Grupa farmacoterapeutică: Terapie endocrină. Antagonist hormonal şi medicamente asociate: inhibitor al aromatazei,, codul ATC: L02BG04

Efecte farmacodinamice

Eliminarea stimulării creşterii tumorale mediate de estrogeni este o condiţie necesară pentru obţinerea răspunsului terapeutic tumoral în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral depinde de prezenţa estrogenilor şi în cazul în care se recurge la terapie endocrină. La femeile în postmenopauză, estrogenii sunt sintetizaţi, în principal, prin acţiunea aromatazei, care transformă androgenii suprarenalieni - mai ales androstendiona şi testosteronul - în estronă şi estradiol. Supresia biosintezei estrogenilor în ţesuturile periferice şi în ţesutul neoplazic poate fi obţinută prin inhibarea specifică a aromatazei.

Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. El inhibă aromataza prin legarea competitivă de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, ceea ce determină o reducere a biosintezei estrogenilor în toate ţesuturile.

Administrarea la femeile sănătoase în postmenopauză a dozelor unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului cu 75%, 78%, respectiv 78% faţă de valorile de bază. Scăderea maximă este obţinută după 48-78 ore.

În postmenopauză, administrarea, la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat, a dozelor zilnice de 0,1 mg şi 5 mg a determinat, la toate pacientele tratate, scăderea concentraţiilor plasmatice ale estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75-95% faţă de valorile de bază. În cazul administrării dozelor de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi sulfatului de estronă sunt sub limita de decelare a testelor, indicând faptul că, în cazul administrării acestor doze, s- a obţinut o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s-a menţinut de-a lungul tratamentului.

Letrozol inhibă cu o mare specificitate activitatea aromatazei. Nu s-a observat afectarea steroidogenezei suprarenaliene. Nu s-au observat modificări semnificative clinic ale concentraţiilor plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxiprogesteronului şi ACTH- ului sau ale activităţii reninei plasmatice la pacientele în postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de letrozol de 0,1 mg până la 5 mg. Testul de stimulare la ACTH efectuat după 6 şi 12 săptămâni de tratament cu doze zilnice de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 2,5 mg si 5 mg, nu a arătat o scădere a sintezei de cortizol şi aldosteron. De aceea, nu este necesară administrarea suplimentară de glucocorticoizi şi mineralcorticoizi.

Nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale androgenilor (androstenodionă şi testosteron) la femeile sănătoase aflate în postmenopauză, după administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg letrozol sau ale concentraţiei plasmatice a androstendionului la paciente în postmenopauză tratate cu doze zilnice între 0,1 mg şi 5 mg, indicând că blocarea biosintezei estrogenilor nu determină acumularea precursorilor androgenici. Atât funcţia tiroidiană, evaluată prin determinarea TSH, T4 şi T3 cât şi concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH nu sunt modificate de letrozol.

Tratamentul adjuvant Studiul BIG 1-98

BIG 1 – 98 este un studiu multicentric, dublu orb, randomizat, în care peste 8000 paciente în postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptori hormonali pozitivi, aflate în stadiu incipient au fost alocate aleatoriu pentru următoarele tratamente:

1. tamoxifen, administrat timp de 5 ani;

2. letrozol, administrat timp de 5 ani;

3. tamoxifen, administrat timp de 2 ani, urmat de letrozol administrat timp de 3 ani;

4. letrozol administrat timp de 2 ani urmat de tamoxifen administrat timp de 3 ani.

Criteriul final principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală (SFB); criteriile secundare de evaluare au fost timpul până la metastaze la distanţă (TMD), supravieţuirea fără boală, cu manifestări la distanţă (SFBMD), supravieţuirea globală (SG), supravieţuirea fără boală cu manifestări sistemice (SFMS), neoplasm mamar invaziv (contralateral) şi timpul până la recidivarea neoplasmului mamar.

Rezultate privind eficienţa la o mediană de urmărire de 26 şi 60 luni

Datele din Tabelul 4 reflectă rezultatele Analizei Primare (Primary Core Analysis/PCA) pe baza datelor din braţele de tratament în monoterapie (A şi B) şi din cele două braţe, cu tratament secvenţial (C şi D), la durată mediană de tratament de 24 luni şi o durată mediană de urmărire de 26 luni şi la o durată mediană de tratament de 32 luni şi o mediană de urmărire de 60 luni.

Valorile SFB la 5 ani au fost de 84% pentru letrozol şi 81,4% pentru tamoxifen.

