Tratamentul simptomelor moderate până la severe de stocare a vezicii urinare (imperiozitate micţională, creşterea frecvenţei micţiunilor) şi a simptomelor de golire a vezicii urinare asociate cu hiperplazia benignă de prostată (BPH) la bărbaţi, care nu răspund corespunzător la monoterapie.

Doze

Bărbaţi adulţi, inclusiv vârstnici

Un comprimat Mingerlan 6 mg/0,4 mg comprimate cu eliberare modificată (6 mg/0,4 mg) o dată pe zi administrat oral, cu sau fără alimente. Doza zilnică maximă este de un comprimat Mingerlan 6 mg/0,4 mg comprimate cu eliberare modificată (6 mg/0,4 mg).

Special Populations

Insuficienţă renală

Nu a fost studiat efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii Mingerlan 6 mg/0,4 mg comprimate cu eliberare modificată. Cu toate acestea, efectul individual al substanţelor active asupra farmacocineticii este bine cunoscut (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

Nu a fost studiat efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii Mingerlan 6 mg/0,4 mg comprimate cu eliberare modificată. Cu toate acestea, efectul individual al substanţelor active asupra farmacocineticii este bine cunoscut (vezi pct. 5.2Mingerlan 6 mg/0,4 mg comprimate cu eliberare modificată poate fi utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh ≤ 7). Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9) trebuie trataţi cu precauţie şi doza zilnică maximă la aceşti pacienţi este de un comprimat Mingerlan 6 mg/0,4 mg comprimate cu eliberare modificată (6 mg/0,4 mg).

Utilizarea Mingerlan 6 mg/0,4 mg comprimate cu eliberare modificată este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh > 9) (vezi pct. 4.3).

Inhibitori moderaţi şi puternici ai citocromului P450 3A4

Doza zilnică maximă de Mingerlan 6 mg/0,4 mg comprimate cu eliberare modificată trebuie limitată la un comprimat (6 mg/0,4 mg). Mingerlan 6 mg/0,4 mg comprimate cu eliberare modificată trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează concomitent inhibitori moderaţi sau puternici ai CYP3A4, de exemplu verapamil, ketoconazol,

ritonavir, nelfinavir, itraconazol (vezi pct. 4.5).

Copii şi adolescenţi

Nu există indicaţii relevante pentru utilizarea Mingerlan 6 mg/0,4 mg comprimate cu eliberare modificată la copii şi adolescenţi.

Mod de administrare

Comprimatul trebuie înghiţit întreg, intact, fără a fi sfărâmat sau mestecat. Nu rupeți comprimatul.

• Pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1,

• Pacienţi care efectuează hemodializă (vezi pct. 5.2),

• Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2),

• Pacienţi cu insuficienţă renală severă cărora li se administrează concomitent un inhibitor puternic al citocromului P450 (CYP) 3A4, de exemplu, ketoconazol (vezi pct. 4.5),

• Pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată cărora li se administrează concomitent un inhibitor puternic al CYP3A4, de exemplu, ketoconazol (vezi pct. 4.5),

• Pacienţi cu afecţiuni gastro-intestinale severe (inclusiv megacolon toxic), miastenia gravis sau glaucom cu unghi închis şi pacienţi cu risc pentru aceste afecţiuni,

• Pacienţi cu istoric de hipotensiune arterială ortostatică.

Mingerlan 6 mg/0,4 mg comprimate cu eliberare modificată trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu:

• insuficienţă renală severă,

• risc de retenţie urinară,

• afecţiuni obstructive gastro-intestinale,

• risc de motilitate gastro-intestinală scăzută,

• hernie hiatală/reflux gastro-esofagian şi/sau cărora li se administrează concomitent medicamente (precum bifosfonaţii) care pot determina sau exacerba esofagita,

• neuropatie vegetativă.

  Pacientul trebuie examinat clinic pentru a exclude prezenţa altor afecţiuni care pot determina simptome similare cu hiperplazia benignă de prostată.

