Trizivir 300 mg + 150 mg + 300 mg tabletki powlekane
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Interakcje z
Ograniczenia
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Trizivir 300 mg + 150 mg + 300 mg
Trizivir jest zalecany w leczeniu dorosłych zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Ten produkt złożony zastępuje trzy składniki (abakawir, lamiwudynę i zydowudynę) podawane w postaci oddzielnych produktów w podobnych dawkach. Zaleca się rozpoczęcie leczenia od osobnego podawania abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w ciągu pierwszych 6-8 tygodni (patrz punkt 4.4). Wybierając produkt złożony, należy uwzględnić nie tylko kryterium przestrzegania przez pacjenta zalecanego reżimu leczenia, ale przede wszystkim przewidywaną skuteczność leczenia oraz ryzyko wynikające z zastosowania każdego z trzech analogów nukleozydów.
Korzystne działanie produktu Trizivir wykazano głównie na podstawie wyników badań przeprowadzonych u pacjentów dotychczas nie leczonych lekami przeciwretrowirusowymi lub u pacjentów z niezaawansowaną chorobą, leczonych niezbyt intensywnie produktami
przeciwretrowirusowymi. W przypadku pacjentów z dużym mianem wirusa (>100 000 kopii/ml)
wybór terapii wymaga szczególnej rozwagi (patrz punkt 5.1).
Ogólnie, supresja wirusologiczna przy zastosowaniu schematu złożonego z trzech leków nukleozydowych może być mniejsza od uzyskanego przy zastosowaniu innych terapii wielolekowych, szczególnie tych zawierających wzmocnione inhibitory proteazy lub nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. W związku z tym zastosowanie produktu Trizivir należy brać pod uwagę jedynie w szczególnych okolicznościach (np. współistniejące zakażenie prątkami gruźlicy).
Przed rozpoczęciem leczenia abakawirem powinno się przeprowadzić badanie obecności alleli
HLA-B*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami alleli HLA-B*5701.
Dawkowanie
Terapia produktem Trizivir powinna być zlecana przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów
zakażonych wirusem HIV.
Zalecana dawka produktu Trizivir u dorosłych pacjentów (18 lat lub powyżej) to jedna tabletka dwa razy na dobę.
Trizivir może być przyjmowany na czczo lub w trakcie posiłków.
W przypadku, gdy zachodzi konieczność przerwania stosowania lub zmniejszenia dawki jednej
z substancji czynnych produktu Trizivir, dostępne są oddzielne produkty abakawiru, lamiwudyny
i zydowudyny.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek
Podczas gdy w przypadku stosowania abakawiru nie zachodzi konieczność zmiany dawki u pacjentów z niewydolnością nerek, stężenia lamiwudyny i zydowudyny są zwiększone u tych pacjentów, na skutek zmniejszenia się klirensu (patrz punkt 4.4). W związku z koniecznością redukcji dawek tych leków, zaleca się stosowanie abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w postaci oddzielnych produktów u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min). Lekarze powinni zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z tych leków. Produktu Trizivir nie należy stosować u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (patrz punkt 4.3 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich produktu Trizivir, chyba że oceni się, że jest to konieczne. U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) konieczne jest ścisłe obserwowanie stanu pacjenta obejmujące, o ile to możliwe, monitorowanie stężenia abakawiru
w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie są obecnie dostępne dane dotyczące farmakokinetyki produktu Trizivir u pacjentów powyżej 65 lat. Ze względu na powszechne w tej grupie wiekowej upośledzenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych, zaleca się stosowanie produktu ze szczególną ostrożnością.
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Trizivir u dzieci
i młodzieży. Brak dostępnych danych.
Modyfikacja dawki u pacjentów z objawami niepożądanymi dotyczącymi układu krwiotwórczego W przypadku obniżenia poziomu hemoglobiny poniżej 9 g/dl lub 5,59 mmol/l lub w przypadku neutropenii poniżej 1,0 x 109/l może być konieczna modyfikacja dawki produktu (patrz punkt 4.3 i 4.4). Ze względu na to, że nie jest możliwa modyfikacja dawki podczas stosowania produktu
Trizivir, abakawir, lamiwudynę i zydowudynę należy zastosować w postaci oddzielnych produktów. Lekarze powinni zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z tych leków.
Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1. Patrz punkty 4.4 i 4.8.
Pacjenci w końcowym stadium choroby nerek.
Ze względu na substancję czynną - zydowudynę, Trizivir jest przeciwwskazany u pacjentów
z neutropenią (<0,75 x 109 /l) lub z nieprawidłowym, obniżonym poziomem hemoglobiny (<7,5 g/dl lub 4,65 mmol/l) (patrz punkt 4.4).
W tym rozdziale uwzględnione zostały specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny. Nie ma dodatkowych środków ostrożności, ani ostrzeżeń specjalnych dotyczących produktu złożonego Trizivir.
Reakcje nadwrażliwości (patrz także punkt 4.8)
Stosowanie abakawiru związane jest z ryzykiem reakcji nadwrażliwości (ang. hypersensitivity reactions, HSR) (patrz punkt 4.8) charakteryzujących się wystąpieniem gorączki i (lub) wysypki oraz innych objawów wskazujących na zmiany wielonarządowe. Obserwowano reakcje nadwrażliwości po zastosowaniu abakawiru, niektóre z nich były zagrażające życiu, a w rzadkich przypadkach zakończyły się zgonem, kiedy nie wdrożono odpowiedniego postępowania.
Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir jest duże u pacjentów z dodatnim wynikiem badania obecności alleli HLA-B*5701. Jednakże, reakcje nadwrażliwości na abakawir były zgłaszane z mniejszą częstością u pacjentów, którzy nie są nosicielami tych alleli.
Z tego względu należy przestrzegać następujących zaleceń:
-
Status nosicielstwa HLA-B*5701 musi zawsze być udokumentowany przed rozpoczęciem leczenia.
-
Nigdy nie należy rozpoczynać leczenia produktem Trizivir u pacjentów, u których występuje HLA-B*5701, ani u pacjentów, u których nie występuje HLA-B*5701 i u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na abakawir podczas wcześniejszego stosowania schematu leczenia zawierającego abakawir (np. Kivexa, Ziagen, Triumeq).
-
Należy natychmiast przerwać leczenie produktem Trizivir, nawet u pacjentów bez alleli HLA-B*5701, jeśli podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości. Opóźnienie przerwania leczenia produktem Trizivir po wystąpieniu nadwrażliwości może prowadzić do wystąpienia zagrażającej życiu reakcji.
-
Po przerwaniu leczenia produktem Trizivir z powodu podejrzenia reakcji nadwrażliwości, pacjent nie może już nigdy przyjmować produktu Trizivir ani innych produktów leczniczych zawierających abakawir (np. Kivexa, Ziagen, Triumeq).
-
Ponowne rozpoczęcie stosowania produktów zawierających abakawir po podejrzeniu wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir może spowodować szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Nawrót jest zwykle cięższy niż reakcja początkowa i może wystąpić zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon.
-
Aby uniknąć ponownego podania abakawiru, pacjentów, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości, należy poinstruować, aby usunęli pozostałe tabletki produktu Trizivir.
Opis kliniczny reakcji nadwrażliwości na abakawir
Reakcje nadwrażliwości na abakawir dobrze scharakteryzowano podczas badań klinicznych oraz w okresie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. Objawy zwykle występowały w ciągu pierwszych sześciu tygodni (mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 11 dni) od rozpoczęcia leczenia abakawirem, chociaż reakcje te mogą wystąpić w dowolnym czasie w trakcie leczenia.
Niemal wszystkie reakcje nadwrażliwości na abakawir obejmują gorączkę i (lub) wysypkę. Inne
objawy przedmiotowe i podmiotowe, które obserwowano w przebiegu reakcji nadwrażliwości na
abakawir, są opisane szczegółowo w punkcie 4.8 (Opis wybranych działań niepożądanych); są to między innymi objawy ze strony układu oddechowego i objawy żołądkowo-jelitowe. Istotne jest, że takie objawy mogą prowadzić do błędnego rozpoznania reakcji nadwrażliwości jako choroby układu oddechowego (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub jako zapalenia żołądka i jelit.
Objawy dotyczące reakcji nadwrażliwości nasilają się podczas trwania leczenia i mogą zagrażać życiu. Te objawy zwykle ustępują po odstawieniu abakawiru.
Rzadko, u pacjentów, którzy przerwali leczenie abakawirem z przyczyn innych niż objawy reakcji nadwrażliwości, występowały również zagrażające życiu reakcje w ciągu kilku godzin po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem (patrz punkt 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych). Ponowne rozpoczęcie podawania abakawiru u tych pacjentów powinno odbywać się w warunkach, gdzie pomoc medyczna jest łatwo dostępna.
Kwasica mleczanowa
Podczas stosowania zydowudyny zgłaszano występowanie kwasicy mleczanowej, zazwyczaj związanej z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Wczesne objawy (objawowy nadmiar mleczanów we krwi), obejmują lekkie objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha), niespecyficzne osłabienie, utratę apetytu, zmniejszenie masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego [szybki i (lub) głęboki oddech] lub objawy neurologiczne (w tym spowolnienie motoryczne).
Kwasica mleczanowa ma wysoką śmiertelność i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek.
Kwasica mleczanowa zwykle występuje po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia.
Jeśli wystąpią objawy nadmiaru mleczanów we krwi i metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii, lub szybkiego zwiększenia aktywności aminotransferaz, leczenie zydowudyną należy przerwać.
Należy zachować ostrożność podczas podawania zydowudyny każdemu pacjentowi (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (obejmującymi przyjmowanie niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Szczególnie narażeni mogą być pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem alfa i rybawiryną.
Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować.
Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego
Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.
Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki
na dziecko.
Lipoatrofia
Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej, która ma związek
z toksycznością mitochondrialną. Częstość występowania i stopień ciężkości lipoatrofii są związane ze skumulowaną ekspozycją. Utrata tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków, może nie być odwracalna po zmianie na leczenie nie zawierające zydowudyny.
Pacjentów należy regularnie badać w celu wykrycia objawów lipoatrofii w trakcie leczenia zydowudyną i produktami zawierającymi zydowudynę (Combivir i Trizivir). W razie podejrzenia rozwoju lipoatrofii, należy zastosować leczenie alternatywne.
Masa ciała i parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się
w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów
i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
Niepożądane reakcje hematologiczne
Można oczekiwać, że u chorych leczonych zydowudyną wystąpi niedokrwistość, neutropenia oraz leukopenia (zwykle wtórna do neutropenii). Występują one częściej przy wyższych dawkach zydowudyny (1200-1500 mg/dobę) oraz u pacjentów z niską rezerwą szpikową przed leczeniem, szczególnie w zaawansowanym stadium zakażenia HIV. U pacjentów leczonych produktem Trizivir należy starannie monitorować parametry hematologiczne (patrz punkt 4.3). Hematologiczne objawy niepożądane nie występują zwykle przed upływem 4-6 tygodnia leczenia. U pacjentów
z zaawansowanym objawowym zakażeniem HIV zaleca się zwykle wykonywanie badań krwi przynajmniej co 2 tygodnie podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia, a później co najmniej raz w miesiącu.
U chorych we wczesnym stadium zakażenia HIV hematologiczne objawy niepożądane występują rzadko. Badania krwi można wykonywać rzadziej, np. co 1-3 miesiące, w zależności od ogólnego stanu pacjenta. Dodatkowo może być konieczna zmiana dawki zydowudyny, jeżeli podczas leczenia produktem Trizivir u pacjentów wystąpi ciężka niedokrwistość lub supresja szpiku lub u pacjentów, u których przed leczeniem stwierdzono zahamowanie czynności szpiku, np. stężenie hemoglobiny
<9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych <1,0 x 109/l (patrz punkt 4.2). Jeżeli odpowiednie dobranie dawki produktu Trizivir nie będzie możliwe, wówczas należy zastosować zydowudynę, abakawir i lamiwudynę jako oddzielne produkty. Lekarze powinni zapoznać się
z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zapalenie trzustki
Notowano pojedyncze przypadki zapalenia trzustki u pacjentów leczonych lamiwudyną
i zydowudyną. Jednak nie jest jasne, czy spowodowane to było przeciwretrowirusowym leczeniem, czy też wynikało z przebiegu choroby HIV. Stosowanie produktu Trizivir należy natychmiast przerwać, jeśli objawy kliniczne lub nieprawidłowe wskaźniki laboratoryjne wskazują na zapalenie trzustki.
Choroby wątroby
Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu zakażenia HBV są dostępne w Charakterystyce Produktu Leczniczego Zeffix.
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Trizivir nie została określona u pacjentów
z istotnymi współistniejącymi chorobami. Nie zaleca się stosowania produktu Trizivir u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).
U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się
z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów.
Jeżeli leczenie produktem Trizivir pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby,
jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre nasilenie objawów zapalenia wątroby (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Zeffix).
U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia.
Pacjenci z jednoczesnym przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C
Jednoczesne zastosowanie rybawiryny z zydowudyną nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości (patrz punkt 4.5).
Dzieci i młodzież
W związku z brakiem wystarczających danych, nie zaleca się stosowania produktu Trizivir u dzieci
i młodzieży. W tej grupie pacjentów reakcje nadwrażliwości są szczególnie trudne do zidentyfikowania.
Zespół reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
Martwica kości
Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów
lub trudności w poruszaniu się.
Zakażenia oportunistyczne
Pacjentów należy pouczyć o tym, że ani Trizivir, ani żaden inny lek przeciwretrowirusowy
nie powoduje wyleczenia z zakażenia wirusem HIV oraz że mogą w dalszym ciągu rozwijać się u nich zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia wirusem HIV. Dlatego też pacjenci ci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób związanych
z zakażeniem HIV.
Zdarzenia sercowo-naczyniowe
Mimo że dostępne dane z badań klinicznych i obserwacyjnych abakawiru wykazują niespójne wyniki, kilka badań sugeruje zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego) u pacjentów leczonych abakawirem. W związku z tym, przepisując produkt Trizivir, należy podjąć działania w celu zminimalizowania wszystkich czynników ryzyka, których modyfikacja jest możliwa (tj. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii).
Ponadto w przypadku leczenia pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, należy rozważyć alternatywne opcje leczenia w stosunku do schematu leczenia zawierającego abakawir.
Podawanie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
U pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, przyjmujących produkt Trizivir, może wystąpić od 1,6 do 3,3-krotnie zwiększona ekspozycja (AUC) na lamiwudynę w porównaniu do pacjentów z klirensem kreatyniny ≥50 ml/min. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z randomizowanych, kontrolowanych badań porównujących stosowanie produktu Trizivir i jego poszczególnych składników oddzielnie u pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, u których dostosowano dawkę lamiwudyny. Podczas pierwotnych badań rejestracyjnych lamiwudyny skojarzonej z zydowudyną, zwiększona ekspozycja na lamiwudynę była powiązana z większym odsetkiem toksycznego wpływu na krew (neutropenią i niedokrwistością), chociaż przerwanie leczenia spowodowane neutropenią lub niedokrwistością miało miejsce u <1% pacjentów. Mogą wystąpić inne działania niepożądane związane z lamiwudyną (takie jak zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zaburzenia czynności wątroby).
Pacjentów przyjmujących produkt Trizivir, u których klirens kreatyniny utrzymuje się na poziomie 30-49 ml/min, należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z lamiwudyną, zwłaszcza toksycznego wpływu na krew. W przypadku wystąpienia bądź nasilenia objawów neutropenii lub niedokrwistości, wskazane jest dostosowanie dawki lamiwudyny, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami, co nie jest możliwe przy zastosowaniu produktu Trizivir. Należy przerwać stosowanie produktu Trizivir i ustalić schemat leczenia opierając się o jego poszczególne składniki.
Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Nie ma dotychczas wystarczających danych odnośnie skuteczności i bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania produktu Trizivir z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (ang. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI) lub inhibitorami proteazy (ang. protease inhibitors, PI) (patrz punkt 5.1).
Produktu leczniczego Trizivir nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę.
Należy unikać stosowania stawudyny z zydowudyną w tym samym czasie (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
Substancje pomocnicze
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za
„wolny od sodu”.
Trizivir zawiera abakawir, lamiwudynę i zydowudynę, dlatego podczas jego stosowania mogą wystąpić wszelkiego rodzaju interakcje typowe dla każdej z tych substancji. Badania kliniczne wykazały, że nie ma istotnych klinicznie interakcji pomiędzy abakawirem, lamiwudyną i zydowudyną.
Abakawir jest metabolizowany przez enzymy glukuronylotransferazy UDP (UGT - UDP-glucuronyltransferase) oraz przez dehydrogenazę alkoholową; jednoczesne podawanie induktorów lub inhibitorów enzymów UGT lub ze związkami eliminowanymi przez dehydrogenazę alkoholową może zmieniać narażenie na abakawir. Zydowudyna jest przede wszystkim metabolizowana przez enzymy UGT; jednoczesne podanie induktorów lub inhibitorów enzymów UGT może zmienić narażenie na zydowudynę. Lamiwudyna jest usuwana z organizmu przez nerki. Aktywne wydzielanie lamiwudyny do moczu w nerkach odbywa się pod wpływem nośników kationów organicznych (OCTs - organic cation transporters); jednoczesne podawanie lamiwudyny z inhibitorami OCT może zwiększać narażenie na lamiwudynę.
Abakawir, lamiwudyna i zydowudyna nie są znacząco metabolizowane z udziałem enzymów cytochromu P450 (takich jak CYP 3A4, CYP 2C9 i CYP 2D6), ani nie mogą pobudzać tego układu enzymów. Lamiwudyna i zydowudyna nie hamują enzymów cytochromu P450. Abakawir wykazuje ograniczone możliwości hamowania procesów metabolicznych z udziałem enzymu CYP 3A4.
Badania in vitro wykazały, że abakawir nie hamuje enzymów CYP 2C9 ani CYP 2D6 oraz że może hamować cytochrom P450 1A1 (CYP 1A1). Dlatego też możliwość interakcji z przeciwretrowirusowymi inhibitorami proteazy, nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie z udziałem enzymów P450 jest nieznaczna.
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Poniższa lista interakcji nie może być uznana za wyczerpującą, ale jest reprezentatywna dla badanych grup leków.
| Leki według grupy terapeutycznej | InterakcjeZmiana średnichgeometrycznych (%) (Możliwy mechanizm) | Zalecenia dotyczące podawania skojarzonego |
| PRZECIWRETROWIRUSOWE PRODUKTY LECZNICZE | ||
| Dydanozyna/Abakawir | Nie ma badań interakcji leków. | Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu. |
| Dydanozyna/Lamiwudyna | Nie ma badań interakcji leków. | |
| Dydanozyna/Zydowudyna | Nie ma badań interakcji leków. | |
| Stawudyna/Abakawir | Nie ma badań interakcji leków. | Jednoczesne stosowanienie jest zalecane. |
| Stawudyna/Lamiwudyna | Nie ma badań interakcji leków. | |
| Stawudyna/Zydowudyna | Antagonizm in vitro pomiędzy stawudyną i zydowudyną dotyczący aktywności przeciw HIV może powodowaćzmniejszenie skuteczności obu leków. | |
| LEKI PRZECIWZAKAŹNE | ||
| Atowakwon/Abakawir | Nie ma badań interakcji leków. | Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie klinicznenie jest znane. |
| Atowakwon/Lamiwudyna | Nie ma badań interakcji leków. | |
| Atowakwon/Zydowudyna (750 dwa razy na dobę z posiłkiem/200 mg trzy razy nadobę) | Zydowudyna AUC ↑33%Atowakwon AUC ↔ | |
| Klarytromycyna/Abakawir | Nie ma badań interakcji leków. | Oddzielne podanie produktu |
| Klarytromycyna/Lamiwudyna | Nie ma badań interakcji leków. | Combivir i klarytromycyny w odstępie przynajmniej 2 godzin. |
| Klarytromycyna/Zydowudyna(500 mg dwa razy nadobę/100 mg co 4 godziny) | Zydowudyna AUC ↓12% | |
| Trimetoprim/sulfometoksazol(Ko-trimoksazol)/Abakawir | Nie ma badań interakcji leków. | Nie ma potrzeby dostosowania dawki produktu Trizivir, chyba że pacjent ma niewydolność nerek (patrz punkt 4.2).W razie zalecenia jednoczesnego podawania z ko-trimoksazolem pacjenci powinni być klinicznie obserwowani. Duże dawkitrimetoprimu/sulfametoksazolu do leczenia zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy nie były badane i należy unikać ichstosowania. |
| Trimetoprim/sulfometoksazol (Ko-trimoksazol)/Lamiwudyna (160 mg/800 mg raz na dobę przez 5 dni/300 mg w dawce pojedynczej) | Lamiwudyna: AUC ↑40%Trimetoprim: AUC ↔Sulfometoksazol: AUC ↔(zahamowanie aktywnościnośnika kationów organicznych) | |
| Trimetoprim/sulfometoksazol(Ko-trimoksazol)/Zydowudyna | Nie ma badań interakcji leków. | |
| LEKI PRZECIWGRZYBICZE | ||
| Flukonazol/Abakawir | Nie ma badań interakcji leków. | Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8). |
| Flukonazol/Lamiwudyna | Nie ma badań interakcji leków. | |
| Flukonazol/Zydowudyna (400 mg raz na dobę/200 mg trzy razy na dobę) | Zydowudyna AUC ↑74%(inhibicja UGT) | |
| LEKI PRZECIWPRĄTKOWE | ||
| Ryfampicyna/Abakawir | Nie ma badań interakcji leków. Możliwe nieznaczne zwiększenie stężenia abakawiruw osoczu, na drodze indukcji UGT. | Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania. |
| Ryfampicyna/Lamiwudyna | Nie ma badań interakcji leków. | Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania. |
| Ryfampicyna/Zydowudyna(600 mg raz na dobę/200 mg trzy razy nadobę) | Zydowudyna AUC ↓48%(indukcja UGT) | |
| LEKI PRZECIWDRGAWKOWE | ||
| Fenobarbital/Abakawir | Nie ma badań interakcji | Dane niewystarczające |
| leków. | do określenia zaleceń | |
| Możliwe nieznaczne | dotyczących zmiany | |
| zmniejszenie stężenia | dawkowania. | |
| abakawiru w osoczu na | ||
| drodze indukcji UGT. | ||
| Fenobarbital/Lamiwudyna | Nie ma badań interakcji | |
| leków. | ||
| Fenobarbital/Zydowudyna | Nie ma badań interakcji | |
| leków. | ||
| Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia zydowudyny w osoczu na drodze indukcji UGT. | ||
| Fenytoina/Abakawir | Nie ma badań interakcji leków.Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia abakawiru w osoczu na drodze indukcji UGT. | Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania.Należy obserwować stężenie fenytoiny. |
| Fenytoina/Lamiwudyna | Nie ma badań interakcji leków. | |
| Fenytoina/Zydowudyna | Fenytoina AUC ↑↓ | |
| Kwas walproinowy/Abakawir | Nie ma badań interakcji leków. | Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8). |
| Kwas walproinowy/Lamiwudyna | Nie ma badań interakcjileków. | |
| Kwas walproinowy/Zydowudyna (250 mg lub 500 mg trzy razy na dobę/100 mg trzy razy na dobę) | Zydowudyna AUC ↑80% (inhibicja UGT) | |
| LEKI PRZECIWHISTAMINOWE (ANTAGONISTA HISTAMINOWEGO RECEPTORAH2) | ||
| Ranitydyna/Abakawir | Nie ma badań interakcji leków. | Nie ma potrzeby dostosowania dawki. |
| Ranitydyna/Lamiwudyna | Nie ma badań interakcji leków. | |
| Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne.Ranitydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationów organicznych. | ||
| Ranitydyna/Zydowudyna | Nie ma badań interakcji leków. | |
| Cymetydyna/Abakawir | Nie ma badań interakcji | Nie ma potrzeby |
| leków. | dostosowania dawki. | |
| Cymetydyna/Lamiwudyna | Nie ma badań interakcji | |
| leków. | ||
| Klinicznie znaczące | ||
| interakcje mało | ||
| prawdopodobne. | ||
| Cymetydyna tylko | ||
| częściowo eliminowana | ||
| przez nerkowy układ | ||
| nośników kationów | ||
| organicznych. | ||
| Cymetydyna/Zydowudyna | Nie ma badań interakcji leków. | |
| LEKI CYTOTOKSYCZNE | ||
| Kladrybina/lamiwudyna | Nie badano interakcji.In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu. Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudynyz kladrybiną. | Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). |
| OPIOIDY | ||
| Metadon/Abakawir(40 do 90 mg raz na dobę przez 14 dni/600 mg w dawce pojedynczej, następnie 600 mg dwa razy na dobę przez14 dni) | Abakawir: AUC ↔Cmax ↓35%Metadon: CL/F ↑22% | Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celuwychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8).U większości pacjentów, konieczność dostosowania dawki metadonu mało prawdopodobna; niekiedy może być potrzebne ponowne dostosowanie dawkimetadonu |
| Metadon/Lamiwudyna | Nie ma badań interakcji leków. | |
| Metadon/Zydowudyna(30 do 90 mg raz na dobę/200 mg co 4 godziny) | Zydowudyna AUC ↑43% Metadon AUC ↔ | |
| RETINOIDY | ||
| Składniki retinoidów(np. izotretynoina)/Abakawir | Nie ma badań interakcji leków.Możliwe interakcje spowodowane wspólną drogą eliminacji przez dehydrogenazę alkoholową. | Brak wystarczających danych do sformułowania zaleceń dotyczących dostosowania dawki. |
| Składniki retinoidów(np. izotretynoina)/Lamiwudyna Brak badań dotyczących interakcji. | Nie ma badań interakcji leków. | |
| Składniki retinoidów (np. izotretynoina) /Zydowudyna | Nie ma badań interakcji leków. | |
| LEKI ZWIĘKSZAJĄCE WYDALANIE KWASU MOCZOWEGO | ||
| Probenecyd/Abakawir | Nie ma badań interakcji leków. | Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celuwychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrzpunkt 4.8). |
| Probenecyd/Lamiwudyna | Nie ma badań interakcjileków. | |
| Probenecyd/Zydowudyna(500 mg cztery razy na dobę/2 mg/kg mc. trzy razy na dobę) | Zydowudyna AUC↑106%(inhibicja UGT) | |
| INNE | ||
| Etanol/Abakawir(0,7 g/kg w dawce pojedynczej/600 mg w dawce pojedynczej) | Abakawir: AUC ↑41% Etanol: AUC ↔(inhibicja dehydrogenazy alkoholowej) | Nie ma potrzeby dostosowania dawki. |
| Etanol/Lamiwudyna | Nie ma badań interakcji leków. | |
| Etanol/Zydowudyna | Nie ma badań interakcji leków. | |
| Roztwór sorbitolu (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) / Lamiwudyna | Pojedyncza dawka lamiwudyny w postaci roztworu doustnego 300 mgLamiwudyna:AUC ↓ 14%; 32%; 36%Cmax ↓ 28%; 52%, 55%. | Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu Trizivir z produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol).Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1, w sytuacjach, gdy nie można uniknąć długotrwałegopodawania skojarzonego. |
| Riocyguat i abakawir | Riocyguat ↑W warunkach in vitro abakawir hamuje enzym CYP 1A1. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki riocyguatu (0,5 mg) pacjentom zakażonym HIV, przyjmującym w skojarzeniu abakawir, dolutegrawir i lamiwudynę (w dawce600 mg/50 mg/300 mg raz na dobę), powodowało około 3-krotne zwiększenie AUC(0-∞) riocyguatu, w porównaniu do historycznych wartościAUC(0-∞) riocyguatu, | Może być konieczne zmniejszenie dawki riocyguatu. W celu sprawdzenia zaleceń dotyczących dawkowania riocyguatu, należy zapoznać się informacją o tym leku. |
| zgłaszanych u osób zdrowych. |
Skróty: ↑ = zwiększenie; ↓=zmniejszenie; ↔= brak znaczącej zmiany; AUC=pole pod krzywą stężenia do czasu; Cmax=stężenie maksymalne; CL/F=klirens po podaniu doustnym
Zaostrzenie niedokrwistości spowodowanej rybawiryną notowano wtedy, gdy zydowudyna była częścią schematu stosowanego do leczenia HIV, chociaż dokładny mechanizm nie został wyjaśniony.
Jednoczesne stosowanie rybawiryny z zydowudyną nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości (patrz punkt 4.4)
Należy rozważyć zastąpienie zydowudyny w złożonym schemacie leczenia przeciwretrowirusowego, jeżeli taki już został rozpoczęty. Byłoby to szczególnie istotne u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła niedokrwistość wywołana przez zydowudynę.
Równoczesne leczenie, szczególnie leczenie ostrych stanów chorobowych, z zastosowaniem produktów leczniczych o potencjalnym działaniu mielosupresyjnym (np. pentamidyny podawanej ogólnie, dapsonu, pirymetaminy, ko-trimoksazolu, amfoterycyny, flucytozyny, gancyklowiru, interferonu, winkrystyny, winblastyny i doksorubicyny), może również zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zydowudyny (patrz punkt 4.8). W przypadku konieczności jednoczesnego podawania produktu Trizivir
i któregokolwiek z tych leków należy szczególnie uważnie monitorować czynność nerek i parametry hematologiczne, a w razie konieczności zmniejszyć dawki jednego lub kilku leków.
Ograniczone dane z badań klinicznych nie wykazują istotnego zwiększenia ryzyka działań niepożądanych zydowudyny w przypadku jej jednoczesnego podawania z ko-trimoksazolem (patrz powyższa informacja o interakcjach, odnosząca się do lamiwudyny i ko-trimoksazolu), pentamidyną w postaci aerozolu, pirymetaminą i acyklowirem w dawkach stosowanych w profilaktyce.
Ciąża
Co do zasady, w przypadku decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszenia ryzyka przeniesienia wirusa HIV na noworodka, należy brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet
w ciąży. Aktualnie wykazano znaczne zmniejszenie częstości przenoszenia zakażenia HIV z matki
na płód po zastosowaniu zydowudyny u kobiet ciężarnych oraz później u noworodka. Nie ma informacji dotyczących stosowania produktu Trizivir w okresie ciąży.
Pewna ilość danych dotyczących skojarzonego stosowania u kobiet w ciąży poszczególnych substancji czynnych abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny, wskazuje na brak toksyczności wywołującej wady rozwojowe (ponad 300 wyników dotyczących narażenia w pierwszym trymestrze). Duża ilość danych dotyczących kobiet w ciąży przyjmujących lamiwudynę lub zydowudynę wskazuje na brak toksyczności wywołującej wady rozwojowe (ponad 3000 wyników dotyczących narażenia na każdą
z substancji, z czego 2000 wyników obejmowało jednoczesne narażenie na lamiwudynę
i zydowudynę).
Pewna ilość danych (ponad 600 wyników z pierwszego trymestru) wskazuje na brak toksyczności abakawiru wywołującej wady rozwojowe. Ryzyko wystąpienia wad rozwojowych jest mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę wspomnianą powyżej dość dużą ilość dostępnych danych.
Substancje czynne produktu Trizivir mogą hamować replikację DNA komórkowego. Zydowudyna była karcynogenem przezłożyskowym w jednym badaniu na zwierzętach, a na modelach zwierzęcych wykazano rakotwórczość abakawiru (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.
U pacjentek jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby, leczonych produktem leczniczym zawierającym lamiwudynę, takim jak produkt Trizivir, które w trakcie leczenia zaszły w ciążę, należy rozważyć możliwość nawrotu zapalenia wątroby po przerwaniu stosowania lamiwudyny.
Zaburzenia mitochondrialne
W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4).
Karmienie piersią
Abakawir i jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów. Abakawir również przenika do mleka u ludzi.
Na podstawie danych od ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w surowicy dzieci karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w osoczu matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych u karmionych piersią dzieci, które ukończyły 24. tydzień życia. Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy.
Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg zydowudyny kobiecie zakażonej HIV, średnie stężenie zydowudyny było podobne w mleku matki i w osoczu.
Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.
Płodność
W badaniach prowadzonych na zwierzętach wykazano, że ani abakawir, ani lamiwudyna, ani zydowudyna nie mają wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Wykazano, że zydowudyna nie wpływa na liczbę, morfologię lub ruchliwość plemników u mężczyzn.
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu Trizivir na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów
i obsługiwaniu maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz możliwe działania niepożądane produktu Trizivir.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Zgłaszano reakcje niepożądane abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w przypadku stosowania oddzielnego lub w skojarzeniu, w terapii zakażenia wirusem HIV. Ponieważ Trizivir zawiera abakawir, lamiwudynę i zydowudynę, można się spodziewać wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z wszystkimi trzema substancjami.
Tabelaryczna lista reakcji niepożądanych opisywanych dla poszczególnych substancji czynnych
Zgłoszone reakcje niepożądane dotyczące abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny zostały przedstawione w Tabeli 1. Zostały one wymienione poniżej według klasyfikacji układów, narządów których dotyczą i częstości występowania. Częstość jest określona następująco: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Należy jednak zachować ostrożność w przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów w celu wyeliminowania możliwości reakcji nadwrażliwości.
Tabela 1: Reakcje niepożądane opisywane dla poszczególnych substancji czynnych produktu Trizivir.
| Abakawir | Lamiwudyna | Zydowudyna |
| WAŻNE: informacje dotyczące nadwrażliwości na abakawir, patrz poniżej w punkcie Opis wybranych działań niepożądanychReakcje nadwrażliwości na abakawir | ||
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | ||
| Niezbyt czesto: neutropenia, niedokrwistość (czasami ciężkie), trombocytopenia Bardzo rzadko: aplazja układu czerwonokrwinkowego | Często: niedokrwistość, neutropenia i leukopenia Niezbyt często: pancytopenia z hipoplazją szpiku kostnego oraz trombocytopeniaRzadko: czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego Bardzo rzadko: niedokrwistośćaplastyczna | |
| Zaburzenia układu immunologicznego | ||
| Często: reakcja nadwrażliwości | ||
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | ||
| Często: jadłowstręt Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa | Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa | Rzadko: kwasica metaboliczna pod nieobecność hipoksemii, jadłowstręt |
| Zaburzenia psychiczne | ||
| Rzadko: niepokój, depresja | ||
| Zaburzenia układu nerwowego | ||
| Często: bóle głowy | Często: bóle głowy, bezsennośćBardzo rzadko: neuropatia obwodowa (parestezje) | Bardzo często: bóle głowy Czesto: zawroty głowy Rzadko: drgawki, zaburzeniapostrzegania, bezsenność, parestezje, senność |
| Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego | ||
| Rzadko: kardiomiopatia | ||
| Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia | ||
| Często: kaszel, objawy ze strony nosa | Niezbyt często: dusznośćRzadko: kaszel | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | ||
| Często: nudności, wymioty, biegunkaRzadko: zapalenie trzustki | Często: nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka Rzadko: zapalenie trzustki, zwiększenie aktywności amylazy w surowicy | Bardzo często: nudności Często: wymioty, bóle brzucha i biegunkaNiezbyt często: wzdęciaRzadko: zapalenie trzustki,dyspepsja, przebarwienia błony śluzowej, zaburzenia smaku |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | ||
| Niezbyt często: przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT),Rzadko: zapalenie wątroby | Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny we krwiRzadko: choroby wątroby, takie jak ciężka hepatomegaliaze stłuszczeniem | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | ||
| Często: wysypka (bez objawów ogólnych) Bardzo rzadko: martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona i rumieńwielopostaciowy | Często: wysypka, łysienie | Niezbyt często: wysypka i świądRzadko: pokrzywka, przebarwienia paznokci i skóry, potliwość |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | ||
| Często: bóle stawowe, choroby mięśniRzadko: rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych | Często: bóle mięśniNiezbyt często: miopatia | |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | ||
| Rzadko: częstomocz | ||
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | ||
| Rzadko: ginekomastia | ||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | ||
| Często: gorączka, letarg, zmęczenie | Często: gorączka, zmęczenie, złe samopoczucie | Często: złe samopoczucie Niezbyt często: gorączka, uogólnione bóle i osłabienie Rzadko: dreszcze, bóle w klatce piersiowej i zespół objawówgrypopodobnych |
Wiele z wymienionych w tabeli reakcji niepożądanych występuje często (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, letarg, wysypka) u pacjentów nadwrażliwych na abakawir. Z tego powodu pacjentów z jakimkolwiek z tych objawów należy dokładnie zbadać, czy nie występuje u nich reakcja nadwrażliwości (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko stwierdzano przypadki rumienia wielopostaciowego, zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej martwicy naskórka u pacjentów, u których nie można było wykluczyć reakcji nadwrażliwości na abakawir. W takich przypadkach produkty lecznicze zawierające abakawir należy trwale odstawić.
Opis wybranych działań niepożądanych
Nadwrażliwość na abakawir
Objawy przedmiotowe i podmiotowe tej reakcji nadwrażliwości są wymienione poniżej. Zostały one zidentyfikowane albo na podstawie badań klinicznych albo na podstawie danych z nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu do obrotu. Objawy zaobserwowane u co najmniej 10% pacjentów z reakcją nadwrażliwości są zaznaczone pogrubioną czcionką.
Prawie wszyscy pacjenci, u których rozwijają się reakcje nadwrażliwości, mają gorączkę i (lub) wysypkę (zazwyczaj plamisto-grudkową lub pokrzywkową), jako część zespołu chorobowego, jednak występowały reakcje bez wysypki lub gorączki. Inne kluczowe objawy obejmują objawy ze strony przewodu pokarmowego, układu oddechowego oraz objawy ogólnoustrojowe, takie jak ospałość i złe samopoczucie.
| Skóra | Wysypka (zwykle plamisto-grudkowa lub pokrzywkowa) |
| Układ pokarmowy | Nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, owrzodzenie jamy ustnej |
| Układ oddechowy | Duszność, kaszel, ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, niewydolność oddechowa |
| Różne | Gorączka, letarg, złe samopoczucie, obrzęki, limfadenopatia, niedociśnienie, zapalenie spojówek, reakcje anafilaktyczne |
| Zaburzenia neurologiczne i psychiczne | Bóle głowy, parestezje |
| Zaburzenia hematologiczne | Limfopenia |
| Wątroba i trzustka | Podwyższone wyniki badań czynności wątroby, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe | Bóle mięśni, rzadko rozpad mięśni, bóle stawów, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej |
| Zaburzenia urologiczne | Zwiększone stężenie kreatyniny, niewydolność nerek |
Objawy związane z reakcją nadwrażliwości nasilają się w przypadku kontynuowania leczenia i mogą zagrażać życiu, a w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu.
Ponowne podanie abakawiru po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości na abakawir powoduje szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Taki nawrót reakcji nadwrażliwości ma zazwyczaj cięższy przebieg niż reakcja początkowa i może obejmować zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon. Podobne reakcje obserwowano również niezbyt często po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem u pacjentów, u których wystąpił tylko jeden z głównych objawów nadwrażliwości (patrz wyżej) przed przerwaniem leczenia abakawirem, oraz, w bardzo rzadkich przypadkach, u pacjentów, u których ponownie rozpoczęto leczenie i którzy poprzednio nie mieli objawów reakcji nadwrażliwości (tj. pacjentów, których wcześniej uznano za tolerujących abakawir).
Reakcje niepożądane dotyczące układu krwiotwórczego związane z zydowudyną
Niedokrwistość, neutropenia i leukopenia występują częściej podczas stosowania leku w wyższych dawkach (1200-1500 mg/dobę) oraz u pacjentów w zaawansowanym stadium zakażenia HIV (zwłaszcza jeśli już przed zastosowaniem terapii notowano zmniejszoną rezerwę szpikową) oraz zwłaszcza u pacjentów z mianem komórek CD4 poniżej 100/mm3. W takim przypadku może okazać się niezbędna redukcja dawek leku lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.4). Niedokrwistość może wymagać przetoczenia krwi.
Częstość występowania neutropenii była wyższa u tych pacjentów, u których w momencie rozpoczęcia leczenia zydowudyną liczba neutrofili oraz stężenia hemoglobiny i witaminy B12 w surowicy były niskie.
Kwasica mleczanowa
Podczas stosowania zydowudyny obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone śmiercią, zazwyczaj związane z ciężkim powiększeniem i stłuszczeniem wątroby (patrz punkt 4.4).
Lipoatrofia
Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej, w szczególności
w obrębie twarzy, kończyn i pośladków. Pacjentów przyjmujących Trizivir należy często badać i przeprowadzać wywiad w celu wykrycia objawów lipoatrofii. W razie stwierdzenia rozwoju lipoatrofii, nie należy kontynuować leczenia produktem Trizivir (patrz punkt 4.4).
Parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększać się masa ciała oraz stężenia lipidów
i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
Zespół reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić
nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego
pacjenta (reakcji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
Martwica kości
Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART).
Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Doświadczenia dotyczące przedawkowania produktu Trizivir są ograniczone. Nie odnotowano żadnych specyficznych objawów przedmiotowych i podmiotowych po ostrym przedawkowaniu abakawiru, zydowudyny lub lamiwudyny, z wyjątkiem tych, które są wymieniane jako reakcje niepożądane.
W przypadku przedawkowania należy obserwować, czy nie wystąpią u pacjenta objawy zatrucia (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności należy wdrożyć standardowe leczenie objawowe. Ponieważ lamiwudyna poddaje się dializie, zastosowanie ciągłej hemodializy może okazać się skuteczne w przypadku jej przedawkowania, nie zostało to jednak zbadane. Wydaje się, że hemodializa i dializa otrzewnowa mają ograniczony wpływ na eliminację zydowudyny, ale wzmagają one eliminację jej glukuronidowego metabolitu. Nie wiadomo, czy abakawir może zostać usunięty z organizmu
w wyniku dializy otrzewnowej lub hemodializy.
Właściwości farmakologiczne - Trizivir 300 mg + 150 mg + 300 mg
Grupa farmakoterapeutyczna
Złożone produkty lecznicze przeciwwirusowe stosowane ogólnie w leczeniu zakażeń HIV, kod ATC: J05AR04.
Mechanizm działania
Abakawir, lamiwudyna i zydowudyna są nuklezydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy
i silnymi selektywnymi inhibitorami replikacji wirusa HIV-1 i HIV-2.
Wszystkie trzy substancje są kolejno metabolizowane przez wewnątrzkomórkowe kinazy
do odpowiednich 5’-trójfosforanów (TP). Trójfosforan lamiwudyny i trójfosforan karbowiru (aktywna trójfosforanowa postać abakawiru) i trójfosforan zydowudyny stanowią substraty i są zarazem kompetycyjnymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (RT) wirusa HIV. Niemniej jednak głównym mechanizmem ich działania przeciwwirusowego jest włączanie się w postaci monofosforanów
do łańcucha DNA wirusa, prowadzące do zakończenia replikacji. Trójfosforany abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny wykazują znacząco mniejsze powinowactwo do polimeraz DNA komórek gospodarza.
W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między lamiwudyną,
a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: abakawir, dydanozyna i newirapina).
W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między zydowudyną,
a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: dydanozyna i interferon-alfa). Przeciwwirusowe działanie abakawiru w hodowlach komórkowych nie było antagonizowane, gdy lek był stosowany w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI): dydanozyną, emtrycytabiną, stawudyną lub tenofowirem, nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) newirapiną lub inhibitorem proteazy (PI) amprenawirem.
Oporność in vitro
Oporność HIV-1 na lamiwudynę jest związana ze zmianą M184I, lub częściej, M184V w łańcuchu aminokwasów w pobliżu aktywnego miejsca odwrotnej transkryptazy wirusowej.
Oporne na abakawir szczepy wirusa HIV-1 wyizolowano in vitro i są one związane ze specyficznymi genotypowymi zmianami w regionie kodonu (kodony M184V, K65R, L74V i Y115F) odwrotnej transkryptazy (RT). Oporność na abakawir rozwija się stosunkowo powoli in vitro wymagając wielokrotnych mutacji dla klinicznie istotnego zwiększenia w EC50 w porównaniu do dzikiego szczepu wirusa.
Oporność in vivo (pacjenci wcześniej nieleczeni)
Warianty M184V lub M184I powstają u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych schematami przeciwwirusowymi zawierającymi lamiwudynę. Większość pacjentów doświadczających niepowodzenia klinicznego w schemacie zawierającym abakawir w rejestracyjnych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Combivir (połączenie stałych dawek lamiwudyny i zydowudyny) wykazała albo brak zmian związanych z NRTI w stosunku do wyjściowych (15%) lub tylko selekcję M184V albo M184I (78%). Całkowita częstość selekcji dla M184V albo M184I była wysoka (85%), a selekcji L74V, K65R i Y115F nie obserwowano (patrz Tabela). Pojawiały się również mutacje analogów tymidyny (TAM), które są selekcjonowane przez zydowudynę (8%).
| Leczenie | Abakawir + Combivir |
| Liczba pacjentów | 282 |
| Liczba niepowodzeń wirusologicznych | 43 |
| Liczba genotypów “On-Therapy” | 40 (100%) |
| K65R | 0 |
| L74V | 0 |
| Y115F | 0 |
| M184V/I | 34 (85%) |
| TAMs1 | 3 (8%) |
1 Liczba pacjentów z ≥1mutacją analogów tymidyny (TAM).
TAM mogły być selekcjonowane, kiedy analogi tymidyny były kojarzone z abakawirem. W jednej metaanalizie ośmiu badań klinicznych TAM nie były selekcjonowane przez schematy zawierające abakawir bez zydowudyny (0/127), ale były selekcjonowane przez schematy zawierające abakawir i Combivir (3/40, 8%). Dodatkowo, selekcja L74V i K65R była zmniejszona podczas podawania
z ZDV (K65R: bez ZDV: 13.127, 10%; z ZDV: 1/86, 1%; L74V: bez ZDV: 51/127, 40%; z ZDV: 2/86, 2%).
Oporność in vivo (pacjenci uprzednio leczeni)
Warianty M184V lub M184I powstają u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych schematami przeciwwirusowymi zawierającymi lamiwudynę i powodują wysoki poziom oporności na lamiwudynę. Dane z badań in vitro zmierzają w kierunku świadczącym, że kontynuacja stosowania
lamiwudyny jako sposobu leczenia przeciwretrowirusowego, pomimo wystąpienia mutacji M184V, zapewnia szczątkową aktywność przeciwretrowirusową (prawdopodobnie z powodu osłabionej żywotności wirusowej). Kliniczne znaczenie tych doniesień nie zostało określone. Bardzo ograniczona liczba danych klinicznych uniemożliwia wyciągnięcie wiarygodnych wniosków w tej kwestii.
Niemniej jednak należy preferować rozpoczęcie stosowania aktywnych NRTI niż utrzymywanie leczenia lamiwudyną. Dlatego też utrzymywanie leczenia lamiwudyną pomimo wystąpienia mutacji M184V należy rozważać tylko w przypadku braku dostępnych innych aktywnych NRTI.
Podobnie, obecność TAM przynosi zwiększenie oporności na ZDV.
Znaczące klinicznie zmniejszenie wrażliwości na abakawir wykazano w szczepach wyizolowanych od leczonych wcześniej pacjentów z niekontrolowanym namnażaniem wirusów opornych na inne inhibitory nukleozydów. W metaanalizie pięciu badań klinicznych, w których abakawir był dodany w celu zintensyfikowania leczenia, u 123 spośród 166 pacjentów (74%) występowała mutacja M184V/I, u 50 (30%) - T215Y/F, u 45 (27%) - M41L, u 30 (18%) - K70R, a u 25 (15%) - D67N.
Nie występowała mutacja K65R, a mutacje L74V i Y115F były niezbyt częste (≤3%). Modelowanie regresją logarytmiczną prognostycznej wartości genotypu [dostosowanej do wartości początkowej HIV-1 RNA (vRNA) w osoczu, liczby komórek CD4+, liczby i czasu trwania wcześniejszych kuracji przeciwretrowirusowych] wykazało, że występowanie 3 lub więcej mutacji związanych z opornością na NRTI była związana ze zmniejszoną odpowiedzią w 4. tygodniu (p=0,015) lub 4 albo więcej mutacji średnio w 24. tygodniu (p≤0,012). Dodatkowo wprowadzenie aminokwasu na pozycji 69
lub mutacja Q151M, zazwyczaj znajdowana w powiązaniu z A62V, V751, F77L i Y116F, powoduje wysoki poziom oporności na abakawir.
| Początkowa mutacja odwrotnej transkryptazy | Tydzień 4.(n = 166) | ||
| n | Średnia zmiana vRNA(log10 c/ml) | Odsetek z<400 kopii/ml v. RNA | |
| Brak | 15 | -0,96 | 40% |
| Tylko M184V | 75 | -0,74 | 64% |
| Dowolna pojedyncza mutacja NRTI | 82 | -0,72 | 65% |
| Dowolne dwie mutacje związane z NRTI | 22 | -0,82 | 32% |
| Dowolne trzy mutacje związane z NRTI | 19 | -0,30 | 5% |
| Cztery lub więcej mutacji związanych z NRTI | 28 | -0,07 | 11% |
Oporność fenotypowa i oporność krzyżowa
Aby wystąpiła oporność fenotypowa na abakawir konieczna jest mutacja M184V z przynajmniej jedną, inną mutacją wyselekcjonowaną przez abakawir, lub M184V z mnogimi TAM. Fenotypowa oporność krzyżowa na inne NRTI z mutacją wyłącznie M184V lub M184I jest ograniczona.
