Darunavir Krka 400 mg tabletki powlekane

Darunavir Krka stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1).

Darunavir Krka w dawce 400 mg i 800 mg można stosować w celu zapewnienia odpowiednich schematów dawkowania w leczeniu zakażenia HIV-1 u dorosłych i dzieci w wieku od 3 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, którzy:

• nie stosowali wcześniej terapii antyretrowirusowej (ART) (patrz punkt 4.2);

• stosowali wcześniej terapię ART i nie mają mutacji związanych z opornością na darunawir (DRV-RAM), i u których wiremia RNA HIV-1 w osoczu wynosi <100 000 kopii/ml i liczba komórek CD4+ ≥100 komórek x 10⁶/l. Podejmując decyzję o rozpoczęciu leczenia darunawirem u pacjentów wcześniej leczonych ART, stosowanie darunawiru powinno być ukierunkowane badaniami genotypowymi (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV.

Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia darunawirem nie zmieniali dawek leku, sposobu podawania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej.

Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy rytonawir jest stosowany jako wzmacniacz farmakokinetyczny. Dlatego darunawir może mieć różne przeciwwskazania i zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowania z innymi produktami leczniczymi w zależności od tego, czy związek jest wzmocniony rytonawirem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).

Dawkowanie

Darunawir należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia darunawirem należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru, stosownie do przypadku.

Ten produkt leczniczy jest dostępny tylko w postaci tabletek powlekanych i dlatego nie jest odpowiedni dla pacjentów, którzy nie są w stanie połykać tabletek w całości, na przykład małych dzieci. W celu stosowania u tych pacjentów należy sprawdzić dostępność bardziej odpowiednich preparatów zawierających darunawir.

Dorośli pacjenci niestosujący wcześniej terapii ART

Zalecany schemat dawkowania wynosi 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, podczas posiłku. Do utworzenia schematu dawkowania 800 mg raz na dobę można stosować tabletki Darunavir Krka 400 mg i 800 mg.

Dorośli pacjenci stosujący wcześniej terapię ART

Zalecane schematy dawkowania są następujące:

• u pacjentów leczonych wcześniej ART, u których nie występują mutacje związane z opornością na darunawir (DRV-RAM)* oraz u których wiremia RNA HIV-1 w osoczu wynosi

  <100 000 kopii/ml i liczba komórek CD4+ ≥100 komórek x 10⁶/l (patrz punkt 4.1) można stosować schemat leczenia 800 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, przyjmowane podczas posiłku. Produkt leczniczy Darunavir Krka 400 mg i 800 mg, tabletki można stosować do utworzenia schematu dawkowania 800 mg raz na dobę;

• u wszystkich innych pacjentów leczonych wcześniej ART lub, gdy nie jest dostępne badanie genotypu HIV-1, zalecany schemat dawkowania wynosi 600 mg dwa razy na dobę, przyjmowane z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę podczas posiłku. Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla Darunavir Krka 600 mg, tabletki.

  * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

  Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii ART

  Zalecany schemat dawkowania wynosi 800 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, przyjmowane podczas posiłku.

  Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów), u których stosowano wcześniej terapię ART

  Zalecane schematy dawkowania są następujące:

• u pacjentów leczonych wcześniej ART, bez DRV-RAM* i u których wiremia RNA HIV-1 w osoczu wynosi <100 000 kopii/ml i liczba komórek CD4+ ≥100 komórek x 10⁶/l (patrz punkt 4.1) schemat dawkowania to 800 mg darunawiru raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, przyjmowane z posiłkiem. Do utworzenia schematu dawkowania 800 mg raz na dobę można stosować tabletki Darunavir Krka 400 mg i 800 mg. Nie ustalono dawki innego środka poprawiającego właściwości farmakokinetyczne do stosowania z darunawirem u dzieci w wieku poniżej 12 lat;

• u wszystkich innych pacjentów leczonych wcześniej ART lub, gdy nie jest dostępne badanie genotypowe HIV-1, zalecany schemat dawkowania opisano w Charakterystyce Produktu Leczniczego Darunavir Krka 600 mg tabletki.

  * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

  Zalecenia w przypadku pominięcia dawek

  Jeśli dawka dobowa darunawiru i (lub) rytonawiru nie zostanie przyjęta w ciągu 12 godzin od czasu, w którym jest zwykle przyjmowana, należy poinstruować pacjentów, aby przyjęli przepisane dawki darunawiru i rytonawiru z posiłkiem tak szybko, jak to możliwe. Jeśli stwierdzono to później niż po 12 godzinach od zwykłej pory przyjmowania leku, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien powrócić do zwykłego schematu dawkowania.

  Powyższe wytyczne są oparte na okresie półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i zalecanym odstępie między dawkami wynoszącym około 24 godzin.

  Jeśli przed upływem 4 godzin od przyjęcia produktu leczniczego u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę darunawiru z rytonawirem razem z jedzeniem. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie więcej niż 4 godzin od przyjęciaproduktu leczniczego, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej dawki darunawiru z rytonawirem do następnego regularnie ustalonego terminu.

  Szczególne grupy pacjentów

  Pacjenci w podeszłym wieku

  Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego darunawir należy stosować z zachowaniem ostrożności w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

  Zaburzenia czynności wątroby

  Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów należy zachować ostrożność. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku. Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

  Zaburzenia czynności nerek

  Nie ma konieczności dostosowania dawki darunawiru/rytonawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

  Dzieci i młodzież

  Nie należy stosować produktu leczniczego Darunavir Krka u dzieci:

• poniżej 3 lat, ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3), lub

• poniżej 15 kg masy ciała, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1).

Zalecenia dotyczące stosowania dawek u dzieci znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego Darunavir Krka 600 mg, tabletki.

Ciąża i poród

Nie ma konieczności dostosowania dawki darunawiru/rytonawiru podczas ciąży i po porodzie. Darunawir/rytonawir należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2).

Leczenie darunawirem/kobicystatem 800/150 mg w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dlatego nie należy rozpoczynać terapii darunawirem/kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii

darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.6). Jako alternatywę można rozważyć darunawir z rytonawirem.

Sposób podawania

Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali darunawir z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).

Jednoczesne leczenie którymkolwiek z poniższych produktów leczniczych ze względu na spodziewane zmniejszenie stężenia darunawiru, rytonawiru i kobicystatu w osoczu oraz możliwość utraty efektu terapeutycznego (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem lub kobicystatem:

• produkt złożony zawierający lopinawir i rytonawir (patrz punkt 4.5);

• silne induktory CYP3A, ryfampicyna i preparaty ziołowe zawierające dziurawiec (Hypericum perforatum). Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie zmniejsza stężenie osoczowe darunawiru, rytonawiru i kobicystatu, co może prowadzić do utraty efektu terapeutycznego i możliwego rozwoju oporności (patrz punkty 4.4 i 4.5).

  Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem, lecz nie rytonawirem:

• darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, ponieważ mogą one zmniejszać ekspozycję na kobicystat i darunawir, co prowadzi do utraty efektu terapeutycznego.

  Silne induktory CYP3A obejmują, np. karbamazepinę, fenobarbital i fenytoinę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

  Darunawir wzmocniony rytonawirem lub kobicystatem hamuje eliminację substancji czynnych, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A, co powoduje zwiększoną ekspozycję na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Z tego względu jednoczesne stosowanie takich produktów leczniczych, których wysokie stężenie w osoczu skutkuje poważnymi i (lub) zagrażającymi życiu zdarzeniami niepożądanymi, jest przeciwwskazane (dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem lub kobicystatem). Do tych substancji czynnych należą, np.:

• alfuzosyna;

• amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna;

• astemizol, terfenadyna;

• kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5);

• pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina);

• elbaswir z grazoprewirem;

• cyzapryd;

• dapoksetyna;

• domperydon;

• naloksegol;

• lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5);

• triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania midazolamu parenteralnie, patrz punkt 4.5);

• syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil;

• symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5);

• tikagrelor (patrz punkt 4.5).

Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności.

Darunawir należy zawsze podawać doustnie z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru jako środka poprawiającego właściwości farmakokinetyczne oraz w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.2). W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia darunawirem należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego, odpowiednio kobicystatu lub rytonawiru.

Zwiększenie dawki rytonawiru z zalecanej w punkcie 4.2 nie miało istotnego wpływu na stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki kobicystatu lub rytonawiru.

Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Wiązanie z tym białkiem jest zależnym od stężenia wskaźnikiem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α1 (patrz punkt 4.5).

Pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię ART - dawkowanie raz na dobę

Nie należy stosować schematu Darunavir Krka w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii ART z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir lub, u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/ml, czy też liczba komórek CD4+ wynosi <100 x 10⁶/l (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji skojarzeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang.

Optimised Background Regimen, OBR) innych niż ≥2 NRTI. Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Darunawir nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg (patrz punkty 4.2 i 5.3).

Ciąża

W czasie ciąży darunawir/rytonawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Leczenie darunawirem/kobicystatem w dawkach 800/150 mg przyjmowanych raz na dobę w drugim i trzecim trymestrze ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir, a stężenia Cmin zmniejszyły się o około 90% (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu jest zmniejszone, co może skutkować niewystarczającym wzmocnieniem właściwości farmakokinetycznych. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na darunawir może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonego ryzyka przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.6). Jako alternatywę można rozważyć darunawir z małą dawką rytonawiru.

Pacjenci w podeszłym wieku

Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 i więcej lat są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w

podeszłym wieku, u których częściej występuje obniżona czynność wątroby oraz choroby współistniejące lub stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Ciężkie reakcje skórne

Podczas programu badań klinicznych darunawiru/rytonawiru (N=3 063) u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko (<0,1%) zgłaszano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) oraz zespół Stevensa-Johnsona, zaś po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej.

Darunawir należy odstawić natychmiast w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować, między innymi, ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię.

Wysypka występowała częściej u pacjentów już wcześniej poddawanych terapii schematami darunawir/rytonawir + raltegrawir, w porównaniu do pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8).

Darunawir zawiera ugrupowanie sulfonamidowe. Należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.

Hepatotoksyczność

Podczas stosowania darunawiru zgłaszano przypadki zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np. ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych darunawiru/rytonawiru (N=3063) u 0,5% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną przeciwretrowirusową z zastosowaniem darunawiru/rytonawiru wystąpiło zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane.

W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych.

Przed rozpoczęciem leczenia darunawirem stosowanym w skojarzeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru należy przeprowadzić odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia.

Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania aminotransferazy asparaginianowej/ aminotransferazy alaninowej (AspAT/AlAT) u pacjentów ze współistniejącym pierwotnym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością wątroby lub u pacjentów, u których aktywność aminotransferaz przed podaniem wzrasta, szczególnie podczas pierwszych kilku miesięcy stosowania darunawiru w skojarzeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru.

W przypadku wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów, takich jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia.

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego darunawir jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Ze względu na zwiększenie stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu, darunawir należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani dostosowywanie dawki dla darunawiru/rytonawiru. Ponieważ darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, że zostaną one usunięte w znacznym zakresie podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego nie jest konieczne stosowanie specjalnych środków ostrożności ani dostosowywanie dawki u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru/kobicystatu u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).

Kobicystat zmniejsza szacowany klirens kreatyniny z powodu hamowania wydzielania kanalikowego kreatyniny. Należy wziąć to pod uwagę, jeśli darunawir z kobicystatem podaje się pacjentom, u których szacowany klirens kreatyniny stosowany jest w celu dostosowania dawek jednocześnie podawanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.2 i Charakterystyka Produktu Leczniczego dla kobicystatu).

Obecnie brak jest wystarczających danych, aby ustalić, czy jednoczesne podawanie dyzoproksylu tenofowiru i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych dotyczących czynności nerek w porównaniu ze schematami leczenia obejmującymi dyzoproksyl tenofowiru bez kobicystatu.

Pacjenci z hemofilią

Zgłaszano występowanie nasilonych krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono je, jeśli uprzednio zostało przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Martwica kości

Chociaż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI), odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART).

Pacjentom należy zalecić zasięgnięcie porady lekarskiej w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu CART. Przykłady takiej reakcji to: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) ogniskowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (dawniej Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania, w razie konieczności, odpowiedniego leczenia. Dodatkowo w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).

Interakcje z produktami leczniczymi

Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych. Skutki skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogą zatem być niedoszacowane i wskazany jest kliniczny monitoring bezpieczeństwa stosowania. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi lekami, patrz punkt 4.5.

