0,4‡ (-0,6; -0,3) | |||||
| Pacjenci [N (%)] z HbA1c < 7% | 66 (26,4) | 79 (31,9) | 81 (32,8) | 127 (52,3)§ | 120 (49,2)§ |
| Masa ciała (kg) | N = 250 | N = 248 | N = 247 | N = 243 | N = 244 |
| Wartość wyjściowa (średnia) | 88,6 | 88,0 | 89,8 | 89,5 | 87,5 |
| Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej (średnia LS†) | -2,7 | -3,7 | -0,7 | -2,5 | -2,9 |
| Różnica w stosunku do Sitagliptyny | -1,8‡ (-2,5; -1,2) | -2,3‡ (-2,9; -1,6) | |||
| (średnia LS†, 95% CI) |
* N obejmuje wszystkich zrandomizowanych, leczonych pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden
pomiar punktu końcowego.
† Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (ang. LS, least squares) skorygowana względem
punktu czasowego, wyjściowej wartości eGFR i interakcji między punktem czasowym, a leczeniem.
‡ p < 0,001 w porównaniu z grupą kontrolną.
§ p < 0,001 w porównaniu do analogicznej dawki ertugliflozyny lub sitagliptyny (na podstawie porównania skorygowanego ilorazu szans w modelu regresji logistycznej z zastosowaniem wielokrotnej imputacji
w odniesieniu do brakujących wartości).
Ertugliflozyna jako leczenie uzupełniające w skojarzeniu z metforminą i sitagliptyną Łącznie 463 pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną w wyniku leczenia metforminą (≥ 1500 mg/dobę) i sitagliptyną w dawce 100 mg raz na dobę uczestniczyło
w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym,
26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo, w którym oceniano skuteczność
i bezpieczeństwo stosowania ertugliflozyny. Pacjentów randomizowano do otrzymywania ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg lub placebo raz na dobę, jako leczenia uzupełniającego do podstawowej terapii metforminą i sitagliptyną (patrz Tabela 3).
Tabela 3: Wyniki uzyskane w 26. tygodniu w badaniu oceniającym stosowanie ertugliflozynyjako leczenia uzupełniającego w skojarzeniu z metforminą i sitagliptyną*
| Ertugliflozyna 5 mg | Ertugliflozyna 15 mg | Placebo | |
| HbA1c (%) | N = 156 | N = 153 | N = 153 |
| Wartość wyjściowa (średnia) | 8,1 | 8,0 | 8,0 |
| Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej (średnia LS†) | -0,8 | -0,9 | -0,1 |
| Różnica w stosunku do placebo (średnia LS†, | -0,7‡ (-0,9; -0,5) | -0,8‡ (-0,9; -0,6) | |
| 95% CI) | |||
| Pacjenci [N (%)] z HbA1c < 7% | 50 (32,1)§ | 61 (39,9)§ | 26 (17,0) |
| Masa ciała (kg) | N = 156 | N = 153 | N = 153 |
| Wartość wyjściowa (średnia) | 87,6 | 86,6 | 86,5 |
| Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej (średnia LS†) | -3,3 | -3,0 | -1,3 |
| Różnica w stosunku do placebo (średnia LS†, | -2,0‡ (-2,6; -1,4) | -1,7‡ (-2,3; -1,1) | |
| 95% CI) |
* N obejmuje wszystkich zrandomizowanych, leczonych pacjentów, u których wykonano co najmniej
jeden pomiar punktu końcowego.
† Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana względem punktu czasowego, wcześniej stosowanego produktu leczniczego o działaniu hipoglikemizującym, wyjściowej wartości
eGFR i interakcji między punktem czasowym, a leczeniem.
‡ p ≤ 0,001 w porównaniu z placebo.
§ p < 0,001 w porównaniu z placebo (na podstawie porównania skorygowanego ilorazu szans w modelu regresji logistycznej z zastosowaniem wielokrotnej imputacji w odniesieniu do
brakujących wartości).
Terapia skojarzona z zastosowaniem ertugliflozyny i sitagliptyny
Łącznie 291 pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną poprzez dietę i ćwiczenia fizyczne uczestniczyło w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym, 26‑tygodniowym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ertugliflozyny w skojarzeniu z sitagliptyną.