  Înainte de inițierea tratamentului cu Mingerlan 6 mg/0,4 mg comprimate cu eliberare modificată trebuie

  evaluate alte cauze de urinare frecventă (insuficienţă cardiacă sau boli renale). În cazul prezenței unei infecţii de tract urinar, trebuie iniţiat tratamentul antibiotic corespunzător.

  La pacienţii cu factori de risc, cum sunt sindrom pre-existent de interval QT prelungit şi hipopotasemie cărora li se administrează succinat de solifenacin au fost observate prelungirea intervalului QT şi torsada vârfurilor.

  La unii pacienţi cărora li se administrează succinat de solifenacin şi tamsulosin a fost raportat angioedem cu obstrucţia căilor respiratorii. În cazul apariţiei angioedemului, tratamentul cu Mingerlan 6 mg/0,4 mg comprimate cu eliberare modificată trebuie întrerupt şi nu va fi reluat. Trebuie administrat tratamentul şi/sau măsurile terapeutice adecvate.

  La unii pacienţi cărora li s-a administrat succinat de solifenacin au fost raportate reacţii anafilactice. La pacienţii care dezvoltă reacţii anafilactice, tratamentul cu Mingerlan 6 mg/0,4 mg comprimate cu eliberare modificată trebuie întrerupt şi trebuie administrat tratamentul şi/sau măsurile terapeutice adecvate.

  Similar altor antagonişti ai receptorilor alfa1-adrenergici, în cazuri individuale în timpul tratamentului cu tamsulosin poate să apară o scădere a tensiunii arteriale care, în cazuri rare, poate duce la apariţia sincopei. Pacienţii la care se iniţiază tratament cu Mingerlan 6 mg/0,4 mg comprimate cu eliberare modificată trebuie atenționați ca la apariţia primelor semne de hipotensiune arterială ortostatică (ameţeli, slăbiciune) să se aşeze sau să se întindă până la dispariţia simptomelor.

  În timpul intervenţiilor chirurgicale pentru cataractă sau glaucom a fost observat sindromul intraoperator de iris flasc (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS, o variantă a sindromului cu pupilă mică) la unii pacienţi în tratament sau cărora li s-a administrat anterior clorhidrat de tamsulosin. IFIS poate creşte riscul de complicaţii oculare în timpul şi după intervenţia chirurgicală.

  Prin urmare, iniţierea tratamentului cu Mingerlan 6 mg/0,4 mg comprimate cu eliberare modificată nu este recomandată la pacienţii programați pentru intervenţie chirurgicală pentru cataractă sau glaucom.

  Întreruperea tratamentului cu Mingerlan 6 mg/0,4 mg comprimate cu eliberare modificată cu 1-2 săptămâni înainte de intervenţia chirurgicală pentru cataractă sau glaucom a fost considerată ca fiind utilă în cazuri izolate, dar nu a fost stabilit beneficiul întreruperii tratamentului. În timpul evaluării pre- operatorii, echipa de medici chirurgi şi oftalmologi trebuie să verifice dacă pacienţii programaţi pentru operaţia de cataractă sau glaucom sunt în tratament sau au urmat tratament cu Mingerlan 6 mg/0,4 mg comprimate cu eliberare modificată pentru a asigura măsurile corespunzătoare în cazul apariţiei IFIS în timpul intervenţiei chirurgicale.

  [Denumire comercială] trebuie utilizat cu precauţie în asociere cu inhibitori moderaţi sau puternici de CYP3A4 (vezi pct. 4.5) şi nu trebuie administrat în asociere cu inhibitori puternici de CYP3A4, de exemplu ketoconazol, la pacienţi cu fenotip corespunzător metabolizării reduse CYP2D6 sau la cei care utilizează inhibitori puternici de CYP2D6, de exemplu, paroxetină.

  Excipienți

  Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe un comprimat, adică este practic „fără sodiu”.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente cu proprietăţi anticolinergice ar putea avea ca rezultat efecte terapeutice mai pronunţate şi efecte nedorite. După oprirea tratamentului cu [Denumire comercială] trebuie permis un interval de aproximativ o săptămână înainte de începerea oricărui tratament anticolinergic. Efectul terapeutic al solifenacinului poate fi redus prin administrarea concomitentă de agonişti ai receptorilor colinergici.

