Sunlenca 300 mg tabletki powlekane
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Interakcje z
Ograniczenia
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Sunlenca 300 mg
Produkt Sunlenca tabletki, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych z wielolekoopornym zakażeniem HIV-1, u których nie jest możliwe w inny sposób uzyskanie supresyjnego schematu leczenia przeciwwirusowego, w celu podania doustnych dawek nasycających przed podaniem długo działającego wstrzyknięcia lenakapawiru (patrz punkty 4.2 i 5.1).
Leczenie powinno być zalecone przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.
Przed rozpoczęciem leczenia lenakapawirem lekarz powinien starannie dobrać pacjentów, którzy zgodzą się na wymagany schemat podawania wstrzyknięć i wyjaśnić im znaczenie przestrzegania zaplanowanych wizyt obejmujących podanie leku, co ułatwi utrzymanie supresji wirusa i zmniejszy ryzyko nawrotu wiremii i możliwego rozwoju oporności w związku z pominiętymi dawkami. Ponadto lekarz powinien poinformować pacjentów o znaczeniu przestrzegania optymalnego schematu leczenia podstawowego (ang. optimised background regimen, OBR), aby dodatkowo zmniejszyć ryzyko nawrotu wiremii i możliwego rozwoju oporności.
Dawkowanie
Rozpoczęcie leczenia lenakapawirem wymaga podania produktu Sunlenca w postaci tabletek powlekanych jako doustnej dawki nasycającej przed podaniem produktu Sunlenca w postaci roztworu do wstrzykiwań.
Rozpoczęcie leczenia
Zalecana dawka w dniu 1. i dniu 2. leczenia to 600 mg produktu Sunlenca na dobę przyjęte doustnie. Zalecana dawka w dniu 8. leczenia to 300 mg przyjęte doustnie. Następnie, zalecana dawka w dniu 15. leczenia to 927 mg podane w postaci wstrzyknięcia podskórnego.
Tabela 1: Zalecany schemat leczenia produktem Sunlenca: rozpoczęcie leczenia
| Czas leczenia | |
| Dawka produktu Sunlenca: rozpoczęcie leczenia | |
| Dzień 1. | 600 mg doustnie (2 x tabletka 300 mg) |
| Dzień 2. | 600 mg doustnie (2 x tabletka 300 mg) |
| Dzień 8. | 300 mg doustnie (1 x tabletka 300 mg) |
| Dzień 15. | 927 mg we wstrzyknięciu podskórnym (2 x wstrzyknięcia po 1,5 mla) |
a Dwa wstrzyknięcia podane w różne miejsca w ścianę jamy brzusznej.
Pominięta dawka
Jeśli dawka doustna przewidziana na dzień 2. (600 mg) zostanie pominięta o:
-
mniej niż 6 dni, pacjent powinien przyjąć dawkę 600 mg jak najszybciej i 300 mg w dniu 8.
-
6 dni lub więcej, pacjent powinien przyjąć dawkę 600 mg jak najszybciej i 300 mg w dniu 15.
Jeśli dawka doustna przewidziana na dzień 8. (300 mg) zostanie pominięta o:
-
mniej niż 6 dni, pacjent powinien przyjąć dawkę 300 mg jak najszybciej.
-
6 dni lub więcej, pacjent powinien przyjąć dawkę 300 mg w dniu 15.
Niezależnie od tego, kiedy przyjęta została dawka doustna przewidziana na dzień 2. lub dzień 8., wstrzyknięcie podskórne należy podać w dniu 15., zgodnie z tabelą 1.
Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty w ciągu 3 godzin od przyjęcia dawki doustnej produktu Sunlenca, należy przyjąć dodatkową dawkę doustną. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie 3 godzin od przyjęcia dawki doustnej produktu Sunlenca, nie ma konieczności przyjmowania dodatkowej dawki doustnej produktu Sunlenca i należy kontynuować zaplanowany schemat dawkowania.
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku
Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sunlenca u pacjentów w podeszłym wieku (patrz
punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sunlenca u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (ang. creatinine clearance, CrCl)
≥ 15 ml/min]. Nie badano stosowania produktu Sunlenca u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl < 15 ml/min lub stosowanie terapii nerkozastępczej) (patrz punkt 5.2), w związku z tym produkt Sunlenca należy stosować z zachowaniem ostrożności u tych pacjentów.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sunlenca u pacjentów z łagodnymi
lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A lub B według klasyfikacji Childa-Pugha). Nie badano stosowania produktu Sunlenca u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2), w związku z tym produkt Sunlenca należy stosować z zachowaniem ostrożności u tych pacjentów.
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sunlenca u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.
Sposób podawania
Do podania doustnego.
Produkt Sunlenca tabletki należy przyjmować doustnie, z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Tabletki powlekanej nie należy żuć, kruszyć ani dzielić, ponieważ nie badano wpływu takiego postępowania na wchłanianie lenakapawiru.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Równoczesne podawanie z silnymi induktorami CYP3A, P-gp i UGT1A1, takimi jak:
-
leki przeciwprątkowe: ryfampicyna,
-
leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenytoina,
-
produkty ziołowe: ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)
(patrz punkt 4.5).
Zapalny zespół reaktywacji immunologicznej
U pacjentów z HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. Combination Antiretroviral Therapy, CART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich stanów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.
Podczas reaktywacji immunologicznej odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
Zakażenia oportunistyczne
Należy poinformować pacjentów, że leczenie produktem Sunlenca ani żadne inne leczenie przeciwretrowirusowe nie prowadzi do wyleczenia zakażenia HIV i u pacjentów nadal mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV.
Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych
Nie zaleca się równoczesnego podawania z produktami leczniczymi, które są umiarkowanymi induktorami CYP3A oraz P-gp (np. efawirenz) (patrz punkt 4.5).
