Pomalidomidă Dr. Reddy’s este indicat, în asociere cu bortezomib și dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puțin o schemă de tratament anterioară, inclusiv lenalidomidă.

Pomalidomidă Dr. Reddy’s este indicat, în asociere cu dexametazona, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivat și refractar, cărora li s-au administrat cel puțin două scheme de tratament anterioare, incluzând lenalidomidă și bortezomib, și care au prezentat progresia bolii la ultimul tratament.

Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unor medici cu experiență în tratamentul mielomului multiplu.

Această schemă de tratament va fi menținută sau modificată, în funcție de datele clinice și de laborator (vezi pct. 4.4).

Doze

Pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă

Doza inițială recomandată de pomalidomidă este de 4 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în Zilele 1 până la 14, în cicluri repetate de 21 zile de tratament.

Pomalidomida este administrată în asociere cu bortezomib și dexametazonă, așa cum este prezentat în Tabelul 1.

Doza inițială recomandată de bortezomib este de 1,3 mg/m², administrată o dată pe zi pe cale intravenoasă sau subcutanată, ȋn zilele prezentate ȋn Tabelul 1. Doza recomandată de dexametazonă este de 20 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, ȋn zilele prezentate ȋn Tabelul 1.

Tratamentul cu pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă trebuie administrat până la apariția progresiei bolii sau a unei toxicități inacceptabile.

Tabelul 1. Schema terapeutică recomandată pentru pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă

* Pentru pacienții cu vârsta > 75 ani, vezi ,,Grupe speciale de paciențiˮ.

Modificarea sau întreruperea dozei de pomalidomidă

Pentru a începe un nou ciclu de tratament cu pomalidomidă, numărul de neutrofile trebuie să fie ≥ 1 x 10⁹/l și numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 50 x 10⁹/l.

Instrucțiunile privind întreruperea sau scăderea dozei de pomalidomidă în cazul reacțiilor adverse asociate sunt prezentate în Tabelul 2, iar nivelurile de doză sunt definite în Tabelul 3 de mai jos:

Tabelul 2. Instrucțiuni privind modificarea dozei de pomalidomidă^∞

∞ Instrucțiunile privind modificarea dozei din acest tabel se aplică pomalidomidei în asociere cu bortezomib și dexametazonă și pomalidomidei în asociere cu dexametazonă.

*În caz de neutropenie, medicul trebuie să ia în considerare utilizarea factorilor de creștere.

**NAN – Număr absolut de neutrofile,

***HLG – Hemoleucograma completă cu formulă.

Tabelul 3. Reducerea dozei de pomalidomidă^∞

Dacă reacțiile adverse apar după scăderi ale dozelor de până la 1 mg, administrarea tratamentului trebuie oprită.

Inhibitori puternici ai CYP1A2

Dacă se administrează inhibitori puternici ai CYP1A2 (de exemplu, ciprofloxacină, enoxacină și fluvoxamină) concomitent cu pomalidomidă, doza de pomalidomidă trebuie redusă cu 50% (vezi pct. 5.2).

Modificarea sau întreruperea dozei de bortezomib

Pentru instrucțiuni privind întreruperea sau scăderea dozei pentru bortezomib, ȋn cazul reacțiilor adverse asociate, medicii trebuie să consulte Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) al bortezomib.

Modificarea sau întreruperea dozei de dexametazonă

Instrucțiunile privind întreruperea sau scăderea dozei pentru dexametazonă cu doză scăzută ȋn cazul reacțiilor adverse asociate sunt prezentate în Tabelele 4 și 5 de mai jos. Cu toate acestea, deciziile privind întreruperea sau reluarea dozei sunt la latitudinea medicului, conform Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP).

Tabelul 4. Instrucțiuni privind modificarea dozei de dexametazonă

Dacă rezolvarea reacțiilor toxice se prelungește peste 14 zile, atunci se reia doza de dexametazonă la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.

