LYTGOBI 4 mg COMPR. FILM.

Monoterapia cu Lytgobi este indicată pentru tratamentul pacienților adulți cu colangiocarcinom local avansat sau metastazat, cu o fuziune sau o rearanjare a receptorului factorului de creștere fibroblastică 2 (FGFR2), care a progresat după utilizarea anterioară a cel puțin o linie de terapie sistemică.

Tratamentul cu Lytgobi trebuie inițiat de un medic cu experiență în diagnosticarea și tratamentul pacienților cu cancer de tract biliar.

Prezența unor fuziuni sau rearanjamente ale genei FGFR2 trebuie confirmată printr-un test de diagnostic adecvat, înainte de inițierea tratamentului cu Lytgobi.

Doze

Doza inițială recomandată este de 20 mg de futibatinib, administrată oral o dată pe zi.

Dacă o doză de futibatinib este omisă timp de mai mult de 12 ore sau dacă apar vărsături după administrarea unei doze, nu trebuie utilizată o doză suplimentară, iar tratamentul trebuie reluat cu următoarea doză programată.

Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

La toți pacienții sunt recomandate restricții privind alimentația, care limitează aportul de fosfat ca parte a abordării hiperfosfatemiei. Trebuie inițiată o terapie de reducere a fosfatemiei atunci când concentrația serică a fosfatului este ≥5,5 mg/dl. În cazul în care concentrația serică a fosfatului este >7

mg/dl, doza de futibatinib trebuie modificată, pe baza duratei și severității hiperfosfatemiei (vezi Tabelul 2). Hiperfosfatemia prelungită poate cauza mineralizarea țesuturilor moi, incluzând calcifierea cutanată, calcifierea vasculară și calcifierea miocardică (vezi pct. 4.4).

Dacă tratamentul cu Lytgobi este oprit sau concentrația serică a fosfatului scade sub intervalul de valori normale, trebuie întrerupte tratamentul de reducere a fosfatului și regimul alimentar.

Hipofosfatemia severă poate prezenta simptome de confuzie, crize convulsive, manifestări neurologice focale, insuficiență cardiacă, insuficiență respiratorie, slăbiciune musculară, rabdomioliză și anemie hemolitică.

Ajustarea dozei din cauza interacțiunii medicamentoase

Utilizarea concomitentă a futibatinib cu inhibitori puternici ai CYP3A

Trebuie evitată administrarea concomitentă de futibatinib cu inhibitori puternici ai CYP3A4, cum ar fi itraconazolul (vezi pct.4.4 și 4.5). Dacă acest lucru nu este posibil, în funcție de monitorizarea atentă a tolerabilității, trebuie luată în considerare o reducere a dozei de futibatinib la următorul nivel inferior.

Utilizarea concomitentă a futibatinib cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A

Trebuie evitată administrarea concomitentă de futibatinib cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A4, cum ar fi rifampicina (vezi pct. 4.4 și 4.5). Dacă acest lucru nu este posibil, trebuie luată în considerare creșterea treptată a dozei de futibatinib, pe baza monitorizării atente a tolerabilității.

Abordarea terapeutică a toxicităților

Modificarea dozei sau întreruperea administrării dozelor trebuie luată în considerare pentru abordarea terapeutică a toxicităților. Nivelurile recomandate de reducere a dozei sunt furnizate în Tabelul 1.

Tabelul 1: Nivelurile recomandate de reducere a dozei de futibatinib

Tratamentul trebuie oprit definitiv dacă pacientul nu poate tolera doza de 12 mg de futibatinib administrată o dată pe zi.

Modificările dozei pentru hiperfosfatemie sunt furnizate în Tabelul 2.