Nie zaleca się równoczesnego podawania z produktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami CYP3A, P-gp i UGT1A1 jednocześnie (tzn. wszystkie 3 szlaki), takimi jak atazanawir/kobicystat (patrz punkt 4.5).
Substancje pomocnicze
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę lenakapawiru
Lenakapawir jest substratem CYP3A, P-gp i UGT1A1. Silne induktory CYP3A, P-gp i UGT1A1, takie jak ryfampicyna, mogą znacznie zmniejszać stężenie lenakapawiru w osoczu, powodując utratę działania terapeutycznego i rozwój oporności; dlatego też równoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Umiarkowane induktory CYP3A i P-gp, takie jak efawirenz, mogą także znacznie zmniejszać stężenie lenakapawiru w osoczu, dlatego też nie zaleca się ich równoczesnego podawania (patrz punkt 4.4).
Silne inhibitory CYP3A, P-gp, i UGT1A1 łącznie (tzn. wszystkie 3 szlaki), takie jak atazanawir/kobicystat, mogą znacznie zwiększać stężenie lenakapawiru w osoczu, dlatego też nie zaleca się ich równoczesnego podawania (patrz punkt 4.4).
Silne inhibitory samego tylko CYP3A4 (np. worykonazol) lub silne inhibitory CYP3A4 i P-gp łącznie (np. kobicystat) nie powodują klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji na lenakapawir.
Wpływ lenakapawiru na farmakokinetykę innych produktów leczniczych
Lenakapawir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Sunlenca równocześnie z wrażliwym substratem CYP3A
i (lub) P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym. Lenakapawir nie jest klinicznie istotnym inhibitorem BCRP, i nie jest inhibitorem OATP.
Tabela 2: Interakcje pomiędzy produktem Sunlenca i innymi produktami leczniczymi
| Produkty lecznicze wedługzastosowania terapeutycznego | Wpływ na stężenia.Średnia procentowa zmiana AUC,Cmax | Zalecenie dotyczącerównoczesnego podawania z produktem Sunlenca |
| LEKI PRZECIWPRĄTKOWE | ||
| Ryfampicynaa,b,c (600 mg raz na dobę) | Lenakapawir: AUC: ↓ 84%Cmax: ↓ 55% | Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Ryfabutyna | Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Równoczesne podawanie ryfabutyny może powodować zmniejszenie stężenia lenakapawiru w osoczu, co może prowadzić doutraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności. | Nie zaleca się równoczesnego podawania (patrz punkt 4.4). |
| Produkty lecznicze wedługzastosowania terapeutycznego | Wpływ na stężenia.Średnia procentowa zmiana AUC,Cmax | Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Sunlenca |
| LEKI PRZECIWDRGAWKOWE | ||
| Karbamazepina Fenytoina | Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Równoczesne podawanie karbamazepiny, okskarbazepiny, fenobarbitalu lub fenytoinyz lenakapawirem może powodować zmniejszenie stężenia lenakapawiru w osoczu, co może prowadzić doutraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności. | Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) |
| Okskarbazepina Fenobarbital | Nie zaleca się równoczesnego podawania (patrz punkt 4.4).Należy rozważyć zastosowanie innych leków przeciwdrgawkowych. | |
| PRODUKTY ZIOŁOWE | ||
| Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) | Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Równoczesne podawanie ziela dziurawca zwyczajnego może powodować zmniejszenie stężenia lenakapawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działaniaterapeutycznego i rozwoju oporności. | Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE | ||
| Atazanawir/kobicystatb,d,e (300 mg/150 mg raz na dobę) | Lenakapawir: AUC: ↑ 321%Cmax: ↑ 560% | Nie zaleca się równoczesnego podawania (patrz punkt 4.4). |
| Efawirenzb,d,f (600 mg raz na dobę) | Lenakapawir: AUC: ↓ 56%Cmax: ↓ 36% | |
| Etrawiryna Newirapina Typranawir/rytonawir | Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Równoczesne podawanie etrawiryny, newirapinylub typranawiru/rytonawiru może powodować zmniejszenie stężenia lenakapawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działaniaterapeutycznego i rozwoju oporności. | |
| Kobicystatb,d,g (150 mg raz na dobę) | Lenakapawir: AUC: ↑ 128%Cmax:↑ 110% | Nie jest konieczne dostosowanie dawki lenakapawiru. |
| Darunawir/kobicystatb,d,h (800 mg/150 mg raz na dobę) | Lenakapawir: AUC: ↑ 94%Cmax:↑ 130% | |
| Rytonawir | Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Równoczesne podawanie rytonawiru może powodować zwiększenie stężenia lenakapawiru w osoczu. | |
| Produkty lecznicze wedługzastosowania terapeutycznego | Wpływ na stężenia.Średnia procentowa zmiana AUC,Cmax | Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Sunlenca |
| Alafenamid tenofowirud,i,j (25 mg) | Alafenamid tenofowiru: AUC: ↑ 32%Cmax:↑ 24%Tenofowirk: AUC: ↑ 47%Cmax:↑ 23% | Nie jest konieczne dostosowanie dawki alafenamidu tenofowiru. |
| POCHODNE ALKALOIDÓW SPORYSZU | ||
| Dihydroergotamina Ergotamina | Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Stężenie tych produktów leczniczych w osoczu może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawaniaz lenakapawirem. | Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego podawania dihydroergotaminy lub ergotaminy z produktem Sunlenca. |
| INHIBITORY FOSFODIESTERAZY-5 (PDE-5) | ||
| Syldenafil Tadalafil Wardenafil | Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Stężenie inhibitorów PDE-5w osoczu może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z lenakapawirem. | Stosowanie inhibitorów PDE-5w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego: Nie zaleca się równoczesnego podawaniaz tadalafilem.Stosowanie inhibitorów PDE-5 w leczeniu zaburzeń erekcji: Syldenafil: Zalecana dawka początkowa wynosi 25 mg.Wardenafil: Nie więcej niż 5 mg na 24 godziny.Tadalafil: |
| KORTYKOSTEROIDY (stosowane ogólnoustrojowo) | ||
| Kortyzon/hydrokortyzon Deksametazon | Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Stężenie kortykosteroidóww osoczu może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z lenakapawirem.Stężenie lenakapawiru w osoczu może być zmniejszone w przypadku równoczesnego ogólnoustrojowego podawania deksametazonu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności. | Równoczesne podawanie produktu Sunlenca z kortykosteroidami, w przypadku których ekspozycja jest znacząco zwiększona przez inhibitory CYP3A, może zwiększyć ryzyko wystąpienia zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy. Leczenie należy rozpocząć od najmniejszej dawki początkowej i zwiększać ostrożnie dawkowanie, monitorując bezpieczeństwo.Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego ogólnoustrojowego podawania deksametazonu z produktem Sunlenca, zwłaszcza w przypadku długotrwałego stosowania. Należyrozważyć zastosowanie innych kortykosteroidów. |
-
Stosowanie doraźne: nie więcej niż 10 mg na 72 godziny.