Tabelul 5. Scăderea dozei de dexametazonă

Dexametazona trebuie oprită dacă pacientul nu poate tolera doza de 8 mg în cazul celor cu vârsta ≤ 75 ani sau doza de 4 mg în cazul celor cu vârsta > 75 ani.

În cazul întreruperii definitive a oricărui component al schemei de tratament, continuarea administrării medicamentelor rămase este decizia medicului.

Pomalidomidă în asociere cu dexametazonă

Doza inițială recomandată de pomalidomidă este de 4 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală în Zilele 1 până la 21 ale fiecărui ciclu de 28 de zile.

Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de 28 zile.

Tratamentul cu pomalidomidă în asociere cu dexametazonă trebuie administrat până la apariția progresiei bolii sau a unei toxicități inacceptabile.

Modificarea sau întreruperea dozei de pomalidomidă

Instrucțiunile privind întreruperea sau scăderea dozei de pomalidomidă în cazul reacțiilor adverse mediate sunt prezentate în Tabelele 2 și 3.

Modificarea sau întreruperea dozei de dexametazonă

Instrucțiunile privind modificarea dozei de dexametazonă în cazul reacțiilor adverse asociate sunt prezentate în Tabelul 4. Instrucțiunile privind scăderea dozei de dexametazonă în cazul reacțiilor adverse asociate sunt prezentate în Tabelul 6 de mai jos. Cu toate acestea, deciziile privind întreruperea/reluarea dozei sunt la latitudinea medicului, conform versiunii actuale a Rezumatului caracteristicilor produsului (RCP).

Tabelul 6. Scăderea dozei de dexametazonă

Dexametazona trebuie oprită dacă pacientul nu poate tolera doza de 10 mg în cazul celor cu vârsta ≤ 75 ani sau doza de 8 mg în cazul celor cu vârsta > 75 ani.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pomalidomidă.

Pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă

Pentru pacienții cu vârsta > 75 ani, doza inițială de dexametazonă este:

• Pentru ciclurile 1 până la 8: 10 mg o dată pe zi în Zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 ale fiecărui ciclu de

  21 de zile

• Pentru ciclurile 9 și ulterior: 10 mg o dată pe zi în Zilele 1, 2, 8 și 9 ale fiecărui ciclu de 21 de zile.

  Pomalidomidă în asociere cu dexametazonă

  Pentru pacienții cu vârsta > 75 ani, doza inițială de dexametazonă este de:

• 20 mg o dată pe zi în ziua 1, 8, 15 și 22 a fiecărui ciclu de 28 zile.

Insuficiență hepatică

Pacienții cu bilirubinemie totală > 1,5 x LSVN (limita superioară a valorilor normale) au fost excluși din studiile clinice. Insuficiența hepatică are un efect modest asupra farmacocineticii pomalidomidei (vezi pct. 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei inițiale de pomalidomidă pentru pacienții cu insuficiență hepatică definită conform criteriilor Child-Pugh. Cu toate acestea, pacienții cu insuficiență hepatică trebuie monitorizați cu atenție în vederea reacțiilor adverse, iar reducerea dozei sau întreruperea administrării pomalidomidei trebuie utilizate după cum este necesar.

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei de pomalidomidă la pacienții cu insuficiență renală. În zilele în care se efectuează ședințe de hemodializă, pacienții trebuie să își administreze doza de pomalidomidă după efectuarea hemodializei.

Copii și adolescenți

Pomalidomida nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 17 ani în indicația de mielom multiplu.

În afara indicațiilor pentru care este aprobată, pomalidomida a fost studiată la copii cu vârsta cuprinsă între 4 și 18 ani cu tumori cerebrale recurente sau progresive, însă rezultatele studiilor nu au permis să se concluzioneze că beneficiile unei astfel de administrări ar depăși riscurile. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.

Mod de administrare

Administrare orală.

Pomalidomidă Dr. Reddy’s capsule trebuie administrat oral, la aceeași oră în fiecare zi. Capsulele nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate (vezi pct. 6.6). Capsulele trebuie înghițite întregi, de preferință cu apă, cu sau fără alimente. Dacă pacientul uită să administreze o doză de pomalidomidă într-o zi, atunci acesta trebuie să utilizeze doza prescrisă în mod normal în ziua următoare. Pacienții nu trebuie să ajusteze doza pentru a compensa doza omisă în zilele anterioare.