Tabelul 2: Modificări ale dozei pentru hiperfosfatemie

• Inițierea tratamentului de reducere a fosfatemiei și monitorizarea săptămânală a concentrației serice a fosfatului

• Administrarea futibatinibului trebuie continuată la doza actuală

• Inițierea/intensificarea tratamentului de reducere a fosfatemieie și monitorizarea săptămânală a concentrației serice a fosfatului ȘI

• Se reduce doza de futibatinib la următoarea doză inferioară

  • În cazul în care concentrația serică a fosfatului ajunge la

  • În cazul în care concentrația serică a fosfatului nu este ≤7,0 mg/dl în decurs de 2 săptămâni, reduceți suplimentar doza tratamentului cu futibatinib la următoarea doză inferioară

  • În cazul în care după a doua reducere a dozei concentrația serică a fosfatului nu este ≤7,0 mg/dl în decurs de 2 săptămâni, amânați administrarea futibatinibului până când

• Se inițiază/intensifică tratamentul de reducere a fosfatemiei și se monitorizează valorile concentrației serice a fosfatului ȘI

• Se suspendă administrarea futibatinibul până când concentrația serică a fosfatului este ≤7,0 mg/dl și se reia administrarea futibatinibului la următoarea doză inferioară

• Se oprește definitiv tratamentul cu futibatinib dacă concentrația serică a fosfatului nu este ≤7,0 mg/dl în decurs de 2 săptămâni

Modificările dozei pentru dezlipirea seroasă a retinei sunt furnizate în Tabelul 3.

Tabelul 3: Modificări ale dozei pentru dezlipirea seroasă a retinei

• Se continuă tratamentul cu futibatinib la doza curentă. Monitorizarea trebuie efectuată conform descrierii din secțiunea 4.4.

• Se amână administrarea futibatinibului. Dacă există ameliorare la examinarea ulterioară, administrarea futibatinibului trebuie reluată la următorul nivel inferior al dozei.

• Dacă simptomele reapar, persistă sau nu există ameliorare la examinare, trebuie luată în considerare oprirea definitivă a tratamentului cu futibatinib, în funcție de

• Se amână administrarea futibatinibului până la rezolvare. Dacă există ameliorare la examinarea ulterioară, administrarea futibatinibului poate fi reluată cu o doză redusă cu 2 niveluri.

• Dacă simptomele reapar, persistă sau nu există ameliorare la examinare, trebuie luată în considerare oprirea definitivă a tratamentului cu futibatinib, în funcție de

• Trebuie luată în considerare oprirea definitivă a tratamentului cu futibatinib, în funcție de starea clinică.

Modificările dozei pentru alte reacții adverse sunt furnizate în Tabelul 4.

Tabelul 4: Modificările dozei pentru alte reacții adverse

• Se amână administrarea futibatinibului până la remiterea toxicității la Gradul 1 sau la nivelul inițial, apoi se reia administrarea futibatinibului

  • pentru toxicități hematologice care se remit în decurs de o săptămână, la doza anterioară suspendării.

  • pentru alte reacții adverse, la următorul nivel inferior al dozei.

a Severitatea așa cum este definită pe baza Criteriilor Institutului Național pentru Cancer privind evenimentele adverse (CTCAE ale NCI versiunea 4.03).

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu sunt necesare ajustări specifice ale dozei pentru pacienții vârstnici (cu vârsta ≥65 de ani) (vezi pct. 5.1).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară și moderată (clearance-ul creatininei (Clcr) 30-89 ml/min estimat prin formula Cockcroft-Gault). Nu există date provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă (Clcr <30 ml/min) sau pentru pacienții cu boală renală în stadiu terminal cărora li se efectuează hemodializă intermitentă și, prin urmare, nu se poate face nicio recomandare privind dozele (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la administrarea futibatinibului la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh clasa A), moderată (Child-Pugh clasa B) sau severă (Child-Pugh clasa C). Cu toate acestea, nu există date privind siguranța provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea futibatinibului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Lytgobi este destinat administrării orale. Comprimatele trebuie luate cu sau fără alimente, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie înghițite întregi, pentru a se asigura faptul că este administrată doza completă.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Hiperfosfatemie

Hiperfosfatemia este un efect farmacodinamic preconizat la administrarea de futibatinib (vezi

pct. 5.1). Hiperfosfatemia prelungită poate cauza mineralizarea țesuturilor moi, incluzând calcifierea cutanată, calcifierea vasculară și calcifierea miocardului, anemie, hiperparatiroidism și hipocalcemie care poate cauza crampe musculare, prelungirea intervalului QT și aritmii (vezi pct. 4.2).