-
Stosowanie raz na dobę: nie przekraczać dawki 2,5 mg.
| Produkty lecznicze wedługzastosowania terapeutycznego | Wpływ na stężenia.Średnia procentowa zmiana AUC,Cmax | Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Sunlenca |
| INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA | ||
| Lowastatyna Symwastatyna | Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Stężenie tych produktów leczniczych w osoczu może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawaniaz lenakapawirem. | Leczenie lowastatyną oraz symwastatyną należy rozpocząćod najmniejszej dawki początkowej i zwiększać ostrożnie dawkowanie, monitorując bezpieczeństwo(np. w kierunku miopatii). |
| Atorwastatyna | Nie jest konieczne dostosowanie dawki atorwastatyny. | |
| Pitawastatynad,i,l (2 mg dawka pojedyncza; równocześnie z lenakapawirem lub 3 dni po jego podaniu) | Pitawastatyna: AUC: ↔Cmax: ↔ | Nie jest konieczne dostosowanie dawki pitawastatyny ani rozuwastatyny. |
| Rozuwastatynad,i,m (5 mg dawka pojedyncza) | Rozuwastatyna: AUC: ↑ 31%Cmax:↑ 57% | |
| LEKI PRZECIWARYTMICZNE | ||
| Digoksyna | Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Stężenie digoksyny w osoczu może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawaniaz lenakapawirem. | Należy zachować ostrożność i kontrolowanie stężenia terapeutycznego digoksyny. |
| LEKI USPOKAJAJĄCE I (LUB) NASENNE | ||
| Midazolamd,i,n (2,5 mg dawka pojedyncza; doustnie; podanie równoczesne) | Midazolam:AUC: ↑ 259%Cmax: ↑ 94%1-hydroksymidazolamo: AUC: ↓ 24%Cmax: ↓ 46% | Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego podawania midazolamulub triazolamu z produktem Sunlenca. |
| Midazolamd,i,n (2,5 mg dawka pojedyncza; doustnie, 1 dzień po podaniu lenakapawiru) | Midazolam:AUC: ↑ 308%Cmax: ↑ 116%1-hydroksymidazolamo: AUC: ↓ 16%Cmax: ↓ 48% | |
| Triazolam | Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Stężenie triazolamu w osoczu może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawaniaz lenakapawirem. | |
| LEKI PRZECIWKRZEPLIWE | ||
| Bezpośrednio działające doustneleki przeciwkrzepliwe(ang. Direct Oral Anticoagulants, DOAC)Rywaroksaban Dabigatran Edoksaban | Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Stężenie DOAC w osoczu może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawaniaz lenakapawirem. | Z uwagi na potencjalne ryzyko wystąpienia krwawienia konieczne może być dostosowanie dawki DOAC. Należy odnieść siędo charakterystyki produktu leczniczego danego DOACi sprawdzić informacje na temat stosowania w skojarzeniuz umiarkowanymi inhibitorami CYP3A i (lub) inhibitorami P-gp. |
| Produkty lecznicze wedługzastosowania terapeutycznego | Wpływ na stężenia.Średnia procentowa zmiana AUC,Cmax | Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Sunlenca |
| LEKI PRZECIWGRZYBICZE | ||
| Worykonazola,b,p,q (400 mg dwa razy na dobę/200 mg dwa razy na dobę) | Lenakapawir: AUC: ↑ 41%Cmax: ↔ | Nie jest konieczne dostosowanie dawki lenakapawiru. |
| Itrakonazol Ketokonazol | Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Stężenie lenakapawiru w osoczu może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawaniaz itrakonazolem lub ketokonazolem. | |
| ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2 | ||
| Famotydynaa,b (40 mg raz nadobę, 2 godziny przed lenakapawirem) | Famotydyna: AUC: ↑ 28%Cmax: ↔ | Nie jest konieczne dostosowanie dawki famotydyny. |
| DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE | ||
| Etynyloestradiol Progestyny | Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Stężenie etynyloestradiolui progestyn w osoczu może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawaniaz lenakapawirem. | Nie jest konieczne dostosowanie dawki etynyloestradiolu ani progestyn. |
| HORMONY STOSOWANE W CELU UZGODNIENIA PŁCI | ||
| 17β-estradiol Antyandrogeny Progestogen Testosteron | Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Stężenie tych produktów leczniczych w osoczu może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawaniaz lenakapawirem. | Nie jest konieczne dostosowanie dawki tych hormonów podawanych w celu uzgodnienia płci. |
-
Na czczo.
