Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, inhibitori de protein kinază, codul ATC: L01EL01. Mecanism de acțiune

Ibrutinib este un inhibitor potent cu moleculă mică, al tirozin kinazei Bruton (BTK). Ibrutinib formează o legătură covalentă cu un reziduu de cisteină (Cys- 481) în situsul activ al BTK, ceea ce conduce la inhibarea susținută a activității enzimatice a BTK. BTK, un membru al familiei Tec kinazelor, este o importantă moleculă de semnalizare a căilor receptorului pentru antigen al celulelor B (BCR) și ale receptorilor citokinici. Calea BCR este implicată în patogenia mai multor afecțiuni maligne ale celulelor B, inclusiv în LCM, limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL), limfomul folicular, și LLC. BTK are un rol esențial în semnalizarea prin intermediul receptorilor de suprafață ai celulelor B având ca rezultat activarea căilor necesare pentru traficul celulelor B, chemotaxie și adeziune. Studiile preclinice au demonstrat că ibrutinib inhibă eficient proliferarea celulelor B maligne și supraviețuirea in vivo, precum și migrarea celulelor și adeziunea substratului in vitro.

În cadrul modelelor tumorale preclinice, asocierea de ibrutinib și venetoclax a avut ca rezultat intensificarea procesului de apoptoză celulară și a activității anti-tumorale în comparație cu oricare dintre aceste medicamente administrate în monoterapie. Inhibarea activității enzimatice a BTK de către ibrutinib are ca efect dependența celulelor din LLC de BCL-2, o cale de supraviețuire celulară, în timp ce venetoclax inhibă calea BCL-2, declanșând astfel procesul de apoptoză.

Limfocitoză

După inițierea tratamentului, la aproximativ trei sferturi dintre pacienții cu LLC tratați cu IMBRUVICA, s-a observat o creștere reversibilă a numărului de limfocite (de exemplu o creștere de

≥ 50% față de valoarea inițială și un număr absolut > 5000/mcl), deseori asociată cu reducerea limfadenopatiei. Acest efect a fost de asemenea observat la aproximativ o treime dintre pacienții cu LCM recidivant sau refractar care au fost tratați cu IMBRUVICA. Această limfocitoză observată reprezintă un efect farmacodinamic și nu trebuie considerată boală progresivă, în absența altor constatări clinice. În ambele tipuri de boală, limfocitoza apare de obicei în primele luni de tratament cu IMBRUVICA și de obicei dispare într-un interval median de timp de 8,0 săptămâni la pacienții cu LCM și de 14 săptămâni la pacienții cu LLC. La unii pacienți a fost observată o creștere foarte mare a numărului de limfocite circulante (de exemplu, > 400000/mcl).

Limfocitoza nu a fost observată la pacienții cu MW tratați cu IMBRUVICA. Agregarea plachetară in vitro

În cadrul unui studiu in vitro, ibrutinib a demonstrat inhibiția agregării plachetare indusă de colagen.

Ibrutinib nu a prezentat o inhibiție semnificativă a agregării plachetare în condițiile utilizării altor agoniști ai agregării plachetare.

Efectul asupra intervalului QT/QTc și electrofiziologiei cardiace

Efectul administrării ibrutinib asupra intervalului QTc a fost evaluat la 20 de subiecți sănătoși, de sex masculin și feminin, în cadrul unui studiu aprofundat privind intervalul QT, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo și cu tratamente testate anterior. La utilizarea unei doze supraterapeutice de 1.680 mg, ibrutinib nu a prelungit intervalul QTc într-o măsură relevantă din punct de vedere clinic. Limita superioară maximă a intervalului de încredere 90% bidirecțional, pentru diferențele medii ajustate la momentul inițial dintre ibrutinib și placebo, s-a situat sub valoarea de 10 ms. În cadrul aceluiași studiu, s-a observat o scurtare a duratei intervalului QTc dependentă de concentrație (-5,3 ms [IÎ 90%: -9,4, -1,1] la o Cmax de 719 ng/ml, după administrarea dozei supra-terapeutice de 1.680 mg).

Eficacitate și siguranță clinică

LCM

Asociere terapeutică la pacienți cu LCM netratat anterior, care erau eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)

Siguranța și eficacitatea IMBRUVICA la pacienți cu LCM netratat anterior și care erau eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS) au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic de fază III, randomizat, multicentric, în regim deschis, cu trei brațe (TRIANGLE). În studiul clinic TRIANGLE au fost randomizați 870 de pacienți într-un raport de 1:1:1 pentru a li se administra una din următoarele variante:

• Brațul cu IMBRUVICA: IMBRUVICA 560 mg o dată pe zi (zilele 1-19) în asociere cu R- CHOP pe parcursul a trei cicluri cu durata de 21 de zile fiecare (ciclurile 1, 3, 5), alternând cu

  R-DHAP pe parcursul a trei cicluri cu durata de 21 de zile fiecare (ciclurile 2, 4, 6), ca tratament de inducție, urmat de IMBRUVICA 560 mg o dată pe zi, timp de 2 ani;

• Brațul cu IMBRUVICA + TACS: IMBRUVICA 560 mg o dată pe zi (zilele 1-19) în asociere cu R-CHOP pe parcursul a trei cicluri cu durata de 21 de zile fiecare (ciclurile 1, 3, 5) alternând cu R-DHAP pe parcursul a trei cicluri cu durata de 21 de zile fiecare (ciclurile 2, 4, 6), ca tratament de inducție, urmat de chimioterapie în doze mari și TACS, urmat de tratament cu IMBRUVICA 560 mg o dată pe zi, timp de 2 ani;

• Grupul cu TACS: R-CHOP pe parcursul a trei cicluri cu durata de 21 de zile fiecare (ciclurile 1, 3, 5) alternând cu R-DHAP pe parcursul a trei cicluri cu durata de 21 de zile fiecare (ciclurile 2, 4, 6), ca tratament de inducție, urmat de chimioterapie în doze mari și TACS (brațul de control).

Analizele de eficacitate au fost efectuate pe baza a 809 pacienți din populația cu set complet de analiză (FAS), utilizând 3 perechi de comparație din cele 3 brațe de tratament: IMBRUVICA + TACS în comparație cu TACS; IMBRUVICA în comparație cu TACS; și IMBRUVICA + TACS în comparație cu IMBRUVICA. Populația FAS a inclus pacienți care fie și-au exprimat acordul explicit pentru includerea datelor lor în conformitate cu Regulamentul general al UE privind protecția datelor, fie erau decedați. Rezultatele prezentate sunt doar din brațul cu IMBRUVICA (N = 265) și din brațul cu TACS (N = 268).

Terapia de inducție cu R-CHOP (rituximab în doză de 375 mg/m² în ziua 0 sau 1, ciclofosfamidă în doză de 750 mg/m² în ziua 1, doxorubicină în doză de 50 mg/m² în ziua 1, vincristină în doză de 1,4 mg/m² până la o doză maximă de 2 mg în ziua 1 și prednison în doză de 100 mg în zilele 1-5) alternând cu R-DHAP (rituximab în doză de 375 mg/m² în ziua 0 sau 1, dexametazonă în doză de 40 mg în zilele 1-4, Ara-C în doză de 2 g/m² de două ori pe zi, la 12 ore, în ziua 2, cisplatină în doză de 100 mg/m² (alternativ, oxaliplatină în doză de 130 mg/m²) în ziua 1 și G-CSF 5 µg/kg din ziua 6

până la normalizarea numărului de leucocite (WBC)) a fost aceeași în toate cele 3 brațe de tratament. Terapia de întreținere cu rituximab a fost permisă în toate grupurile de tratament (59,7% în brațul cu IMBRUVICA; 62,5% în brațul cu TACS), în conformitate cu recomandările din ghidurile naționale de tratament.

Vârsta mediană a fost de 57 de ani (interval: 27 până la 65 ani), 78% dintre pacienți aparțineau sexului masculin și 99% aparțineau rasei albe. Nouăzeci și opt la sută dintre pacienți aveau un status de performanță ECOG inițial de 0 sau 1. La momentul inițial, 86% aveau boala în stadiul IV Ann Arbor, iar 57%, 28% și 15% dintre pacienți aveau un scor de risc scăzut, intermediar și, respectiv, ridicat, conform Indicelui de Prognostic Internațional pentru LCM (MIPI). Dintre pacienți, 11,6% prezentau la examenul histologic aspect blastic sau pleomorf. Expresia P53 a fost evaluată la 64,6% dintre pacienți; o expresie >50% a fost prezentă la 14,1% dintre acești pacienți. Indicele de proliferare Ki-67 a fost evaluat la 88,3% dintre pacienți, iar 32,9% dintre acești pacienți prezentau un indice de proliferare

>30%.