Pacjentów, którzy nie stosowali żadnej podstawowej terapii o działaniu hipoglikemizującym, randomizowano do otrzymywania ertugliflozyny w dawce 5 mg lub ertugliflozyny w dawce 15 mg w skojarzeniu z sitagliptyną (100 mg) lub placebo raz na dobę (patrz Tabela 4).
Tabela 4: Wyniki uzyskane w 26. tygodniu w badaniu dotyczącym terapii skojarzonej z zastosowaniem ertugliflozyny i sitagliptyny*| Ertugliflozyna 5 mg+ Sitagliptyna | Ertugliflozyna 15 mg+ Sitagliptyna | Placebo | |
| HbA1c (%) | N = 98 | N = 96 | N = 96 |
| Wartość wyjściowa (średnia) | 8,9 | 9,0 | 9,0 |
| Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej (średnia LS†) | -1,6 | -1,7 | -0,4 |
| Różnica w stosunku do placebo(średnia LS† oraz 95% CI) | -1,2‡ (-1,5; -0,8) | -1,2‡ (-1,6; -0,9) | |
| Pacjenci [N (%)] z HbA1c < 7% | 35 (35,7)§ | 30 (31,3)§ | 8 (8,3) |
| Masa ciała (kg) | N = 98 | N = 96 | N = 97 |
| Wartość wyjściowa (średnia) | 90,8 | 91,3 | 95,0 |
| Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej (średnia LS†) | -2,9 | -3,0 | -0,9 |
| Różnica w stosunku do placebo | -2,0‡ (-3,0; -1,0) | -2,1‡ (-3,1; -1,1) | |
| (średnia LS†, 95% CI) |
* N obejmuje wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego i u których wykonano co najmniej jeden pomiar punktu końcowego.
† Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana na podstawie punktu
czasowego oraz interakcji między punktem czasowym a leczeniem.
‡ p < 0,001 w porównaniu z placebo.
§ p < 0,001 w porównaniu z placebo (na podstawie porównania skorygowanego ilorazu szans w modelu regresji logistycznej z zastosowaniem wielokrotnej imputacji w odniesieniu do
brakujących wartości).
Stężenie glukozy w osoczu na czczo
W trzech badaniach z grupą kontrolną placebo leczenie ertugliflozyną przyniosło statystycznie istotną redukcję stężenia glukozy w osoczu na czczo (ang. FPG, fasting plasma glucose). W przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg, skorygowane względem placebo redukcje wartości FPG wynosiły odpowiednio: 1,92 i 2,44 mmol/l w przypadku monoterapii, 1,48 i 2,12 mmol/l
w przypadku leczenia uzupełniającego w skojarzeniu z metforminą oraz 1,40 i 1,74 mmol/l w przypadku leczenia uzupełniającego w skojarzeniu z metforminą i sitagliptyną.
Skojarzenie ertugliflozyny z sitagliptyną przyniosło znacząco większą redukcję wartości FPG
w porównaniu z leczeniem sitagliptyną lub ertugliflozyną w monoterapii bądź stosowaniem placebo. Skojarzenie ertugliflozyny w dawce 5 mg lub 15 mg z sitagliptyną spowodowało stopniowe zmniejszenie się wartości FPG odpowiednio o, 0,46 do 0,65 mmol/l w porównaniu z ertugliflozyną
w monoterapii oraz od 1,02 do 1,28 mmol/l w porównaniu z sitagliptyną w monoterapii. Skorygowana
względem placebo redukcja w przypadku ertugliflozyny w dawce 5 mg lub 15 mg stosowanej w skojarzeniu z sitagliptyną wyniosła 2,16 mmol/l oraz 2,56 mmol/l.
Skuteczność u pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥ 10%
W badaniu z udziałem pacjentów, których glikemia była niedostatecznie kontrolowana za pomocą
metforminy i u których wartość wyjściowa HbA1c wynosiła 7,5-11%, w podgrupie pacjentów
z wyjściową wartością HbA1c ≥ 10% leczenie ertugliflozyną w dawce 5 mg lub 15 mg w skojarzeniu z sitagliptyną przyniosło redukcję wartości HbA1c odpowiednio: o 2,35% i 2,66%, w porównaniu
z 2,10%, 1,30% i 1,82% w przypadku stosowania odpowiednio: ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg i sitagliptyny w monoterapii.