-
Badanie przeprowadzone z zastosowaniem lenakapawiru w pojedynczej dawce 300 mg podanej doustnie.
-
Oceniano jako silny induktor CYP3A oraz induktor P-gp i UGT.
-
Po posiłku.
-
Oceniano jako silny inhibitor CYP3A oraz inhibitor UGT1A1 and P-gp.
-
Oceniano jako umiarkowany induktor CYP3A oraz induktor P-gp.
-
Oceniano jako silny inhibitor CYP3A oraz inhibitor P-gp.
-
Oceniano jako silny inhibitor CYP3A oraz inhibitor i induktor P-gp.
-
Badanie przeprowadzone z zastosowaniem lenakapawiru w pojedynczej dawce 600 mg podanej po schemacie dawek nasycających (600 mg dwa razy na dobę przez 2 dni); pojedynczą dawkę 600 mg lenakapawiru podawano z każdym równocześnie podawanym produktem leczniczym.
-
Oceniano jako substrat P-gp.
-
Alafenamid tenofowiru jest przekształcany in vivo do tenofowiru.
-
Oceniano jako substrat OATP.
-
Oceniano jako substrat BCRP.
-
Oceniano jako substrat CYP3A.
o Główny czynny metabolit midazolamu.
-
Oceniano jako silny inhibitor CYP3A.
-
Badanie przeprowadzone z zastosowaniem dawki nasycającej worykonazolu (400 mg dwa razy na dobę przez jeden dzień), a następnie dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę.
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lenakapawiru u kobiet w ciąży.
Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3).
W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Sunlenca w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia produktem Sunlenca.
Karmienie piersią
W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią.
Nie wiadomo, czy lenakapawir przenika do mleka ludzkiego. Po podaniu samicom szczura w okresie ciąży i laktacji wykryto małe stężenia lenakapawiru w osoczu młodych szczurów karmionych mlekiem matki, bez zauważalnego wpływu na ich stan.
Płodność
Brak danych dotyczących wpływu lenakapawiru na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu lenakapawiru na płodność samców ani samic (patrz punkt 5.3).
Przewiduje się, że produkt Sunlenca nie będzie miał wpływu lub będzie wywierał nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej występującym działaniem niepożądanym obserwowanym u intensywnie leczonych dorosłych uczestników z zakażeniem HIV były nudności (6%).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane przedstawione są w tabeli 3. Częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 3: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
| Częstość występowaniaa | Działanie niepożądane |
| Zaburzenia układu immunologicznego | |
| Nieznana | zapalny zespół reaktywacji immunologicznej (ang. immune reconstitutioninflammatory syndrome, IRIS) |
| Zaburzenia żołądka i jelit | |
| Często | nudności |
a Częstość oparta na danych pochodzących od wszystkich uczestników (kohorta 1. i 2.) z badania CAPELLA (patrz
punkt 5.1).
Opis wybranych działań niepożądanych
Zapalny zespół reaktywacji immunologicznej
U pacjentów z HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawy lub śladowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa
i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny
i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta pod kątem przedmiotowych
i podmiotowych objawów działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Leczenie przedawkowania produktu Sunlenca polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ lenakapawir wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza, mało prawdopodobne jest usunięcie jego znaczącej ilości poprzez dializę.
Właściwości farmakologiczne - Sunlenca 300 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inne leki przeciwwirusowe, kod ATC: J05AX31
Mechanizm działania
Lenakapawir jest wieloetapowym selektywnym inhibitorem czynności kapsydu HIV-1, który wiąże się bezpośrednio z połączeniem pomiędzy białkowymi podjednostkami kapsydu (ang. capsid protein, CA). Lenakapawir hamuje replikację HIV-1 przez zakłócanie wielu niezbędnych etapów cyklu życia wirusa, w tym zależnego od kapsydu wychwytu przez jądro prowirusowego DNA HIV-1 (przez blokowanie importu przez jądro białek wiążących z kapsydem), składania i uwalniania wirusa (przez zakłócanie czynności Gag/Gag-Pol, powodujące zmniejszenie produkcji podjednostek CA) oraz tworzenia kapsydu (poprzez zakłócenie tempa łączenia podjednostek kapsydu, co prowadzi
do powstania zniekształconych kapsydów). Działanie przeciwwirusowe i selektywność in vitro
Przeciwwirusowe działanie lenakapawiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, (ang. peripheral blood mononuclear cells, PBMC),
pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach CD4+ T. Wartości EC50 i selektywności (CC50/EC50) wynosiły, odpowiednio, od 30 do 190 pM i 140 000 do >1 670 000, dla wirusa HIV-1 typu dzikiego (ang. wild type, WT). Skorygowana względem białka wartość EC95 lenakapawiru wynosiła 4 nM (3,87 ng/ml) w linii limfocytów T MT-4 dla wirusa HIV-1 typu dzikiego.
W badaniach lenakapawiru stosowanego w skojarzeniu z przedstawicielami głównych klas leków przeciwretrowirusowych [nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI), nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
(ang. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI), inhibitory transferu łańcucha integrazy (ang. integrase strand transfer inhibitor, INSTI) oraz inhibitory proteazy (ang. protease inhibitor, PI)] zaobserwowano synergistyczne działanie przeciwwirusowe. Nie zaobserwowano antagonistycznego działania w przypadku takich skojarzeń.
Lenakapawir wykazał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej wobec wszystkich grup HIV-1 (M, N, O), w tym podtypów A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.
Lenakapawir był od 15- do 25-krotnie mniej aktywny wobec izolatów HIV-2 w porównaniu
do HIV-1.