Tabelul 4 Analiza primară: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală, la o mediană de urmărire de 26 luni şi la o mediană de urmărire de 60 luni (populaţie în intenţie de tratament)

RR = risc relativ; IÎ = interval de încredere

1 testul Log rank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea a chimioterapiei (da/nu)

2 Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă, neoplasm mamar invaziv contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), deces din orice cauză, fără niciun eveniment anterior asociat neoplasmului.

Rezultatele privind eficacitatea la o mediană de urmărire de 96 luni (numai analiza braţelor de monoterapie)

Actualizarea pe termen lung a eficienţei monoterapiei cu Etruzil în cadrul Analizei braţelor de monoterapie (Monotherapy Arms Analysis/MAA) în comparaţie cu monoterapia cu tamoxifen (durata mediană a tratamentului adjuvant: 5 ani) este prezentată în Tabelul 5.

Tabelul 5 Analiza braţelor de monoterapie: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală la o mediană de urmărire de 96 luni (populaţie cu intenţie de tratament)

1 testul Log rank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a chemoterapiei (da/nu)

2 Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă, neoplasm mamar invaziv contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), deces din orice cauză, fără niciun eveniment anterior asociat neoplasmului.

3 Observaţiile din braţul de tratament cu tamoxifen monitorizate la data trecerii selective la terapia cu letrozol

Analiza tratamentelor secvenţiale (STA)

Analiza tratamentelor secvenţiale (The Sequential Treatments Analysis/STA) abordează cel de-al doilea obiectiv primar al studiului BIG 1-98, şi anume dacă administrarea secvenţială tamoxifen şi letrozol ar fi superioară administrării acestor medicamente în monoterapie. Nu au existat diferenţe semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD de la momentul trecerii la altă terapie în ce priveşte administrarea medicamentelor în monoterapie (Tabelul 6).

Tabelul 6 Analiza tratamentelor secvenţiale: Supravieţuirea fără boală la administrarea letrozolului ca terapie endocrină de primă linie (populaţia care a trecut la altă terapie în cadrul STA)

1 Definiţia protocolului, inclusiv a doua neoplazie primară non-mamară, după trecerea la altă terapie / după doi ani

2 Modificat de administrarea chimioterapiei

Nu au existat diferenţe semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD în oricare dintre STA din comparaţiile pereche aferente randomizării (Tabelul 7).

Tabelul 7 Analizele tratamentelor secvenţiale de la randomizare (STA-R) sau supravieţuirea fără boală (ITT STA-populaţie R)

1 Modificat de administrarea chimioterapiei (da/nu)

2 626 (40%) paciente au trecut selectiv la tratametul cu letrozol, după deschiderea braţului de tratament cu tamoxifen în 2005

Studiul D2407

Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentric, post-aprobare, destinat să compare efectele tratamentului adjuvant cu letrozol şi tamoxifen asupra densităţii minerale osoase (DMO) şi profilului lipidelor serice. A fost randomizat un total de 262 paciente aflate în postmenopauză fie pentru administrarea de letrozol timp de 5 ani, fie pentru administrarea de tamoxifen timp de 2 ani, urmaţi de 3 ani cu administrare de letrozol.

După 24 de luni, a existat o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic în cadrul criteriului final principal de evaluare; DMO la nivelul zonei lombare arăta o reducere mediană cu 4,1% în braţul de tratament cu letrozol în comparaţie cu o creştere mediană de 0,3% în braţul de tratament cu tamoxifen.Nicio pacientă cu DMO iniţială normală nu a dezvoltat osteoporoză după 2 ani de tratament şi numai 1 pacientă care suferea iniţial de osteopenie (scor T de -1,9) a dezvoltat osteoporoză în timpul perioadei de tratament (evaluare conform revizuirii centrale).

Rezultatele privind DMO totală în zona şoldului au fost similare cu cele pentru DMO din zona lombară, dar mai puţin accentuate.

Nu a existat nicio diferenţă semnificativă între tratamente în ceea ce priveşte fracturile - 15% în braţul de tratament cu letrozol şi 17% în braţul de tratament cu tamoxifen.

În braţul de tratament cu tamoxifen, mediana totală a concentraţiilor plasmatice de colesterol a scăzut cu 16% după 6 luni în comparaţie cu valoarea iniţială şi acest nivel scăzut s-a observat, la vizite ulterioare de până la 24 de luni. În braţul de tratament cu letrozol, mediana totală a nivelurilor de colesterol a fost relativ stabilă în timp, diferenţele dintre cele 2 braţe fiind semnificative din punct de vedere statistic în favoarea tamoxifenului în orice moment.