Stężenie glukozy po posiłku
Stosowanie ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg w monoterapii przyniosło statystycznie istotną, skorygowaną względem placebo redukcję stężenia glukozy 2 godziny po posiłku wynoszącą
3,83 i 3,74 mmol/l.
Leczenie ertugliflozyną w dawce 5 mg lub 15 mg w skojarzeniu z sitagliptyną przyniosło statystycznie istotną, skorygowaną względem placebo redukcję stężenia glukozy 2 godziny po posiłku wynoszącą 3,46 i 3,87 mmol/l.
Ciśnienie tętnicze
Po 26 tygodniach leczenie ertugliflozyną w dawce 5 mg lub 15 mg w skojarzeniu z sitagliptyną w dawce 100 mg spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi (ang. SBP, systolic blood pressure) w porównaniu z sitagliptyną w monoterapii (spadek o -2,8
w przypadku E5/S100 i o -3,0 mmHg w przypadku E15/S100) lub z placebo (spadek o -4,4
w przypadku E5/S100 i o -6,4 mmHg w przypadku E15/S100). Ponadto, po dodaniu do podstawowej
terapii metforminą i sitagliptyną, ertugliflozyna w dawce 5 mg i 15 mg przyniosła statystycznie istotne, skorygowane względem placebo zmniejszenie SBP, wynoszące odpowiednio 2,9 i 3,9 mmHg.
Analiza podgrup pacjentów
U pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych ertugliflozyną w skojarzeniu z sitagliptyną istotna poprawa w zakresie parametru HbA1c była porównywalna w podgrupach zdefiniowanych według wieku, płci, rasy i czasu trwania cukrzycy typu 2.
Wpływ na układ sercowo-naczyniowy
Wyniki badania oceniającego wpływ ertugliflozyny na układ sercowo-naczyniowy (ang. VERTIS CV)
Wpływ stosowania ertugliflozyny na ryzyko sercowo-naczyniowe u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową oceniono w wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym, z grupą kontrolną placebo badaniu VERTIS CV prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym czas obserwacji zależał od liczby zdarzeń (ang. event-driven). W badaniu porównywano ryzyko wystąpienia poważnego działania niepożądanego sercowo-naczyniowego (ang. MACE, major adverse cardiovascular event) między grupą leczoną ertugliflozyną, a grupą otrzymującą placebo w przypadku, gdy produkty te stosowano uzupełniająco jednocześnie ze standardowym leczeniem przeciwcukrzycowym i przeciwmiażdżycowym.
Randomizowano łącznie 8246 pacjentów (placebo N=2747, ertugliflozyna w dawce 5 mg N=2752, ertugliflozyna w dawce 15 mg N=2747) i obserwowano ich średnio przez 3 lata. Średni wiek pacjentów wynosił 64 lata, a około 70% stanowili mężczyźni.
U wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu cukrzyca typu 2 była niedostatecznie kontrolowana w punkcie wyjścia (HbA1c większe lub równe 7%). Średni czas trwania cukrzycy typu 2 wynosił 13 lat, średnia wartość HbA1c w punkcie wyjścia wynosiła 8,2%, a średnia wartość eGFR wynosiła 76 ml/min/1,73 m2. W punkcie wyjścia pacjenci leczeni byli jednym (32%) lub większą liczbą (67%) przeciwcukrzycowych produktów leczniczych, w tym metforminą (76%),
insuliną (47%), pochodnymi sulfonylomocznika (41%), inhibitorami DPP-4 (11%) i agonistami receptora GLP-1 (3%).
Niemal u wszystkich pacjentów (99%) w punkcie wyjścia występowała potwierdzona miażdżycowa
choroba sercowo-naczyniowa. U około 24% pacjentów stwierdzono niewydolność serca w wywiadzie.
Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu VERTIS CV był czas upływający do wystąpienia po raz pierwszy MACE (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego lub udar mózgu bez skutku śmiertelnego).