Interacţiuni cu inhibitori CYP3A4 şi CYP2D6

Administrarea concomitentă de solifenacin şi ketoconazol (un inhibitor puternic al CYP3A4) (200

mg/zi) a avut ca rezultat creşterea de 1,4 ori a Cmax şi de 2 ori a ariei de sub curbă (ASC) pentru solifenacin, iar împreună cu ketoconazol 400 mg/zi a avut ca rezultat creşterea de 1,5 ori a Cmax şi de 2,8 ori a ASC pentru solifenacin.

Administrarea concomitentă de tamsulosin şi ketoconazol în doză de 400 mg/zi a avut ca rezultat ^{creşterea de 2,2 ori a C}max ^{şi, respectiv, de 2,8 ori a ASC pentru tamsulosin.} Având în vedere că administrarea concomitentă cu inhibitori puternici de CYP3A4, cum sunt ketoconazol, ritonavir, nelfinavir şi itraconazol poate determina creşterea expunerii atât la solifenacin, cât şi la tamsulosin, [Denumire comercială] trebuie utilizat cu precauţie în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4.

[Denumire comercială] nu trebuie administrat împreună cu inhibitori puternici ai CYP3A4 la pacienţi cu fenotip corespunzător metabolizării reduse de CYP2D6 sau în cazul celor care utilizează deja inhibitori puternici ai CYP2D6.

Administrarea concomitentă de Mingerlan 6 mg/0,4 mg comprimate cu eliberare modificată şi verapamil (un ^{inhibitor moderat al CYP3A4) a avut ca rezultat o creştere de aproximativ 2,2 ori a C}max ^{şi ASC pentru tamsulosin şi de aproximativ 1,6 ori a C}max ^{şi ASC pentru solifenacin. Mingerlan 6 mg/0,4 mg comprimate cu eliberare modificată} trebuie utilizat cu precauţie în asociere cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4.

Administrarea concomitentă de tamsulosin cu cimetidină, inhibitor slab al CYP3A4 (400 mg la 6 ore) ^{a fost urmată de creşterea de 1,44 ori a ASC pentru tamsulosin, fără modificarea semnificativă a C}max^{. Mingerlan 6 mg/0,4 mg comprimate cu eliberare modificată} poate fi utilizat împreună cu inhibitori slabi ai CYP3A4.

Administrarea concomitentă de tamsulosin cu inhibitorul puternic al CYP2D6 paroxetină (20 mg/zi) a ^{avut ca rezultat creşterea de 1,3 ori a C}max ^{şi respectiv de 1,6 ori a ASC pentru tamsulosin. Mingerlan 6 mg/0,4 mg comprimate cu eliberare modificată} poate fi utilizat împreună cu inhibitori ai CYP2D6.

Nu a fost studiat efectul inducţiei enzimatice asupra farmacocineticii solifenacin şi tamsulosin. Având în vedere că solifenacin şi tamsulosin sunt metabolizaţi de CYP3A4, sunt posibile interacţiuni farmacocinetice cu inductori ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină), care pot reduce concentraţia plasmatică de solifenacin şi tamsulosin.

Alte interacţiuni

Următoarele afirmaţii reflectă informațiile disponibile pentru fiecare substanţă activă în parte.

Solifenacin

• Solifenacin poate reduce efectul medicamentelor care stimulează motilitatea tractului gastro- intestinal, cum sunt metoclopramid şi cisapridă.

• Studiile in vitro cu solifenacin au demonstrat că, la concentraţii terapeutice, solifenacin nu inhibă enzimele CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A4. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni între solifenacin şi medicamentele metabolizate pe calea acestor enzime CYP.

• Administrarea de solifenacin nu a modificat farmacocinetica R-warfarinei sau S-warfarinei sau efectul lor asupra timpului de protrombină.

• Administrarea de solifenacin nu a determinat niciun efect asupra farmacocineticii digoxinei.

  Tamsulosin

• Administrarea concomitentă cu alţi antagonişti ai receptorilor alfa1-adrenergici poate fi urmată de hipotensiune arterială.