Se recomandă să apăsați pe un singur capăt al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducând astfel riscul deformării sau ruperii capsulei.

• Sarcină

• Femei aflate la vârsta fertilă, dacă nu sunt îndeplinite toate condițiile Programului de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.6)

• Pacienți de sex masculin care nu pot urma sau respecta măsurile contraceptive necesare (vezi pct. 4.4).

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Teratogenitate

Pomalidomida nu trebuie utilizată în timpul sarcinii deoarece se prevede un efect teratogen. Pomalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanță cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformații congenitale severe, cu risc vital. S-a demonstrat că pomalidomida este teratogenă la șoareci și iepuri când se administrează în perioada de organogeneză majoră

(vezi pct. 5.3).

Condițiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite în cazul tuturor pacientelor, cu excepția cazurilor în care există dovezi sigure privind faptul că pacientele respective nu se mai află la vârsta fertilă.

Criterii pentru femeile care nu se mai află la vârsta fertilă

Se consideră că o pacientă sau partenera unui pacient de sex masculin nu se află la vârsta fertilă dacă îndeplinește cel puțin unul dintre următoarele criterii:

• vârsta > 50 ani și amenoree instalată în mod natural de > 1 an (amenoreea instalată în urma tratamentului citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să fie la vârsta fertilă)

• insuficiență ovariană prematură confirmată de către un medic specialist ginecolog

• salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente

• genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterină.

  Recomandări

  Pomalidomida este contraindicată femeilor aflate la vârsta fertilă, cu excepția cazurilor în care sunt îndeplinite toate condițiile următoare:

• pacienta înțelege riscul teratogen anticipat la copilul nenăscut

• pacienta înțelege nevoia utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu, începând cu cel puţin 4 săptămâni înaintea inițierii tratamentului, pe toată durata tratamentului și timp de cel puţin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului

• pacienta aflată la vârsta fertilă trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile contraceptive eficace, chiar dacă prezintă amenoree

• pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace

• pacienta este informată și înțelege posibilele consecințele ale unei sarcini, precum și necesitatea de a consulta imediat un medic, în cazul în care există riscul de a fi gravidă

• pacienta înțelege necesitatea de a începe tratamentul imediat după ce i se eliberează pomalidomidă, în urma obținerii unui rezultat negativ la testul de sarcină

• pacienta înțelege necesitatea de a efectua teste de sarcină și acceptă efectuarea acestora la intervale de cel puţin 4 săptămâni, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară confirmată

• pacienta confirmă că înțelege riscurile și precauțiile necesare asociate cu utilizarea pomalidomidei.

  Pentru femeile aflate la vârsta fertilă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure că:

• pacienta îndeplinește condițiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii, și există confirmarea faptului că pacienta are o capacitate adecvată de înțelegere

• pacienta este de acord cu condițiile menționate mai sus.

  Pentru pacienții de sex masculin cărora li se administrează pomalidomidă, datele farmacocinetice au demonstrat că pomalidomida este prezentă în sperma umană în timpul tratamentului. Ca măsură de precauție, și luând în considerare categoriile speciale de pacienți cu timp de eliminare posibil prelungit, cum sunt cei cu insuficiență hepatică, toți pacienții de sex masculin cărora li se administrează pomalidomidă trebuie să îndeplinească următoarele condiții:

• Pacientul înțelege riscul teratogen anticipat dacă întreține relații sexuale cu o femeie gravidă sau aflată la vârsta fertilă.