Răspunsul tumoral a fost evaluat în conformitate cu criteriile revizuite ale Grupului de Lucru Internațional (IWG) pentru limfom non-Hodgkin (LNH) (2007). Criteriul final de evaluare primar a fost supraviețuirea fără eșec (SFE), definită ca intervalul de timp de la randomizare până la boală stabilă la sfârșitul chimio-imunoterapiei de inducție, progresia bolii sau deces de orice cauză, oricare dintre acestea survine primul.

Cu o perioadă mediană de urmărire în cadrul studiului de 54,9 luni, rezultatele privind eficacitatea din studiul clinic TRIANGLE sunt prezentate în Tabelul 4. Curbele Kaplan-Meier pentru SFE și SG sunt prezentate în Figurile 1 și, respectiv, 2.

Tabelul 4: Rezultate privind eficacitatea la pacienții cu LCM netratat anterior (TRIANGLE) (populația FAS)

SFE = supraviețuire fără eșec; NE = nu poate fi estimat; HR = raport de risc (bazat pe modelul de regresie Cox nestratificat); RR = risc relativ; IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet; FAS = set final de analiză

±Rezultatele privind SFE nu sunt controlate pentru eroarea de tip 1, deoarece aceste analize sunt derivate din analize suplimentare efectuate în scopul înregistrării.

*Valorile p bilaterale se obțin din testul log-rank nestratificat; valorile p au fost testate pe baza valorii p<0,0167

§Rezultatele prezentate sunt obținute în urma unei analize descriptive

Figura 1: Curba Kaplan-Meier a Supraviețuirii fără eșec evaluată conform Rețelei Europene de LCM (European MCL Network) în cadrul studiului clinic TRIANGLE (populație FAS)^*

* I = IMBRUVICA; T = TACS

Figura 2: Curba Kaplan-Meier a SG^§ în studiul clinic TRIANGLE (populație FAS)^*

*I=IMBRUVICA; T=TACS

§Rezultatele prezentate sunt obținute în cadrul unei analize descriptive

Pacienți cu LCM cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară Monoterapie

Siguranța și eficacitatea IMBRUVICA la pacienții cu LCM recidivant sau refractar au fost evaluate în cadrul unui studiu de fază II, deschis, multicentric (PCYC-1104-CA) desfășurat la 111 pacienți. Vârsta mediană a fost de 68 ani (interval: 40-84 ani), 77% pacienți aparțineau sexului masculin, iar 92% aparțineau rasei albe. Pacienții cu status de performanță ECOG 3 sau peste au fost excluși din studiu. Mediana intervalului de timp de la diagnostic a fost de 42 luni, iar numărul mediu de tratamente anterioare a fost de 3 (interval: 1-5 tratamente), inclusiv 35% cu chimioterapie anterioară cu doze mari, 43% cu terapie anterioară cu bortezomib, 24% cu lenalidomidă, iar 11% cu transplant anterior de celule stem autolog sau alogen. La momentul inițial, 39% dintre pacienți prezentau încărcătură tumorală ridicată (≥ 5 cm), 49% aveau un scor de risc ridicat calculat prin Indicele de Prognostic Internațional simplificat pentru LCM (MIPI), iar 72% aveau boală avansată (implicare extraganglionară și/sau afectare a măduvei osoase) la selecție.

IMBRUVICA a fost administrat pe cale orală, la doza de 560 mg o dată pe zi până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Răspunsul tumoral a fost evaluat în conformitate cu criteriile revizuite ale Grupului de Lucru Internațional (IWG) pentru limfom non-Hodgkin (LNH). Obiectivul primar în acest studiu a fost rata răspunsului global (RRG) evaluată de investigator. Răspunsurile la IMBRUVICA sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5: RRG și DR la pacienții cu LCM recidivant sau refractar (studiul PCYC-1104-CA)

IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet; DR = durata răspunsului; RRG = rata răspunsului global; RP = răspuns parțial; NR = răspunsul nu a fost atins

Datele privind eficacitatea au fost evaluate suplimentar de către o Comisie Independentă de Evaluare (IRC) demonstrând o RRG de 69%, cu o rată de 21% a RC și o rată de 48% a RP. Comisia a estimat mediana DR la 19,6 luni.

Răspunsul global la tratamentul cu IMBRUVICA a fost independent de tratamentul anterior inclusiv bortezomib și lenalidomidă sau de factorii subiacenți de risc /prognostic, încărcătură tumorală ridicată, sex sau vârstă.

Siguranța și eficacitatea tratamentului cu IMBRUVICA au fost demonstrate în cadrul unui studiu de fază III, randomizat, deschis, multicentric, ce a înrolat 280 pacienți cu LCM care au primit cel puțin un tratament anterior (Studiul MCL3001). Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 să primească tratament fie cu IMBRUVICA pe cale orală la doza de 560 mg o dată pe zi timp de 21 zile, fie cu temsirolimus intravenos la doza de 175 mg în zilele 1, 8, 15 din primul ciclu, urmat de 75 mg în zilele 1, 8, 15 ale fiecărui ciclu ulterior de 21 zile. Tratamentul în ambele brațe a continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Vârsta mediană a fost de 68 ani (interval, 34; 88 ani), 74% dintre pacienți aparțineau sexului masculin, iar 87% dintre pacienți aparțineau rasei albe. Timpul median de la diagnosticare a fost de 43 de luni, iar mediana numărului de tratamente anterioare a fost 2 (interval: 1 până la 9 tratamente), inclusiv 51% cu chimioterapie anterioară in doze mari, 18% cu tratament anterior cu bortezomib, 5% cu tratament anterior cu lenalidomidă și 24% cu transplant anterior de celule stem. La momentul inițial, 53% dintre pacienți prezentau încărcătură tumorală ridicată (≥ 5 cm), 21% aveau scor de risc ridicat calculat prin MIPI simplificat, 60% aveau afecțiune extraganglionară și 54% prezentau afectarea măduvei osoase la selecție.

Supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) a fost evaluată de IRC în conformitate cu criteriile revizuite ale Grupului de Lucru Internațional (IWG) pentru limfom non-Hodgkin (LNH). Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul MCL3001 sunt prezentate în Tabelul 6 și curba Kaplan Meier pentru SFP în Figura 3.

Tabelul 6: Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu LCM recidivant sau refractar (Studiul MCL3001)

NE = nu poate fi estimată; HR = raport de risc; IÎ = interval de încredere; RRG = rata răspunsului global; SFP = supravieţuire fără progresia bolii

a Evaluată de IRC.

O proporție mai mică dintre pacienții tratați cu ibrutinib au prezentat o agravare clinic semnificativă a simptomelor de limfom comparativ cu cei tratați cu temsirolimus (27% comparativ cu 52%) și agravarea simptomelor a intervenit mai lent la pacienții tratați cu ibrutinib comparativ cu cei tratați cu temsirolimus (HR 0,27, p < 0,0001).

% supraviețuitori fără progresia bolii

Figura 3: Curba Kaplan-Meier pentru SFP (populația ITT) în Studiul MCL3001

LLC

Pacienți netratați anterior pentru LLC Monoterapie

Un studiu de fază III, randomizat, multicentric, deschis (PCYC-1115-CA) pentru evaluarea tratamentului cu IMBRUVICA comparativ cu clorambucil a fost efectuat la pacienți cu LLC netratați anterior, cu vârsta de 65 de ani sau peste. La pacienții cu vârsta între 65 și 70 de ani trebuia să fie prezentă cel puțin o comorbiditate care să excludă utilizarea chimio-imunoterapiei de primă linie cu fludarabină, ciclofosfamidă și rituximab. Pacienții (n = 269) au fost randomizați în raport de 1: 1 pentru a primi fie IMBRUVICA 420 mg pe zi, până la progresia bolii sau apariția unei toxicități inacceptabile, fie clorambucil la o doză inițială de 0,5 mg/kg în zilele 1 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 zile timp de maxim 12 cicluri, fiind permise creșteri individuale ale dozei până la 0,8 mg/kg, în funcție de tolerabilitatea fiecărui pacient. După confirmarea progresiei bolii, pacienții tratați cu clorambucil puteau să treacă la tratamentul cu ibrutinib.

