Noxafil 300 mg proszek dojelitowy i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny doustnej
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Noxafil 300 mg
Produkt leczniczy Noxafil dojelitowy proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny doustnej
jest wskazany w leczeniu następujących inwazyjnych zakażeń grzybiczych u dzieci i młodzieży
w wieku od 2 lat (patrz punkty 4.2 oraz 5.1):
-
inwazyjna aspergiloza;
-
fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub w przypadku nietolerancji amfoterycyny B przez pacjenta;
-
chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub w przypadku nietolerancji itrakonazolu przez pacjenta;
-
kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przypadku nietolerancji tych produktów leczniczych przez pacjenta.
Oporność definiowana jest jako progresja zakażenia lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach stosowania dawek terapeutycznych, dotychczas skutecznych w leczeniu przeciwgrzybiczym.
Produkt leczniczy Noxafil dojelitowy proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny doustnej jest wskazany w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u następujących pacjentów dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat:
-
pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ang. AML, acute myelogenous leukemia) lub zespołem mielodysplastycznym (ang. MDS, myelodysplastic syndromes), którzy otrzymują chemioterapię w celu indukcji remisji i mogą w związku z tym mieć długotrwałą neutropenię oraz duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych;
-
pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. HSCT, hematopoietic stem cell transplant), którzy otrzymują duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (ang. GVHD, graft versus host disease) i u których jest duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.
Informacje dotyczące stosowania produktu leczniczego w leczeniu kandydozy jamy ustnej i gardła
podano w Charakterystyce Produktu Leczniczego Noxafil zawiesina doustna.
Brak zamienności między produktem leczniczym Noxafil w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej, a produktem leczniczym Noxafil w postaci zawiesiny doustnej.
Dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej nie należy stosować zamiennie z zawiesiną doustną ze względu na różnice w dawkowaniu obu postaci produktu leczniczego. Z tego względu należy przestrzegać określonych zaleceń dotyczących dawkowania dla każdej postaci produktu leczniczego.
Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych lub w leczeniu podtrzymującym u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakonazol stosowany jest zapobiegawczo.
Dawkowanie
Produkt leczniczy Noxafil dojelitowy proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny doustnej jest wskazany do stosowania wyłącznie u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat). Dla dorosłych pacjentów w wieku ≥ 18 lat dostępna jest inna postać produktu leczniczego (Noxafil zawiesina doustna).
Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do poniżej 18 lat podano w Tabeli 1.
Maksymalna objętość dawki przygotowanej przy użyciu jednej dostępnej w obrocie saszetki produktu leczniczego Noxafil dojelitowy proszek i roztwór do sporządzania zawiesiny doustnej, którą można podać za pomocą strzykawki dozującej o pojemności 10 ml, wynosi 8 ml, co odpowiada dawce maksymalnej 240 mg (tj. dawce zalecanej dla pacjentów o masie ciała 40 kg). U dzieci i młodzieży
o masie ciała > 40 kg zaleca się stosowanie pozakonazolu w tabletkach, jeśli dany pacjent może połknąć tabletkę w całości. Dodatkowe informacje o dawkowaniu, patrz ChPL tabletek.
Tabela 1. Zalecana dawka dla dzieci i młodzieży (w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat) o masie ciała od
10 do 40 kg
| Masa ciała (kg) | Dawka (objętość) |
| 10-< 12 kg | 90 mg (3 ml) |
| 12-< 17 kg | 120 mg (4 ml) |
| 17-< 21 kg | 150 mg (5 ml) |
| 21-< 26 kg | 180 mg (6 ml) |
| 26-< 36 kg | 210 mg (7 ml) |
| 36-40 kg | 240 mg (8 ml) |
W 1. dniu leczenia zalecaną dawkę podaje się dwukrotnie.
Po 1. dniu leczenia zalecaną dawkę podaje się raz na dobę.
Czas trwania leczenia
U pacjentów z inwazyjną aspergilozą, zalecany całkowity czas trwania leczenia to 6-12 tygodni.
U pacjentów z opornymi na leczenie inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi (ang. IFI, invasive fungal infections) lub u pacjentów z inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi z nietolerancją na leczenie pierwszej linii czas trwania leczenia należy dostosować do stopnia nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej.
U pacjentów z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym profilaktykę inwazyjnych zakażeń grzybiczych produktem leczniczym Noxafil należy rozpocząć na kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować jeszcze przez 7 dni od momentu, gdy liczba neutrofili przekroczy 500 komórek na mm3. Czas trwania leczenia zależy od ustępowania neutropenii lub skutków immunosupresji.
Pominięta dawka
Jeśli pacjent pominie dawkę, należy poinstruować go, aby przyjął ją tak szybko, jak to możliwe, chyba że zbliża się czas przyjęcia kolejnej dawki. Nie należy przyjmować podwójnej dawki pozakonazolu
w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Specjalne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek
Nie przypuszcza się, żeby zaburzenia czynności nerek wpływały na farmakokinetykę pozakonazolu
i dlatego nie zaleca się dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Ograniczone dane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (w tym z grupy C wg klasyfikacji Child-Pugh przewlekłych chorób wątroby), dotyczące farmakokinetyki pozakonazolu, wskazują na zwiększenie stężenia produktu leczniczego w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, ale nie świadczą o konieczności dostosowania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia produktu leczniczego w osoczu.
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pozakonazolu u dzieci w wieku poniżej
2 lat. Dane kliniczne nie są dostępne.
Sposób podawania
Podanie doustne po rekonstytucji.
Dawkę należy podać doustnie w ciągu 30 minut po sporządzeniu mieszaniny.
Produkt leczniczy Noxafil dojelitowy proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny doustnej, musi być podawany dołączonymi do produktu leczniczego strzykawkami z końcówką z nacięciem.
Szczegółowe informacje na temat przygotowywania i podawania dojelitowego proszku
i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej podano w punkcie 6.6 oraz w Instrukcji użycia.
Produkt leczniczy Noxafil dojelitowy proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny doustnej może być przyjmowany podczas posiłków lub niezależnie od nich (patrz punkt 5.2).