Oporność
W hodowli komórkowej
W hodowli komórkowej wyselekcjonowano warianty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na lenakapawir. W selekcji wariantów opornych na lenakapawir w warunkach in vitro
zidentyfikowano 7 mutacji w CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S i T107N, występujących pojedynczo lub w skojarzeniu dwóch. Fenotypowa wrażliwość na lenakapawir była zmniejszona od 4- do > 3226-krotnie w porównaniu do wirusa WT. Warianty HIV-1 o ponad 10-krotnie
zmniejszonej wrażliwości na lenakapawir w porównaniu z wirusem WT miały zmniejszoną zdolność replikacji w głównych ludzkich limfocytach T CD4+ i makrofagach (odpowiednio, 0,03 – 28% i 1,9 – 72% wobec wirusa WT).
W badaniu GS-US-200-4625 („CAPELLA”), 39% (28/72) intensywnie leczonych uczestników spełniło kryteria analizy oporności do tygodnia 156. [z mianem RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/ml w momencie potwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego (suboptymalna odpowiedź wirusologiczna w tygodniu 4., nawrót wirusologiczny lub wiremia podczas ostatniej wizyty)] i zostali poddani analizie w kierunku mutacji związanych z lenakapawirem. Mutacje kapsydu związane
z lenakapawirem wykryto u 19,0% (n = 14) tych uczestników. Mutację M66I CA zaobserwowano u 8,3% (n = 6) uczestników, występującą pojedynczo lub w skojarzeniu z innymi mutacjami kapsydu związanymi z produktem Sunlenca, obejmującymi Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H, A105T
i T107T/A/C. U 4 uczestników występowały mutacje Q67H + K70R w CA z lub bez A105T i (lub) T107N. U jednego uczestnika występowały mutacje K70N + N74K + T107T/N, u jednego uczestnika wystąpiła tylko mutacja N74D, u jednego uczestnika wystąpiła tylko Q67Q/H, a u jednego uczestnika wystąpiły jedocześnie mutacje Q67H + K70R. U ośmiu uczestników z niepowodzeniem wirusologicznym wystąpiły substytucje warunkujące oporność na komponenty OBR.
Analizy fenotypowe wykazały, że wzorce mutacji M66I i Q67K + K70H wiązały się, odpowiednio, z 234-krotnym (mediana) i 167-krotnym zmniejszeniem wrażliwości na lenakapawir w porównaniu z wirusem WT. Schemat oporności spowodowanej przez mutacje Q67H + K70R + A105T lub T107N wiązał się ze średnim 195-krotnym zmniejszeniem wrażliwości na lenakapawir w porównaniu z wirusem WT, a w przypadku mutacji wyłącznie Q67H + K70R wiązał się z 15-krotnym
zmniejszeniem wrażliwości na lenakapawir w porównaniu z wirusem WT. Obecność mutacji K70N + N74K wiązała się z 289-krotnym zmniejszeniem wrażliwości na lenakapawir w porównaniu z wirusem WT, a obecność mutacji Q67Q/H wiązała się z 5,9-krotnym zmniejszeniem wrażliwości na lenakapawir w porównaniu z wirusem WT.
Oporność krzyżowa
Działanie przeciwwirusowe lenakapawiru określono w warunkach in vitro wobec szerokiego spektrum szczepów HIV-1 z mutacją ukierunkowaną oraz pobranych od pacjentów izolatów HIV-1 z opornością na 4 główne klasy leków przeciwretrowirusowych (NRTI, NNRTI, INSTI i PI; n = 58), jak również wirusów opornych na inhibitory dojrzewania (n = 24) i wirusów opornych na klasę inhibitorów wejścia (ang. entry inhibitor, EI) (fostemsawir, ibalizumab, marawirok i enfuwirtyd; n = 42). Dane
te wskazały, że lenakapawir zachował pełną aktywność wobec wszystkich badanych wariantów, wykazując nienakładający się profil oporności. Ponadto działanie przeciwwirusowe lenakapawiru wobec izolatów pobranych od pacjentów nie zmieniło się w obecności naturalnie występujących polimorfizmów Gag.
Wpływ na zapis EKG
W badaniu oceniającym QT/QTc prowadzonym w grupach równoległych lenakapawir nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na odstęp QTcF. Przy ekspozycji na lenakapawir większej
od terapeutycznej (9-krotnie większej niż ekspozycje terapeutyczne na produkt Sunlenca), przewidywane średnie (górna wartość 90% przedziału ufności) zwiększenie odstępu QTcF wyniosło 2,6 (4,8) ms, i nie stwierdzono związku (p = 0,36) pomiędzy obserwowanym stężeniem lenakapawiru w osoczu a zmianą w QTcF.
Dane kliniczne
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Sunlenca u intensywnie leczonych uczestników z
wielolekoopornym HIV-1 oparte są na danych z 156 tygodni z wieloośrodkowego badania GS-US-200-4625 („CAPELLA”) prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z częściową randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo.
Badanie CAPELLA było prowadzone u 72 intensywnie leczonych uczestników z zakażeniem HIV-1 opornym na wiele klas leków. Wymagano, żeby uczestnicy mieli miano wirusa ≥ 400 kopii/ml, udokumentowaną oporność na co najmniej dwa przeciwretrowirusowe produkty lecznicze z każdej z co najmniej 3 spośród 4 klas przeciwretrowirusowych produktów leczniczych (NRTI, NNRTI, PI
i INSTI), oraz pozostające nie więcej niż 2 w pełni aktywne przeciwretrowirusowe produkty lecznicze z 4 klas przeciwretrowirusowych produktów leczniczych w punkcie początkowym z uwagi na oporność, nietolerancję, dostęp do produktów leczniczych, przeciwwskazania lub inne kwestie związane z bezpieczeństwem.