Tratament adjuvant extins (MA-17)

Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo (MA-17), peste 5100 paciente

în postmenopauză cu neoplasm mamar primar cu receptori hormonali pozitivi sau cu neoplasm de etiologie necunoscută care efectuaseră tratamentul cu tamoxifen (4,5-6 ani) au fost randomizate pentru a li se administra fie letrozol, fie placebo timp de 5 ani.

Criteriul final principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală, definit ca fiind intervalul dintre momentul randomizării şi prima apariţie a recidivei loco-regionale, metastazelor la distanţă sau neoplasmului mamar contralateral.

Analiza primară efectuată la o mediană de urmărire de aproximativ 28 luni (25% dintre paciente fiind urmărite cel puţin 38 luni) a arătat că letrozol reduce semnificativ riscul recurenţei neoplasmului mamar cu 42% comparativ cu administrarea de placebo (RR 0,58; IÎ 95% 0,45, 0,76 p=0,00003). Beneficiul în favoarea letrozolului a fost observat indiferent de statusul ganglionilor limfatici. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind supravieţuirea globală: (letrozol 51 decese; placebo 62; RR 0,82; IÎ 95% 0,56, 1,19).

Ulterior, după prima analiză intermediară, studiul a continuat, fără a mai fi orb şi a continuat în manieră deschisă, iar pacientele din braţul de tratament cu placebo au putut trece la letrozol, pe o perioadă de până la 5 ani. Peste 60% dintre pacientele eligibile, din braţul de tratament cu placebo (fără boală, la continuarea studiului fără a mai fi orb) au optat pentru trecerea la letrozol. Analiza finală a inclus 1551 de femei care au trecut de la placebo la letrozol la o mediană a duratei de tratament de 31 de luni (între 12 şi 106 luni) de la finalizarea terapiei adjuvante cu tamoxifen.

Mediana duratei de tratament cu letrozol după trecere a fost de 40 de luni.

Analiza finală, efectuată la o mediană de urmărire de 62 de luni, a confirmat scăderea semnificativă a riscului recurenţei neoplasmului mamar la administrarea de letrozol.

Tabelul 8 Supravieţuire fără boală şi supravieţuire globală (Populaţie cu intenţie modificată de tratament)

În cadrul sub-studiului MA-17 privind masa osoasă, în care s-au administrat concomitent calciu şi vitamina D, creşterile mai mari privind DMO comparativ cu valorile de bază au apărut la administrarea letrozolului comparativ cu placebo. Singura diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic a apărut la 2 ani şi a fost observată la DMO totală în zona şoldului (reducerea mediană a letrozolului cu 3,8% comparativ cu reducerea mediană placebo cu 2,0%).

În substudiul MA-17 privind lipidele, nu a existat nici o diferenţă semnificativă între grupul letrozol şi grupul placebo privind concentraţiile plasmatice ale colesterolului total sau orice fracţie de lipide.

În substudiul privind calitatea vieţii, nu au fost observate diferenţe semnificative la nivelul sumarelor scorurilor fizice sau mentale sau la nivelul oricărui scor de pe scala SF-36. Pe scara MENQOL, mult mai multe femei cărora li s-a administrat letrozol decât cele cărora li s-a administrat placebo au avut neplăceri (în general, în primul an de tratament) de pe urma simptomelor aferente lipsei de estrogeni – bufeuri şi uscăciune vaginală. Simptomul care a deranjat cele mai multe femei în

ambele braţe de tratament au fost mialgiile, cu o diferenţă statistic semnificativă în favoarea placebo.

Tratament neoadjuvant

A fost efectuat un studiu dublu-orb (P024) la 337 paciente cu neoplasm mamar în postmenopauză, cărora li s-a administrat în mod aleatoriu fie letrozol 2,5 mg timp de 4 luni, fie tamoxifen timp de 4 luni. La momentul iniţial, toate pacientele prezentau tumori în stadiul T2-T4c, N0-2, M0, cu ER şi/sau PgR şi niciuna dintre paciente nu ar fi fost eligibilă pentru intervenţii chirurgicale cu conservare mamară. Pe baza evaluării clinice, au existat 55% răspunsuri obiective în braţul de tratament în care s- a administrat letrozol comparativ cu 36% în braţul de tratament în care s-a administrat tamoxifen (p<0,001). Aceste date au fost confirmate ecografic în mod consecvent.(letrozol 35% comparativ cu tamoxifen 25%, p=0,04) şi mamografic (letrozol 34% comparativ cu tamoxifen 16%, p<0,001). În total, 45% dintre pacientele din grupul în care s-a administrat letrozol comparativ cu 35% dintre paciente din grupul în care s-a administrat tamoxifen (p=0,02) au efectuat tratament cu conservarea mamară). În timpul unei perioade de tratament preoperatorii, de 4 luni, 12% dintre pacientele tratate cu letrozol şi 17% dintre pacientele tratate cu tamoxifen au înregistrat o progresie a bolii la evaluarea clinică.