• Pacientul înțelege necesitatea utilizării prezervativelor dacă are relații sexuale cu o femeie gravidă sau aflată la vârsta fertilă, care nu utilizează metode contraceptive eficace pe toată durata

  tratamentului, pe parcursul întreruperii administrării și timp de 7 zile după întreruperea administrării dozei și/sau oprirea tratamentului. Aici sunt incluși și pacienții de sex masculin vasectomizați, care trebuie să utilizeze prezervativul dacă întrețin relații sexuale cu o femeie gravidă sau aflată la vârsta fertilă, întrucât lichidul seminal poate conține pomalidomidă chiar și în absența spermatozoizilor.

• Pacientul înțelege că, dacă partenera sa de sex feminin rămâne gravidă în timp ce el ia pomalidomidă sau în decurs de 7 zile după ce a oprit pomalidomida, el trebuie să anunțe imediat medicul curant, iar partenerei sale i se recomandă să se adreseze unui medic specialist sau cu experiență în teratologie, pentru evaluare și recomandări.

  Contracepție

  Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze cel puţin o metodă contraceptivă eficace timp de cel puţin 4 săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului și timp de cel puţin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului cu pomalidomidă, inclusiv pe durata întreruperii temporare a tratamentului, cu excepția cazului în care pacienta se angajează să mențină o abstinență totală și continuă, confirmată lunar.

  Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze profesioniștilor calificați din domeniul sănătății pentru recomandări privind inițierea contracepției.

  Următoarele exemple pot fi considerate metode contraceptive adecvate:

• implantul

• dispozitivul intrauterin cu eliberare de levonorgestrel

• acetatul de medroxiprogesteron preparat depot (cu eliminare lentă)

• sterilizarea tubară

• relații sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize ale spermei cu rezultate negative

• anticoncepționale care inhibă ovulația care conțin numai progesteron (desogestrel)

Din cauza faptului că pacientele cu mielom multiplu, cărora li se administrează pomalidomidă și dexametazonă, prezintă un risc crescut de tromboembolism venos, nu se recomandă administrarea de contraceptive orale combinate acestor paciente (vezi de asemenea pct. 4.5). Dacă o pacientă utilizează în mod obișnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus. Riscul tromboembolismului venos se menține timp de 4-6 săptămâni după întreruperea administrării unui contraceptiv oral combinat. Eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi scăzută în timpul tratamentului concomitent cu dexametazonă (vezi pct. 4.5).

Implanturile și dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezintă un risc crescut de infecție în momentul inserției și de apariție a hemoragiilor vaginale neregulate. Trebuie evaluată necesitatea instituirii unui tratament profilactic cu antibiotice, în special la pacientele cu neutropenie.

Montarea dispozitivelor intrauterine cu eliberare de cupru nu este în general recomandată din cauza riscului potențial de infecție în momentul inserției și de apariție a unor pierderi de sânge semnificative la menstruație, care pot determina complicații la pacientele cu neutropenie severă sau trombocitopenie severă.

Teste de sarcină

Conform prevederilor locale, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere medicală, teste de sarcină având o sensibilitate de cel puțin 25 mUI/ml, așa cum este descris în continuare. Această cerință include femeile aflate la vârsta fertilă, care practică abstinența totală permanentă. În mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripției medicale și eliberarea medicamentului trebuie efectuate în aceeași zi. La

femeile aflate la vârsta fertilă, pomalidomida trebuie eliberată într- un interval de 7 zile de la data emiterii prescripției medicale.

Înaintea inițierii tratamentului

Testul de sarcină trebuie efectuat sub supraveghere medicală, în timpul consultației medicale în care se prescrie pomalidomidă sau într-un interval de 3 zile înaintea consultației, în condițiile în care pacienta a utilizat o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni. Testul trebuie să confirme faptul că pacienta nu este gravidă în momentul inițierii tratamentului cu pomalidomidă.

Monitorizarea pacientelor și oprirea tratamentului

Testul de sarcină trebuie repetat, sub supraveghere medicală, cel puţin la fiecare 4 săptămâni, inclusiv după cel puţin 4 săptămâni de la încheierea tratamentului, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară confirmată. Aceste teste de sarcină trebuie efectuate în ziua consultației medicale în care se prescrie medicamentul sau în interval de 3 zile înaintea acestei consultații.