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4 - terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny może powodować zwiększenie stężeń tych produktów leczniczych w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadko przypadków częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Jednoczesne podawanie produktów leczniczych z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA - symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie podczas fazy rozpoczęcia leczenia i dostosowywania dawki wenetoklaksu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (ang. CLL, chronic lymphocytic leukaemia) (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Nadwrażliwość
Brak informacji na temat nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem i innymi związkami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując pozakonazol osobom z nadwrażliwością na inne produkty lecznicze z grupy azoli.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
W czasie leczenia pozakonazolem zgłaszano reakcje ze strony wątroby (np. łagodne do umiarkowanych zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny całkowitej, i (lub) zapalenie wątroby manifestujące się klinicznie). Podwyższone wyniki prób wątrobowych na ogół wracały do normy po zaprzestaniu leczenia, a w niektórych przypadkach dochodziło do ich normalizacji bez przerywania leczenia. Cięższe reakcje ze strony wątroby, w tym przypadki zgonów, występowały rzadko (patrz punkt 4.8).
Monitorowanie czynności wątroby
Badania czynności wątroby należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia i powtarzać w trakcie leczenia pozakonazolem. Pacjenci, u których w czasie stosowania pozakonazolu stwierdzono odbiegające od normy wartości prób wątrobowych, muszą być rutynowo badani, czy nie wystąpiło u nich ciężkie uszkodzenie wątroby. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia pozakonazolem
w przypadku, gdy kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na rozwój choroby wątroby.
Pozakonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na możliwość zwiększenia jego stężenia w osoczu (patrz punkt 5.2).
Wydłużenie odstępu QTc
Stosowanie niektórych związków z grupy azoli jest związane z wydłużeniem odstępu QTc. Pozakonazolu nie wolno stosować z innymi produktami leczniczymi, będącymi substratami CYP3A4, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pozakonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z warunkami sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, do których należy:
-
Wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc
-
Kardiomiopatia, zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności mięśnia sercowego
-
Bradykardia zatokowa
-
Współistniejące objawowe zaburzenia rytmu serca
-
Jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych, mogących wydłużać odstęp QTc (innych
niż wymienione w punkcie 4.3).
Przed rozpoczęciem stosowania pozakonazolu i w czasie leczenia należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza dotyczące stężeń potasu, magnezu lub wapnia. W razie konieczności, należy je wyrównywać.
Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu w czasie leczenia innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A4 należy go stosować tylko w szczególnych przypadkach (patrz punkt 4.5).
Midazolam i inne benzodiazepiny
Ze względu na ryzyko przedłużającej się sedacji i możliwej depresji oddechowej jednoczesne podawanie pozakonazolu z którymikolwiek benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. midazolamem, triazolamem, alprazolamem) powinno być rozważane tylko wówczas, gdy jest to absolutnie konieczne. Należy rozważyć dostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
Toksyczne oddziaływanie winkrystyny
Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu, z winkrystyną jest związane z działaniem neurotoksycznym i innymi ciężkimi działaniami
niepożądanymi, w tym napadami drgawkowymi, neuropatią obwodową, zespołem nieprawidłowego
wydzielania hormonu antydiuretycznego oraz z występowaniem niedrożności porażennej jelit. Podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu, pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze (patrz punkt 4.5).
Toksyczne oddziaływanie wenetoklaksu
Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A, w tym pozakonazolu z substratem CYP3A4 wenetoklaksem może zwiększać działanie toksyczne wenetoklaksu, w tym ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. TLS, tumour lysis syndrome) i neutropenii (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Szczegółowe zalecenia podano w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) wenetoklaksu.
Antybiotyki z grupy pochodnych ryfamycyny (ryfampicyna, ryfabutyna), flukloksacylina, niektóre produkty lecznicze przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon)
i efawirenz
Stosowane jednocześnie z pozakonazolem, mogą znacznie zmniejszać jego stężenia. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
Zaburzenia żołądka i jelit
Dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit (takimi jak ciężka biegunka) są ograniczone. Pacjenci z ciężką biegunką lub wymiotami powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia zakażeń grzybiczych z przełamania.
Reakcja nadwrażliwości na światło
Pozakonazol może powodować zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości na światło. Należy zalecić pacjentom, aby unikali ekspozycji na słońce podczas leczenia bez odpowiedniej ochrony, takiej jak odzież ochronna i krem przeciwsłoneczny o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej (ang. SPF, Sun Protection Factor).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Metylu parahydroksybenzoesan i propylu parahydroksybenzoesan
Ten produkt leczniczy zawiera metylu parahydroksybenzoesan (E218) i propylu parahydroksybenzoesan. Produkt leczniczy może powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).
Sorbitol
Ten produkt leczniczy zawiera 47 mg sorbitolu (E420) na ml.
W produktach leczniczych do stosowania doustnego, sorbitol może wpływać na biodostępność innych, podawanych równocześnie drogą doustną, produktów leczniczych.
Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego.
Glikol propylenowy
Ten produkt leczniczy zawiera 7 mg glikolu propylenowego (E1520) na ml.
Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za
„wolny od sodu”.
Wpływ innych produktów leczniczych na pozakonazol
Pozakonazol jest metabolizowany poprzez UDP glukuronizację (reakcja enzymatyczna II fazy)
i w warunkach in vitro jest usuwany przez glikoproteinę P (P-gp). Z tego względu związki będące inhibitorami (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna itp.) lub induktorami (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre produkty lecznicze przeciwdrgawkowe itp.) wyżej wymienionych szlaków eliminacji, mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenia
pozakonazolu w osoczu.
Flukloksacylina
Flukloksacylina (induktor CYP450) może zmniejszać stężenia pozakonazolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i flukloksacyliny, chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4).
Ryfabutyna
Po podaniu ryfabutyny (300 mg raz na dobę) Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) i AUC (pole pod krzywą zmian stężenia produktu leczniczego w osoczu w czasie) pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio do 57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny oraz innych induktorów (np. ryfampicyny), chyba, że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Patrz również poniżej odnośnie wpływu pozakonazolu na stężenie ryfabutyny w osoczu.