Wykazano, że ertugliflozyna wykazuje równoważność w porównaniu z placebo pod względem
wpływu na MACE (patrz Tabela 5). Wyniki uzyskane dla poszczególnych dawek wynoszących 5 mg i 15 mg odpowiadały wynikom uzyskanym w grupach otrzymujących obydwie dawki w ujęciu łącznym.
U pacjentów leczonych ertugliflozyną odsetek przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca był niższy niż u pacjentów otrzymujących placebo (patrz Tabela 5 i Rycina 1).
Tabela 5: Analiza dotycząca MACE i poszczególnych zdarzeń wchodzących w jego skład oraz przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca w badaniu VERTIS CV*| Placebo (N=2747) | Ertugliflozyna (N=5499) | ||||
| Punkt końcowy† | N (%) | Częstość występowaniazdarzenia (na 100pacjentolat) | N (%) | Częstość występowaniazdarzenia (na 100pacjentolat) | Współczynnikryzykaw porównaniu z placebo(CI)‡ |
| MACE (zgon | 327 (11,9) | 4,0 | 653 | 3,9 | 0,97 |
| z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał | (11,9) | (0,85; 1,11) | |||
| mięśnia sercowego | |||||
| bez skutku | |||||
| śmiertelnego lub udar | |||||
| mózgu bez skutku | |||||
| śmiertelnego) | |||||
| Zawał mięśnia | 148 (5,4) | 1,6 | 310 (5,6) | 1,7 | 1,04 |
| sercowego bez skutkuśmiertelnego | (0,86; 1,27) | ||||
| Udar mózgu bez | 78 (2,8) | 0,8 | 157 (2,9) | 0,8 | 1,00 |
| skutku śmiertelnego | (0,76; 1,32) | ||||
| Zgon z przyczyn | 184 (6,7) | 1,9 | 341 (6,2) | 1,8 | 0,92 |
| sercowo-naczyniowych | (0,77; 1,11) | ||||
| Hospitalizacja | 99 (3,6) | 1,1 | 139 (2,5) | 0,7 | 0,70 |
| z powoduniewydolności serca# | (0,54; 0,90) | ||||
N = liczba pacjentów, CI (ang. confidence interval) = przedział ufności, CV (ang.
cardiovascular) = sercowo-naczyniowy, MI (ang. myocardial infarction) = zawał mięśnia sercowego.
* Grupa wyodrębniona do analizy zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat).
† MACE oceniono u pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego, oraz u pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie badanego produktu leczniczego przed końcem badania; zdarzenia, które wystąpiły ponad 365 dni po podaniu ostatniej dawki badanego
produktu leczniczego zostały ocenzurowane. Pozostałe punkty końcowe oceniono z uwzględnieniem
wszystkich włączonych do badania pacjentów i zdarzeń, które wystąpiły w dowolnym czasie po podaniu pierwszej dawki badanego produktu leczniczego do daty ostatniego kontaktu z pacjentem.
Dla każdego punktu końcowego analizowano całkowitą liczbę pierwszych zdarzeń.
‡ Dla MACE przedstawiono 95,6% CI, dla innych punktów końcowych przedstawiono 95% CI. #Nie oceniano pod kątem istotności statystycznej, ponieważ nie była to część określonej z góry procedury kolejnego testowania hipotez.
Rycina 1: Czas upływający do wystąpienia pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności sercaPlacebo
Wszystkie Ertugliflozyny
5
Pacjenci
ze zdarzeniem (%)
4
3
2
1
0
0 0.5 1 2 3 4 5
Lata
Pacjenci w grupie ryzyka
| Placebo | 2747 | 2701 | 2635 | 2534 | 1361 | 1119 | 219 |
| Wszystkie Ertugliflozyny | 5499 | 5396 | 5297 | 5119 | 2766 | 2286 | 402 |
Wyniki badania oceniającego wpływ sitagliptyny na układ sercowo-naczyniowy (ang. TECOS) Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z wartością HbA1c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i rozpoznaną chorobą CV, którzy otrzymywali sitagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2) lub placebo
(7339) jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników ryzyka CV. Pacjentów, u których wartość eGFR wynosiła
< 30 ml/min/1,73 m2 nie włączono do badania. Populacja badania liczyła 2004 pacjentów w wieku
≥ 75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).