Precauții suplimentare

Pacienții trebuie instruiți să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârșitul tratamentului să restituie farmacistului toate capsulele neutilizate.

Pacienții nu trebuie să doneze sânge sau spermă în timpul tratamentului (inclusiv în timpul întreruperilor administrării dozei) și timp de cel puțin 7 zile după întreruperea tratamentului cu pomalidomidă.

Profesioniștii din domeniul sănătății și persoanele care au grijă de pacienți trebuie să poarte mănuși de protecție de unică folosință la manipularea blisterului sau capsulei. Femeile gravide sau care ar putea fi gravide nu trebuie să manipuleze blisterul sau capsula (vezi pct. 6.6).

Materiale educaționale, restricții privind prescrierea și distribuirea

Pentru a ajuta pacienții să evite expunerea fătului la pomalidomidă, deținătorul autorizației de punere pe piață va furniza profesioniștilor din domeniul sănătății materiale educaţionale care să accentueze atenționările privind efectul teratogen prevăzut al pomalidomidei și să ofere recomandări cu privire la utilizarea metodelor contraceptive înaintea începerii tratamentului, precum și la necesitatea efectuării testelor de sarcină. Medicul care prescrie tratamentul trebuie să informeze pacienții despre riscul teratogen prevăzut și măsurile stricte de prevenire a sarcinii, specificate în Programul de prevenire a sarcinii, și să pună la dispoziția pacienților broșura corespunzătoare privind educarea pacienților, cardul pentru pacient și/sau un instrument echivalent, după cum s-a convenit de comun acord cu autoritatea națională competentă. În colaborare cu fiecare autoritate națională competentă s-a implementat un program de acces controlat care include utilizarea unui card pentru pacient și/sau un instrument echivalent pentru controlul prescripției și/sau distribuției și colectarea informațiilor legate de indicația terapeutică, pentru a monitoriza utilizarea în afara indicațiilor aprobate în cadrul teritoriului național. În mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripției și eliberarea medicamentului trebuie efectuate în aceeași zi. Eliberarea pomalidomidei pacientelor femei aflate la vârsta fertilă trebuie efectuată în decurs de 7 zile de la prescriere și la prezentarea unui rezultat negativ al testului de sarcină, efectuat sub supraveghere medicală. Prescrierile pentru femeile aflate la vârsta fertilă pot fi pentru o durată maximă a tratamentului de 4 săptămâni, conform schemelor de administrare pentru indicațiile aprobate (vezi pct. 4.2), iar prescrierile pentru toți ceilalți pacienți pot fi pentru o durată maximă a tratamentului de 12 săptămâni.

Evenimente hematologice

Neutropenia a fost reacția adversă hematologică de gradul 3 sau 4 cel mai frecvent raportată la pacienți cu

mielom multiplu recidivant/refractar, urmată de anemie și trombocitopenie. Pacienții trebuie monitorizați în vederea identificării reacțiilor adverse hematologice, în special neutropenie. Pacienților trebuie să li se recomande să raporteze episoadele febrile prompt. Medicii trebuie să observe pacienții în vederea identificării semnelor de hemoragie, care includ epistaxis, în cazul în care administrarea se face concomitent cu alte medicamente cunoscute prin faptul că măresc riscul de hemoragie (vezi pct. 4.2). Poate fi necesar ca pacienților să li se administreze tratament de substituție cu produse de sânge și/sau factori de creștere.

Evenimente tromboembolice

Pacienții cărora li s-a administrat pomalidomidă fie în asociere cu bortezomib și dexametazonă, fie în asociere cu dexametazonă au prezentat evenimente tromboembolice (predominant tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară) și evenimente trombotice arteriale (infarct miocardic și accident vascular cerebral) (vezi pct. 4.8). Pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru tromboembolie – incluzând tromboză precedentă – trebuie monitorizați strict. Trebuie întreprinse măsuri pentru a încerca scăderea la minim a tuturor factorilor de risc care pot fi modificați (de exemplu, fumat, hipertensiune arterială și hiperlipidemie). Se recomandă ca pacienții și medicii să urmărească prezența semnelor și simptomelor de tromboembolie.