Vârsta mediană a fost de 73 de ani (interval, 65 până la 90 de ani), 63% au fost pacienți de sex masculin, iar 91% erau caucazieni. Nouăzeci și unu la sută dintre pacienți au avut un status de performanță ECOG de 0 sau 1 la momentul inițial, iar 9% au avut un status de performanță ECOG de

2. Studiul a inclus 269 pacienți cu LLC. La momentul inițial, 45% aveau un stadiu clinic avansat (Stadiul Rai III sau IV), 35% dintre pacienți aveau cel puțin o tumoră ≥ 5 cm, 39% prezentau anemie la momentul inițial, 23% prezentau trombocitopenie la momentul inițial, 65% aveau valori crescute ale β2 microglobulinei > 3500 mcg/l, 47% aveau un ClCr < 60 ml/min, 20% dintre pacienți prezentau

del11q, 6% dintre pacienți prezentau deleția 17p/mutația proteinei tumorale 53 (TP53), iar 44% dintre pacienți aveau regiunea variabilă a lanțului greu de imunoglobulină (IGHV) fără mutații.

Supraviețuirea fără progresia bolii (SFP), evaluată de o comisie independentă de evaluare (IRC) conform criteriilor International Workshop on CLL (IWCLL) a indicat o reducere statistic semnificativă cu 84% a riscului de deces sau de progresie a bolii în brațul de tratament cu IMBRUVICA. Analiza supraviețuirii globale (SG) a demonstrat, de asemenea, o reducere statistic semnificativă cu 84% a riscului de deces pentru pacienții din brațul de tratament cu IMBRUVICA. Rezultatele privind eficacitatea în studiul PCYC-1115-CA sunt prezentate în Tabelul 7, iar curbele Kaplan-Meier pentru SFP și SG sunt prezentate în Figurile 4 și, respectiv 5.

La populația ITT s-a observat o îmbunătățire constantă, statistic semnificativă a valorii trombocitelor sau hemoglobinei în favoarea ibrutinib comparativ cu clorambucil. La pacienții cu citopenii inițiale, îmbunătățirea hematologică de durată a fost astfel: trombocite 77,1% comparativ cu 42,9%; hemoglobină 84,3% comparativ cu 45,5% pentru ibrutinib și, respectiv, clorambucil.

Tabelul 7: Rezultate privind eficacitatea în Studiul PCYC-1115-CA

IÎ = interval de încredere; HR = raport de risc; RC = răspuns complet; RRG = rata răspunsului global; SG = supravieţuirea globală; SFP = supravieţuire fără progresia bolii; RP = răspuns parțial

1. Evaluată de IRC, mediana perioadei de urmărire 18,4 luni;

2. Mediana SG nu a fost atinsă în niciunul din brațele de tratament. p < 0,005 pentru SG.

Figura 4: Curba Kaplan-Meier pentru SFP (Populația ITT) în studiul PCYC-1115-CA

Figura 5: Curba Kaplan-Meier pentru SG (Populația ITT) în studiul PCYC-1115-CA

Efectul terapeutic al ibrutinib în studiul PCYC-1115-CA a fost constant la toți pacienții de mare risc cu del17p/ mutația TP53, del 11q și/sau cu IGHV fără mutații.

Analiza finală la o perioadă mediană de urmărire de > 9 ani (115 luni)

Cu un timp median de urmărire în cadrul studiului de 115 luni în studiul PCYC-1115-CA și studiul său de extensie, s-a observat o reducere cu 85% a riscului de deces sau de progresie a bolii conform evaluării medicului investigator pentru pacienții din brațul de tratament cu IMBRUVICA. Mediana SFP evaluată de medicul investigator în brațul de tratament cu IMBRUVICA a fost de 107 luni și de 15 luni în brațul de tratament cu clorambucil; (HR=0,155 [IÎ 95% (0,110, 0,220)]). Curba Kaplan- Meier actualizată pentru SFP este prezentată în Figura 6. O îmbunătățire a RRG a fost menținută în brațul de tratament cu ibrutinib (91,2%) în comparație cu brațul de tratament cu clorambucil (36,8%). Rata răspunsului complet (RC și CRi) în brațul de tratament cu IMBRUVICA a crescut de la 11% la 36% între analiza primară si închiderea studiului. Estimarea de referință Kaplan-Meier pentru SG la 108 luni a fost 68% în brațul de tratament cu IMBRUVICA.

Figura 6: Curba Kaplan-Meier pentru SFP (Populația ITT) în Studiul PCYC-1115-CA cu o urmărire de 115 luni

Tratamentul asociat

Siguranța și eficacitatea IMBRUVICA la pacienții cu LLC/LLS netratată anterior au fost evaluate suplimentar în cadrul unui studiu de fază III, randomizat, deschis, multicentric (PCYC-1130-CA) referitor la IMBRUVICA în asociere cu obinutuzumab comparativ cu clorambucil în asociere cu obinutuzumab. În studiu au fost înrolați pacienți cu vârsta de 65 de ani sau peste sau cu vârsta mai mică de 65 de ani, cu afecțiuni medicale concomitente, funcție renală afectată stabilită pe baza nivelului clearance-ului creatininei <70 ml/min, sau prezența mutației del17p/TP53. Pacienții (n=229) au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra fie IMBRUVICA 420 mg în fiecare zi până la progresia bolii sau apariția unei toxicități inaceptabile fie clorambucil în doză de 0,5 mg/kg în Zilele 1 și 15 din fiecare ciclu de 28 de zile timp de 6 cicluri. În ambele brațe, pacienții au primit 1000 mg de obinutuzumab în Zilele 1, 8 și 15 din primul ciclu, urmat de tratament în prima zi a următoarelor 5 cicluri (în total 6 cicluri, fiecare având 28 de zile). Prima doză de obinutuzumab a fost împărțită între ziua 1 (100 mg) și ziua 2 (900 mg).

Vârsta mediană a fost 71 de ani (interval: 40 - 87 de ani), 64% erau bărbați, iar 96% erau caucazieni. Toți pacienții aveau un status al performanței ECOG 0 (48%) sau 1-2 (52%) la momentul inițial. La momentul inițial, 52% dintre pacienți aveau un stadiu clinic avansat (Stadiul Rai III sau IV), 32% dintre pacienți aveau cel puțin o tumoră (≥ 5 cm), 44% prezentau anemie la momentul inițial, 22% prezentau trombocitopenie la momentul inițial, 28% aveau un ClCr < 60 ml/min, iar valoarea mediană a Scorului mediu de evaluare a comorbidităţii în geriatrie (Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics, CIRS-G) a fost 4 (interval: 0-12). La momentul inițial, 65% dintre pacienți prezentau LLC/LLS cu factori de risc ridicat [del17p/mutaţia TP53 (18%), del11q (15%) sau IGHV fără mutații (54%)].

Supraviețuirea fără progresia bolii (SFP), evaluată de o comisie independentă de evaluare (IRC) conform criteriilor International Workshop on CLL (IWCLL) a indicat o reducere statistic semnificativă cu 77% a riscului de deces sau de progresie a bolii în brațul de tratament cu IMBRUVICA. Cu un timp median de urmărire în cadrul studiului de 31 de luni, valoarea mediană a SFP nu a fost atinsă în braţul de tratament cu IMBRUVICA+obinutuzumab şi a fost de 19 luni în braţul de tratament cu clorambucil+obinutuzumab. Rezultatele privind eficacitatea în studiul PCYC- 1130-CA sunt prezentate în Tabelul 8, iar curba Kaplan-Meier pentru SFP este prezentată în Figura 7.

Tabelul 8: Rezultate privind eficacitatea în Studiul PCYC-1130-CA

CI = interval de încredere; HR = raport de risc; RC= răspuns complet; RP = răspuns parţial.

1. Evaluată de IRC.

2. Include 1 pacient din braţul de tratament cu IMBRUVICA+obinutuzumab cu răspuns complet şi recuperare incompletă a măduvei osoase (CRi).

3. RP = RP+nRP.

Figura 7: Curba Kaplan-Meier pentru SFP (Populaţia ITT) din studiul PCYC-1130-CA

Efectul terapeutic al ibrutinib a fost constant la toți pacienții cu risc ridicat de LLC/LLS (cu del 17p/mutaţia TP53, del 11q sau cu IGHV fără mutații), cu HR SFP de 0,15 [IÎ 95% (0,09, 0,27)], conform Tabelului 9. Estimările ratei SFP pe 2 ani pentru populaţia de pacienţi cu risc ridicat de LLC/LLS au fost de 78,8% [IÎ 95% (67,3, 86,7)] şi de 15,5% [IÎ 95% (8,1, 25,2)] în braţul de tratament cu IMBRUVICA+obinutuzumab şi, respectiv, în braţul de tratament cu clorambucil+obinutuzumab.