Efawirenz
Po podaniu efawirenzu (400 mg raz na dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu, chyba, że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.
Fosamprenawir
Stosowanie fosamprenawiru w skojarzeniu z pozakonazolem może prowadzić do zmniejszenia stężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie obu produktów leczniczych, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w kierunku występowania przełomowych zakażeń grzybiczych. Podawanie wielokrotnej dawki fosamprenawiru (700 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) powodowało zmniejszenie wartości Cmax i AUC pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz na dobę w 1. dobie, 200 mg dwa razy na dobę w 2. dobie, a następnie 400 mg dwa razy na dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%. Wpływ pozakonazolu na poziom fosamprenawiru, podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem, nie jest znany.
Fenytoina
Po podaniu fenytoiny (200 mg raz na dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenytoiny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba, że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.
Antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej
Nie obserwowano znaczących klinicznie następstw w przypadku stosowania pozakonazolu w postaci
tabletek jednocześnie z produktami leczniczymi zobojętniającymi, antagonistami receptora H2
i inhibitorami pompy protonowej. Nie jest konieczne dostosowanie dawki pozakonazolu w postaci tabletek w przypadku, gdy jest on stosowany jednocześnie z produktami leczniczymi zobojętniającymi, antagonistami receptora H2 i inhibitorami pompy protonowej.
Wpływ pozakonazolu na inne produkty lecznicze
Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z substratami CYP3A4 może znacznie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Przykładem może być działanie na takrolimus, syrolimus, atazanawir oraz midazolam, opisane poniżej. Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie jednoczesnego stosowania pozakonazolu i substratów CYP3A4 podawanych dożylnie. Może być konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4. Jeśli pozakonazol podaje się jednocześnie z podawanymi doustnie substratami CYP3A4, których zwiększenie stężenia w osoczu może wiązać się z wystąpieniem poważnych działań niepożądanych, należy dokładnie monitorować stężenie substratu CYP3A4 w osoczu i (lub) działania niepożądane. W razie konieczności należy dostosować dawkę. Kilka badań dotyczących interakcji było prowadzonych na zdrowych ochotnikach, u których występuje większa ekspozycja na pozakonazol w porównaniu do pacjentów otrzymujących taką samą dawkę. Wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 u pacjentów może być nieco niższy niż obserwowany u zdrowych ochotników. Można oczekiwać, że będzie on zmienny u różnych pacjentów z uwagi na fakt zmiennej ekspozycji. Wpływ jednoczesnego podawania pozakonazolu na stężenie substratów CYP3A4 w osoczu może również wykazywać zmienność u pojedynczego pacjenta.
Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4) Jednoczesne podawanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny oraz chinidyny jest przeciwwskazane. Jednoczesne podawanie może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadkich przypadków torsade de pointes (patrz punkt 4.3).
Alkaloidy sporyszu
Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu (ergotaminy
i dihydroergotaminy), powodując zatrucie. Jednoczesne podawanie pozakonazolu i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Inhibitory reduktazy HMG-CoA, metabolizowane przez CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna i atorwastatyna)
Pozakonazol może istotnie zwiększać stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Należy przerwać leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA
w czasie stosowania pozakonazolu, ponieważ zwiększenie stężenia statyn jest wiązane z wystąpieniem
rabdomiolizy (patrz punkt 4.3).
Wenetoklaks
W porównaniu z wenetoklaksem w dawce 400 mg podawanym w monoterapii, jednoczesne podawanie pozakonazolu w dawce 300 mg, silnego inhibitora CYP3A, z wenetoklaksem w dawce 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów, powodowało zwiększenie stężenia Cmax wenetoklaksu odpowiednio 1,6-krotnie i 1,9-krotnie, a AUC 1,9-krotnie i 2,4-krotnie (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4
W badaniu na zdrowych ochotnikach, podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg jeden raz na dobę przez 10 dni) zwiększało AUC midazolamu podawanego dożylnie
(0,05 mg/kg mc.) o 83%. W innym badaniu na zdrowych ochotnikach, wielokrotne podawanie dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg dwa razy na dobę przez 7 dni) zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie (pojedyncza dawka 0,4 mg) odpowiednio średnio
1,3-krotnie i 4,6-krotnie (zakres od 1,7 do 6,4-krotnie). Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 7 dni zwiększał Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie odpowiednio 1,6-krotnie i 6,2-krotnie (zakres od 1,6 do 7,6-krotnie). Obie dawki pozakonazolu zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego doustnie (pojedyncza dawka doustna 2 mg) odpowiednio 2,2-krotnie i 4,5-krotnie. Dodatkowo, pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg lub 400 mg) podawany jednocześnie wydłużał średni okres półtrwania midazolamu od około 3-4 godzin do 8-10 godzin.
Z uwagi na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego, zaleca się rozważenie dostosowania dawki benzodiazepin, które metabolizowane są przez CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam) podczas jednoczesnego podawania z pozakonazolem (patrz punkt 4.4) oraz odniesienie się również do ChPL odpowiednich benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4.
Alkaloidy barwinka
Alkaloidy barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) są w większości substratami CYP3A4.
Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu
z winkrystyną było związane z występowaniem ciężkich działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może powodować działanie neurotoksyczne i inne ciężkie działania niepożądane. Z tego względu podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze.
Ryfabutyna
Pozakonazol zwiększał Cmax i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz również powyżej odnośnie wpływu ryfabutyny
na stężenie pozakonazolu w osoczu). W przypadku leczenia skojarzonego zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększeniem stężenia ryfabutyny (np. zapalenia błony naczyniowej oka).