Pacienții trebuie instruiți să se adreseze medicului dacă prezintă simptome cum sunt dispnee, durere toracică, tumefacție la nivelul brațului sau piciorului. Se recomandă tratamentul anticoagulant (cu excepția cazului în care acesta este contraindicat) (cum sunt acidul acetilsalicilic, warfarina, heparina sau clopidogrel), în special la pacienții cu factori de risc trombotic suplimentari. Decizia administrării măsurilor profilactice trebuie luată după evaluarea atentă a factorilor de risc preexistenți ai pacientului. În studiile clinice, pacienților li s-a administrat profilactic acid acetilsalicilic sau terapie antitrombotică alternativă. Administrarea medicamentelor eritropoietice determină un risc de evenimente trombotice, incluzând tromboembolie. Prin urmare, medicamentele eritropoietice, ca și medicamentele care pot crește riscul de evenimente tromboembolice, trebuie utilizate cu precauție.

Tulburări tiroidiene

S-au raportat cazuri de hipotiroidism. Se recomandă un control optim al comorbidităților care influenţează funcţia tiroidiană înaintea inițierii tratamentului. Se recomandă monitorizarea inițială și continuă a funcției tiroidiene.

Neuropatie periferică

Pacienții cu neuropatie periferică manifestă ≥ gradul 2 trebuie excluși din studiile clinice cu pomalidomidă. Se impune precauție când se ia în considerare tratamentul cu pomalidomidă la acești pacienți.

Disfuncție cardiacă semnificativă

Pacienții cu disfuncție cardiacă semnificativă (insuficiență cardiacă congestivă [clasa IIII sau IV clasificarea NYHA, (New York Heart Association)]; infarct miocardic în decurs de 12 luni de la începutul studiului sau angina pectorală insuficient controlată terapeutic) au fost excluși din studiile clinice cu pomalidomidă. S-au raportat evenimente cardiace, care includ insuficiență cardiacă congestivă, edem pulmonar și fibrilație atrială (vezi pct. 4.8), în principal la pacienți cu boală cardiacă preexistentă sau factori de risc cardiac. Se impune precauție adecvată când se ia în considerare tratamentul cu pomalidomidă la acești pacienți, inclusiv monitorizare periodică pentru depistarea semnelor sau simptomelor de evenimente cardiace.

Sindromul de liză tumorală

Pacienții cu cel mai mare risc de sindrom de liză tumorală sunt cei cu masă tumorală mare înainte de tratament. Acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape și trebuie aplicate măsuri de precauție adecvate.

Tumori primare suplimentare

Tumorile primare suplimentare, cum este cancerul cutanat altul decât melanomul malign, au fost raportate la pacienții cărora li s-a administrat pomalidomidă (vezi pct. 4.8). Medicii trebuie să evalueze cu atenție pacienții înaintea și în timpul tratamentului, utilizând măsurile standard de screening pentru cancer în vederea identificării tumorilor maligne primare și să înceapă tratamentul conform indicațiilor.

Reacții alergice şi reacţii cutanate severe

După administrarea pomalidomidei s-au raportat cazuri de angioedem, reacție anafilactică și reacții dermatologice severe, care includ SSJ, NET și RMESS (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie informați cu privire la semnele şi simptomele acestor reacţii de către medicul prescriptor şi trebuie să solicite imediat asistenţă medicală în cazul în care dezvoltă aceste simptome. Administrarea pomalidomidei trebuie întreruptă în caz de erupție cutanată exfoliativă sau buloasă sau dacă se suspectează SSJ, NET sau RMESS și nu trebuie reluată după întreruperea administrării din cauza acestor reacții. Pacienților cu antecedente de reacții alergice grave asociate cu talidomidă sau lenalidomidă au fost excluși din studiile clinice. Acești pacienți pot prezenta un risc mai mare de reacții de hipersensibilitate și nu trebuie să li se administreze pomalidomidă. În caz de erupție cutanată tranzitorie de gradele 2-3, trebuie luată în considerare întreruperea sau încetarea administrării de pomalidomidă. În caz de angioedem și reacție anafilactică, administrarea de pomalidomidă trebuie oprită definitiv.