Tabelul 9: Analiza pe subgrupuri privind SFP (Studiul PCYC-1130-CA)

Rata de risc are la bază o analiză nestratificată

Reacţii legate de perfuzie de orice grad au fost observate la 25% dintre pacienții tratați cu IMBRUVICA+obinutuzumab și la 58% dintre pacienții tratați cu clorambucil+obinutuzumab. Reacții legate de perfuzie de grad 3 sau mai mare sau grave au fost observate la 3% dintre pacienții tratați cu IMBRUVICA+obinutuzumab și 9% și pacienți tratați cu clorambucil+obinutuzumab.

Siguranța și eficacitatea IMBRUVICA la pacienții cu CLL sau SLL netratate anterior au fost evaluate în continuare în cadrul unui studiu randomizat, multicentric, deschis, de fază III (E1912) al IMBRUVICA în combinație cu rituximab (IR) versus fludarabina standard, ciclofosfamidă, și chimio- imunoterapie rituximab (FCR). Studiul a inclus pacienți netratați anterior cu CLL sau SLL care aveau 70 de ani sau mai puțin. Pacienții cu del17p au fost excluși din studiu. Pacienții (n = 529) au fost randomizați 2: 1 pentru a primi fie IR sau FCR. IMBRUVICA a fost administrat în doză de 420 mg pe zi până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Fludarabina a fost administrată la o doză de 25 mg/m², iar ciclofosfamida a fost administrată în doză de 250 mg/m², ambele în zilele 1, 2 și 3 ale ciclurilor 1-6. Rituximab a fost inițiat în ciclul 2 pentru brațul IR și în ciclul 1 pentru brațul FCR și a fost administrat în doză de 50 mg/m² în ziua 1 a primului ciclu, 325 mg/m² în ziua 2 a primului ciclu și 500 mg/m² în prima zi din 5 cicluri ulterioare, pentru un total de 6 cicluri. Fiecare ciclu a fost de 28 de zile.

Vârsta mediană a fost de 58 de ani (interval: 28-70 ani), 67% au fost bărbați, iar 90% caucazieni. Toți pacienții au avut un nivel de performanță ECOG inițial de 0 sau 1 (98%) sau 2 (2%). La momentul inițial, 43% dintre pacienții erau Stadiul III sau IV Rai și 59% dintre pacienții care au prezentat CLL/SLL cu factori de risc ridicat (mutație TP53 [6%], del11q [22%] sau IGHV fără mutații [53%] ).

Cu o durată mediană a monitorizării de 37 de luni, rezultatele privind eficacitatea pentru studiul E1912 sunt prezentate în Tabelul 10. Curbele Kaplan-Meier pentru SFP, evaluate după criteriile IWCLL și OS sunt prezentate în Figurile 8 și, respectiv, 9.

Tabelul 10: Rezultate privind eficacitatea în Studiul E1912

1. Valoarea p provine dintr-un test log-rank nestratificat.

2. Evaluat de investigator.

HR = raport de risc; NE = nu poate fi estimat

Figura 8: Curba Kaplan-Meier pentru SFP (populația ITT) în Studiul E1912

Efectul terapeutic al ibrutinib a fost constant la toți pacienții CLL / SLL cu risc ridicat (mutație TP53, del11q sau IGHV fără mutații), cu SFP HR de 0,23 [IÎ 95% (0,13; 0,40)], p <0,0001, așa cum este prezentat în Tabelul 11. Rata estimativă SFP de 3 ani pentru pacienții CLL / SLL cu risc ridicat a fost de 90,4% [IÎ 95% (85,4; 93,7)] și 60,3% [IÎ 95% (46,2; 71,8)] în brațele IR și FCR.

Tabelul 11: Analiza pe subgrupuri privind SFP (Studiul E1912)

Rata de risc are la bază o analiză nestratificată

Figura 9: Curba Kaplan-Meier pentru SG (populația ITT) în Studiul E1912

Terapie combinată cu durată fixă

Siguranța și eficacitatea terapiei cu durată fixă cu IMBRUVICA în combinație cu venetoclax versus clorambucil în combinație cu obinutuzumab, la pacienți cu LLC cărora nu li s-a administrat anterior un tratament, au fost evaluate într-un studiu de fază III, randomizat, deschis (CLL3011). Studiul a înrolat pacienți cu LLC care nu au primit anterior un tratament, cu vârsta de cel puțin 65 ani și pacienți adulți cu vârsta < 65 ani, cu scor CIRS (Scor mediu de evaluare a comorbidităţii) >6 și ClCr ≥30 ml/minut și

<70 ml/minut. Pacienții care prezentau deleție 17p sau mutație TP53 cunoscută au fost excluși. Pacienții (n = 211) au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra fie IMBRUVICA în asociere cu venetoclax, fie clorambucil în asociere cu obinutuzumab. Pacienților din brațul cu IMBRUVICA plus venetoclax li s-a administrat IMBRUVICA în monoterapie timp de 3 cicluri, urmate ulterior de 12 cicluri de IMBRUVICA în asociere cu venetoclax (incluzând un program de titrare a dozei cu durată de 5 săptămâni). Fiecare ciclu a fost de 28 de zile. IMBRUVICA a fost administrat în doză de 420 mg zilnic. Venetoclax a fost administrat zilnic, începând cu doza de 20 mg timp de 1 săptămână, și continuând cu câte 1 săptămână cu doza de 50 mg, 100 mg și, respectiv, 200

mg, iar ulterior cu doza recomandată de 400 mg zilnic. Pacienților randomizați în brațul cu clorambucil plus obinutuzumab li s-au administrat 6 cicluri de tratament. Obinutuzumab a fost administrat în doză de 1000 mg în Zilele 1, 8 și 15 din Ciclul 1. În Ciclurile 2-6, s-a administrat doza de 1000 mg obinutuzumab în Ziua 1. Clorambucil a fost administrat în doză de 0,5 mg/kgc în zilele 1 și 15 ale Ciclurilor 1-6. Pacienții cu progresie a bolii confirmată conform criteriilor IWCLL după încheierea oricăreia dintre schemele cu durată fixă au putut fi tratați cu IMBRUVICA în monoterapie.

Vârsta mediană a fost de 71 ani (interval: 47-93 ani), 58% dintre pacienți aparțineau sexului masculin, iar 96% aparțineau rasei albe. Toți pacienții aveau la momentul inițial un status de performanță ECOG de 0 (35%), 1 (53%) sau 2 (12%). La momentul inițial, 18% dintre pacienți prezentau LLC cu deleție 11q, iar 52% prezentau IGHV fără mutații.

La evaluarea inițială a riscului de sindrom de liză tumorală, 25% dintre pacienți prezentau volum tumoral crescut. După administrarea inițială de IMBRUVICA în monoterapie pe parcursul a 3 cicluri, 2% dintre pacienți prezentau volum tumoral crescut. Volumul tumoral crescut a fost definit ca fiind orice ganglion cu dimensiuni ≥10 cm sau orice ganglion cu dimensiuni ≥5 cm și limfocitoză în valoare absolută ≥25×10⁹/l.

Cu o durată medie a monitorizării de 28 luni în cadrul studiului, rezultatele legate de eficacitate obținute în Studiul CLL3011, evaluate de IRC conform criteriilor IWCLL, sunt prezentate în Tabelul 12, curba Kaplan-Meier pentru SFP este prezentată în Figura 10, iar ratele de negativare ale BRM (boală reziduală minimă) sunt prezentate în Tabelul 13.

Tabelul 12: Rezultate privind eficacitatea în Studiul CLL3011

1. Pe baza evaluării IRC

2. Valoarea p provine dintr-un test log-rank stratificat

3. Include 3 pacienți din brațul cu IMBRUVICA + venetoclax cu răspuns complet şi recuperare incompletă a măduvei osoase (CRi).

4. Valoarea p provine dintr-un test chi-square Cochran-Mantel-Haenszel

5. Răspuns global = RC+CRi+nRP+RP

RC = răspuns complet; CRi = răspuns complet şi recuperare incompletă a măduvei osoase; HR = raport de risc; NE = nu poate fi estimat; nRP = răspuns ganglionar parțial; RP = răspuns partial.

Figura 10: Curba Kaplan-Meier a Supraviețuirii fără progresia bolii (populație ITT) la pacienții cu LLC în Studiul CLL3011

Efectele tratamentului cu IMBRUVICA plus venetoclax au fost constante în cadrul populație cu LLC cu risc crescut (mutație TP53, deleție 11q sau IGHV fără mutații), cu HR al SFP de 0,23 [IÎ

95% (0,13, 0,41)].