Recomandările pentru abordarea hiperfosfatemiei includ restricția fosfatului provenit din alimentație, administrarea terapiei de reducere a fosfatemiei și modificarea dozei atunci când este cazul (vezi

pct. 4.2).

Terapia de reducere a fosfatemiei a fost utilizată de 83,4% dintre pacienți în timpul tratamentului cu futibatinib (vezi pct. 4.8).

Dezlipirea seroasă a retinei

Futibatinibul poate cauza dezlipire seroasă a retinei, care se poate prezenta cu simptome precum vedere încețoșată, flocoane în câmpul vizual sau fotopsie (vezi pct. 4.8). Acest lucru poate afecta capacitatea unora dintre pacienți de a conduce vehicule și de a folosi utilaje (vezi pct. 4.7).

Examinarea oftalmologică trebuie efectuată înainte de inițierea terapiei, ulterior după 6 săptămâni și urgent în orice moment în caz de simptome vizuale. Pentru dezlipirea seroasă a retinei, trebuie respectate liniile directoare privind modificarea dozei (vezi pct. 4.2).

În timpul desfășurării studiului clinic, nu a existat nicio monitorizare de rutină, incluzând tomografia în coerență optică (OCT), pentru a detecta dezlipirea seroasă asimptomatică a retinei; prin urmare, incidența dezlipirii seroase asimptomatice a retinei în urma administrării de futibatinib nu este cunoscută.

Trebuie luate măsuri de precauție la pacienții care prezintă tulburări oculare medicale semnificative clinic, cum ar fi afecțiuni retiniene, inclusiv, dar fără a se limita la, retinopatia centrală seroasă, degenerescența maculară/retiniană, retinopatia diabetică și dezlipirea anterioară a retinei.

Xeroftalmie

Futibatinibul poate provoca xeroftalmie (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie să folosească emoliente oculare, pentru a preveni sau a trata xeroftalmia, după caz.

Toxicitate embrio-fetală

Pe baza mecanismului de acțiune și a constatărilor din cadrul unui studiu la animale (vezi pct. 5.3), futibatinibul poate cauza efecte dăunătoare asupra fătului atunci când este administrat unei femei gravide. Femeile gravide trebuie să fie sfătuite cu privire la riscul potențial pentru făt. Femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficientă în timpul tratamentului cu Lytgobi și timp de 1 săptămână după finalizarea acestuia; trebuie utilizate metode de tip barieră ca o a doua măsură de contracepție, pentru a evita apariția unei sarcini (vezi pct. 4.6). Înainte de inițierea tratamentului trebuie efectuat un test de sarcină, pentru a exclude eventuala prezență a unei sarcini.

Asocierea cu inhibitori puternici ai CYP3A

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A/, deoarece poate determina creșterea concentrației plasmatice de futibatinib (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Asocierea cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a inductorilor puternici sau moderați ai CYP3A, deoarece poate determina scăderea concentrației plasmatice de futibatinib (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Lactoză

Lytgobi conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu

Lytgobi conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

Efectele altor medicamente asupra futibatinibului

Inhibitori ai CYP3A

Administrările concomitentă de doze repetate de 200 mg de itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A au determinat creșterea Cmax a futibatinibului cu 51% și a ASC cu 41% după administrarea orală a unei doze unice de 20 mg de futibatinib. Prin urmare, utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A (de exemplu, claritromicină, itraconazol) poate determina creșterea concentrației plasmatice de futibatinib și trebuie evitată. Dacă acest lucru nu este posibil, reduceți doza de futibatinib la următorul nivel inferior al dozei, luând în considerare tolerabilitatea observată (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Inductori ai CYP3A

Administrarea concomitentă de doze repetate de 600 mg de rifampină, un inhibitor puternic al CYP3A au determinat scăderea Cmax a futibatinibului cu 53% și a ASC cu 64% după administrarea orală a unei doze unice de 20 mg de futibatinib. Prin urmare, utilizarea concomitentă a inductorilor puternici sau moderați ai CYP3A (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, efavirenz, rifampină) poate reduce concentrația plasmatică de futibatinib și trebuie evitată. Dacă acest lucru nu este posibil, creșteți treptat doza de futibatinib, luând în considerare monitorizarea atentă a tolerabilității (vezi

pct. 4.2 și 4.4).