Syrolimus
U zdrowych osób, wielokrotne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę przez 16 dni) zwiększało Cmax i AUC syrolimusu (pojedyncza dawka 2 mg) odpowiednio średnio 6,7-krotnie i 8,9-krotnie (zakres od 3,1 do 17,5-krotnie). Działanie pozakonazolu na syrolimus u pacjentów nie jest znane, jednakże oczekuje się, że będzie zmienne z uwagi na fakt zróżnicowanej ekspozycji pacjentów na działanie pozakonazolu. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i syrolimusu nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, zalecane jest, żeby dawka syrolimusu została znacznie zmniejszona w momencie rozpoczynania terapii pozakonazolem. Należy również bardzo często monitorować minimalne stężenia syrolimusu w pełnej krwi. Stężenie syrolimusu należy oznaczać w momencie rozpoczęcia leczenia pozakonazolem, w czasie trwania leczenia oraz po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę syrolimusu. Należy zaznaczyć, że podczas jednoczesnego stosowania pozakonazolu i syrolimusu, zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu i AUC ulega zmianie. W wyniku tego stężenie syrolimusu może osiągnąć poziom poniżej stężeń terapeutycznych. Dlatego należy starać się osiągać wyższe (w zakresie normy) stężenia produktu leczniczego oraz zwracać szczególną uwagę na objawy kliniczne, parametry laboratoryjne i biopsje tkankowe.
Cyklosporyna
W grupie pacjentów po przeszczepie serca, otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podawanie 200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej raz na dobę zwiększało stężenia cyklosporyny, powodując konieczność zmniejszenia jej dawki. Istnieją doniesienia, pochodzące z badań klinicznych dotyczących skuteczności produktu leczniczego, o przypadkach poważnych działań niepożądanych, związanych ze zwiększeniem stężenia cyklosporyny, w tym działania nefrotoksycznego i o jednym śmiertelnym przypadku leukoencefalopatii. Rozpoczynając leczenie pozakonazolem u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do około trzech czwartych stosowanej dawki). Następnie, w czasie skojarzonego stosowania i po zakończeniu leczenia pozakonazolem, jeśli jest to konieczne, należy dostosowywać dawkę cyklosporyny.
Takrolimus
Pozakonazol zwiększa Cmax i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg mc. w dawce pojedynczej) odpowiednio o 121% i 358%. W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności pozakonazolu stwierdzono występowanie istotnej klinicznie interakcji prowadzącej do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia pozakonazolem. W przypadku rozpoczęcia stosowania pozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do około jednej trzeciej podawanej dawki). Następnie należy dokładnie monitorować stężenie takrolimusu we krwi w czasie leczenia pozakonazolem i po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę takrolimusu.
Inhibitory proteazy HIV
Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami dla CYP3A4, można się spodziewać, że pozakonazol będzie zwiększał stężenie tych produktów leczniczych antyretrowirusowych w osoczu. Jednoczesne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę)
z atazanawirem (300 mg jeden raz na dobę) przez 7 dni u zdrowych osobników zwiększało Cmax
i AUC atazanawiru średnio odpowiednio 2,6-krotnie oraz 3,7-krotnie (w zakresie od 1,2 do 26-krotnie). Po jednoczesnym podawaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem i rytonawirem (300/100 mg jeden raz na dobę) przez siedem dni u zdrowych osobników Cmax i AUC atazanawiru zwiększało się średnio odpowiednio 1,5-krotnie i 2,5-krotnie (zakres od 0,9 do 4,1-krotnie). Włączeniu pozakonazolu do leczenia atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem towarzyszyło zwiększenie poziomów bilirubiny w osoczu. Przy jednoczesnym
podawaniu z pozakonazolem zalecane jest częste monitorowanie działań niepożądanych oraz objawów toksyczności związanych z działaniem produktów leczniczych antyretrowirusowych będących substratami dla CYP3A4.
Produkty lecznicze blokujące kanały wapniowe, metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem,
werapamil, nifedypina, nizoldypina)
W czasie jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i toksyczności, związanych z produktami leczniczymi blokującymi kanały wapniowe. Może być konieczne dostosowanie dawki produktów leczniczych z grupy blokerów kanałów wapniowych.
Digoksyna
Stosowanie innych związków z grupy azoli wiąże się ze zwiększeniem stężenia digoksyny w osoczu. Z tego powodu pozakonazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu i należy kontrolować stężenie digoksyny rozpoczynając lub kończąc leczenie pozakonazolem.
Pochodne sulfonylomocznika
U zdrowych ochotników, otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd, obserwowano zmniejszenie glikemii. U pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie glikemii.
Kwas all-trans-retynowy (ang. ATRA, all-trans retinoic acid) lub tretynoina
Kwas ATRA jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe CYP450, a w szczególności CYP3A4. Jego jednoczesne podawanie z pozakonazolem, który jest silnie działającym inhibitorem CYP3A4, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tretynoinę, powodując zwiększone ryzyko objawów toksyczności (zwłaszcza hiperkalcemii). Należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy, a w razie potrzeby należy rozważyć właściwe dostosowanie dawki tretynoiny podczas leczenia pozakonazolem oraz w ciągu następnych dni po leczeniu.
Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Ciąża
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pozakonazolu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Pozakonazolu nie wolno podawać kobietom w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki zdecydowanie przewyższają ryzyko dla płodu.
Karmienie piersią
Pozakonazol przenika do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie badano wydzielania pozakonazolu z mlekiem ludzkim. Podczas leczenia pozakonazolem należy przerwać karmienie piersią.
Płodność
Pozakonazol podawany w dawkach wynoszących nie więcej niż 180 mg/kg mc. (powodujących 3,4-krotnie przekroczenie stężenia osoczowego w stanie stacjonarnym osiąganego po podaniu pacjentom tabletki w dawce wynoszącej 300 mg) nie wpływał na płodność samców szczura, a podawany
w dawkach wynoszących nie więcej niż 45 mg/kg mc. (powodujących 2,6-krotnie przekroczenie stężenia osoczowego w stanie stacjonarnym osiąganego po podaniu pacjentom tabletki w dawce wynoszącej 300 mg) na płodność samic szczura. Brak jest doświadczeń klinicznych związanych z oceną wpływu pozakonazolu na płodność u ludzi.
Należy zachować ostrożność, ponieważ w związku ze stosowaniem pozakonazolu zgłaszano przypadki występowania pewnych działań niepożądanych (np. zawrotów głowy, senności, itp.), które
mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i (lub) obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzą z badań klinicznych prowadzonych u dorosłych
z zastosowaniem postaci zawiesiny doustnej, dożylnej i tabletek oraz u dzieci i młodzieży
z zastosowaniem postaci dożylnej, tabletek oraz proszku do sporządzania zawiesiny.