Wzmacniacz farmakokinetyczny i produkty leczniczetowarzyszące

Darunawir ma różne profile interakcji w zależności od tego, czy związek jest wzmocniony rytonawirem czy też kobicystatem:

• Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej czuły na indukcję CYP3A: jednoczesne stosowanie darunawiru/kobicystatu i silnych induktorów CYP3A jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), a jednoczesne stosowanie słabych i umiarkowanych induktorów CYP3A nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie darunawiru/rytonawiru i darunawiru/kobicystatu z lopinawirem/rytonawirem, ryfampicyną i produktami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

• W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie ma działania indukującego na enzymy lub białka transportowe (patrz punkt 4.5). W przypadku zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat, należy zachować ostrożność przez pierwsze dwa tygodnie leczenia darunawirem/kobicystatem, szczególnie jeśli podczas stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego zwiększano lub dostosowywano dawkę któregokolwiek z równocześnie podawanych produktów leczniczych. W takich przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki podawanego jednocześnieproduktu leczniczego.

Skojarzenie efawirenzu ze wzmocnionym darunawirem może skutkować suboptymalnym stężeniem minimalnym Cmin darunawiru. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w skojarzeniu z darunawirem, należy zastosować schemat dawkowania darunawiru z rytonawirem 600/100 mg dwa razy na dobę. Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Darunavir Krka 600 mg, tabletki (patrz punkt 4.5).

Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiną-P (P-gp; patrz punkt 4.3 i 4.5).

Profil interakcji darunawiru może się różnić w zależności od tego, czy rytonawir, czy też kobicystat

jest stosowany jako wzmacniacz farmakokinetyczny. Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania darunawiru i innych produktów leczniczych mogą się różnić w zależności od tego, czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem, czy też kobicystatem (patrz punkty 4.3 i 4.4), ostrożność wymagana jest również podczas pierwszego leczenia w przypadku zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (rytonawir jako wzmacniacz farmakokinetyczny)

Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy się spodziewać, że stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co skutkuje zmniejszeniem stężenia tych związków w osoczu krwi, a w konsekwencji darunawiru, prowadząc do utraty efektu terapeutycznego i możliwego rozwoju oporności (patrz punkty 4.3 i 4.4). Induktory CYP3A, które są przeciwwskazane, obejmują ryfampicynę, dziurawiec zwyczajny i lopinawir.

Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi, które hamują CYP3A może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi. Nie zaleca się jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A4 oraz konieczne jest zachowanie ostrożności. Interakcje te opisane są w poniższej tabeli interakcji (np. indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak klotrymazol).

Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (kobicystat jako wzmacniacz farmakokinetyczny)

Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez CYP3A, a jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A może spowodować subterapeutyczną ekspozycję na darunawir. Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem: jednoczesne podawanie darunawiru/kobicystatu z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A (np. ziele dziurawca, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego podawania darunawiru/kobicystatu ze słabymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. efawirenz, etrawiryna, newirapina, flutykazon i bozentan) (patrz tabela interakcji poniżej).

W przypadku jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A4 obowiązują te same zalecenia, niezależnie od tego, czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem, czy kobicystatem (patrz punkt powyżej).

Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem

Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Jednoczesne podawanie darunawiru/rytonawiru z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez CYP3A i (lub) CYP2D6 lub transportowane przez P-gp, może powodować zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane.

Darunawiru podawanego razem z małą dawką rytonawiru nie wolno łączyć z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększona ekspozycja układowa wiąże się z poważnymi i (lub) zagrażającymi życiu zdarzeniami niepożądanymi (wąski indeks terapeutyczny) (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z produktami leczniczymi, których czynny metabolit powstaje przy udziale CYP3A, może skutkować zmniejszeniem stężenia tych czynnych metabolitów, potencjalnie prowadząc do utraty działania terapeutycznego (patrz tabela interakcji poniżej).

Ogólnym skutkiem wzmocnienia farmakokinetycznego przez rytonawir był około 14-krotny wzrost ogólnoustrojowej ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu pojedynczej dawki 600 mg darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Dlatego darunawir może być stosowany wyłącznie w skojarzeniu ze wzmacniaczem farmakokinetycznym (patrz punkty 4.4 i 5.2).

W badaniu klinicznym wykorzystującym mieszaninę produktów leczniczych metabolizowanych przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazano wzrost aktywności CYP2C9 i CYP2C19 oraz hamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru/rytonawiru, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez CYP2D6 (takimi jak flekainid, propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych w osoczu, co może nasilać lub przedłużać ich działanie terapeutyczne oraz reakcje niepożądane.

Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (takimi jak warfaryna) i CYP2C19 (takimi jak metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.

Chociaż wpływ na CYP2C8 był badany tylko in vitro, jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszoną ekspozycję układową na te produkty lecznicze, co może zmniejszyć lub skrócić ich efekt terapeutyczny.

Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 i OATP1B3, a jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może spowodować zwiększenie stężenia tych związków w osoczu (np. eteksylanu dabigatranu, digoksyny, statyn i bozentanu; patrz tabela interakcji poniżej).

Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony kobicystatem

Zalecenia dotyczące darunawiru wzmocnionego rytonawirem są podobne do zaleceń dla darunawiru wzmocnionego kobicystatem w odniesieniu do substratów CYP3A4, CYP2D6, glikoproteiny P, OATP1B1 i OATP1B3 (patrz przeciwwskazania i zalecenia przedstawione w podpunkcie powyżej). Kobicystat w dawce 150 mg, podawany z darunawirem w dawce 800 mg raz na dobę, zwiększa parametry farmakokinetyczne darunawiru w sposób porównywalny do rytonawiru (patrz punkt 5.2).

W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani UGT1A1. W celu uzyskania dalszych informacji na temat kobicystatu należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kobicystatu.

Tabela interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Kilka badań dotyczących interakcji (oznaczonych ^# w poniższej tabeli) przeprowadzono dla niższych niż zalecane dawek darunawiru lub według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie). W związku z tym wpływ na jednocześnie podawane produkty lecznicze może być niedoszacowany i wskazany może być kliniczny monitoring bezpieczeństwa.

Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy rytonawir lub kobicystat są stosowane jako wzmacniacze farmakokinetyczne. Dlatego darunawir może mieć inne zalecenia dotyczące jednoczesnego przyjmowaniaz innymi produktami leczniczymi, w zależności od tego, czy związek jest wzmocniony rytonawirem, czy też kobicystatem. Żadnego z badań interakcji przedstawionych w tabeli nie przeprowadzono z darunawirem wzmocnionym kobicystatem. Obowiązują te same zalecenia, o ile nie wskazano inaczej. W celu uzyskania dalszych informacji na temat kobicystatu należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kobicystatu.

Interakcje między darunawirem z rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi wymieniono w tabeli poniżej. Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80- 125% (ND – nie badano).

W poniższej tabeli podano konkretny wzmacniacz farmakokinetyczny, gdy wyszczególnione zalecenia są różne. Gdy zalecenie jest takie samo dla darunawiru podawanego razem z małą dawką rytonawiru lub kobicystatu, stosuje się określenie „wzmocniony darunawir”.

Poniższa lista przykładów interakcji lekowych nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z charakterystyką każdego leku podawanego jednocześnie z darunawirem w celu uzyskania informacji dotyczących szlaków metabolizmu i interakcji, potencjalnych zagrożeń i konkretnych działań, które należy podjąć w odniesieniu do jednoczesnego podawania.

† Skuteczności i bezpieczeństwa stosowania darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i pozostałymi lekami z grupy HIV PI (np. (fos)amprenawir i typranawir) nie oceniono u pacjentów z wirusem HIV. Zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi, terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy ogólnie nie jest zalecana.

‡ Badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu dysoproksylu tenofowiru w dawce 300 mg raz na dobę.

Ciąża

Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane dotyczące zwierząt, a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży.

Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań wpływu na przebieg ciąży z użyciem darunawiru u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

Darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy stosować w okresie ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem.

Leczenie darunawirem/kobicystatem 800/150 mg skutkowało małą ekspozycją na darunawir (patrz punkt 5.2), co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonym ryzykiem przeniesienia zakażenia HIV na dziecko. Nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc. na dobę) jest toksyczny dla potomstwa.

Z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, należy poinformować kobiety, aby nie karmiły piersią podczas stosowania produktu Darunavir Krka.

W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru

szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).

Darunawir w połączeniu z kobicystatem lub rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże u niektórych pacjentów zgłaszano występowanie zawrotów głowy podczas leczenia schematami zawierającymi darunawir podawany jednocześnie z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru. Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W trakcie programu badań klinicznych (obejmujących grupę N=2613 leczonych uprzednio pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę), u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas trwania terapii u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych, jak i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka.