Datele legate de supraviețuirea globală nu au fost definitive. Pe parcursul unei durate mediane a monitorizării de 28 luni, nu au existat diferențe semnificative între brațele de tratament, cu un număr total de 23 decese: 11 (10,4%) în cadrul brațului cu IMBRUVICA plus venetoclax și 12 (11,4%) în cadrul brațului cu clorambucil plus obinutuzumab, cu HR al SG de 1,048 [IÎ 95% (0,454, 2,419)].

După o perioadă suplimentară de 6 luni de urmărire, 11 (10,4%) și 16 (15,2%) decese au fost raportate în cadrul brațului cu IMBRUVICA plus venetoclax și, respectiv, al brațului cu clorambucil plus obinutuzumab, cu HR al SG de 0,760 [IÎ 95% (0,352, 1,642)].

Tabelul 13: Ratele de negativare ale Bolii reziduale minime în Studiul CLL3011

Valoarea p provine dintr-un test chi-square Cochran-Mantel-Haenszel. Valoarea p a ratei de negativare a BRM la nivelul măduvei osoase evaluată prin NGS a constituit analiza primară a BRM.

1. Pe baza unei valori prag de 10^-4 utilizând teste de secvențiere de generație nouă (clonoSEQ)

2. BRM a fost evaluată prin intermediul citometriei în flux din sânge periferic sau din măduvă osoasă în laboratorul central. Statusul negativ a fost definit ca <1 celulă LLC la 10000 leucocite (<1×10⁴).

IÎ = interval de încredere; NGS = secvențiere de generație nouă

La 12 luni de la încheierea tratamentului, rata de negativare a BRM la nivelul sângelui periferic a fost de 49,1% (52/106) evaluată prin test NGS și, respectiv, 54,7% (58/106) evaluată prin citometrie în flux, la pacienții cărora li s-a administrat IMBRUVICA în asociere cu venetoclax, iar la momentul temporal echivalent, a fost de 12,4% (13/105) evaluată prin test NGS și de 16,2% (17/105) evaluată prin citometrie în flux, la pacienții cărora li s-a administrat clorambucil plus obinutuzumab.

1. raportat prezența SLT în cazul a 6 pacienți cărora li s-a administrat clorambucil plus obinutuzumab și nu au fost raportate cazuri de SLT la pacienții cărora li s-a administrat IMBRUVICA în asociere cu venetoclax.

   Perioada mediană de urmărire de 64 de luni

   Cu o perioadă mediană de urmărire de 64,0 luni în studiul CLL3011 a fost observată o reducere cu 73% a riscului de deces sau de progresie a bolii la pacienții aflați în brațul de tratament cu IMBRUVICA, conform evaluării investigatorului. Riscul relativ pentru SFP a fost de 0,267 [IÎ 95% (0,182, 0,393), p nominal<0,0001, fără eroare de tip 1 controlată]. În brațul de tratament cu IMBRUVICA și venetoclax au fost 20 decese (18,9%), iar în brațul de tratament cu clorambucil și obinutuzumab, 40 de decese (38,1%), corespunzând unui HR de 0,462 (IÎ 95%: 0,269, 0,791, p nominal=0039, fără eroare de tip 1 controlată). Perioada medie până la următorul tratament nu a fost atinsă pentru brațul de tratament IMBRUVICA și venetoclax și a fost de 65 de luni pentru brațul de tratament cu clorambucil și obinutuzumab (HR=0,233, IÎ 95%: 0,130, 0,416), cu un procent de 15,1% dintre pacienți în brațul de tratament cu IMBRUVICA și venetoclax și un procent de 43,8% dintre pacienți în brațul de tratament cu clorambucil și obinutuzumab care au inițiat ulterior un tratament anticanceros.

   Curba Kaplan Meier pentru SG este prezentată în Figura 11.

   Figura 11: Curba Kaplan Meier pentru SG ( Populația ITT) la pacienții cu LLC/SLL în Studiul CLL3011 cu perioadă de urmărire de 64 de luni

   Siguranța și eficacitatea tratamentului cu durată fixă cu IMBRUVICA în asociere cu venetoclax, la pacienți cu LLC cărora nu li se administrase anterior tratament, au fost evaluate suplimentar într-o cohortă în cadrul unui studiului de fază II, multicentric, cu 2 cohorte (PCYC-1142-CA). Studiul a înrolat pacienți cu LLC cărora nu li s-a administrat anterior un tratament cu vârstă ≤70 ani. Studiul a înrolat 323 pacienți, dintre care 159 pacienți au fost înrolați pentru a li se administra tratamentul cu durată fixă constând din 3 cicluri de IMBRUVICA în monoterapie, urmate de 12 cicluri de IMBRUVICA în asociere cu venetoclax (incluzând un program de titrare a dozei cu durată de 5 săptămâni). Fiecare ciclu a cuprins 28 de zile. IMBRUVICA a fost administrat în doză de 420 mg zilnic. Venetoclax a fost administrat zilnic, începând cu doza de 20 mg timp de 1 săptămână, și continuând cu câte 1 săptămână cu doza de 50 mg, 100 mg și, respectiv, 200 mg, iar ulterior cu doza recomandată de 400 mg zilnic. Pacienții cu progresie a bolii confirmată conform criteriilor IWCLL după încheierea schemei de tratament cu durată fixă au putut fi tratați din nou cu IMBRUVICA în monoterapie.

   Vârsta mediană a fost de 60 ani (interval: 33-71 ani), 67% dintre pacienți aparțineau sexului masculin, iar 92% aparțineau rasei albe. Toți pacienții aveau la momentul inițial un status de performanță ECOG de 0 (69%) sau 1 (31%). La momentul inițial, 13% dintre pacienți prezentau deleție 17p, 18% deleție 11q, 17% deleție 17p/mutație TP53, 56% IGHV fără mutații, iar 19% cariotip complex. La evaluarea inițială a riscului de sindrom de liză tumorală, 21% dintre pacienți prezentau volum tumoral crescut.

   După administrarea inițială de IMBRUVICA în monoterapie pe parcursul a 3 cicluri, 1% dintre pacienți prezentau volum tumoral crescut. Volumul tumoral crescut a fost definit ca fiind orice

   ganglion cu dimensiuni ≥10 cm sau orice ganglion cu dimensiuni ≥5 cm și limfocitoză în valoare absolută ≥25×10⁹/l.

   Cu o durată medie a monitorizării de 28 luni în cadrul studiului, rezultatele legate de eficacitate obținute în Studiul PCYC-1142-CA, evaluate de IRC conform criteriilor IWCLL, sunt prezentate în Tabelul 14, iar ratele de negativare ale BRM (boală reziduală minimă) sunt prezentate în Tabelul 15.

   Tabelul 14: Rezultate privind eficacitatea în Studiul PCYC 1142-CA (Cohorta cu durată fixă)

   Criteriul final de evaluarea	IMBRUVICA + Venetoclax
   	Fără deleție 17p (N=136)	Toți (N=159)
   Rata răspunsului global, n (%)b	130 (95,6)	153 (96,2)
   95% CI (%)	(92,1, 99,0)	(93,3, 99,2)
   Rata răspunsului complet, n (%)c	83 (61,0)	95 (59,7)
   IÎ 95% (%)	(52,8, 69,2)	(52,1, 67,4)
   Durata mediană a RC, luni (interval)d	NE (0,03+, 24,9+)	NE (0,03+, 24,9+)

   1. Pe baza evaluării IRC

   2. Răspuns global = RC+CRi+nRP+RP

   3. Include 3 pacienți cu răspuns complet şi recuperare incompletă a măduvei osoase (CRi).

   4. Semnul grafic ‘+’ reprezintă o observație cenzurată

RC = răspuns complet; CRi = răspuns complet şi recuperare incompletă a măduvei osoase; HR = raport de risc; NE = nu poate fi estimat; nRP = răspuns ganglionar parțial; RP = răspuns partial.

Tabelul 15: Ratele de negativare ale Bolii reziduale minime în Studiul PCYC 1142-CA (Cohorta cu durată fixă)

BRM a fost evaluată prin intermediul citometriei în flux din sânge periferic sau din măduvă osoasă în laboratorul central. Statusul negativ a fost definit ca <1 celulă LLC la 10000 leucocite (<1×10⁴).

IÎ = interval de încredere

La pacienții cu deleție 17p/mutație TP53 (n=27) din studiul PCYC-1142-CA, rata răspunsului global pe baza evaluării IRC a fost de 96,3%; rata răspunsului complet a fost de 55,6%, iar durata mediană a răspunsului complet nu a fost îndeplinită (interval: 4,3-22,6 luni). Rata de negativare a BRM la pacienții cu deleție 17p/mutație TP53, la 3 luni de la încheierea tratamentului, la nivelul măduvei osoase și în sângele periferic a fost de 40,7% și, respectiv, 59,3%.