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia były: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (2,6%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (3,5%) oraz wysypka (2,6%).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są wymienione w grupach o określonej częstości występowania według następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do
< 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 2. Działania niepożądane*
| Klasyfikacja układówi narządów | Działania niepożądane | Częstość |
| Zaburzenia krwii układu chłonnego | neutropenia | Często |
| trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość,eozynofilia, limfadenopatia, zawał śledziony | Niezbyt często | |
| zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowaplamica małopłytkowa, pancytopenia, koagulopatia,krwotoki | Rzadko | |
| Zaburzenia układuimmunologicznego | reakcja alergiczna | Niezbyt często |
| reakcja nadwrażliwości | Rzadko | |
| Zaburzenia endokrynologiczne | niedoczynność nadnerczy, zmniejszenie stężeniagonadotropin we krwi, pseudoaldosteronizm | Rzadko |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | zaburzenia elektrolitowe, jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia, hipokaliemia, hipomagnezemia | Często |
| hiperglikemia, hipoglikemia | Niezbyt często | |
| Zaburzenia psychiczne | nieprawidłowe sny, stan splątania, zaburzenia snu | Niezbyt często |
| zaburzenia psychotyczne, depresja | Rzadko | |
| Zaburzenia układunerwowego | parestezje, zawroty głowy, senność, ból głowy,zaburzenia odczuwania smaku | Często |
| drgawki, neuropatia, niedoczulica, drżenie, afazja,bezsenność | Niezbyt często | |
| udar naczyniowy mózgu, encefalopatia, neuropatia obwodowa, omdlenie | Rzadko | |
| Zaburzenia oka | nieostre widzenie, światłowstręt, zmniejszenieostrości wzroku | Niezbyt często |
| podwójne widzenie, mroczki | Rzadko | |
| Zaburzenia ucha i błędnika | uszkodzenie słuchu | Rzadko |
| Klasyfikacja układówi narządów | Działania niepożądane | Częstość |
| Zaburzenia serca | zespół wydłużonego QT§, nieprawidłowościw badaniu elektrokardiograficznym§, kołatanieserca, bradykardia, dodatkowe skurcze nadkomorowe, tachykardia | Niezbyt często |
| torsade de pointes, nagły zgon, częstoskurcz komorowy, zatrzymanie krążenia i oddechu,niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego | Rzadko | |
| Zaburzenia naczyniowe | nadciśnienie tętnicze | Często |
| niedociśnienie tętnicze, zapalenie naczyń krwionośnych | Niezbyt często | |
| zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich | Rzadko | |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | kaszel, krwotok z nosa, czkawka, niedrożność nosa, ból opłucnowy, przyspieszenie i spłycenie oddechu | Niezbyt często |
| nadciśnienie płucne, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc | Rzadko | |
| Zaburzenia żołądkai jelit | nudności | Bardzo często |
| wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność,suchość w jamie ustnej, wzdęcia, zaparcia, dyskomfort w okolicy odbytu i w odbytnicy | Często | |
| zapalenie trzustki, rozdęcie brzucha, zapalenie jelit, dyskomfort w nadbrzuszu, odbijanie, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, obrzęk jamyustnej | Niezbyt często | |
| krwotok z przewodu pokarmowego, niedrożnośćjelit | Rzadko | |
| Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych | wzrost wartości laboratoryjnych parametrów czynności wątroby (zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność fosfatazyzasadowej, zwiększona aktywność GGTP) | Często |
| uszkodzenie hepatocytów, zapalenie wątroby, żółtaczka, powiększenie wątroby, cholestaza,objawy hepatotoksyczności, zaburzenie czynności wątroby | Niezbyt często | |
| niewydolność wątroby§, cholestatyczne zapaleniewątroby, powiększenie wątroby i śledziony,tkliwość okolicy wątroby, grubofaliste trzepoczące drżenie rąk | Rzadko | |
| Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej | wysypka, świąd | Często |
| owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie,zapalenie skóry, rumień, wybroczyny | Niezbyt często | |
| zespół Stevensa-Johnsona, wysypka pęcherzykowa | Rzadko | |
| reakcja nadwrażliwości na światło§ | Częstość nieznana | |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkankiłącznej | ból pleców, ból szyi, bóle mięśniowo-kostne, bólkończyn | Niezbyt często |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi | Niezbyt często |
| nerkowa kwasica cewkowa, śródmiąższowezapalenie nerek | Rzadko | |
| Zaburzenia układurozrodczego i piersi | zaburzenia miesiączki | Niezbyt często |
| Klasyfikacja układówi narządów | Działania niepożądane | Częstość |
| ból piersi | Rzadko | |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | podwyższona temperatura ciała (gorączka), astenia, uczucie zmęczenia | Często |
| obrzęki, ból, dreszcze, złe samopoczucie, dyskomfort w klatce piersiowej, nietolerancja na produkt leczniczy, uczucie roztrzęsienia, zapaleniebłon śluzowych | Niezbyt często | |
| obrzęk języka, obrzęk twarzy | Rzadko | |
| Badania diagnostyczne | zmiany stężeń innych produktów leczniczych,zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi, nieprawidłowości w RTG klatki piersiowej | Niezbyt często |
* W oparciu o działania niepożądane stwierdzane po stosowaniu zawiesiny doustnej, tabletek dojelitowych, koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej.
§ Patrz punkt 4.4.
Opis wybranych działań niepożądanych
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Podczas obserwacji prowadzonej po wprowadzeniu do obrotu pozakonazolu w postaci zawiesiny
doustnej zgłoszono śmiertelny przypadek ciężkiego uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.4).
Wydłużenie odstępu QTc
Wydłużenie odstępu QTc zgłoszono podczas stosowania pozakonazolu (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, pozakonazolu w postaci tabletek oraz pozakonazolu w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej oceniono u 31 dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do poniżej
18 lat z diagnozą możliwej, prawdopodobnej lub potwierdzonej inwazyjnej aspergilozy. Profil bezpieczeństwa stosowania pozakonazolu u dzieci i młodzieży z inwazyjną aspergilozą był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania pozakonazolu.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Brak doświadczenia związanego z przedawkowaniem pozakonazolu w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej.
W czasie badań klinicznych u pacjentów, stosujących pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce do 1600 mg/dobę, nie zaobserwowano innych działań niepożądanych niż te, które
stwierdzono u pacjentów leczonych mniejszymi dawkami. Przypadkowe przedawkowanie dotyczyło jednego pacjenta, który przyjmował 1200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej dwa razy na dobę przez 3 dni. Nie zanotowano żadnych działań niepożądanych.
Pozakonazol nie jest usuwany za pomocą hemodializy. Nie ma specjalnego leczenia w przypadku
przedawkowania pozakonazolu. Lekarz powinien rozważyć leczenie wspomagające.
Właściwości farmakologiczne - Noxafil 300 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu, kod ATC: J02AC04.
Mechanizm działania
Pozakonazol jest inhibitorem 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), enzymu katalizującego kluczowy
etap biosyntezy ergosterolu.
Mikrobiologia
W warunkach in vitro wykazano, że pozakonazol działa na następujące drobnoustroje: gatunki
z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), rodzaju Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis),
Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, i gatunki z rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucor
i Rhizopus. Dane mikrobiologiczne sugerują, że pozakonazol jest aktywny wobec Rhizomucor, Mucor i Rhizopus; jednakże dane kliniczne są obecnie zbyt ograniczone, aby ocenić skuteczność pozakonazolu przeciwko tym drobnoustrojom.
Dostępne są następujące dane in vitro, ale ich znaczenie kliniczne nie jest znane. W badaniu obserwacyjnym > 3000 klinicznych izolatów grzybów pleśniowych z lat 2010-2018, 90% grzybów innych niż Aspergillus wykazywało następujące minimalne stężenie hamujące (ang. MIC, minimum inhibitory concentration) in vitro: Mucorales spp. (n=81) – 2 mg/l; Scedosporium
apiospermum/S. boydii (n=65) – 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) – 0,5 mg/l oraz
Purpureocillium lilacinum (n=21) – 1 mg/l.
Oporność
W warunkach klinicznych izolowano szczepy o zmniejszonej wrażliwości na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w cząsteczce białka docelowego - CYP51.
Ocena elektrokardiogramu
Przed i podczas podawania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę
z bogatotłuszczowym posiłkiem) u 173 zdrowych ochotników (mężczyzn i kobiet) w wieku
od 18 do 85 lat wykonywano w tym samym czasie, w okresie 12 godzin, wielokrotne badania EKG.
Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie zmian w średniej długości odstępu QTc
(QT skorygowany wg Fridericia) w porównaniu z wartościami przed podaniem produktu leczniczego.
Wartości graniczne badania wrażliwości
Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla badania wrażliwości zostały ustanowione przez European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) dla pozakonazolu. Są one wymienione tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pozakonazolu określono (produkt leczniczy Noxafil tabletki dojelitowe; produkt leczniczy Noxafil dojelitowy proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny doustnej; produkt leczniczy Noxafil koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji ) u dzieci
i młodzieży w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat. Stosowanie pozakonazolu w tych grupach wiekowych potwierdzono na podstawie danych z odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań pozakonazolu, prowadzonych z udziałem dorosłych oraz danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, farmakokinetyki i skuteczności z badań prowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży oraz modelowania farmakokinetyki populacyjnej (patrz punkt 5.2).
Farmakokinetykę i bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej oceniano u 115 dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat w nierandomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby z sekwencyjnym zwiększaniem dawki (Badanie 097). Dzieciom i młodzieży z osłabioną odpornością i potwierdzoną lub podejrzewaną neutropenią podawano pozakonazol w dawce 3,5 mg/kg mc., 4,5 mg/kg mc. lub 6,0 mg/kg mc. na dobę (dwa razy na dobę w dniu 1.). Wszystkich 115 pacjentów otrzymywało początkowo pozakonazol w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji co najmniej przez 7 dni, a u 63 pacjentów leczenie zmieniono na dojelitowy proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny doustnej.
Średni całkowity czas trwania leczenia (pozakonazol w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej) wszystkich leczonych pacjentów wynosił 20,6 dni (patrz punkt 5.2).
Badanie PN104 było badaniem otwartym, w którym wzięło udział 31 dzieci i młodzieży z możliwą, prawdopodobną lub potwierdzoną inwazyjną aspergilozą (zgodnie z definicjami EORTC/MSG),
z czego 9 miało prawdopodobną lub potwierdzoną inwazyjną aspergilozę. Uczestnicy zostali podzieleni na dwie grupy wiekowe; mediana wieku dla kohorty wiekowej 1 (n=14) wynosiła 8,0 lat (od 2 lata do 11 lat), a dla kohorty wiekowej 2 (n=17) wynosiła 14,0 lat (od 12 lat do 17 lat).
Wszyscy uczestnicy początkowo otrzymywali dożylną postać produktu leczniczego w dawce 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę pierwszego dnia, a następnie raz na dobę. Po 7 dniach ciągłego
leczenia raz na dobę uczestnicy mogli zmienić leczenie na postać tabletek (jeśli masa ciała > 40 kg, 300 mg raz na dobę) lub na postać proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (dawkowanie
w zależności od masy ciała dla pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg) na czas leczenia do 12 tygodni. Dwunastu pacjentów zmieniło leczenie na pozakonazol w postaci tabletek, a 10 pacjentów zmieniło leczenie na pozakonazol w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej. Mediana całkowitego czasu leczenia (zakres) wynosiła 49 dni (od 2 do 88 dni).
Drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były globalna odpowiedź kliniczna (częściowa lub całkowita odpowiedź) w 6. tygodniu i 12. tygodniu (populacja objęta pełną analizą, n=31) oraz nawrót inwazyjnej aspergilozy w ciągu 28 dni po zakończeniu leczenia (populacja odpowiadająca na leczenie, n=25). Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli korzystną globalną odpowiedź kliniczną
w 6. tygodniu i 12. tygodniu wynosił odpowiednio 67,7%, CI 95% [48,6; 83,3] oraz 77,4% CI 95% [58,9; 90,4]. W populacji odpowiadającej na leczenie nie odnotowano nawrotów w ciągu 28 dni po zakończeniu leczenia.