Inhibitori ai gpP

Administrarea concomitentă de doze repetate de 200 mg de chinidină, un inhibitor al gp P, a determinat creșterea futibatinib Cmax cu 8% și ASCinf cu 17% după administrarea orală a unei doze unice de 20 mg futibatinib. Prin urmare, nu este probabil ca administrarea concomitentă de inhibitori ai gp P să aibă un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la futibatinib.

Inhibitori ai pompei de protoni

Raporturile mediilor geometrice pentru Cmax și ASC ale futibatinibului au fost de 108% și, respectiv, 105%, atunci când se administrează concomitent cu lansoprazol (un inhibitor al pompei de protoni), la subiecți sănătoși, comparativ cu administrarea de futibatinib în monoterapie. Prin urmare, nu este probabil ca administrarea concomitentă de inhibitori ai pompei de protoni să aibă un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la futibatinib.

Efectele futibatinibului asupra altor medicamente

Efectul futibatinibului asupra substratului CYP3A

Raporturile mediilor geometrice pentru midazolam (un substrat sensibil al CYP3A) pentru Cmax și ASC au fost de 95% și, respectiv, 91%, la administrarea concomitentă cu futibatinib la subiecți sănătoși, comparativ cu administrarea midazolamului în monoterapie. Prin urmare, nu este probabil ca administrarea concomitentă de futibatinib să aibă un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la substraturile CYP3A.

Efectul futibatinibului asupra substraturilor gp P

Raporturile mediilor geometrice pentru digoxină (un substrat sensibil al gp P) pentru Cmax și ASCinf au fost de 95% și, respectiv, 100%, atunci când au fost administrate concomitent la subiecți sănătoși cu futibatinib în comparație cu digoxina în monoterapie. Prin urmare, nu este probabil ca administrarea concomitentă de futibatinib să aibă un efect relevant clinic asupra expunerii substraturilor gp P.

Efectul futibatinibului asupra substraturilor BCRP

Raporturile mediilor geometrice pentru rosuvastatină (un substrat sensibil al BCRP) pentru Cmax și ASCinf au fost de 110% și, respectiv, 113%, atunci când au fost administrate concomitent la subiecți sănătoși cu futibatinib comparativ cu rosuvastatina în monoterapie. Prin urmare, nu este probabil ca administrarea concomitentă de futibatinib să aibă un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii substraturilor BCRP.

Efectul futibatinibului asupra substraturilor CYP1A2

Studiile in vitro indică faptul că futibatinibul are potențialul de a induce CYP1A2. Administrarea concomitentă de futibatinib cu substraturi sensibile ale CYP1A2 (de exemplu, olanzapină, teofilină) poate reduce expunerea la acestea și, prin urmare, poate afecta acțiunea acestora.

Contraceptive hormonale

În prezent nu se cunoaște dacă futibatinibul poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale cu acțiune sistemică. Prin urmare, femeile care utilizează contraceptive hormonale cu acțiune sistemică trebuie să autilizeze în plus o metodă de tip barieră în timpul tratamentului Lytgobi și timp de cel puțin 1 săptămână după ultima doză (vezi pct. 4.6).

Femei la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei

Trebuie utilizată o metodă contraceptivă eficientă la femeile aflate la vârsta fertilă și la bărbații cu partenere aflate la vârsta fertilă în timpul tratamentului cu Lytgobi și timp de 1 săptămână după încheierea terapiei. Întrucât efectul futibatinib asupra metabolizării și eficacității contraceptivelor nu a fost investigat, trebuie utilizate metode de tip barieră ca o a doua măsură de contracepție, pentru a evita sarcina.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea futibatinibului la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice embrio-fetale (vezi pct. 5.3). Lytgobi nu trebuie utilizat în timpul sarcinii,

cu excepția cazului în care beneficiul potențial pentru femei justifică riscul potențial pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă futibatinibul sau metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari alăptați. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Lytgobi și timp de 1 săptămână după ultima doză.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectele futibatinibului asupra fertilității la om. Nu au fost efectuate studii cu futibatinib privind fertilitatea la animale (vezi pct. 5.3). Pe baza farmacologiei futibatinibului, afectarea fertilității masculine și feminine nu poate fi exclusă.

Futibatinibul are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie sfătuiți să fie atenți atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje în cazul în care manifestă oboseală sau tulburări de vedere în timpul tratamentului cu Lytgobi (vezi pct. 4.4).

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse (≥20%) au fost hiperfosfatemie (89,7%), tulburări ale unghiilor (44,1%), constipație (37,2%), alopecie (35,2%), diaree (33,8%), xerostomie (31,0%), fatigabilitate

(31,0%), greață (28,3%), xerodermie (27,6%), valori serice crescute ale AST (26,9%), durere abdominală (24,8%), stomatiă (24,8%), vărsături (23,4%), sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară (22,8%), artralgie (21,4%) și scădere a apetitului alimentar (20,0%).

Cele mai frecvente reacții adverse grave au fost obstrucția intestinală (1,4%) și migrena (1,4%).

S-a raportat oprirea definitivă a tratamentului din cauza reacțiilor adverse la 7,6% dintre pacienți; cea mai frecventă reacție adversă care a dus la oprirea administrării dozei a fost stomatita (1,4%), toate celelalte reacții adverse au reprezentat cazuri unice.

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Tabelul 5 sintetizează reacțiile adverse apărute la 145 pacienți tratați din populația cu indicație a studiului TAS-120-101. Durata mediană a expunerii la futibatinib a fost de 8,87 luni (min: 0,5, max: 31,7). Reacțiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe (ASO). Categoriile de frecvență sunt foarte frecvente (≥1/10) și frecvente (≥1/100 și <1/10). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 5: Reacții adverse observate la populația cu indicație din studiul TAS-120-101 (N=145) – frecvență raportată în funcție de incidența evenimentelor determinate de tratament

^a Include dezlipire seroasă a retinei, modificare a culorii epiteliului pigmentar retinian, lichid subretinian prezent, corioretinopatie, edem macular și maculopatie. Vezi mai jos „Dezlipirea seroasă a retinei”.

b Include toxicitate la nivelul unghiilor, sensibilitate la nivelul patului unghial, afecțiuni ale unghiilor, modificări de culoare ale unghiilor, distrofie a unghiilor, hipertrofie a unghiilor, infecție a unghiilor, pigmentare a unghiilor, onicalgie, onicoclazie, onicoliză, onicomadeză, onicomicoză și paronichie

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Hiperfosfatemie

S-a raportat hiperfosfatemie la 89,7% dintre pacienții tratați cu futibatinib și 27,6% pacienți au manifestat evenimente de gradul 3, definite ca o valoare a concentrației serice a fosfatului >7 mg/dl și

≤10 mg/dl, indiferent de simptomele clinice. Durata mediană până la debutul hiperfosfatemiei de orice grad a fost de 6,0 zile (interval: 3,0 până la 117,0 zile).

Niciuna dintre reacții nu a fost de gradul 4 sau 5 ca severitate - gravă și nu a dus la oprirea administrării futibatinibului. A avut loc întreruperea administrării dozei la 18,6% dintre pacienți iar reducerea dozei s-a efectuat la 17,9% dintre pacienți. Hiperfosfatemia a fost abordată terapeutic prin restricționarea fosfatului provenit din alimentație și/sau administrarea tratamentului de reducere a fosfatemiei și/sau modificarea dozei.

Recomandările pentru abordarea hiperfosfatemiei sunt furnizate în secțiunile 4.2 și 4.4.

Dezlipirea seroasă a retinei

Dezlipirea seroasă a retinei a avut loc la 6,2% din pacienții tratați cu futibatinib. Reacțiile au fost toate de gradul 1 sau 2 ca severitate. Întreruperea administrării dozei a avut loc la 2,1% dintre pacienți, iar reducerea dozei s-a efectuat la 2,1% dintre pacienți. Niciuna dintre reacții nu a dus la oprirea tratamentului cu futibatinib. Dezlipirea seroasă a retinei a putut fi, în general, abordată terapeutic.

Recomandările pentru abordarea dezlipirii seroase a retinei sunt furnizate în secțiunile 4.2 și 4.4. Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există informații privind supradozajul cu futibatinib.