Tratamentul de primă intenţie

Un studiu controlat, dublu orb, a fost efectuat pentru a compara administrarea a letrozol 2,5 mg faţă de administrarea a 20 mg tamoxifen, ca tratament de primă intenţie în cazul femeilor în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat. La 907 femei, letrozolul s-a dovedit a fi superior tamoxifenului în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (criteriu final principal de evaluare) şi în ceea ce priveşte răspunsul total obiectiv, timpul până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.

Rezultatele specifice sunt prezentate în Tabelul 9:

Tabelul 9 Rezultate după o perioadă mediană de urmărire de 32 luni

Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar frecvenţa de răspuns a fost semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului, indiferent dacă s-a administrat sau nu terapie antiestrogenică adjuvantă. Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung în cazul administrării letrozolului indiferent de localizarea principală a bolii. Mediana timpului până la progresia bolii a fost de 12,1 luni pentru letrozol şi 6,4 luni pentru tamoxifen la pacientele care prezentau doar boală a ţesuturilor moi şi de 8,3 luni pentru letrozol şi 4,6 luni în cazul administrării tamoxifenului la pacientele cu metastaze viscerale.

Protocolul studiului a permis pacientelor să treacă la o altă terapie sau să-şi întrerupă participarea la studiu, iar trecerea a fost finalizată în 36 luni (aproximativ 50% din paciente au trecut la tratamentul opus). Valoarea mediană a perioadei de tratament până în momentul încrucişării a fost de 17 luni (încrucişarea letrozol cu tamoxifen) şi 13 luni (încrucişarea tamoxifenului cu letrozol).

Tratamentul de primă intenţie cu letrozol efectuat la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat a determinat o valoare mediană a supravieţuirii de 34 luni comparativ cu 30 luni în cazul utilizării tamoxifenului (logrank test P=0,53, fără semnificaţie). Lipsa unui avantaj terapeutic în cazul administrării letrozolului asupra supravieţuirii globale poate fi explicată datorită protocolului studiului care permite încrucişarea braţelor de tratament.

Tratament de a doua intenţie

S-au efectuat două studii clinice bine controlate, pentru compararea administrării a două doze de letrozol (0,5 mg şi 2,5 mg) cu administrarea acetatului de megestrol, respectiv cu aminoglutetimidă, la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat tratate anterior cu antiestrogeni.

Timpul până la progresia bolii nu a fost diferit în mod semnificativ între grupul la care s-a administrat letrozol 2,5 mg şi grupul la care s-a administrat acetatul de megestrol (P=0,07). S-au observat diferenţe semnificative statistic în favoarea administrării letrozol 2,5 mg comparativ cu administrarea acetatului de megestrol în ceea ce priveşte frecvenţa răspunsului tumoral global obiectiv (24% faţă de 16%, P=0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (P=0,04). Supravieţuirea globală nu a fost diferită între cele 2 braţe ale studiului (P=0,2).

În al doilea studiu, frecvenţa răspunsului terapeutic nu a fost diferită semnificativ între grupul la care

s-a administrat 2,5 mg letrozol şi cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (P=0,06). Administrarea a 2,5 mg letrozol a avut efecte superioare statistic celei a aminoglutetimidei în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (P=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (P=0,003) şi supravieţuirea globală (P=0,002).

Neoplasm mamar la pacienţi bărbaţi

Nu a fost studiată utilizarea letrozolului la bărbaţi cu neoplasm mamar.

Absorbţie

Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea medie absolută: 99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a tmax: 1 oră în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, respectiv, 2 ore în cazul administrării după masă; valoarea medie a Cmax: 129±20,3 nmol/l în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, respectiv, 98,7±18,6 nmol/l în cazul administrării după masă), dar intensitatea absorbţiei (ASC) nu este modificată. Efectul minor asupra vitezei de absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.