W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa (ang. SD) różnica wartości HbA1c w grupach
leczonych sitagliptyną i otrzymujących placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95%CI (-0,32; -0,27);
p < 0,001. Pierwszorzędowym sercowo-naczyniowym punktem końcowym była składowa pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub niestabilnej dusznicy bolesnej wymagającej hospitalizacji. Do drugorzędowych sercowo-naczyniowych punktów końcowych włączono pierwsze wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem; pierwsze wystąpienie poszczególnych składowych pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego; zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz zastoinową niewydolność serca wymagającą hospitalizacji.
Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3 lata, sitagliptyna podawana jednocześnie
z zazwyczaj stosowanym leczeniem nie powodowała zwiększenia ryzyka poważnych sercowo-naczyniowych działań niepożądanych lub ryzyka niewydolności serca wymagającej hospitalizacji
w porównaniu z zazwyczaj stosowanym leczeniem bez sitagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz Tabela 6).
Tabela 6. Wskaźniki występowania złożonych zdarzeń sercowo-naczyniowych i głównych zdarzeń drugorzędowych| Sitagliptyna 100 mg | Placebo | Współczynnikryzyka(95% CI) | wartość-p† | |||
| N (%) | Wskaźnik częstości występowa-nia na 100pacjento-lat* | N (%) | Wskaźnik częstości występowa-nia na 100 pacjento-lat* | |||
| Analiza w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem | ||||||
| Liczba pacjentów | 7332 | 7339 | 0,98 (0,89–1,08) | < 0,001 | ||
| Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy(Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończonyzgonem, udar mózguniezakończony zgonem lubniestabilna dusznica bolesnawymagająca hospitalizacji) | 839 (11,4) | 4,1 | 851(11,6) | 4,2 | ||
| Drugorzędowy złożony punkt końcowy(Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończonyzgonem lub udar mózguniezakończony zgonem) | 745 (10,2) | 3,6 | 746(10,2) | 3,6 | 0,99 (0,89–1,10) | < 0,001 |
| Zdarzenie drugorzędowe | ||||||
| Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych | 380 (5,2) | 1,7 | 366 (5,0) | 1,7 | 1,03 (0,89–1,19) | 0,711 |
| Zawał mięśnia sercowego (zakończony zgonemi niezakończony zgonem) | 300 (4,1) | 1,4 | 316 (4,3) | 1,5 | 0,95 (0,81–1,11) | 0,487 |
| Udar mózgu (zakończony zgonem i niezakończony zgonem) | 178 (2,4) | 0,8 | 183 (2,5) | 0,9 | 0,97 (0,79–1,19) | 0,760 |
| Niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji | 116 (1,6) | 0,5 | 129 (1,8) | 0,6 | 0,90 (0,70–1,16) | 0,419 |
| Zgon niezależnie od przyczyny | 547 (7,5) | 2,5 | 537 (7,3) | 2,5 | 1,01 (0,90–1,14) | 0,875 |
| Niewydolność serca wymagającahospitalizacji‡ | 228 (3,1) | 1,1 | 229 (3,1) | 1,1 | 1,00 (0,83–1,20) | 0,983 |
*Współczynnik częstości występowania na 100 pacjento-lat oblicza się za pomocą następującego
wzoru: 100 × (całkowita liczba pacjentów, u których w analizowanym okresie ekspozycji wystąpiło
≥ 1 zdarzenie na całkowitą liczbę pacjento-lat obserwacji).
†Wg stratyfikowanego modelu Coxa na podstawie regionu. Dla złożonych punktów końcowych wartości-p odpowiadają testowi równoważności, który ma wykazać, że współczynnik ryzyka wynosi mniej niż 1,3. Dla wszystkich pozostałych punktów końcowych wartości-p odpowiadają testowi różnic we współczynnikach ryzyka.