W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa skojarzenia 800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u osób stosujących skojarzenie 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę, uprzednio leczonych. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych.

Było to spowodowane nudnościami o łagodnym nasileniu. Nie rozpoznano nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze 192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii 800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę wynosił 162,5 tygodni.

Podczas badania klinicznego III fazy GS-US-216-130 z darunawirem/kobicystatem (N=313 pacjentów wcześniej nieleczonych oraz leczonych) u 66,5% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Średni czas leczenia wynosił 58,4 tygodnia. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były biegunka (28%), nudności (23%) i wysypka (16%). Poważne działania niepożądane to: cukrzyca, nadwrażliwość (na lek), zespół zapalny rekonstrukcji immunologicznej, wysypka i wymioty.

Informacje na temat kobicystatu można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego kobicystatu.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. SOC) oraz kategorią częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

§ działanie niepożądane zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi charakterystyki produktu leczniczego (rewizja 2, wrzesień 2009), częstość występowania tego działania niepożądanego w warunkach po wprowadzeniu do obrotu została określona przy użyciu „zasady 3”.

* te działania niepożądane nie zostały zgłoszone w badaniach klinicznych z użyciem darunawiru/kobicystatu, ale zostały odnotowane podczas leczenia darunawirem/rytonawirem i można ich oczekiwać również w przypadku darunawiru/kobicystatu.

§ działanie niepożądane zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi

charakterystyki produktu leczniczego (rewizja 2, wrzesień 2009), częstość występowania tego działania niepożądanego w warunkach po wprowadzeniu do obrotu została określona przy użyciu „zasady 3”.

Opis wybranych działań niepożądanych

Wysypka

W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często występując w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępując wraz z podawaniem kolejnych dawek leku. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4. W jednoramiennym badaniu oceniającym darunawir w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i innymi lekami przeciwretrowirusowymi, 2,2% pacjentów przerwało leczenie z powodu wysypki.

Podczas programu klinicznego rozwoju raltegrawiru u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, występowanie wysypki niezależnie od przyczyny stwierdzano częściej przy stosowaniu schematów zawierających darunawir i rytonawir + raltegrawir, w porównaniu do schematów z darunawirem i rytonawirem bez raltegrawiru lub z raltegrawirem bez darunawiru i rytonawiru. Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem występowała z podobną częstością.

Częstości występowania wysypki dostosowane do ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiły, odpowiednio, 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat (PYR); a dla wysypki związanej z lekiem wynosiły, odpowiednio: 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjento-lat. Wysypki stwierdzane podczas badań klinicznych miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie skutkowały przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4).

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

W przypadku stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI,

zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia mięśni i rzadko rabdomiolizy.

Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długoterminową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania (patrz punkt 4.4).

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do wystąpienia reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie watroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię

Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów z hemofilią otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Ocena profilu bezpieczeństwa stosowania darunawiru z rytonawirem u dzieci i młodzieży wykonana została na podstawie analizy danych z 48 tygodni pochodzących z trzech badań II fazy. Badano następujące populacje pacjentów (patrz punkt 5.1):

• 80 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii ART, którym podawano darunawir w postaci tabletek, w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi;

• 21 pacjentów w wieku od 3 do <6 lat i masie ciała od 10 kg do <20 kg (16 uczestników z masą od 15 do <20 kg), zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii ART, którzy otrzymywali darunawir w postaci zawiesiny doustnej, w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi;

• 12 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg niepoddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, którzy otrzymywali darunawir raz na dobę w postaci tabletek, w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1).

Ogólnie, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów w wieku dziecięcym był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych.

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C

U 236 spośród leczonych uprzednio 1968 pacjentów, otrzymujących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli zwiększoną aktywność wątrobowych aminotransferaz zarówno wyjściową, jak i podczas leczenia, niż ci bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Doświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania darunawiru w skojarzeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru u ludzi są ograniczone. Zdrowym ochotnikom podawano pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do

1600 mg w skojarzeniu z rytonawirem i nie obserwowano występowania objawów niepożądanych.

Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania darunawiru.

Postępowanie w przypadku przedawkowania darunawiru polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta.

Darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, dlatego nie jest prawdopodobne, aby dializoterapia mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej.