Joenja 70 mg tabletki powlekane
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Joenja 70 mg
Produkt leczniczy Joenja jest wskazany do stosowania w leczeniu zespołu aktywowanej kinazy
3-fosfatydyloinozytolu delta (ang. activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome, APDS) u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych, o masie ciała wynoszącej co najmniej 45 kg.
Terapia musi zostać zainicjowana przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pierwotnych niedoborów odporności.
Dawkowanie
Dawka zalecana wynosi 70 mg leniolisibu dwa razy na dobę z około 12-godzinnym odstępem. Produkt leczniczy Joenja jest wskazany do stosowania u osób dorosłych i nastolatków w wieku 12 lat i starszych, o masie ciała wynoszącej co najmniej 45 kg.
Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo stwierdza się korzyści z leczenia, lub do momentu wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.
Pominięta dawka
Jeśli od czasu przyjęcia dawki minęło więcej niż 6 godzin, należy ją pominąć i przyjąć kolejną zgodnie z planem.
Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia leniolisibu dojdzie do wymiotów, należy przyjąć kolejną tabletkę leniolisibu najszybciej, jak to możliwe. Jeśli do wymiotów dojdzie po ponad godzinie od przyjęcia leniolisibu, nie należy przyjmować dodatkowej dawki.
Populacje szczególne
Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leniolisibu u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała poniżej 45 kg. Dane nie są dostępne.
Osoby w podeszłym wieku
Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Brak konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku.
Zaburzenia czenność nerek
Leniolisib nie był testowany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny
[ang. creatinine clearance, CrCL] 15–89 ml/min). Brak konieczności modyfikacji dawki u pacjentów
z zaburzeniami czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby
Leniolisib nie był testowany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania leniolisibu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C w skali Childa-Pugha).
Sposób podawania
Podanie doustne.
Produkt Joenja można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Tabletki należy połykać w całości. Tabletek nie należy dzielić, kruszyć ani rozgryzać i żuć.
Środki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego
Pacjenci przyjmujący przewlekle miejscowo działające środki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego powinni przyjmować taki środek 2 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu leniolisibu (patrz punkt 4.5).
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Zdarzenia niepożądane związane z układem odpornościowym
U pacjentów przyjmujących inne inhibitory kinazy 3-fosfatydyloinozytolu delta
(ang. phosphoinositide 3-kinase delta, PI3Kδ) w ramach leczenia nowotworów hematologicznych lub guzów litych występowały poważne, czasami prowadzące do zgonu zdarzenia niepożądane związane z układem odpornościowym, takie jak ciężkie zakażenia, ciężkie skórne reakcje niepożądane
(ang. severe cutaneous adverse reaction, SCAR), zapalenie płuc, ciężka biegunka / zapalenie jelita grubego i hepatotoksyczność. Te zdarzenia niepożądane nie zostały powiązane ze stosowaniem produktu leczniczego Joenja u pacjentów z APDS. Produkt Joenja nie został zatwierdzony do stosowania w leczeniu nowotworów hematologicznych ani guzów litych.
Skojarzenie z inhibitorami CYP3A4
Równoczesne podawanie z silnym inhibitorem cytochromu P450 (ang. cytochrome P450, CYP) 3A4 zwiększyło ekspozycję na leniolisib. Należy unikać jednoczesnego stosowania leniolisibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Jeśli wymagane jest stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4, zaleca się, aby przerwać leczenie produktem leczniczym Joenja 2 dni przed podaniem inhibitora CYP3A4. Podawanie produktu leczniczego Joenja można wznowić po 7 dniach od przerwania stosowania inhibitora CYP3A4.
Skojarzenie z induktorami CYP3A4
Jednoczesne stosowanie może zmniejszać ekspozycję na leniolisib oraz w konsekwencji zmniejszać jego skuteczność. Należy więc unikać jednoczesnego stosowania leniolisibu z silnymi i umiarkowanie silnymi induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
Skojarzenie z inhibitorami BCRP
Jednoczesne stosowanie może zwiększać ekspozycję na leniolisib, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Należy więc unikać jednoczesnego stosowania leniolisibu z silnymi inhibitorami transportera białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP) (patrz punkt 4.5).
Skojarzenie z substratami transportera anionów organicznych (ang. organic anion transporter, OAT) P1B1, OATP1B3 oraz białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP)
W przypadku jednoczesnego podawania leniolisib dwukrotnie zwiększył ekspozycję ogólnoustrojową na rosuwastatynę. Należy unikać jednoczesnego stosowania leniolisibu z produktami leczniczymi będącymi substratami tych transporterów (patrz punkt 4.5).
Skojarzenie z substratami OAT3
W przypadku substratów OAT3 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. metotreksatu) należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych i rozważyć dostosowanie dawki, jeśli nie da się uniknąć jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.5).
Substraty UDP-glukuronylotransferazy (ang. UDP-glucuronosyltransferase, UGT) 1A1
W warunkach in vitro leniolisib jest inhibitorem UGT1A1 i chociaż nie oczekuje się istotnych interakcji klinicznych, należy unikać jednoczesnego podawania leniolisibu z substratem UGT1A1 (patrz punkt 4.5).
Środki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego
Pacjenci przyjmujący przewlekle środki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego powinni przyjmować taki środek 2 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu produktu leczniczego Joenja (patrz punkt 4.5).
Toksyczny wpływ na reprodukcję
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Joenja (patrz punkt 4.6). Produkt Joenja nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących wysoce skutecznych metod antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Joenja należy sprawdzić, czy pacjentka w wieku rozrodczym nie jest w ciąży.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Zawartość laktozy
Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania
glukozy-galaktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego.
Zawartość sodu
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy lek uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”.
Produkty lecznicze wpływające na farmakokinetykę leniolisibu
Inhibitory CYP3A4
Leniolisib jest usuwany głównie poprzez metabolizm oksydacyjny (głównie hydroksylację
i dealkilację) przez izoenzymy CYP (głównie CYP3A4, 95,4%). W badaniu prowadzonym z udziałem zdrowych osób dorosłych jednoczesne podawanie leniolisibu i itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, spowodowało 2-krotny wzrost ekspozycji na leniolisib. Należy unikać jednoczesnego stosowania leniolisibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. kobicystatem, danoprewirem, elwitegrawirem, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, lopinawirem, ombitaswirem, parytaprewirem, posakonazolem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, typranawirem, troleandomycyną, worykonazolem) (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Induktory CYP3A4
Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących interakcji między leniolisibem a silnymi
i umiarkowanie silnymi induktorami CYP3A4. Jednoczesne stosowanie może zmniejszać ekspozycję na leniolisib oraz w konsekwencji zmniejszać jego skuteczność. Należy więc unikać jednoczesnego stosowania leniolisibu z silnymi i umiarkowanie silnymi induktorami CYP3A4 (np. awasymibem, karbamazepiną, mitotanem, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfampicyną, dziurawcem zwyczajnym, bosentanem, efawirenzem, etrawiryną, modafenilem, nafcyliną) (patrz punkt 4.4).
Inhibitory BCRP
Leniolisib jest substratem transporterów BCRP. Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących interakcji między leniolisibem a silnymi inhibitorami BCRP. Jednoczesne stosowanie może zwiększać ekspozycję na leniolisib, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Należy więc unikać jednoczesnego stosowania leniolisibu z silnymi inhibitorami BCRP (np. kurkuminą, cyklosporyną (patrz punkt 4.4).
Środki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego
Leniolisib wykazuje rozpuszczalność zależną od pH, z mniejszą rozpuszczalnością przy wyższych wartościach pH. Miejscowo działające leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego (np. produkty na bazie magnezu, aluminium i wapnia, wodorowęglan sodu) należy przyjmować 2 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu leniolisibu (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Produkty lecznicze, w przypadku których leniolisib wpływa na ekspozycję na produkt
Substraty OATP1B1, OATP1B3 oraz BCRP
W przypadku jednoczesnego podawania leniolisib dwukrotnie zwiększył ekspozycję na rosuwastatynę. Należy unikać jednoczesnego stosowania leniolisibu z produktami leczniczymi będącymi substratami OATP1B1, OATP1B3 oraz BCRP (np. rosuwastatyną, pitawastatyną, letermowirem).
Substraty OAT3
Leniolisib jest inhibitorem OAT3 i może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na substraty OAT3 (np. adefowir, barycytynib, bumetanid, cefaklor, ceftyzoksym, cyprofloksacynę, famotydynę, furosemid, metotreksat, karboksylan oseltamiwiru, benzylopenicylinę [penicylinę G], tenofowir).
W przypadku jednoczesnego podawania leniolisib 1,4-krotnie zwiększył ekspozycję na furosemid. Należy unikać jednoczesnego stosowania leniolisibu z produktami leczniczymi będącymi substratami OAT3 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. metotreksatem).
Substraty UDP-glukuronylotransferazy (UGT) 1A1
W warunkach in vitro leniolisib jest inhibitorem UGT1A1 i chociaż nie oczekuje się istotnych interakcji klinicznych, należy unikać jednoczesnego podawania leniolisibu z substratem UGT1A1 (np. irynotekanem).
Antykoncepcja hormonalna
Podanie leniolisibu z pojedynczą dawką doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i lewonorgestrel zwiększyło ekspozycję na etynyloestradiol o około 30% bez wpływu na ekspozycję na lewonorgestrel. Jest mało prawdopodobne, by zwiększenie ekspozycji na etynyloestradiol zmniejszyło skuteczność złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i lewonorgestrel.
Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji były prowadzone tylko z udziałem osób dorosłych.
Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem leczniczym Joenja i przez 1 tydzień po przyjęciu jego ostatniej dawki. W oparciu o dane
z badań na zwierzętach leniolisib może wykazywać szkodliwy wpływ na płód (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Joenja należy sprawdzić, czy pacjentka w wieku rozrodczym nie jest w ciąży.
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania leniolisibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Produkt Joenja nie jest zalecany do stosowania
w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących wysoce skutecznych metod antykoncepcji.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy leniolisib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie leniolisibu do mleka (szczegółowe informacje, patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem Joenja należy przerwać karmienie piersią.
Płodność
Dane dotyczące wpływu na płodność u ludzi nie są dostępne. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na męskie narządy rozrodcze (patrz punkt 5.3).
Leniolisib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Działania niepożądane, które były najczęściej zgłaszane podczas leczenia leniolisibem, to ból głowy (32%), wymiotowanie (16%), zwiększenie masy ciała (13%) oraz łysienie (11%). Dane z badań laboratoryjnych przeprowadzonych w ramach badań klinicznych wskazały, że u 33% pacjentów doszło do obniżenia liczby neutrofili.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Bezpieczeństwo stosowania leniolisibu było oceniane u 38 pacjentów nastoletnich i dorosłych
z APDS, którzy brali udział w kontrolowanej placebo części badania 2201 oraz badaniu dotyczącym bezpieczeństwa prowadzonym metodą otwartej próby. Trzydziestu siedmiu z 38 pacjentów przyjmowało doustnie leniolisib w dawce 70 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 60 tygodni.
U 84% pacjentów okres ekspozycji na lek wyniósł 108 tygodni lub więcej. Mediana czasu trwania leczenia leniolisibem wynosiła około 4 lat. U 10 pacjentów okres ekspozycji na lek wyniósł ponad 5 at.
Poniższa lista działań niepożądanych opiera się na doświadczeniach z badań klinicznych oraz danych uzyskanych po dopuszczeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane zostały wymienione
w Tabeli 1 według klas narządów i częstości występowania. Kategorie częstości występowania poszczególnych objawów niepożądanych zdefiniowano w sposób następujący: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej kategorii częstości występowania działania niepożądane uszeregowano zgodnie ze zmniejszającą się częstością.
Tabela 1 Działania niepożądane
| Klasyfikacja układów narządowych | Działanie niepożądane | Częstość |
| Zaburzenia układu immunologicznego | Nadwrażliwość* | Nieznana |
| Zaburzenia układu nerwowego | Ból głowy | Bardzo często |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Wymiotowanie | Bardzo często |
| Dyspepsja | Często | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Łysienie | Bardzo często |
| Atopowe zapalenie skóry** | Często | |
| Wysypka | Często | |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Zmęczenie | Często |
| Badania diagnostyczne | Masa ciała zwiększona | Bardzo często |
| Liczba neutrofili obniżona | Bardzo często |
*Nadwrażliwość: w tym swędzenie, zaczerwienienie skóry, pokrzywka, wysypka, trudności w oddychaniu lub przełykaniu (na podstawie informacji uzyskany po dopuszczeniu produktu leczniczego Joenja do obrotu)
**Atopowe zapalenie skóry: w tym atopowe zapalenie skóry i wyprysk
Opis wybranych działań niepożądanych
Liczba neutrofili obniżona
U siedmiu (33%) pacjentów stosujących leniolisib bezwzględna liczba neutrofili (ang. absolute neutrophil count, ANC) wyniosła przejściowo między 500 a 1500 komórek/μl. U żadnego z pacjentów ANC nie wyniosła <500 komórek/μl ani nie odnotowano zakażeń związanych z neutropenią.
Odnotowano jeden przypadek spadku liczby neutrofili stopnia 3, który został uznany za związany
z leniolisibem.
Nadwrażliwość
Reakcje nadwrażliwości zostały zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu leczniczego Joenja do obrotu.
Dzieci i młodzież
W badaniach klinicznych 13 pacjentów w wieku 12–17 lat było leczonych leniolisibem. Oczekuje się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u osób dorosłych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
W przypadku przedawkowania pacjent musi być monitorowany pod kątem oznak toksyczności (patrz punkt 4.8). Leczenie przedawkowania leniolisibu polega na zastosowaniu ogólnych środków podtrzymujących, w tym monitorowaniu parametrów życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta.
Właściwości farmakologiczne - Joenja 70 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunostymulujące, inne leki immunostymulujące, kod ATC: L03AX22
Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne
Leniolisib selektywnie hamuje PI3Kδ poprzez blokowanie aktywnego miejsca wiązania PI3Kδ. Warianty nabycia funkcji w genie kodującym podjednostkę katalityczną p110δ (co wywołuje APDS1) lub warianty utraty funkcji w podjednostce regulatorowej p85α (co wywołuje APDS2) prowadzą do nadaktywnej sygnalizacji PI3Kδ i w konsekwencji zwiększenia produkcji (3,4,5)-trisfosforanu fosfatydyloinozytolu i fosforylowanej kinazy białkowej B (pAkt). Poprzez hamowanie PI3Kδ, a tym samym zmniejszanie produkcji PIP3, zmniejsza się nadaktywność szlaku Akt / ssaczego celu rapamycyny (ang. mammalian target of rapamycin, mTOR), a następnie normalizują się niedobory
i rozregulowanie populacji limfocytów B i T. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność leniolisibu była oceniana w badaniu 2201 – 12-tygodniowym, randomizowanym, zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy II/III prowadzonym z udziałem 31 pacjentów z potwierdzonym występowaniem związanego z APDS patogennego wariantu w PIK3CD lub
PIK3R1. Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 2:1 do stosowania leniolisibu w dawce 70 mg albo placebo dwa razy na dobę. Wyjściowa charakterystyka demograficzna pacjentów została przedstawiona w Tabeli 2.
Tabela 2 Wyjściowa charakterystyka demograficzna i związana z chorobą (badanie 2201)
| Charakterystyka demograficznai związana z chorobą | Leniolisib 70 mg(N = 21) | Placebo(N = 10) |
| Charakterystyka demograficzna | ||
| Średni wiek1 (w latach) (SD) | 22,2 (10,00) | 26,7 (13,43) |
| Kategorie wiekowe<18, n (%)(Min, maks)≥18, n (%)(Min, maks) | 8 (38)(12, 17)13 (62)(18, 54) | 4 (40)(15, 17)6 (60)(18, 48) |
| Płeć, n (%) Mężczyzna Kobieta | 11 (52)10 (48) | 4 (40)6 (60) |
| Rasa, n (%) Azjatycka Czarna BiałaInna | 1 (5)1 (5)18 (86)1 (5) | 1 (10)1 (10)7 (70)1 (10) |
| Grupa etniczna, n (%)Hiszpanie lub LatynosiInne grupy etniczne Nie podano | 014 (67)7 (33) | 1 (10)7 (70)2 (20) |
| Charakterystyka związana z chorobą | ||
| APDS 1 (wariant PIK3CD), n (%) | 16 (76) | 9 (90) |
| APDS 2 (wariant PIK3R1), n (%) | 5 (24) | 1 (10) |
| Jednoczesne stosowanie glikokortykosteroidów, n (%) | 12 (57) | 6 (60) |
| Jednoczesne stosowanie immunoglobuliny G (IgG), n (%) | 14 (67) | 7 (70) |
| Uprzednie stosowanierapamycyny/sirolimusu, n (%) | 4 (19) | 3 (30) |
SD – standardowe odchylenie (ang. standard deviation)
1Wiek od Dnia -4 badania do przyjęcia pierwszej dawki.
U pacjentów występowała limfoproliferacja węzłowa i/lub pozawęzłowa, mierzona wskaźnikową zmianą węzła wybraną zgodnie z metodologią Cheson w TK lub RM, oraz wyniki kliniczne i objawy zgodne z APDS (np. historia powtarzających się zakażeń uszno-zatokowo-płucnych, dysfunkcja narządów). Inhibitory mTOR i inhibitory PI3Kδ (selektywne lub nieselektywne) były zabronione
w ciągu 6 tygodni od wizyty początkowej i przez cały czas trwania badania. Ponadto pacjenci leczeni wcześniej lekami zmniejszającymi liczbę limfocytów B (np. rytuksymabem) w ciągu 6 miesięcy od punktu wyjściowego zostali wykluczeni z badania, chyba że bezwzględna liczba limfocytów B we krwi była prawidłowa. Stosowanie środków zmniejszających liczbę limfocytów B w czasie badania było zabronione.
Pierwszorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności była poprawa limfoproliferacji mierzona zmianą w stosunku do wartości wyjściowej w zakresie limfadenopatii mierzoną przekształconą za pomocą logarytmu dziesiętnego sumą iloczynu średnic (ang. sum of product diameters, SPD) zmian wskaźnikowych oraz normalizacja immunofenotypu mierzona odsetkiem naiwnych limfocytów B wśród wszystkich limfocytów B. Tabela 3 prezentuje wyniki dla punktów pierwszorzędowych.
Tabela 3 Analiza pierwszorzędowa zmiany od punktu wyjściowego w Tygodniu 12 (Dzień 85)| Leniolisib(N = 21) | Placebo(N = 10) | |
| Przekształcona za pomocą logarytmu dziesiętnego SPD zmian wskaźnikowych (z wyłączeniempacjentów z brakiem zmian w punkcie wyjściowym)a | ||
| nb | 18 | 8 |
| Średnia w punkcie wyjściowym (SD) | 3,03 (0,42) | 3,05 (0,39) |
| Zmiana od punktu wyjściowego, średnia LS (SE) | -0,30 (0,04) | -0,06 (0,06) |
| Różnica vs. placebo (95% CI) | -0,24 (-0,37, -0,11) | |
| wartość p | 0,0012 | |
| Odsetek naiwnych limfocytów B spośród wszystkich limfocytów B (pacjenci z naiwnymi limfocytami Bna poziomie <48% w punkcie wyjściowym)c | ||
| nd | 8 | 5 |
| Średnia w punkcie wyjściowyme (SD) | 27,16 (13,16) | 30,51 (7,97) |
| Zmiana od punktu wyjściowego, średnia LS (SE) | 34,76 (3,08) | -5,37 (3,95) |
| Różnica vs. placebo (95% CI) | 40,13 (28,51, 51,75) | |
| wartość p | <0,0001 | |
CI = przedział ufności (ang. confidence interval); SD = standardowe odchylenie (ang. standard deviation); SE = błąd standardowy (ang. standard error); SPD = suma iloczynów średnic (ang. sum of product diameters); vs. = versus; średnia LS = średnia najmniejszych kwadratów (ang. least-squares mean)
Ważne: średnią zmianę LS od wartości wyjściowej, różnicę w średniej zmianie LS od wartości wyjściowej między leniolisibem a placebo oraz jej wartość p uzyskano z modelu analizy kowariancji z leczeniem jako efektem stałym,
a przekształconą za pomocą logarytmu dziesiętnego SPD jako kowariantem. Zastosowanie zarówno glikokortykoidów oraz Ig (IV) na etapie wyjściowym uwzględniono jako kowarianty kategoryczne (tak/nie).
aZmianę wielkości zmiany wskaźnikowej mierzono przy użyciu przekształconej za pomocą logarytmu dziesiętnego SPD największych węzłów chłonnych (maksymalnie 6) zidentyfikowanych zgodnie z kryteriami Cheson w badaniu TK/RM. bZ analizy wykluczono 2 pacjentów z każdej grupy leczenia z powodu odstępstw od protokołu i 1 pacjenta otrzymującego leniolisib, u którego zmiana wskaźnikowa zidentyfikowana w punkcie wyjściowym zniknęła w całości.
cTylko pacjenci z obniżonym odsetkiem naiwnych limfocytów B na początku badania (zdefiniowanym jako poniżej 48%, który to jest najniższą wartością we wszystkich grupach wiekowych w literaturze) zostali uwzględnieni w analizie.
dZ analizy wykluczono 2 pacjentów z każdej grupy leczenia z powodu odstępstw od protokołu, 5 pacjentów otrzymujących leniolisib i 3 pacjentów otrzymujących placebo, u których odsetek naiwnych limfocytów B był większy lub równy 48% na początku badania, 5 pacjentów przyjmujących leniolisib, u których nie wykonano pomiaru w Dniu 85, oraz 1 pacjenta otrzymującego leniolisib, u którego nie wykonano pomiaru w punkcie wyjściowym.
eWartość wyjściową zdefiniowano jako średnią arytmetyczną wartości w punkcie wyjściowym i wartości w Dniu 1, jeśli obie były dostępne, a jeśli brakowało którejkolwiek z wartości, użyto wartości istniejącej.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań z zastosowaniem leniolisibu w jednej lub większej liczbie podgrup populacji pediatrycznej z APDS (informacje
o stosowaniu u pacjentów pediatrycznych, patrz punkt 4.2). Wyjątkowe okoliczności
Ten lek został dopuszczony do obrotu w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnych informacji dotyczących tego leku.
Europejska Agencja Leków dokona co roku przeglądu wszystkich nowych informacji o leku i w razie konieczności treść tej ulotki zostanie zaktualizowana.
Właściwości farmakokinetyczne leniolisibu były badane z udziałem zdrowych uczestników oraz dorosłych i nastoletnich pacjentów z APDS. Oczekuje się, że stężenie leku w stanie stacjonarnym zostanie osiągnięte po około 2–3 dniach leczenia leniolisibem. Właściwości farmakokinetyczne leniolisibu w grupie uczestników zdrowych oraz pacjentów z APDS są podobne.
Wchłanianie
W kontrolowanym placebo badaniu ze wzrastającą pojedynczą dawką i wielokrotnymi dawkami leniolisib był szybko wchłaniany na czczo u zdrowych uczestników, z medianą czasu do maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) wynoszącą około 1 godziny po podaniu dawki. Wartość Tmax była niezależna od dawki i nie zmieniała się po wielokrotnym podaniu doustnym.
Wpływ pokarmu
Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 70 mg leniolisibu z wysokotłuszczowym posiłkiem opóźniło szybkość wchłaniania (Tmax) o 3 godziny (od 0,64 h [na czczo] do 3,51 h [po posiłku]) i zmniejszyło Cmax średnio o 41%, ale nie zmniejszyło stopnia wchłaniania (pole pod krzywą [ang. area under curve, AUC]). Nie przewiduje się, aby wpływ pokarmu na wchłanianie leniolisibu był kliniczne istotny (patrz punkt 4.2).