‡Analizę hospitalizacji ze względu na niewydolność serca dostosowano do niewydolność serca
w wywiadzie w chwili rozpoczęcia badania. Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego
Steglujan we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Steglujan
Wykazano biorównoważność produktu leczniczego Steglujan w stosunku do równoczesnego podawania równoważnych dawek ertugliflozyny i sitagliptyny w postaci tabletek.
Wpływ posiłku bogatego w tłuszcze na farmakokinetykę ertugliflozyny i sitagliptyny podawanych w postaci tabletek produktu leczniczego Steglujan jest porównywalny z wpływem obserwowanym w przypadku stosowania tych tabletek osobno. Podanie produktu leczniczego Steglujan wraz
z jedzeniem powodowało zmniejszenie wartości Cmax ertugliflozyny o 29%, natomiast nie miało znaczącego wpływu na wartość AUCinf ertugliflozyny ani na wartości AUCinf i Cmax sitagliptyny.
Ertugliflozyna
Informacje ogólne
Farmakokinetyka ertugliflozyny jest podobna u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2.
Średnie wartości AUC iCmax w osoczu wstanie równowagi dynamicznej wynosiły odpowiednio: 398 ng∙h/ml i 81 ng/ml w przypadku leczenia ertugliflozyną w dawce 5 mg raz na dobę oraz 1193 ng∙h/ml i 268 ng/ml w przypadku leczenia ertugliflozyną w dawce 15 mg raz na dobę. Stan równowagi dynamicznej zostaje osiągnięty po upływie 4 do 6 dni stosowania ertugliflozyny
w schemacie raz na dobę. Parametry farmakokinetyczne ertugliflozyny nie są zależne od czasu,
a w wyniku wielokrotnego dawkowania następuje maksymalnie 10-40% kumulacja leku w osoczu.
Wchłanianie
Po doustnym podaniu pojedynczej dawki ertugliflozyny wynoszącej 5 mg i 15 mg szczytowe stężenie
ertugliflozyny w osoczu (mediana czasu potrzebnego do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu (ang. Tmax, time to maximum plasma concentration) stwierdza się po 1 godzinie od przyjęcia leku na czczo. Wartości Cmax i AUC ertugliflozyny w osoczu zwiększają się proporcjonalnie do wielkości
dawki w przypadku podawania jednorazowych dawek wynoszących od 0,5 mg do 300 mg i dawek wielokrotnych wynoszących od 1 mg do 100 mg. Bezwzględna dostępność biologiczna ertugliflozyny po podaniu doustnym dawki 15 mg wynosi około 100%.
Podanie ertugliflozyny z bogatym w tłuszcze i wysokokalorycznym posiłkiem zmniejsza wartość Cmax
ertugliflozyny o 29% i wydłuża czas Tmax o 1 godzinę, ale nie zmienia wartości AUC w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Obserwowany wpływ posiłków na farmakokinetykę ertugliflozyny nie jest uznawany za istotny klinicznie i ertugliflozyna może być podawana z jedzeniem lub niezależnie
od posiłków. W badaniach klinicznych fazy 3 ertugliflozyna była podawana niezależnie od posiłków.
Ertugliflozyna jest substratem białek transportowych: glikoproteiny P (ang. P-gp, P-glycoprotein)
i białka transportującego, warunkującego oporność w raku piersi (ang. BCRP, breast cancer resistance protein).
Dystrybucja
Średnia objętość dystrybucji ertugliflozyny w stanie równowagi dynamicznej po podaniu dożylnym wynosi 86 l. Ertugliflozyna wiąże się z białkami osocza w 93,6% i stopień wiązania jest niezależny od stężenia ertugliflozyny w osoczu. Stopień wiązania z białkami osocza nie zmienia się w sposób znaczący u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Stosunek stężenia ertugliflozyny we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,66.
Ertugliflozyna nie jest substratem transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3), transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2), ani polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP1B1, OATP1B3) w warunkach in vitro.
Metabolizm
Głównym mechanizmem klirensu ertugliflozyny jest metabolizm. Głównym szlakiem metabolicznym
ertugliflozyny jest O-glukuronidacja z udziałem UGT1A9 i UGT2B7 do dwóch glukuronidów, które
są nieaktywne farmakologicznie w istotnych klinicznie stężeniach. Metabolizm ertugliflozyny z udziałem enzymów CYP (utleniający) jest minimalny (12%).