Zydowudyna, didanozyna, stawudyna i tenofowir zachowują swoje działanie przeciwretrowirusowe na takie odmiany HIV-1. Występowanie mutacji M184V razem z K65R zwiększa krzyżową oporność na abakawir i tenofowir, didanozynę i lamiwudynę, a M184V z L74V zwiększa krzyżową oporność na abakawir, didanozynę i lamiwudynę. Występowanie mutacji M184V razem z Y115F zwiększa krzyżową oporność na abakawir i lamiwudynę.
Właściwe stosowanie abakawiru powinno uwzględniać aktualnie zalecane algorytmy oporności.
Krzyżowa oporność na abakawir lamiwudynę lub zydowudynę i leki przeciwwirusowe innych klas (tj. inhibitory proteazy lub nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) jest mało prawdopodobna.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Dotychczas przeprowadzono jedno randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą
i kontrolowane placebo, porównujące działania podawanych w skojarzeniu abakawiru, lamiwudyny
i zydowudyny z podawanymi w skojarzeniu indynawirem, lamiwudyną i zydowudyną u pacjentów
uprzednio nieleczonych. Ze względu na dużą liczbę przypadków przedwczesnego przerwania terapii (42% pacjentów zakończyło terapię randomizowaną przed 48. tygodniem), nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków, biorąc pod uwagę równoważne warunki prowadzenia terapii
w 48. tygodniu. Pomimo, że w schematach leczenia zawierających abakawir lub indynawir odnotowano podobne działanie przeciwwirusowe, wyrażone jako odsetek pacjentów
z niewykrywalnym mianem wirusa [≤ 400 kopii/ml; w grupie wszystkich pacjentów włączonych
do leczenia (ITT) wynosił 47% do 49%; w grupie pacjentów, którzy zakończyli leczenie (AT): 86% do 94% dla skojarzeń zawierających odpowiednio abakawir i indynawir, wyniki przemawiają
na korzyść skojarzeń zawierających indynawir, zwłaszcza w podgrupie pacjentów z wysokim mianem wirusa (wartość początkowa >100 000 kopii/ml; ITT, 46% do 55%; AT, 84% do 93%, odpowiednio dla abakawiru i indynawiru).
W randomizowanym (1:1:1), podwójnie zaślepionym, kontrolowanym, placebo badaniu ACT5095 przeprowadzonym z udziałem 1147 wcześniej nie leczonych, dorosłych pacjentów, porównywano 3 schematy leczenia: zydowudyna (ZDV), lamiwudyna (3TC), abakawir (ABC), efawirenz (EFV) vs. ZDV/3TC/EFV vs. ZDV/3TC/ABC.
Po upływie połowy 32 tygodniowego badania wykazano, że terapia trójnukleotydowa ZDV/3TC/ABC jest mniej skuteczna od pozostałych dwóch, niezależnie od początkowego poziomu wiremii (< lub > od 100 000 kopii/ml), przy czym 26% przypadków z grupy ZDV/3TC/ABC, 16% z grupy ZDV/3TC/EFV i 13% z grupy stosującej schemat czterolekowy oceniono jako niepowodzenie wirusologiczne (RNA HIV >200 kopii/ml).
W 48 tygodniu leczenia odsetek pacjentów z RNA HIV <50 kopii/ml wynosił w schematach ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV i ZDV/3TC/ABC/EFV odpowiednio 63%, 80% i 86%.
Komisja ds. monitorowania danych dotyczących bezpieczeństwa wstrzymała na tym etapie badania grupy ZDV/3TC/ABC z powodu wysokiego odsetka pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym. Pozostałe grupy kontynuowały badanie w formie zaślepionej.
Po upływie połowy 144-tygodniowego badania terapię u 25% pacjentów z grupy ZDV/3TC/ABC/EFV i 26% pacjentów z grupy ZDV/3TC/EFV oceniono jako niepowodzenie wirusologicznie.
Nie było znaczącej różnicy w czasie do wystąpienia pierwszego niepowodzenia wirusologicznego
(p=0,73, log-rank test) pomiędzy tymi dwiema grupami. W badaniu tym dodanie ABC do ZDV/3TC/EFV nie zwiększało skuteczności w sposób znaczący.
| ZDV/3TC/ABC | ZDV/3TC/EFV | ZDV/3TC/ABC/EFV | ||
| niepowodzenie wirusologiczne (HIVRNA >200 kopii/ml) | 32 tygodnie | 26% | 16% | 13% |
| 144 tygodnie | - | 26% | 25% | |
| powodzenie wirusologiczne (48 tyg. HIV RNA < 50kopii/ml) | 63% | 80% | 86% |
W trwającym obecnie niewielkim, otwartym badaniu pilotażowym prowadzonym wśród dotychczas nie leczonych produktami przeciwretrowirusowymi pacjentów, u których stosowano w skojarzeniu abakawir, lamiwudynę, zydowudynę oraz efawirenz, liczba pacjentów z niewykrywalnym mianem wirusa (<400 kopii/ml) wynosiła około 90%, w tym u 80% pacjentów odnotowano <50 kopii/ml
po 24 tygodniach terapii.
Nie ma obecnie informacji dotyczących stosowania produktu Trizivir u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych, u pacjentów, u których inne rodzaje terapii okazały się nieskuteczne oraz u pacjentów w zaawansowanym stadium choroby (<50 komórek CD4 /mm3).
Stopień korzyści wynikających z zastosowania takiego skojarzenia leków nukleozydowych u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych uzależniony będzie od rodzaju i czasu trwania
dotychczasowej terapii, która może prowadzić do wyselekcjonowania szczepów wirusa HIV-1, wykazujących krzyżową oporność na abakawir, lamiwudynę lub zydowudynę.
Dotychczas nie ma wystarczających danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Trizivir w skojarzeniu z NNRTI lub PI.
Wchłanianie
Abakawir, lamiwudyna i zydowudyna wchłaniają się szybko i dobrze z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w postaci doustnej u pacjentów dorosłych wynosi odpowiednio około 83%, 80-85% i 60-70%.
W badaniu farmakokinetyki przeprowadzonym wśród pacjentów zakażonych wirusem HIV-1, parametry farmakokinetyczne abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w stanie równowagi były podobne jak w przypadku zastosowania produktu Trizivir lub podania w skojarzeniu lamiwudyny z zydowudyną w jednej tabletce oraz abakawiru. Parametry te były też podobne do uzyskanych
w badaniu biorównoważności produktu Trizivir przeprowadzonym u zdrowych ochotników.
W badaniu biorównoważności porównano produkt Trizivir z pojedynczymi produktami zawierającymi 300 mg abakawiru, 150 mg lamiwudyny i 300 mg zydowudyny przyjmowanymi jednocześnie. Badano także wpływ pokarmu na szybkość i stopień wchłaniania. Wykazano biorównoważność produktu Trizivir w stosunku do pojedynczych produktów zawierających 300 mg abakawiru, 150 mg lamiwudyny i 300 mg zydowudyny w zakresie parametrów AUC0-∞ i Cmax. Pokarm zmniejszał szybkość wchłaniania po podaniu produktu Trizivir - niewielkie zmniejszenie Cmax (średnio 18-32%) oraz wydłużenie tmax (o około 1 godzinę), ale stopień wchłaniania (AUC0-∞) nie ulegał zmianie. Te zmiany nie zostały uznane za istotne klinicznie i nie zachodzi potrzeba stosowania ograniczeń w przyjmowaniu pokarmów podczas podawania produktu Trizivir.
W dawkach terapeutycznych u pacjentów (jedna tabletka produktu Trizivir dwa razy na dobę), średnie Cmax w stanie stacjonarnym abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w osoczu wynosi odpowiednio 3,49 µg·h/ml (45%), 1,33 µg·h/ml (33%) i 1,56 µg·h/ml (83%). Odpowiednie wartości Cmin dla abakawiru nie mogły być ustalone, a wynoszą 0,14 µg/ml (70%) dla lamiwudyny i 0,01 µg/ml (64%) dla zydowudyny. Średnie AUC dla abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny między kolejnymi dawkami podawanymi co 12 godzin wynoszą odpowiednio 6,39 µg·h/ml (31%), 5,73 µg·h/ml (31%)
i 1,50 µg·h/ml (47%).