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Noxafil 300 mg dojelitowy proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny doustnej w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu i zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym. Patrz punkt 4.2, aby uzyskać informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży.
Wchłanianie
Bezwzględna biodostępność dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej wynosi około 83%. Podanie pozakonazolu w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej po spożyciu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu u dorosłych nie wpływało w sposób istotny na wartość AUC i powodowało umiarkowane (23% do 41%) zmniejszenie wartości Cmax. Na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono istotnego wpływu spożycia posiłku na biodostępność pozakonazolu w postaci dojelitowego proszku
i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat. Z tego względu dojelitowy proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny doustnej można podawać niezależnie od posiłków.
Można spodziewać się, że ze względu na podobieństwo do tabletek dojelitowych jednoczesne podawanie pozakonazolu w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej z produktami leczniczymi wpływającymi na pH soku żołądkowego lub motorykę
żołądka nie wpłynie w sposób istotny na farmakokinetykę pozakonazolu.
Przeprowadzono badanie rozpuszczania in vitro w celu oceny wpływu alkoholu (5, 10, 20 i 40%) na rozpuszczanie produktu leczniczego Noxafil w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej. Stwierdzono, że pozakonazol szybciej uwalnia się z produktu leczniczego Noxafil w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej w obecności alkoholu in vitro, co może zakłócać jego właściwości opóźnionego uwalniania.
Dystrybucja
Na podstawie modelowania PK populacyjnej u dzieci i młodzieży otrzymujących produkty lecznicze
iv. lub PFS centralna objętość dystrybucji pozakonazolu wynosi 112 l (5,2% RSE). Pozakonazol silnie
wiąże się z białkami (> 98%), głównie z albuminą surowicy.
Metabolizm
W przypadku pozakonazolu nie występują żadne istotne krążące metabolity, zaś inhibitory enzymów CYP450 najprawdopodobniej nie mają wpływu na jego stężenie. Z krążących metabolitów większość stanowią pochodne glukuronidowe pozakonazolu, a metabolity powstające w procesach oksydacyjnych (w powstawaniu których uczestniczy CYP450) stanowią tylko znikomą ilość.
Metabolity wydalone z moczem i kałem stanowią około 17% podanej dawki, znakowanej radioizotopem.
Eliminacja
Pozakonazol jest wolno eliminowany, a średnia wartość klirensu wynosi 4,7 l/godz. (3,9% RSE)
i odpowiada okresowi półtrwania (t½) wynoszącemu 24 godziny, zgodnie z wynikami modelowania PK populacyjnej u dzieci i młodzieży otrzymujących produkty lecznicze iv. lub PFS. Po podaniu 14C-pozakonazolu większość radioaktywności promieniotwórczej stwierdza się w kale (77% dawki znakowanej radioizotopem), przy czym główną część stanowi związek macierzysty (66% dawki znakowanej radioizotopem). Klirens nerkowy jest mniej znaczącą drogą eliminacji, przy czym
z moczem wydalane jest 14% dawki znakowanej radioizotopem (< 0,2% dawki znakowanej radioizotopem stanowi związek macierzysty). Stężenia osoczowe w stanie stacjonarnym osiągane są przed upływem 7 dni w przypadku podawania produktu leczniczego raz na dobę (dwa razy na dobę w 1. dniu leczenia) u dzieci i młodzieży otrzymujących PFS.
Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów
Dzieci i młodzież
Na podstawie modelu populacyjnego farmakokinetyki oceniającego farmakokinetykę pozakonazolu oraz prognozującego ekspozycję u dzieci i młodzieży w badaniu 097 ustalono, że docelowe średnie stężenie pozakonazolu w stanie stacjonarnym (Cavg) wynoszące około 1200 ng/ml i Cavg ≥ 500 ng/ml u około 90% pacjentów osiągane jest w przypadku podawania zalecanej dawki pozakonazolu
w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz dojelitowego proszku
i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej. W symulacjach z zastosowaniem modelu farmakokinetyki populacyjnej przewiduje się wartość Cavg ≥ 500 ng/ml u 90% dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 40 kg po podaniu przewidzianej dla dorosłych dawki pozakonazolu
w postaci tabletek dojelitowych (300 mg dwa razy na dobę w dniu 1. oraz 300 mg raz na dobę, począwszy od dnia 2.).
Z analizy populacyjnej farmakokinetyki pozakonazolu u dzieci i młodzieży w badaniu 097 wynika, że wiek, płeć, zaburzenia czynności nerek i przynależność do grupy etnicznej nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu.
Nie zaleca się dostosowania dawki w przypadku zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 4.2).
W badaniu 104 średnie parametry oparte na modelu farmakokinetyki populacyjnej po wielokrotnym podaniu pozakonazolu w postaci tabletek, pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz pozakonazolu w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat otrzymujących pozakonazol w leczeniu inwazyjnej aspergilozy zostały określone i przedstawione
w tabeli 3. Pacjenci zostali przydzieleni do 2 grup wiekowych (od 2 do poniżej 12 lat; od 12 lat do
poniżej 18 lat). Patrz punkt 5.1.