Dystrybucja
Ogólnoustrojowy spadek stężenia leniolisibu w osoczu w czasie jest dwuwykładniczy, co wskazuje na opóźnienie dystrybucji do tkanek obwodowych. Pozorna końcowa eliminacja t1/2 wynosi około
10 godzin (szacunek na podstawie wypłukiwania leku w stanie stacjonarnym). Mediana doustnej objętości dystrybucji podczas fazy końcowej wynosiła od 33 l do 57 l, co wskazuje na to, że leniolisib ma umiarkowaną do niskiej objętość dystrybucji. U ludzi stosunek in vitro krew/osocze wynosi 0,643.
Biotransformacja
Leniolisib był w 60% metabolizowany przez wątrobę, z CYP3A4 jako najbardziej dominującym enzymem zaangażowanym (95,4%) w pierwotny metabolizm oksydacyjny leniolisibu, z niewielkim udziałem innych enzymów (3,5% CYP3A5, 0,7% CYP1A2 oraz 0,4% CYP2D6). Silna aktywność rekombinowanego CYP1A1 sugeruje możliwy udział tego enzymu w biotransformacji leniolisibu
w tkankach pozawątrobowych. Wydzielanie jelitowe przez BCRP oraz pozawątrobowy CYP1A1 nie mogą być wykluczone jako drogi wydalania.
Eliminacja
Bilans masowy doustnej dawki 70 mg 14C-leniolisibu wynosił 92,5% (odchylenie standardowe: 2,3%) 168 godzin po podaniu dawki (rano Dnia 8).
14C-leniolisib był wydalany głównie z kałem (67,0%), podczas gdy wydalanie z moczem wynosiło około 25,5%. Około 70% 14C-leniolisibu zostało odzyskane w ciągu 48 godzin. Podczas dawkowania dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin leniolisib kumuluje się około 1,4-krotnie, osiągając stan stacjonarny (zakres od 1,0 do 2,2), zgodnie z efektywnym okresem półtrwania (t1/2) wynoszącym około 7 godzin.
Linearność/nielinearność
Analiza proporcjonalności dawek ogólnoustrojowej ekspozycji na lek (AUC i maksymalne stężenie w osoczu [Cmax]) wskazuje, że farmakokinetyka leniolisibu jest liniowa zarówno w odniesieniu do dawki (od 20 do 140 mg dwa razy na dobę i pojedyncze dawki od 10 do 400 mg/dobę), jak i czasu.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne
Farmakodynamikę ex vivo leniolisibu (odsetek pAkt-dodatnich limfocytów B) oceniano indywidualnie przy dawkach 10, 30 i 70 mg podawanych dwa razy na dobę przez 4 tygodnie dla każdego poziomu dawki u pacjentów z APDS. W badanym zakresie dawek wyższe stężenia leniolisibu w osoczu były ogólnie związane z większą redukcją liczby pAkt-dodatnich limfocytów B, a wyższe dawki były związane z nieco większą szczytową, jak również bardziej trwałą redukcją. Szacuje się, że leczenie leniolisibem w dawce 70 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym powoduje uśrednioną w czasie redukcję liczby pAkt-dodatnich limfocytów B o około 80%.
Dane farmaceutyczne - Joenja 70 mg
Rdzeń tabletki
Laktoza jednowodna
Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Hypromeloza (E464)
Glikolan sodowy skrobi (typ A) Stearynian magnezu (E572)
Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Otoczka tabletki
Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171)
Żelaza tlenek żółty jednowodny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172)
Talk (E553b)
Glikol polietylenowy (E1521)
Ten produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.
Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości z aluminiowym uszczelnieniem indukcyjnym
i polipropylenową zakrętką zabezpieczającą przed otwarciem przez dziecko. Każde opakowanie zawiera 1 butelkę, w której znajduje się 60 tabletek.