Distribuţie

Procentul de legare a letrozolului de proteinele plasmatice este de aproximativ 60%, în principal, de albumine (55%). Concentraţia letrozolului în eritrocite este de 80% din cea plasmatică. După administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este dată de compusul netransformat. Expunerea sistemică la metaboliţi este redusă. Letrozolul este distribuit rapid şi extensiv în ţesuturi. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 1,87 ± 0,47l/kg.

Metabolizare

Clearance-ul metabolic până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol este calea principală de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/h), dar este relativ lent comparativ cu fluxul plasmatic hepatic (aproximativ 90 l/h). Izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului P450 s-au dovedit a fi capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea de metaboliţi minori neidentificaţi şi excreţia directă renală şi în fecale joacă doar un rol minor în eliminarea totală a letrozolului. După 2 săptămâni de la administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C unor femei sănătoase aflate în postmenopauză, 88.2 ± 7.6% din radioactivitate a fost regăsită in urină şi 3,8± 0.9% în materiile fecale. . Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urina de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost atribuită metabolitului carbinol glucuronidat, aproximativ 9% unor metaboliţi neidentificaţi şi 6% letrozolului nemodificat.

Eliminare

Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminală este de aproximativ 2 până la 4 zile. După administrarea zilnică a 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt realizate după 2-6 săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai mari decât concentraţia realizată după administrarea unei singure doze de 2,5 mg şi sunt de 1,5-2 ori mai mari decât valorile la starea de echilibru calculate pe baza concentraţiei realizate după administrarea unei singure doze, indicând o uşoară neliniaritate în farmacocinetica letrozolului după administrarea zilnică a 2,5 mg . Deoarece concentraţiile plasmatice constante sunt menţinute în timp, se poate concluziona că nu are loc o acumulare continuă de letrozol.

Linearitate/non-linearitate

Farmacocinetica letrozolului a fost proporţională cu doza după administrarea de doze orale unice de până la 10 mg (interval de dozare: 0,01 până la 30 mg) şi după administrarea de doze zilnice de până la 1,0 mg (interval de dozare: 0,1 până la 5 mg). După administrarea unei doze orale unice de 30 mg, a avut loc o creştere uşor supraproporţională a valorii ASC. Probabil că supraproporţionalitatea dozei este rezultatul unei saturaţii a proceselor metabolice de eliminare. Valorile constante au fost atinse după 1 până la 2 luni în toate regimurile de dozare testate (0,1-5,0 mg zilnic).

Grupuri speciale de paciente

Vârstnice

Vârsta nu afectează farmacocinetica letrozolului.

Insuficienţă renală

Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de insuficienţă renală (clearance al creatininei la 24 ore între 9 şi 116 ml/min) nu s-au observat modificări ale farmacocineticii letrozolului după

administrarea unei singure doze de 2,5 mg.

Pe lângă studiul de mai sus care evaluează influenţa insuficienţei renale asupra letrozolului, o analiză covariată a fost efectuată asupra datelor a două studii pivot (Studiul AR/BC2 şi Studiul AR/BC3).

Clearance-ul calculat al creatininei (ClCr) [interval în cadrul Studiului AR/BC2: 19 până la 187 ml/min; interval în cadrul Studiului AR/BC3: 10 până la 180 ml/min] nu a evidenţiat nicio asociere semnificativă statistic între concentraţiile plasmatice ale letrozolului la starea de echilibru (Cmin). Mai mult, datele din cadrul Studiilor AR/BC2 şi AR/BC3 privind cancerul mamar metastatic de a doua linie nu au evidenţiat niciun efect advers al letrozolului asupra ClCr sau afectarea funcţiei renale.

Prin urmare, nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (ClCr≥10 ml/min). Sunt disponibile puține informaţii la pacienţii cu insuficienţă severă a funcţiei renale (ClCr<10 ml/min).

Insuficienţă hepatică

Într-un studiu similar care a inclus subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii ale ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai mari decât la voluntarii fără insuficienţă hepatică, dar s-au menţinut în intervalul de valori observate la voluntarii sănătoşi. Într-un studiu comparativ al farmacocineticii letrozolului după administrare unică la opt subiecţi de sex masculin cu ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică severă (clasă C Child Pugh) şi la voluntarii sănătoşi (N=8), ASC şi t½ au crescut cu 95%, respectiv 187%. De aceea, se recomandă administrarea cu precauţie a letrozolului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, doar după evaluarea individuală a raportului risc /beneficiu.