Eliminacja
Średni ogólnoustrojowy klirens osoczowy po dożylnym podaniu dawki 100 µg wynosił 11 l/h. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej oszacowano, że średni okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek wynosi 17 godzin. Po podaniu doustnym roztworu [14C]-ertugliflozyny zdrowym uczestnikom około 41% i 50% dawki radioaktywnej eliminowane było odpowiednio: z kałem i z moczem. Jedynie 1,5% podanej dawki
ertugliflozyny było wydalane w niezmienionej postaci z moczem, a 34% z kałem, co jest prawdopodobnie spowodowane wydzielaniem metabolitów glukuronidowych do żółci i następującą hydrolizą do leku macierzystego.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek
W kliniczno-farmakologicznym badaniu fazy 1 z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (jak określono na podstawie eGFR) po podaniu pojedynczej dawki ertugliflozyny wynoszącej 15 mg średni wzrost AUC ertugliflozyny był
≤ 1,7-krotny w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Ten wzrost wartości AUC ertugliflozyny uznawany jest za nieistotny klinicznie. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic wwartościach Cmax ertugliflozyny między grupami pacjentów o zróżnicowanej czynności nerek.
Wskaźnik dobowego wydalania glukozy z moczem zmniejszał się wraz z nasilającym się stopniem zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na stopień wiązania ertugliflozyny z białkami osocza.
Zaburzenia czynności wątroby
Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (na podstawie klasyfikacji Child-Pugh) nie powodowały zwiększenia ekspozycji na ertugliflozynę. Wartość AUC ertugliflozyny była mniejsza o około 13%,
a Cmax o około 21% w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. To zmniejszenie ekspozycji na ertugliflozynę nie jest uznawane za istotne klinicznie. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z niewydolnością wątroby klasy C wg skali Child-Pugh (ciężka niewydolność wątroby). Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na stopień wiązania ertugliflozyny z białkami osocza.
Dzieci i młodzież
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania ertugliflozyny u dzieci i młodzieży.
Wpływ wieku, masy ciała, płci i rasy
Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że wiek, masa ciała, płeć
i rasa pacjenta nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę ertugliflozyny.
Sitagliptyna
Wchłanianie
Po podaniu doustnie dawki wynoszącej 100 mg osobom zdrowym sitagliptyna była szybko wchłaniana z medianą Tmax w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu, średnie osoczowe AUC dla sitagliptyny wynosiło 8,52 µM•h, a Cmax wynosiło 950 nM. Bezwzględna biodostępność sitagliptyny wynosi około 87%. Ponieważ przyjmowanie sitagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na farmakokinetykę, Steglujan może być podawany z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.
Osoczowe AUC dla sitagliptyny zwiększało się w sposób proporcjonalny do dawki leku. W przypadku Cmax i C24h nie określono proporcjonalności względem dawki leku (wzrost Cmax był większy niż zależny od dawki, awzrost C24h mniejszy niż zależny od dawki).
Dystrybucja
Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej sitagliptyny wynoszącej 100 mg osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 l. Frakcja sitagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest niska (38%).
Metabolizm
Sitagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej,
a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sitagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej.
Po podaniu doustnym [14C] sitagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci
metabolitów sitagliptyny. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych i można spodziewać się, że nie odpowiadają one za działanie sitagliptyny hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi.
Wyniki badań in vitro wskazują na to, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony
metabolizm sitagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.
Dane z badań in vitro wykazały, że sitagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.
Eliminacja
Po podaniu doustnym [14C] sitagliptyny osobom zdrowym około 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania.
Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t1/2 po podaniu doustnym 100 mg sitagliptyny wynosił około
12,4 godziny. Sitagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach
wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min.
Eliminacja sitagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego
wydzielania kanalikowego. Sitagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sitagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sitagliptyny nie zostało ustalone. Sitagliptyna jest także substratem dla
glikoproteiny P, która także może pośredniczyć w eliminacji sitagliptyny przez nerki. Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny P, nie zmniejsza klirensu nerkowego sitagliptyny. Sitagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sitagliptyna
nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina P (do 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sitagliptyna miała niewielki
wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem
glikoproteiny P.
Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Steglujan z innymi produktami leczniczymi; natomiast badania takie przeprowadzono w odniesieniu do poszczególnych substancji czynnych.
Ocena ertugliflozyny w warunkach in vitro
W badaniach in vitro ertugliflozyna i glukuronidy ertugliflozyny nie hamowały lub nie inaktywowały enzymów CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 i 3A4, ani nie indukowały aktywności enzymów CYP 1A2, 2B6 i 3A4. Ertugliflozyna i glukuronidy ertugliflozyny nie hamowały aktywności enzymów UGT1A6, 1A9 i 2B7 w badaniach in vitro. Ertugliflozyna była słabym inhibitorem
enzymów UGT 1A1 i 1A4 w warunkach in vitro w wyższych stężeniach, które nie były klinicznie istotne. Glukuronidy ertugliflozyny nie wykazywały żadnego wpływu na te izoformy. Ogółem jest mało prawdopodobne, aby ertugliflozyna wpływała na farmakokinetykę jednocześnie podawanych
produktów leczniczych metabolizowanych przez te enzymy.
Ertugliflozyna lub glukuronidy ertugliflozyny nie hamują w sposób znaczący aktywności białek transportowych glikoproteiny P (P-gp), OCT2, OAT1 lub OAT3, ani polipeptydów transportujących OATP1B1 i OATP1B3 w istotnych klinicznie stężeniach w warunkach in vitro. Ogółem mało prawdopodobne jest, aby ertugliflozyna wpływała na farmakokinetykę innych jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są substratami tych białek transportowych.
Ocena sitagliptyny w warunkach in vitro
Z danych uzyskanych podczas badań in vitro wynika, że sitagliptyna nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sitagliptyna nie powodowała znaczących
zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych środków antykoncepcyjnych, co wskazuje na niewielką możliwość wchodzenia
w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. OCT) w warunkach in vivo. Sitagliptyna w warunkach in vivo może być słabym inhibitorem glikoproteiny P.
W badaniach transportu leku w warunkach in vitro wykazano, że sitagliptyna jest substratem dla glikoproteiny P oraz transportera anionów organicznych 3 (ang. OAT3). Transport sitagliptyny,
w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko
wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo.
Charakterystyka produktu leczniczego w populacjach pacjentów
U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sitagliptyny była na ogół podobna.
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm, także przy udziale CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sitagliptyny. Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sitagliptyny w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek lub ESRD.
W porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych uczestników wartość AUC sitagliptyny
w osoczu zwiększyła się umiarkowanie u pacjentów z GFR ≥ 45 do < 60 ml/min. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u tych pacjentów, ponieważ zwiększenie tej wartości nie jest klinicznie istotne.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym lub umiarkowanym
(≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby
(> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sitagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sitagliptyny.
Osoby w podeszłym wieku
Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Na podstawie wyników analizy
farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie 1 i w fazie 2 badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał znaczącego klinicznie wpływu na
farmakokinetykę sitagliptyny. Uosób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sitagliptyny
w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych.
Dzieci i młodzież
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sitagliptyny u dzieci i młodzieży.
Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie 1 oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie 1 i w fazie 2 badań stwierdzono, że cechy te nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny.
Dane farmaceutyczne - Steglujan 15 mg + 100 mg
Rdzeń tabletki
Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Wapnia wodorofosforan (bezwodny) Kroskarmeloza sodowa
Sodu stearylofumaran (E487) Magnezu stearynian (E470b) Galusan propylu
Otoczka tabletki
Hypromeloza (E464) Hydroksypropyloceluloza (E463) Tytanu dwutlenek (E171)
Żelaza tlenek czerwony (E172)
Żelaza tlenek żółty (E172)
Żelaza tlenek czarny (E172)
Wosk Carnauba (E903)
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
Blistry z Aluminium/PVC/PA/Aluminium.
Opakowania po 14, 28, 30, 84, 90 i 98 tabletek powlekanych w nieperforowanych blistrach. Opakowania 30 x 1 tabletek powlekanych w blistrach perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.