Nu a fost raportate cazuri de SLT la pacienții cărora li s-a administrat IMBRUVICA în asociere cu venetoclax.

Pacienți cu LLC cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară Monoterapie

Siguranța și eficacitatea administrării IMBRUVICA la pacienți cu LLC au fost demonstrate în cadrul unui studiu necontrolat și într-un studiu randomizat, controlat. Studiul multicentric, deschis (PCYC- 1102-CA) a inclus 51 pacienți cu LLC recidivantă sau refractară, cărora li s-a administrat 420 mg o dată pe zi. IMBRUVICA a fost administrat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Vârsta

mediană a fost de 68 ani (interval: 37-82 ani), mediana de timp de la diagnostic a fost de 80 luni, iar numărul median de tratamente anterioare a fost de 4 (interval: între 1 și 12 tratamente), inclusiv 92,2% cu tratament anterior cu un analog nucleozidic, 98,0% cu terapie anterioară cu rituximab, 86,3% cu un agent alchilant, 39,2% cu terapie anterioară cu bendamustină și 19,6% cu ofatumumab. La momentul inițial, 39,2% dintre pacienți erau Stadiul IV Rai, 45,1% prezentau încărcătură tumorală ridicată

(≥ 5 cm), 35,3% prezentau deleția 17p, iar 31,4% prezentau deleția 11q.

RRG a fost evaluată de investigatori și IRC conform criteriilor IWCLL 2008. Cu o durată mediană a urmăririi de 16,4 luni, RRG stabilită de IRC pentru cei 51 de pacienți recidivanți sau refractari a fost de 64,7% (IÎ 95%: 50,1%; 77,6%), toate fiind răspunsuri parțiale (RP). RRG inclusiv RP cu limfocitoză a fost de 70,6%. Durata mediană de timp până la răspuns a fost de 1,9 luni. Durata răspunsului (DR) a variat între 3,9 și 24,2+ luni. Mediana DR nu s-a atins.

Un studiu randomizat, multicentric, deschis, de fază III pentru evaluarea IMBRUVICA comparativ cu ofatumumab (PCYC-1112-CA) a fost efectuat la pacienți cu LLC recidivantă sau refractară. Pacienții (n = 391) au fost randomizați în raport de 1:1 să li se administreze fie IMBRUVICA 420 mg pe zi, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, sau ofatumumab până la 12 doze (300/2000 mg). În urma progresiei, cincizeci și șapte dintre pacienții randomizați pentru ofatumumab au trecut în brațul de tratament cu IMBRUVICA. Vârsta mediană a fost de 67 ani (interval: 30-88 ani), 68% dintre pacienți aparțineau sexului masculin, iar 90% aparțineau rasei albe. Toți pacienții aveau la momentul inițial un status de performanță ECOG de 0 sau 1. Durata mediană de timp de la diagnostic a fost de 91 luni, iar numărul median de tratamente anterioare a fost de 2 (interval: 1 la 13 tratamente). La momentul inițial, 58% dintre pacienți aveau cel puțin o formațiune tumorală ≥ 5 cm. Treizeci și doi la sută dintre pacienți prezentau deleția 17p (50% dintre pacienți având deleția 17p/mutația TP53), 24% prezentau deleția 11q, iar 47% prezentau IGHV fără mutații.

Supraviețuirea fără progresia bolii (SFP), evaluată de o comisie independentă de evaluare (IRC), conform criteriilor IWCLL a indicat o scădere semnificativă statistic de 78% a riscului de deces sau de progresie a bolii la pacienții din brațul de tratament cu IMBRUVICA. Analiza privind SG a demonstrat o scădere semnificativă statistic de 57% a riscului de deces pentru pacienții din brațul de tratament cu IMBRUVICA. Rezultatele privind eficacitatea din studiul PCYC-1112-CA sunt prezentate în Tabelul 16.

Tabelul 16: Rezultate privind eficacitatea la pacienți cu LLC (Studiul PCYC-1112-CA)

HR = raport de risc; IÎ = interval de încredere; RRG = rata răspunsului global; SG = supravieţuirea globală; SFP = supravieţuire fără progresia bolii; RP = răspuns parțial

1. Mediana SG nu a fost atinsă pentru ambele brațe de tratament. p < 0,005 pentru SG.

2. Pacienții randomizați pentru ofatumumab au fost cenzurați atunci când au început tratamentul cu IMBRUVICA, dacă era cazul.

3. Analiza de sensibilitate în care pacienții transferați din brațul de tratament cu ofatumumab nu au fost cenzurați la data administrării primei doze de IMBRUVICA.

4. Conform IRC. Pentru confirmarea răspunsului a fost necesară repetarea investigațiilor CT.

5. Toate RP atinse; p < 0,0001 pentru RRG.

Timpul median de urmărire în cadrul studiului = 9 luni

Eficacitatea a fost similară în rândul tuturor subgrupurilor examinate, inclusiv la pacienți cu și fără deleția 17p, un factor de stratificare pre-specificat (Tabelul 17).

Tabelul 17: Analiza pe subgrupuri privind SFP (Studiul PCYC-1112-CA)

Rata de risc are la bază o analiză nestratificată

Curba Kaplan-Meier pentru SFP este prezentată în Figura 12.

Figura 12: Curba Kaplan-Meier pentru SFP (populația ITT) în Studiul PCYC-1112- CA

SFP (%)

Analiza finală pentru o perioadă de urmărire de 65 de luni

Cu un timp median de urmărire în cadrul studiului de 65 de luni în studiul PCYC-1112-CA, s-a observat o reducere de 85% a riscului de deces sau progresie a bolii conform evaluării medicului investigator pentru pacienții din brațul de tratament cu IMBRUVICA. Mediana SFP evaluată de medicul investigator pe baza criteriilor IWCLL a fost de 44,1 luni [IÎ 95% (38, 47, 56,18)] în brațul de tratament cu IMBRUVICA și, respectiv, de 8,1 luni [IÎ 95% (7,79, 8,25)] în brațul de tratament cu ofatumumab; HR=0,15 [IÎ 95% (0,11, 0,20)]. Curba Kaplan-Meier actualizată pentru SFP este prezentată în Figura 13. RRG evaluată de medicul investigator a fost de 87,7% în brațul IMBRUVICA în comparație cu 22,4% în brațul de tratament cu ofatumumab. La momentul analizei finale, 133 (67,9%) dintre cei 196 de subiecți randomizați initial în brațul de tratament cu ofatumumab au trecut la tratamentul cu ibrutinib. Evaluarea medicului investigator arată că mediana SFP2 (timpul de la

randomizare până la SFP după prima terapie anti-neoplazică subsecventă) conform criteriilor IWCLL a fost de 65,4 luni [IÎ 95% (51,61, ne-estimat)] în brațul de tratament cu IMBRUVICA și, respectiv, de 38,5 luni [IÎ 95% (19,98, 47,24)] în brațul de tratament cu ofatumumab; HR = 0,54 [IÎ 95% (0,41, 0,71)]. SG mediană a fost de 67,7 luni [IÎ 95% (61,0, ne-estimat)] în brațul de tratament cu IMBRUVICA.

Efectul terapeutic al ibrutinib în studiul PCYC-1112-CA a fost constant la toți pacienții cu risc ridicat și cu del17p/ mutația TP53, del 11q și/sau cu IGHV fără mutații.