Badanie obejmowało dwie kohorty uczestników. Uczestnicy zostali włączeni do kohorty z randomizacją (kohorta .1, n = 36), jeśli występowało u nich zmniejszenie miana RNA HIV-1 wynoszące < 0,5 log10 w porównaniu z wizytą przesiewową. Uczestnicy zostali włączeni do kohorty bez randomizacji (kohorta 2., n = 36) jeśli występowało u nich zmniejszenie miana RNA HIV-1 wynoszące ≥ 0,5 log10 w porównaniu z wizytą przesiewową lub gdy kohorta 1. osiągnęła planowaną liczebność. Uczestnicy otrzymali doustnie 600 mg, 600 mg i 300 mg lenakapawiru w, odpowiednio, dniu 1., 2. i 8., a następnie podskórnie 927 mg w dniu 15. oraz podskórnie 927 mg kolejno co
6 miesięcy (patrz punkt 5.2).
W 14-dniowym okresie monoterapii czynnościowej uczestnicy z kohorty 1. zostali zrandomizowani w stosunku 2:1 z zachowaniem wymogów ślepej próby do grupy, która otrzymywała lenakapawir lub do grupy, która otrzymywała placebo, kontynuując jednocześnie stosowany wcześniej tracący
skuteczność schemat leczenia. Po okresie monoterapii czynnościowej, uczestnicy, którzy otrzymywali produkt Sunlenca, nadal otrzymywali produkt Sunlenca w połączeniu z OBR, natomiast uczestnicy, którzy otrzymywali w tym okresie placebo, rozpoczęli otrzymywanie produktu Sunlenca w połączeniu z OBR.
Większość uczestników w kohorcie 1. stanowili mężczyźni (72%), osoby rasy białej (46%) lub czarnej (46%) oraz osoby w wieku od 24 do 71 lat {średnia [odchylenia standardowego (ang. standard deviation, SD)]: 52 (11,2) lat}. W punkcie wyjściowym mediana miana wirusa oraz liczba komórek CD4+ wynosiła odpowiednio 4,5 log10 kopii/ml (zakres od 2,33 do 5,40) oraz 127 komórek/mm3 (zakres od 6 do 827). Większość uczestników (53%) nie miała w pełni aktywnych leków w ramach stosowanego uprzednio tracącego skuteczność schematu leczenia.
Uczestnicy w kohorcie 2. rozpoczęli otrzymywanie produktu Sunlenca i OBR w dniu 1.
Większość uczestników w kohorcie 2. stanowili mężczyźni (78%), osoby rasy białej (36%), czarnej (31%) lub azjatyckiej (33%) oraz osoby w wieku od 23 do 78 lat [średnia (SD): 48 (13,7) lat].
W punkcie początkowym mediana miana wirusa oraz liczba komórek CD4+ wynosiła odpowiednio 4,5 log10 kopii/ml (zakres od 1,28 do 5,70) oraz 195 komórek/mm3 (zakres od 3 do 1 296).
W kohorcie 2. 31% uczestników nie miało żadnego w pełni aktywnego leku, 42% miało 1 w pełni
aktywny lek, a 28% miało 2 lub więcej w pełni aktywnych leków w ramach stosowanego uprzednio tracącego skuteczność schematu leczenia.
Głównym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek uczestników w kohorcie 1, którzy osiągnęli zmniejszenie miana RNA HIV-1 wynoszące ≥ 0,5 log10 kopii/ml od punktu początkowego na koniec okresu monoterapii czynnościowej. Wyniki analizy głównego punktu końcowego wskazują na przewagę produktu Sunlenca w porównaniu do placebo, jak to przedstawiono w tabeli 4.
Tabela 4: Odsetek uczestników, u których wystąpiło zmniejszenie miana wirusa ≥ 0,5 log10 (kohorta 1.)
| Sunlenca (n = 24) | Placebo (n = 12) | |
| Odsetek uczestników, u których wystąpiło zmniejszeniemiana wirusa ≥ 0,5 log10 | 87,5% | 16,7% |
| Różnica między schematami leczenia (95% CI); wartość p | 70,8% (od 34,9% do 90,0%); p < 0,0001 | |
Wyniki z tygodnia 26., 52. i 156. przedstawiono w tabeli 5 i tabeli 6.
Tabela 5: Wyniki leczenia przeciwwirusowego (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml i < 200 kopii/ml)
w tygodniu 26.a, 52.b i 156.c przy stosowaniu produktu Sunlenca plus OBR w badaniu CAPELLA (kohorta 1.)
| Sunlenca plus OBR | |||
| Tydzień 26.n = 36 | Tydzień 52.n = 36 | Tydzień 156. n = 34d | |
| RNA HIV-1 < 50 kopii/mL RNA HIV-1 < 200 kopii/ml | 81%89% | 83%86% | 65%e68%f |
| RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/mlg RNA HIV-1 ≥ 200 kopii/mlg | 19%11% | 14%11% | 18%15% |
| Brak danych wirusologicznych w przedziale tygodnia 26.,52. lub 156. | 0 | 3% | 18% |
| Przerwanie przyjmowania badanego leku z powodu zdarzenia niepożądanego (AE) lub zgonu h | 0 | 0 | 3% |
| Przerwanie przyjmowania badanego leku z innych przyczyn i iostatnio oznaczone RNA HIV-1 < 50 kopii/ml lub< 200 kopii/ml | 0 | 3% | 9% |
| Brak danych w danym przedziale czasu, ale badany lek był stosowany | 0 | 0 | 6% |
-
Przedział tygodnia 26. był między dniem 184. a 232. (włącznie).
-
Przedział tygodnia 52. był między dniem 324. a 414. (włącznie).