• In vitro, fracţia liberă de tamsulosin din plasma umană nu a fost modificată de diazepam, propranolol, triclormetiazidă, clormadinonă, amitriptilină, diclofenac, glibenclamidă, simvastatină sau warfarină. Tamsulosin nu a modificat fracţia liberă de diazepam, propranolol, triclormetiazidă sau clormadinonă. Cu toate acestea, diclofenacul şi warfarina ar putea creşte rata

  de eliminare a tamsulosin.

• Administrarea concomitentă cu furosemid determină scăderea concentraţiei plasmatice de tamsulosin, dar, având în vedere că valorile rămân în intervalul normal, utilizarea concomitentă este considerată acceptabilă.

• Studiile in vitro cu tamsulosin au demonstrat că, la concentraţii terapeutice, tamsulosin nu inhibă enzimele CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A4. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni între tamsulosin şi medicamentele metabolizate pe calea acestor enzime CYP.

• Nu au fost observate interacţiuni la administrarea concomitentă de tamsulosin cu atenolol, enalapril sau teofilină.

Fertilitatea

Efectul Mingerlan 6 mg/0,4 mg comprimate cu eliberare modificată asupra fertilităţii nu a fost stabilit. Studiile cu solifenacin sau tamsulosin la animale nu indică prezenţa unor efecte nocive asupra fertilităţii şi dezvoltării embrionare precoce (vezi pct. 5.3).

În studiile clinice pe termen scurt şi lung cu tamsulosin au fost observate tulburări de ejaculare. În faza de după punere pe piaţă a medicamentului, au fost raportate cazuri de tulburări de ejaculare, ejaculare retrogradă şi incapacitate de a ejacula.

Sarcina şi alăptarea

Mingerlan 6 mg/0,4 mg comprimate cu eliberare modificată nu este indicat pentru administrare la femei.

Nu au fost realizate studii cu privire la efectele Mingerlan 6 mg/0,4 mg comprimate cu eliberare modificată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie informaţi despre posibila apariţie a efectelor de ameţeală, vedere înceţoşată, fatigabilitate şi, mai puţin frecvent, somnolenţă, ceea ce ar putea afecta negativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

Rezumatul profilului de siguranţă

Succinat de solifenacin/clorhidrat de tamsulosin poate determina efecte anticolinergice nedorite, în general de severitate uşoară sau moderată. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în studiile clinice desfăşurate în cadrul programului de dezvoltare a combinației succinat de solifenacin 6 mg/clorhidrat de tamsulosin 0,4 mg au fost xerostomie (9,5%), urmată de constipaţie (3,2%) şi dispepsie (inclusiv durere abdominală; 2,4%). Alte reacţii adverse frecvente sunt ameţeală (inclusiv vertij; 1,4%), vedere înceţoşată (1,2%), fatigabilitate (1,2%) şi tulburări de ejaculare (inclusiv ejaculare retrogradă; 1,5%). Retenţia urinară acută (0,3%; mai puţin frecventă) este cea mai gravă reacţie adversă observată în timpul tratamentului cu succinat de solifenacin/clorhidrat de tamsulosin din studiile clinice.

Lista reacţiilor adverse în format tabelar

În tabelul de mai jos, coloana „frecvenţa cu succinat de solifenacin/clorhidrat de tamsulosin” reflectă frecvenţa reacţiilor adverse observate în studiile clinice cu design dublu-orb desfăşurate în cadrul programului de dezvoltare a succinat de solifenacin/clorhidrat de tamsulosin (pe baza raportării evenimentelor adverse asociate tratamentului de cel puţin doi pacienţi, cu o frecvenţă mai mare decât pentru placebo în studiile clinice cu design dublu-orb).

Coloanele „frecvenţa cu solifenacin” şi „frecvenţa cu tamsulosin” reflectă frecvenţa reacţiilor adverse (RA) raportate anterior pentru una dintre substanţele active componente (aşa cum este prezentat în Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru solifenacin 5 mg şi 10 mg şi, respectiv, tamsulosin 0,4 mg), care pot apărea şi la administrarea succinat de solifenacin/clorhidrat de tamsulosin (unele

dintre acestea nu au fost observate în studiile clinice desfăşurate în cadrul programului de dezvoltare a succinat de solifenacin/clorhidrat de tamsulosin).

Frecvenţa reacţiilor adverse este definită astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1/100); rare (≥1/10 000 şi <1/1 000); foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

#: RA incluse în acest tabel pentru solifenacin şi tamsulosin sunt RA prezentate în rezumatele caracteristicilor ambelor medicamente.

*: din raportări după punerea pe piaţă. Deoarece aceste evenimente raportate spontan provin din experienţa după punerea pe piaţă la nivel global, frecvenţa evenimentelor şi rolul solifenacin sau tamsulosin, precum şi relaţia de cauzalitate nu pot fi determinate cu siguranţă.

**: din raportări după punerea pe piaţă, observate în timpul intervenţiilor chirurgicale pentru cataractă şi glaucom.

***: vezi pct. 4.4.

Siguranţa pe termen lung a tratamentului cu succinat de solifenacin/clorhidrat de tamsulosin Profilul reacţiilor adverse pe o perioadă de tratament de până la 1 an a fost similar cu cel observat în studiile cu durata de 12 săptămâni. Combinația succinat de solifenacin/clorhidrat de tamsulosin este bine tolerată şi nicio reacţie adversă specifică nu a fost asociată cu administrarea pe termen lung.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Pentru retenţia urinară vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare.

Persoane vârstnice

Indicaţia terapeutică a [Denumire comercială], pentru tratamentul simptomelor moderate până la severe de stocare a vezicii urinare (imperiozitate micţională, creşterea frecvenţei micţiunilor) şi a simptomelor de golire a vezicii urinare asociate cu hiperplazia benignă de prostată (BPH), se adresează unor afecţiuni care apar la bărbaţii vârstnici. Studiile clinice din programul de dezvoltare a combinației succinat de solifenacin/clorhidrat de tamsulosin au fost realizate la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 45 şi 91 de ani, cu o vârstă medie de 65 ani. Reacţiile adverse la vârstnici au fost similare cu cele observate la pacienţii mai tineri.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Simptome

Administrarea unei supradoze cu combinaţia solifenacin şi tamsulosin poate să determine efecte anticolinergice severe plus hipotensiune arterială acută. Cea mai mare doză administrată accidental într-un studiu clinic corespunde la 126 mg succinat de solifenacin şi 5,6 mg clorhidrat de tamsulosin. Această doză a fost bine tolerată, iar singura reacţie adversă raportată a fost xerostomie uşoară pe o perioadă de 16 zile.

Tratament

În eventualitatea unei supradoze cu solifenacin şi tamsulosin, pacientul trebuie tratat cu cărbune activat. Lavajul gastric este eficace dacă este efectuat în decurs de o oră de la ingestie, dar nu trebuie indusă emeza.

Similar cu alte anticolinergice, simptomele de supradozaj datorită componentei solifenacin pot fi tratate astfel:

• Efectele nervos-centrale anticolinergice severe, cum sunt halucinaţiile sau simptomele de excitaţie intensă: tratate cu fizostigmină sau carbacol.

• Convulsiile sau excitaţiile intense: tratate cu benzodiazepine.

• Insuficienţa respiratorie: tratată prin instituirea respiraţiei artificiale.

• Tahicardia: tratament simptomatic, dacă este necesar. Beta-blocantele trebuie utilizate cu precauţie, deoarece supradozajul concomitent cu tamsulosin ar putea induce hipotensiune severă.

• Retenţia urinară: tratată prin cateterizare urinară.

Similar cu alte antimuscarinice, în caz de supradozaj, este necesară atenţie specială la pacienţii cu risc cunoscut pentru apariţia intervalului QT prelungit (de exemplu cu hipopotasemie, bradicardie sau administrarea concomitentă de medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QT) şi în cazul celor cu afecţiuni cardiace relevante pre-existente (de exemplu, ischemie miocardică, aritmie, insuficienţă cardiacă congestivă).

Hipotensiunea arterială acută, care poate apărea după supradozaj datorită componentei tamsulosin, trebuie tratată simptomatic. Este puţin probabil ca hemodializa să fie eficientă, deoarece tamsulosin se

leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.