Figura 13: Curba Kaplan-Meier pentru SFP (populația ITT) în Studiul PCYC-1112- CA la analiza finală pentru o perioadă de urmărire de 65 de Luni

Tratamentul asociat

Siguranța și eficacitatea tratamentului cu IMBRUVICA la pacienții tratați anterior pentru LLC au fost evaluate suplimentar în cadrul unui studiu de fază III, randomizat, multicentric, dublu orb, pentru evaluarea tratamentului cu IMBRUVICA în asociere cu BR comparativ cu placebo + BR (Studiul CLL3001). Pacienții (n = 578) au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a primi fie IMBRUVICA la doza de 420 mg pe zi, fie placebo în asociere cu BR până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Toți pacienții au primit BR timp de maximum șase cicluri de 28 zile. Doza de bendamustină a fost de 70 mg/m² administrată prin perfuzie i.v. timp de 30 de minute în Ciclul 1, Zilele 2 și 3, și în Ciclurile 2-6, în Zilele 1 și 2 timp de până la 6 cicluri. Rituximab a fost administrat în doză de 375 mg/m², în primul ciclu, Ziua 1, și în doză de 500 mg/m² în Ciclurile 2 până la 6, în Ziua

1. Nouăzeci de pacienți randomizați să primească placebo + BR au fost trecuți pe tratament cu IMBRUVICA după confirmarea progresiei bolii de către IRC. Vârsta mediană a fost de 64 ani (interval, 31 - 86 de ani), 66% dintre pacienți aparțineau sexului masculin și 91% dintre pacienți aparțineau rasei albe. Toți pacienții aveau la momentul inițial un status de performanță ECOG de 0 sau

1. Durata mediană de timp de la diagnostic a fost de 6 ani și numărul median de tratamente anterioare a fost de 2 (interval: 1 la 11 tratamente). La momentul inițial, 56% dintre pacienți aveau cel puțin o formațiune tumorală ≥ 5 cm, 26% dintre pacienți prezentau deleția 11q.

Supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) a fost evaluată de IRC conform criteriilor IWCLL. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul CLL3001 sunt prezentate în Tabelul 18.

Tabelul 18: Rezultatele privind eficacitatea la pacienți cu LLC (Studiul CLL3001)

IÎ = interval de încredere; HR = raport de risc; RRG = rata răspunsului global; SG = supravieţuirea globală; SFP = supravieţuire fără progresia bolii

1. Evaluată de IRC

2. Evaluată de IRC, RRG (răspuns complet, răspuns complet cu recuperare medulară incompletă, răspuns ganglionar parțial, răspuns parțial)

3. Mediana SG nu a fost atinsă în niciunul din brațe.

MW

Monoterapie

Siguranța și eficacitatea IMBRUVICA în MW (limfom limfoplasmocitar secretor de IgM) au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic deschis, multicentric, cu un singur braț de tratament, la 63 pacienți tratați anterior. Vârsta mediană a fost 63 ani (interval: 44 - 86 ani), 76% au fost bărbați, iar 95% au fost caucazieni. Toți pacienții au prezentat la momentul inițial un status al performanței ECOG 0 sau

1. Timpul median de la stabilirea diagnosticului a fost 74 luni, iar numărul median de tratamente anterioare a fost 2 (interval: 1 - 11 tratamente). La momentul inițial, valoarea mediană a IgM serice a fost 3,5 g/dl, iar 60% dintre pacienți prezentau anemie (hemoglobină ≤ 11 g/dl sau 6,8 mmol/l).

IMBRUVICA a fost administrată oral în doză de 420 mg o dată pe zi până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. Obiectivul primar al acestui studiu a fost Rata răspunsului global RRG conform evaluării medicului investigator. Rata răspunsului global (RRG) și Durata răspunsului DR au fost evaluate cu ajutorul criteriilor adoptate de Al treilea workshop internațional de MW. Răspunsurile la IMBRUVICA sunt prezentate în Tabelul 19.

Tabelul 19: RRG și DR la pacienții cu MW

IÎ = interval de încredere; DR= durata răspunsului; NR = răspunsul nu a fost atins; RM = răspuns minor; RP = răspuns parțial; RPFB = răspuns parțial foarte bun; RRG = RM+RP+RPFB

Timpul median de urmărire în cadrul studiului = 14,8 luni

Timpul median până la răspuns a fost 1,0 lună (interval: 0,7-13,4 luni).

Rezultatele de eficacitate au fost evaluate și de o IRC, demonstrând o RRG de 83%, cu o rată de 11% a RPFB și o rată de 51% a RP.

Tratamentul asociat

Siguranța și eficacitatea IMBRUVICA în MW au fost evaluate suplimentar la pacienții cu MW netratată anterior sau tratată anterior în cadrul unui studiu de fază III, randomizat, multicentric, dublu orb referitor la IMBRUVICA în asociere cu rituximab comparativ cu placebo în asociere cu rituximab (PCYC-1127-CA). Pacienții (n=150) au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra fie IMBRUVICA 420 mg în fiecare zi fie rituximab până la progresia bolii sau până la un nivel inacceptabil de toxicitate. Rituximab a fost administrat săptămânal în doză de 375 mg/m² timp de 4 săptămâni consecutive (săptămânile 1-4) urmat de o a doua cură de rituximab administrat săptămânal timp de 4 săptămâni consecutive (săptămânile 17-20).

Vârsta mediană a fost de 69 de ani (interval: 36 - 89 de ani), 66% au fost bărbați și 79% au fost caucazieni. Nouăzeci și trei la sută dintre pacienți au avut un status al performanței ECOG 0 sau 1 la momentul inițial, iar 7% dintre pacienți au avut un status al performanței ECOG 2 la momentul inițial. Patruzeci și cinci la sută dintre pacienți nu fuseseră tratați anterior, iar 55% dintre pacienți fuseseră tratați anterior. Timpul median de la stabilirea diagnosticului a fost de 52,6 luni (pacienți netratați anterior = 6,5 luni și pacienți tratați anterior = 94,3 luni). În rândul pacienților tratați anterior, numărul median al tratamentelor anterioare a fost de 2 (interval: 1-6 tratamente). La momentul inițial, valoarea mediană a IgM serice a fost 3,2 g/dl (interval: 0,6 – 8,3 g/dl), 63% dintre pacienți prezentau anemie (hemoglobină ≤ 11 g/dl sau 6,8 mmol/l), iar mutațiile MYD88 L265P erau prezente la 77% dintre pacienți, absente la 13% dintre pacienți, 9% dintre pacienți nefiind evaluabili pentru depistarea statusului mutațiilor.

La analiza primară, cu o urmărire mediană de 26,5 luni, o comisie independentă de evaluare (IRC) a evaluat valoarea riscului relativ de SFP la 0,20 [IÎ 95% (0,11, 0,38)]. Valorile riscului relativ legate de SFP pentru pacienții netratați anterior, pacienții tratați anterior și pacienții cu sau fără mutații MYD88 L265P au corespuns riscului relativ aferent SFP din populația ITT.

Au fost observate reacții legate de perfuzie de grad 3 sau 4 la 1% dintre pacienții tratați cu IMBRUVICA+rituximab și la 16% dintre pacienții tratați cu placebo+rituximab.

Reacția de exacerbare tumorală sub forma creșterii IgM a apărut la 8,0% dintre subiecții din grupul tratat cu IMBRUVICA+rituximab și la 46,7% dintre subiecții din brațul tratat cu placebo+rituximab.

Analiza finală la urmărirea de 63 de luni

Cu o urmărire generală de 63 de luni, rezultatele eficacității, evaluate de un IRC în momentul analizei finale pentru PCYC-1127-CA sunt prezentate în Tabelul 20, iar curba Kaplan-Meier pentru SFP este prezentată în Figura 14. Raporturile riscului relativ de SFP pentru pacienții netratați anterior (0,31 [IÎ 95% (0,14, 0,69)]) și pacienții tratați anterior (0,22 [IÎ 95% (0,11, 0,43)]) au corespuns riscului relativ aferent SFP din populația ITT.

Tabelul 20: Rezultatele privind eficacitatea în studiul PCYC-1127-CA (Analiza finală*)

IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet; HR = raport de risc; RM = răspuns minor; RP = răspuns parțial; R=Rituximab; RPFB = răspuns parțial foarte bun

* Timpul median de urmărire în cadrul studiului = 49,7 luni.

1. Evaluată de IRC.

2. Estimările SFP pe 4 ani au fost 70,6% [IÎ 95% (58,1, 80,0)] în brațul IMBRUVICA + R comparativ cu 25,3% [IÎ 95% (15,3, 36,6)] în brațul placebo + R

3. Valoarea p asociată cu rata răspunsului a fost <0,0001.

4. Rata de răspuns a fost de 76% față de 41% la pacienții fără tratament și de 76% față de 22% la pacienții tratați anterior pentru brațul IMBRUVICA + R comparativ cu brațul placebo + R.

5. Definită ca o creștere ≥2 g/dl peste valoarea inițială indiferent care a fost aceasta sau o creștere până la >11 g/dl cu o îmbunătățire ≥0,5 g/dl dacă valoarea inițială a fost ≤11 g/dl.