Niewielkie zwiększenie Cmax zydowudyny (28%) obserwowano podczas jej podawania jednocześnie z lamiwudyną, niemniej jednak całkowita ekspozycja (AUC) nie ulegała istotnej zmianie.
Zydowudyna nie wpływa na farmakokinetykę lamiwudyny. Obserwowano wpływ abakawiru
na zydowudynę (obniżenie Cmax o 20%) i na lamiwudynę (obniżenie Cmax o 35%). Dystrybucja
Badania po podaniu dożylnym wykazały, że średnia objętość dystrybucji abakawiru, lamiwudyny
i zydowudyny wynosi odpowiednio 0,8, 1,3 i 1,6 l/kg. Lamiwudyna w dawkach wyższych niż terapeutyczne charakteryzuje się farmakokinetyką liniową i w małym stopniu wiąże się z głównymi białkami osocza, albuminami (<36% albumin surowicy w warunkach in vitro). Wiązanie zydowudyny z białkami osocza wynosi 34% do 38%. Badania dotyczące wiązania z białkami osocza w warunkach in vitro wskazują, że abakawir w stężeniach terapeutycznych wiąże się jedynie w niewielkim
lub umiarkowanym stopniu z białkami ludzkiego osocza (~49%). Wskazuje to na niskie prawdopodobieństwo interakcji z innymi lekami w mechanizmie wypierania z połączeń z białkami osocza.
Interakcje dotyczące wypierania z miejsc wiązania nie zostały określone dla produktu Trizivir.
Dane wskazują, że abakawir, lamiwudyna i zydowudyna przenikają do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) oraz do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Średni stosunek PMR/surowica stężeń lamiwudyny i zydowudyny po upływie 2-4 godzin od ich doustnego podania, wynosił
odpowiednio 0,12 i 0,5. Rzeczywista wielkość przenikania lamiwudyny do OUN i jej wpływ
na skuteczność kliniczną nie są znane.
Badania dotyczące abakawiru wykazały, że stosunek AUC w PMR do AUC w osoczu mieści się
w przedziale 30-44%. Podczas podawania 600 mg abakawiru dwa razy na dobę obserwowane wartości stężeń maksymalnych były 9-krotnie wyższe niż wartość IC50 abakawiru i wynosiły 0,08 µg/ml
lub 0,26 µM.
Metabolizm
Metabolizm ma niewielki udział w procesach eliminacji lamiwudyny. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolicznym jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu w wątrobie
(5-10%) i słabego wiązania z białkami osocza.
Głównym metabolitem zydowudyny, występującym zarówno w osoczu jak i w moczu, jest
5'-glukuronid, który stanowi około 50-80% podanej dawki wydalanej z moczem. Jako metabolit zydowudyny podawanej dożylnie zidentyfikowano 3’-amino-3'-deoksytymidynę (AMT).
Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki leku jest wydalane
w postaci niezmienionej przez nerki. Metabolizm leku u ludzi odbywa się głównie z udziałem dehydrogenazy alkoholowej i mechanizmu glukuronidacji, w którym powstaje kwas 5’-karboksylowy i 5’-glukuronid, stanowiące około 66% dawki wydalanej z moczem.
Eliminacja
Obserwowany okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 18 do 19 godzin. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, z przeważającym klirensem nerkowym (>70%) zachodzącym z udziałem aktywnego transportu kationowego. W badaniach
u pacjentów z niewydolnością nerek wykazano, że wydalanie lamiwudyny zmienia się w przypadku zaburzenia czynności nerek. Zmniejszenie dawek jest wymagane u pacjentów z klirensem kreatyniny
≤30 ml/min (patrz punkt 4.2).
W badaniach zydowudyny podawanej dożylnie stwierdzono, że średnie wartości okresu półtrwania
w osoczu w fazie końcowej oraz średniego klirensu ogólnoustrojowego wynosiły odpowiednio
1,1 godziny i 1,6 l/h/kg. Klirens nerkowy zydowudyny określono na około 0,34 l/h/kg, co wskazuje na znaczny udział w wydalaniu przez nerki przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalikowego. Stężenie zydowudyny w osoczu wzrasta u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek.
Średni okres półtrwania abakawiru w osoczu wynosi około 1,5 godz. Po wielokrotnym podaniu doustnym abakawiru w dawce 300 mg dwa razy na dobę nie stwierdzono znaczącej kumulacji leku. Eliminacja abakawiru odbywa się poprzez metabolizm wątrobowy, a następnie wydalanie metabolitów głównie z moczem. Metabolity i abakawir w postaci nie zmienionej wydalane z moczem stanowią około 83% podanej dawki abakawiru, pozostała część jest wydalana z kałem.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności wątroby
Dane farmakokinetyczne uzyskano oddzielnie dla abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny.
Z nielicznych danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z marskością wątroby wynika, że w przypadku niewydolności wątroby może dojść do kumulacji zydowudyny ze względu na
zmniejszenie glukuronidacji. Dane uzyskane w populacji pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega istotnym zmianom w przypadku zaburzenia czynności wątroby.
Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Farmakokinetykę abakawiru przebadano
u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) otrzymujących pojedynczą dawkę 600 mg abakawiru; mediana (zakres) wartości AUC wyniosła 24,1 (10,4 do 54,8) μg·h/ml. Analiza wyników pokazała, że następowało zwiększenie AUC abakawiru średnio (90% CI) 1,89-krotne [1,32; 2,70], i zwiększenie okresu półtrwania w fazie eliminacji średnio (90% CI) 1,58-krotne [1,22; 2,04]. Nie ma jednoznacznych zaleceń dotyczących zmniejszenia dawek abakawiru u pacjentów z lekkim zaburzeniem czynności wątroby, ze względu na znaczną zmienność ekspozycji na abakawir w tej grupie pacjentów. Na podstawie danych dotyczących abakawiru i zydowudyny, nie zaleca się stosowania produktu Trizivir u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Zaburzenia czynności nerek
Stwierdzono, że okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 5 do 7 godzin. Wartość średnia klirensu ogólnoustrojowego lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, z przeważającym udziałem klirensu nerkowego (>70%), zachodzącego w mechanizmie organicznego transportu kationowego.
Badania przeprowadzone w grupie pacjentów z zaburzeniem czynności nerek pokazują, że zaburzenie to wpływa na proces eliminacji lamiwudyny.
Badania przeprowadzone z zydowudyną podawaną dożylnie wykazują, że średni końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynosi 1,1 godziny, oraz że klirens ogólnoustrojowy wynosi 1,6 l/h/kg. Klirens nerkowy zydowudyny szacuje się na 0,34 l/h/kg, co wskazuje na eliminację leku poprzez przesączanie kłębuszkowe i aktywny transport kanalikowy w nerkach. Stężenia zydowudyny są podwyższone u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek.
Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki leku jest wydalane w postaci nie zmienionej z moczem. Farmakokinetyka abakawiru u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek jest podobna do obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek,
w związku z tym nie jest konieczna redukcja dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek.
W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) może być konieczna modyfikacja dawek lamiwudyny i zydowudyny. Z tego względu w takim przypadku wskazane jest stosowanie abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny jako odrębnych produktów. Trizivir jest przeciwwskazany u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (patrz punkt 4.3).
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
Dane farmaceutyczne - Trizivir 300 mg + 150 mg + 300 mg
Rdzeń tabletki:
celuloza mikrokrystaliczna, karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), magnezu stearynian.
Otoczka tabletki:
Opadry Green 03B11434 zawierający: hypromelozę, tytanu dwutlenek, glikol polietylenowy, lak
aluminiowy indygokarminy, żelaza tlenek żółty.
Tabletki Trizivir są dostępne w opakowaniach zawierających 60 tabletek w nieprzezroczystych blistrach PCTFE/PVC-Al lub zabezpieczonych przed dziećmi blistrach PVC/PCTFE/PVC-Al/Papier lub w butelkach HDPE zawierających 60 tabletek, z zamknięciem zabezpieczonym przed dziećmi.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE
NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort
Holandia