-
Przedział tygodnia 156. był między dniem 1052. a 1142. (włącznie).
-
Dwaj uczestnicy, którzy zakończyli udział w badaniu CAPELLA przed tygodniem 156., zostali wyłączeni z analizy.
-
W oparciu o brakujące = wyłączone z analizy dane, aby przypisać brakujące wartości, 82% (23/28) uczestników miało miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w tygodniu 156.
-
W oparciu o brakujące = wyłączone z analizy dane, aby przypisać brakujące wartości, 86% (24/28) uczestników miało miano RNA HIV-1 < 200 kopii/ml w tygodniu 156.
-
Obejmuje uczestników z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml lub ≥ 200 kopii/ml w przedziale, odpowiednio, tygodnia 26.
lub 52., uczestników, którzy wcześniej przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; uczestników, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa wynosiło, odpowiednio, ≥ 50 kopii/ml lub ≥ 200 kopii/ml.
-
Obejmuje uczestników, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnym momencie od dnia 1. w danym przedziale czasowym, jeśli spowodowało to brak danych wirusologicznych nt. leczenia w danym przedziale.
-
Obejmuje uczestników, którzy przerwali leczenie z powodów innych niż AE, zgon lub brak albo utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, utrata kontaktu w okresie obserwacji itp.
Tabela 6: Wyniki leczenia przeciwwirusowego (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w zależności od współzmiennych wyjściowych w tygodniu 26.a, 52.b i 156.c przy stosowaniu produktu Sunlenca plus OBR w badaniu CAPELLA (kohorta 1.)
| Sunlenca plus OBR | |||
| Tydzień 26.n = 36 | Tydzień 52.n = 36 | Tydzień 156.n = 34 | |
| Początkowe miano wirusa w osoczu (kopii/ml) | |||
| ≤ 100 000 | 86% (25/29) | 86% (25/29) | 67% (18/27) |
| > 100 000 | 57% (4/7) | 71% (5/7) | 57% (4/7) |
| Początkowa liczba limfocytów CD4+ (komórek/mm3) | |||
| < 200 | 78% (21/27) | 78% (21/27) | 58% (15/26) |
| ≥ 200 | 89% (8/9) | 100% (9/9) | 88% (7/8) |
| Sunlenca plus OBR | |||
| Początkowy profil oporności na INSTI | |||
| Z opornością na INSTI | 85% (23/27) | 81% (22/27) | 62% (16/26) |
| Bez oporności na INSTI | 63% (5/8) | 88% (7/8) | 71% (5/7) |
| Liczba w pełni aktywnych leków ARV w OBR | |||
| 0 | 67% (4/6) | 67% (4/6) | 67% (4/6) |
| 1 | 86% (12/14) | 79% (11/14) | 58% (7/12) |
| ≥ 2 | 81% (13/16) | 94% (15/16) | 69% (11/16) |
| Stosowanie DTG i (lub) DRV w OBR | |||
| Z DTG i DRV | 83% (10/12) | 83% (10/12) | 58% (7/12) |
| Z DTG, bez DRV | 83% (5/6) | 83% (5/6) | 60% (3/5) |
| Bez DTG, z DRV | 78% (7/9) | 89% (8/9) | 67% (6/9) |
| Bez DTG lub DRV | 78% (7/9) | 78% (7/9) | 75% (6/8) |
ARV = przeciwretrowirusowy; DRV = darunawir; DTG = dolutegrawir; INSTI =inhibitor transferu łańcucha integrazy;
OBR = optymalny schemat leczenia podstawowego
-
Przedział tygodnia 26. był między dniem 184. a 232. (włącznie).
-
Przedział tygodnia 52. był między dniem 324. a 414. (włącznie).
-
Przedział tygodnia 156. był między dniem 1052. a 1142. (włącznie).
W kohorcie 1., w tygodniu 26., 52. i 156., średnia zmiana liczby limfocytów CD4+ w stosunku do wartości początkowej wynosiła, odpowiednio, 81 komórek/mm3 (zakres od -101 do 522),
82 komórki/mm3 (zakres od -194 do 467) i 157 komórek/mm3 (zakres od -93 do 659).
W kohorcie 2., w tygodniu 26., 52. i 156., odpowiednio 81% (29/36), 72% (26/36) i 58% (21/36) uczestników osiągnęło miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml, a średnia zmiana liczby limfocytów CD4+ w stosunku do wartości początkowej wynosiła odpowiednio 98 komórek/mm3 (zakres: -103 do 459),
113 komórek/mm3 (zakres od -124 do 405) i 173 komórki/mm3 (zakres od -168 do 455). Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączenia wyników badań produktu leczniczego Sunlenca w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Ekspozycja na lenakapawir (AUCtau, Cmax i Ctrough) była o 29% do 84% większa u intensywnie leczonych uczestników z zakażeniem HIV-1 w porównaniu z osobami bez zakażenia HIV-1 (dane z analizy farmakokinetyki populacyjnej).
Wchłanianie
Podanie doustne
Lenakapawir ulega wchłanianiu po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu około 4 godziny po podaniu produktu Sunlenca. Bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym lenakapawiru jest mała (od około 6 do 10%). Lenakapawir jest substratem P-gp.
Wartości AUC, Cmax i Tmax lenakapawiru były porównywalne po podaniu razem z posiłkiem niskotłuszczowym (~400 kcal, 25% tłuszczu) lub wysokotłuszczowym (~1000 kcal, 50% tłuszczu), w porównaniu do podania go na czczo. Lenakapawir w postaci doustnej może być podawany niezależnie od posiłków.
Podanie podskórne
Lenakapawir ulega całkowitemu wchłonięciu po podaniu podskórnym. Z uwagi na powolne uwalnianie z miejsca podania podskórnego, profil wchłaniania lenakapawiru podanego podskórnie jest złożony, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest 84 dni po podaniu.