Figura 14: Curba Kaplan-Meier pentru SFP (Populația ITT) în studiul PCYC-1127-CA (Analiza finală)

Studiul PCYC-1127-CA a inclus un grup separat de monoterapie, care a cuprins 31 de pacienți cu MW tratată anterior, la care terapia cu rituximab a eșuat anterior și cărora li s-a administrat IMBRUVICA în monoterapie. Vârsta mediană a fost de 67 (interval: 47 - 90 de ani). Optzeci și unu la sută dintre pacienți au avut un status al performanței ECOG 0 sau 1, iar 19% au avut un status al performanței ECOG 2 la momentul inițial. Numărul median de tratamente anterioare a fost 4 (interval: 1 -

7 tratamente). Cu un timp median al urmăririi de 61 de luni în cadrul studiului, rata de răspuns observată în brațul cu monoterapie din studiul PCYC 1127 CA, conform evaluării IRC, a fost de 77% (0% RC, 29% RPFB, 48% RP). Durata mediană a răspunsului a fost de 33 de luni (interval, 2,4 până la 60,2 luni +). Rata de răspuns globală conform evaluării IRC observată în brațul cu monoterapie a fost de 87% (0% CR, 29% RPFB, 48% RP, 10% RM). Durata medie a răspunsului general a fost de 39 de luni (interval, 2,07 până la 60,2 luni +).

Copii și adolescenți

Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica IMBRUVICA în cazul pacienților copii și adulți tineri cu limfom non-Hodgkin cu celule B mature recidivat sau refractar au fost evaluate într-un studiu de fază III, cu două părți, multicentric, în regim deschis (LYM3003) pentru IMBRUVICA în asociere fie cu o schemă de administrare cu rituximab, ifosfamidă, carboplatină, etoposidă și dexametazonă (RICE), fie

cu o schemă de administrare cu rituximab, vincristină, ifosfamidă, carboplatină, idarubicină și dexametazonă (RVICI), ca tratament de fond.

Partea 1 a studiului (21 de pacienți cu vârsta între 3 și 17 ani) a evaluat doza care urma să fie utilizată în partea a doua (51 de pacienți cu vârsta între 3 și 19 ani) (vezi pct. 5.2).

În partea a doua a studiului, pacienții au fost randomizați 2:1 pentru a primi fie IMBRUVICA

440 mg/m² zilnic (pacienții cu vârsta sub 12 ani) sau 329 mg/m² (pacienții în vârstă de 12 ani sau mai mult) cu tratament de fond, fie monoterapie de fond până la finalizarea a 3 cicluri de tratament, transplant, progresia bolii sau până la atingerea unui nivel inacceptabil de toxicitate. Obiectivul primar de superioritate pentru supraviețuire fără evenimente (SFE) nu a fost atins, ceea ce sugerează că nu există beneficii suplimentare ca urmare a adăugării ibrutinib la RICE sau RVICI (vezi pct. 4.2).

Absorbție

În urma administrării orale ibrutinib este absorbit rapid cu o medie a Tmax între 1 și 2 ore. Biodisponibilitatea absolută în condiții de repaus alimentar (n = 8) a fost de 2,9% (IÎ 90% = 2,1 – 3,9) și s-a dublat în contextul asocierii cu alimente. Farmacocinetica ibrutinib nu diferă semnificativ la pacienții cu diferite afecțiuni maligne cu celule B. Expunerea la ibrutinib crește proporțional cu doza până la 840 mg. ASC la starea de echilibru observată la pacienții cărora li s-a administrat o doză de 560 mg este (medie ± deviația standard) 953 ± 705 ng∙h/ml. Administrarea ibrutinib în condiții de repaus alimentar a condus la o expunere de aproximativ 60% (ASCfinal) comparativ fie cu 30 de minute înainte sau 30 de minute după (în prezența alimentelor) sau la 2 ore după un mic dejun hiperlipidic.

Ibrutinib prezintă o solubilitate dependentă de pH, solubilitatea fiind mai redusă la un pH mai ridicat. La subiecții sănătoși în stare de repaus alimentar cărora li s-a administrat o doză de 560 mg de ibrutinib după administrarea de omeprazol în doză de 40 mg o dată pe zi pe o perioadă de 5 zile, comparativ cu ibrutinib administrat singur, media geometrică a rapoartele (IÎ 90%) au fost de 83% (68-102%), 92% (78-110%) și 38% (26-53%) pentru ASC0-24, ASCfinal și, respectiv Cmax.

Distribuție

Legarea reversibilă a ibrutinib de proteinele plasmatice umane in vitro s-a realizat în proporție de 97,3%, indiferent de concentrație, în intervalul de 50 până la 1000 ng/ml. Volumul aparent de ^{distribuție la starea de echilibru (V}d,ss^{/F) a fost de aproximativ 10000 l.}

Metabolizare

Ibrutinib este metabolizat în principal de CYP3A4 rezultând un metabolit dihidrodiol cu o activitate inhibitorie față de BTK de aproximativ 15 ori mai scăzută decât cea a ibrutinib. Implicarea CYP2D6 în metabolizarea ibrutinib este aparent minimă.

Prin urmare, nu sunt necesare măsuri de precauție la pacienții cu diferite genotipuri CYP2D6. Eliminare

Clearance-ul aparent (CL/F) este de aproximativ 1000 l/h. Timpul de înjumătățire al ibrutinib este de 4

până la 13 ore.

În urma administrării la subiecți sănătoși a unei singure doze orale de [¹⁴C]-ibrutinib marcat radioactiv, aproximativ 90% din radioactivitate a fost excretată în decurs de 168 ore, majoritatea (80%) fiind excretată în fecale și < 10% regăsindu-se în urină. Ibrutinib nemodificat a reprezentat aproximativ 1% din produsul de excreție marcat radioactiv în materiile fecale și a fost absent în urină.

Categorii speciale de pacienți

Vârstnici

Farmacocinetica populațională a indicat faptul că vârsta nu influențează semnificativ clearance-ul ibrutinib din circulația plasmatică.

Copii și adolescenți

Datele farmacocinetice indică faptul că expunerile la ibrutinib în cazul copiilor cu limfom non- Hodgkin cu celule B mature recidivat sau refractar, în vârstă de 12 ani și mai mult care primesc o doză zilnică de 329 mg/m² și în cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 3 ani și mai puțin de 12 ani care primesc o doză zilnică de 440 mg/m², s-au încadrat în general în intervalele de expunere observate la pacienții adulți cărora li s-a administrat o doză zilnică de 560 mg.

Sex

Datele de farmacocinetică populațională au indicat că sexul nu influențează în mod semnificativ clearance-ul ibrutinib din circulația plasmatică.

Rasă

Datele disponibile sunt insuficiente pentru a evalua efectul potențial al rasei asupra farmacocineticii ibrutinib.

Greutate corporală

Datele de farmacocinetică populațională au indicat faptul că greutatea corporală (interval: 41-146 kg; medie (DS): 83 [19] kg) a avut un efect neglijabil asupra clearance-ului ibrutinib.

Insuficiență renală

Ibrutinib are un clearance renal minim; excreția urinară a metaboliților este de < 10% din doză. Până în prezent nu au fost efectuate studii specifice la pacienți cu insuficiență renală. Nu există date la pacienți cu insuficiență renală severă sau la pacienți dializați (vezi pct. 4.2).

Insuficiență hepatică

Ibrutinib este metabolizat la nivel hepatic. S-a efectuat un studiu la pacienți cu insuficiență hepatică, fără neoplazii la care s-a administrat o singură doză de 140 mg de medicament, în condiții de repaus alimentar. Efectul insuficienței hepatice a diferit substanțial de la o persoană la alta, dar s-a observat o creștere a expunerii la ibrutinib (ASCvaloarea finală) în medie de 2,7, 8,2, și 9,8 ori la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (n = 6, Child-Pugh clasa A), moderată (n = 10, Child-Pugh clasa B) și respectiv, severă (n = 8, Child-Pugh clasa C). De asemenea, fracțiunea liberă a ibrutinib, a crescut proporțional cu gradul de insuficiență hepatică, cu 3,0, 3,8 și 4,8% la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată și respectiv severă, comparativ cu 3,3% în plasma subiecților sănătoși corespunzători din grupul de control din cadrul acestui studiu. Creșterea corespunzătoare a expunerii la ibrutinib liber (ASCvaloarea finală pentru fracțiunea liberă) la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată și severă, se estimează a fi de 4,1, 9,8, și respectiv 13 ori (vezi pct. 4.2).

Administrarea concomitentă cu substraturi/inhibitori ai transportorilor

Studiile in vitro au indicat că ibrutinib nu este un substrat al gp-P și nici al altor transportori importanți, cu excepția OCT 2. Metabolitul dihidrodiol și ceilalți metaboliți sunt substraturi ai gp-P. Ibrutinib este un inhibitor al gp-P și BCRP in vitro (vezi pct. 4.5).