Tabela 3: Średnia geometryczna w stanie stacjonarnym (% średniej geometrycznej współczynnika zmienności [ang. % geometric CV]) parametrów farmakokinetycznych*
| Grupa wiekowa | Rodzaj dawki | N† | AUC0-24 godziny(ng·h/ml) | Cavg (ng/ml) | Cmax (ng/ml) | Cmin (ng/ml) | Tmax§(h) | CL/F¶ (l/h) |
| Od 2 lat do< 12 lat i ≤ 40 kg | iv. | 9 | 61 900(49,8) | 2580(49,8) | 3630(30,8) | 1710(82,2) | 1,50(1,25-1,77) | 2,56(47,8) |
| PFS | 6 | 45 200(30,2) | 1880(30,2) | 2220(26,5) | 1370(41,8) | 7,00(6,40-7,20) | 3,25(34,6) | |
| Od 12 lat do < 18 lat i > 40 kg | iv. | 13 | 60 800(35,6) | 2530(35,6) | 3510(26,8) | 1740(48,5) | 1,50(1,30-1,63) | 4,41(41,8) |
| Tabletka | 10 | 47 800(52,7) | 1990(52,7) | 2250(48,3) | 1580(62,6) | 7,15(6,70-7,30) | 6,27(52,7) | |
| iv. = pozakonazol w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji; PFS = pozakonazol w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej;Tabletka = pozakonazol w postaci tabletek dojelitowych; AUC0-24 godziny = pole pod krzywą zależności stężenia produktu leczniczego w osoczu od czasu w okresie od 0 do 24 h; Cavg = stężenia uśrednione względem czasu (tj. AUC0-24 godziny/24 h); Cmax = odnotowane maksymalne stężenie; Cmin = odnotowane minimalne stężenie w osoczu; Tmax = czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu; CL /F = pozorny całkowity klirens z organizmu.*Szacunkowe parametry zgłaszane tylko dla N > 2 (wyklucza pojedynczego pacjenta ≥ 2 lat do< 12 lat otrzymującego tabletkę i 2 pacjentów ≥ 12 do < 18 lat otrzymujących PFS)† Niektórzy pacjenci mieli 2 wartości (1 dla podania iv. i 1 dla podania doustnego)§ Mediana (wartość minimalna-maksymalna)¶ Klirens (CL dla postaci iv. oraz CL/F dla PFS lub tabletki) | ||||||||
Dane farmaceutyczne - Noxafil 300 mg
Proszek
Octano-bursztynian hypromelozy
Rozpuszczalnik
woda oczyszczona glicerol (E422)
metylu parahydroksybenzoesan (E218) propylu parahydroksybenzoesan
sodu fosforan jednozasadowy jednowodny kwas cytrynowy bezwodny (E330)
guma ksantanowa (E415) sodu cytrynian (E331) sodu sacharynian (E954) celuloza mikrokrystaliczna karmeloza sodowa
wapnia karagenanu siarczanu trójsodu fosforan (E407) roztwór sorbitolu (E420)
potasu sorbinian (E202)
słodki smak jagodowo cytrusowy zawierający glikol propylenowy (E1520), wodę, aromaty naturalne
i sztuczne
emulsja przeciwspieniająca Afzawierająca glikol polietylenowy (E1521), oktametylocyklotetrasiloksan, dekametylocyklopentasiloksan i poli(oksy-1,2-etanodiylo), .alfa.-(1-oksooktadecylo)-.omega.-hydroksy
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.
Produkt leczniczy Noxafil dojelitowy proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny doustnej jest dostępny w następujących opakowaniach:
Opakowanie 1: Zestaw zawiera 8 jednorazowych saszetek z zabezpieczeniem uniemożliwiającym ich otwarcie przez dzieci (PET/aluminium/LLDPE), dwie strzykawki o pojemności 3 ml (zielone)
z końcówką z nacięciem, dwie strzykawki o pojemności 10 ml (niebieskie) z końcówką z nacięciem, dwa kubki do mieszania, jedną butelkę z rozpuszczalnikiem o pojemności 473 ml (HDPE)
z zamknięciem z polipropylenu (PP) i uszczelką indukcyjną z folii oraz jeden łącznik do butelki dla butelki z rozpuszczalnikiem.
Opakowanie 2: Pudełko zawierające sześć strzykawek o pojemności 3 ml (zielonych) i sześć
strzykawek o pojemności 10 ml (niebieskich) z końcówką z nacięciem.
Wszystkie szczegóły dotyczące przygotowania i podawania dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej podano w broszurze z instrukcją użycia dołączonej do zestawu. Rodziców i (lub) opiekunów należy pouczyć, aby przeczytali broszurę z instrukcją użycia przed przystąpieniem do przygotowania i podawania produktu leczniczego Noxafil dojelitowy proszek
i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny doustnej.
Każda jednorazowa saszetka zawiera 300 mg pozakonazolu, który jest zawieszany w 9 ml rozpuszczalnika w celu otrzymania łącznie 10 ml zawiesiny o końcowym stężeniu wynoszącym około 30 mg na ml.
Uwaga: do przygotowania produktu leczniczego Noxafil należy używać WYŁĄCZNIE
rozpuszczalnika zawartego w zestawie.
Uwaga: aby mieć pewność, że podana zostanie prawidłowa dawka, do przygotowania i podawania produktu leczniczego należy używać WYŁĄCZNIE załączonych strzykawek z końcówką
z nacięciem. Konstrukcja strzykawki z końcówką z nacięciem zapobiega agregacji zawiesiny w czasie przygotowania i podawania.
Do podawania produktu leczniczego Noxafil przez sondę do żywienia dojelitowego należy używać dołączonej do zestawu strzykawki z końcówką z nacięciem. Rozmiar sondy do żywienia dojelitowego należy wybrać na podstawie cech pacjenta. Należy użyć odpowiedniej sondy do żywienia dojelitowego w zależności od materiału, z którego jest wykonana, zgodnie z poniższą tabelą.
| Rodzaj | Materiał,z któregowykonano sondę | Rozmiar sondy |
| Sonda żołądkowa | Poliuretan | 16 Fr lubwiększa |
| Silikon | 14 Fr lubwiększa | |
| Sonda nosowo-żołądkowa | PVC* | 12 Fr lubwiększa |
| Poliuretan | 12 Fr lubwiększa |
*PVC – polichlorek winylu
Sondę należy ponownie przepłukać co najmniej 10 ml wody, aby upewnić się, że produkt leczniczy
Noxafil został podany i aby oczyścić sondę.
Zawiesina pozostała w kubku do mieszania, po podaniu wymaganej objętości, nie może być ponownie użyta i musi zostać wyrzucona.
Dawkę należy podać doustnie w ciągu 30 minut po sporządzeniu mieszaniny.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego, rozpuszczalnik lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.