Parametry farmakokinetyczne
Symulowane wartości ekspozycji na lenakapawir w stanie stacjonarnym po podaniu zgodnie
z zalecanym schematem dawkowania u intensywnie leczonych uczestników z zakażeniem HIV przedstawiono w tabeli 7.
Tabela 7: Parametry farmakokinetyczne lenakapawiru w po podaniu doustnym i podskórnym
| ParametrŚrednia (%CV)a | Dzień 1. i 2.: 600 mg (doustnie), dzień 8.: 300 mg (doustnie), dzień 15.: 927 mg (sc.) | ||
| Dzień 1. do dnia 15. | Dzień 15. do końcamiesiąca 6. | Stan stacjonarny | |
| Cmax (ng/ml) | 69,6 (56) | 87 (71,8) | 97,2 (70,3) |
| AUCtau (h•ng/ml) | 15 600 (52,9) | 250 000 (66,6) | 300 000 (68,5) |
| Cmin (ng/ml) | 35,9 (56,8) | 32,7 (88) | 36,2 (90,6) |
CV = współczynnik zmienności; sc. = podskórnie
a Symulowane wartości ekspozycji w oparciu o analizę PK populacyjnej.
Dystrybucja
W oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej objętość dystrybucji lenakapawiru w stanie stacjonarnym u intensywnie leczonych uczestników z zakażeniem HIV-1 wynosiła 976 litrów.
Lenakapawir wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza (w około 99,8%, w oparciu o dane
in vivo). Metabolizm
Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki znakowanego radioaktywnie lenakapawiru zdrowym uczestnikom 76% całkowitej radioaktywności odzyskano z kału, a mniej niż 1% z moczu.
Niezmieniony lenakapawir był główną frakcją obecną w osoczu (69%) i kale (33%). Metabolizm odgrywa drugorzędną rolę w eliminacji lenakapawiru. Lenakapawir jest metabolizowany przez oksydację, N-dealkilację, hydrogenizację, hydrolizę amidów, glukuronidację, sprzęganie z heksozą, sprzęganie z pentozą i sprzęgania z glutationem, głównie przez CYP3A i UGT1A1. Żaden pojedynczy krążący metabolit nie był odpowiedzialny za więcej niż 10% ekspozycji związanej z lekiem obecnym w osoczu.
Eliminacja
Mediana okresu półtrwania po podaniu doustnym i podskórnym wyniosła, odpowiednio,
od 10 do 12 dni i od 8 do 12 tygodni. W oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej klirens lenakapawiru u intensywnie leczonych uczestników z zakażeniem HIV-1 wynosił 3,62 l/godz.
Liniowość lub nieliniowość
Parametry farmakokinetyczne lenakapawiru po pojedynczym podaniu doustnym są nieliniowe i mniej niż proporcjonalne do dawki w zakresie dawki od 50 do 1800 mg.
Parametry farmakokinetyczne lenakapawiru po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym (309 mg/ml) są proporcjonalne do dawki w zakresie dawki od 309 do 927 mg.
Inne szczególne grupy pacjentów
Wiek, płeć i rasa
Analizy PK populacyjnej z użyciem danych z badań obejmujących dorosłych, w tym również ograniczoną liczbę uczestników w podeszłym wieku (n = 5; od ≥ 65 do 78 lat), nie wykazały żadnych
klinicznie znaczących różnic w ekspozycji na lenakapawir związanych z wiekiem, płcią, rasą i (lub) pochodzeniem etnicznym czy masą ciała.
Zaburzenia czynności wątroby
Farmakokinetykę pojedynczej doustnej dawki wynoszącej 300 mg lenakapawiru oceniano
w dedykowanym badaniu I fazy obejmującym uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha). Średnie wartości ekspozycji na lenakapawir (całkowity i niezwiązany) były od 1,47- do 2,84-krotnie oraz od 2,61- do 5,03-krotnie wyższe dla, odpowiednio, AUCinf i Cmax, u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu do uczestników z prawidłową czynnością wątroby. Jednakże, takie zwiększenie nie jest uważane za istotne klinicznie, biorąc pod uwagę zależność odpowiedzi od ekspozycji na lenakapawir. Nie badano farmakokinetyki lenakapawiru
u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia czynności nerek
Farmakokinetykę pojedynczej doustnej dawki wynoszącej 300 mg lenakapawiru oceniano
w dedykowanym badaniu obejmującym uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany klirens kreatyniny ≥ 15 i < 30 ml/minutę). Parametry ekspozycji na lenakapawir były zwiększone (84% i 162% dla, odpowiednio, AUCinf i Cmax) u uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek; jednakże takie zwiększenie nie zostało uznane za istotne klinicznie. Nie badano farmakokinetyki lenakapawiru
u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, w tym pacjentów dializowanych (patrz punkt 4.2). Ponieważ lenakapawir wiąże się w około 99,8% z białkami osocza, nie oczekuje się, aby dializa zmieniła ekspozycję na lenakapawir.
Dane farmaceutyczne - Sunlenca 300 mg
Rdzeń tabletki
Mannitol (E421)
Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa (E468) Kopowidon
Magnezu stearynian (E572) Poloksamer
Otoczka
Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (E1521)
Talk (E553b)
Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172)
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
Produkt Sunlenca tabletki są pakowane w blister przezroczysty PVC/aluminium/tektura zabezpieczony przed otwarciem przez dzieci. Blister pakowany jest w elastyczną, laminowaną
saszetkę, razem ze środkiem osuszającym w postaci żelu krzemionkowego. Wielkość opakowania: 5 tabletek.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.
PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE
NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill
County Cork, T45 DP77 Irlandia