Amețeală și stare de confuzie

În asociere cu pomalidomida s-au raportat amețeală și stare de confuzie. Pacienții trebuie să evite situațiile în care amețeala și starea de confuzie pot reprezenta o problemă și nu trebuie să ia alte medicamente care să poată provoca amețeală sau stare de confuzie fără să solicite mai întâi recomandări medicale.

Boală pulmonară interstițială (BPI)

În asociere cu pomalidomida s-au observat cazuri de BPI și evenimente asociate, inclusiv pneumonită. Trebuie efectuată o evaluare precaută a pacienților cu debut acut sau cu o agravare inexplicabilă a simptomelor pulmonare, în vederea excluderii BPI. Tratamenul cu pomalidomidă trebuie întrerupt pe durata investigării acestor simptome și, în cazul confirmării BPI, trebuie inițiat tratamentul adecvat.

Administrarea pomalidomidei trebuie reluată numai după o evaluare completă a beneficiilor și riscurilor. Tulburări hepatice

S-au observat concentrații considerabil crescute ale alanin aminotransferazei și bilirubinei la pacienții tratați cu pomalidomidă (vezi pct. 4.8). Au existat, de asemenea, cazuri de hepatită care au determinat încetarea administrării de pomalidomidă. Se recomandă monitorizarea regulată a funcției hepatice pe durata primelor 6 luni de tratament cu pomalidomidă și, ulterior, conform indicațiilor clinice.

Infecții

Reactivarea hepatitei B a fost raportată în cazuri rare la pacienții cu antecedente de infecție cu virusul hepatitic B (VHB) cărora li s-a administrat pomalidomidă în asociere cu dexametazonă. Unele dintre aceste cazuri au progresat în insuficiență hepatică acută, determinând încetarea administrării pomalidomidei.

Trebuie să se stabilească statutul viral al hepatitei B înainte de inițierea tratamentului cu pomalidomidă. Pentru pacienții cu rezultat pozitiv la testul pentru infecția cu VHB, se recomandă adresarea către un medic specialist în tratamentul hepatitei B. Trebuie procedat cu prudență la utilizarea pomalidomidei în asociere cu dexametazonă la pacienții cu antecedente de infecție cu VHB, inclusiv pacienții care au status pozitiv pentru anticorpi anti-HBc, dar negativ pentru AgHBs. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB pe parcursul tratamentului.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)

În asociere cu pomalidomida au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP), inclusiv decese. Prezența LMP a fost raportată la interval de câteva luni până la câțiva ani după începerea tratamentului cu pomalidomidă. În general, cazurile au fost raportate la pacienții tratați concomitent cu dexametazonă sau tratați anterior cu alt tip de chimioterapie imunosupresoare. Medicii trebuie să monitorizeze pacienții la intervale regulate și să ia în considerare prezența LMP în diagnosticul diferențial la pacienții cu simptome neurologice nou apărute sau agravate, cu semne sau simptome cognitive sau comportamentale. De asemenea, pacienții trebuie sfătuiți să își informeze partenerul sau persoanele care îi îngrijesc cu privire la tratamentul urmat, deoarece este posibil ca aceștia să observe simptome pe care pacientul nu le observă singur.

Evaluarea pentru LMP trebuie să se bazeze pe consult neurologic, imagistica prin rezonanță magnetică cerebrală și analiza lichidului cefalorahidian pentru depistarea ADN-ului virusului JC (JCV) prin reacția de polimerizare în lanț (PCR) sau biopsie cerebrală însoțită de un test pentru depistarea JCV. Un rezultat negativ la PCR pentru evidențierea JCV nu exclude LMP. Pot fi necesare monitorizarea și evaluarea suplimentară, dacă nu se poate stabili un diagnostic alternativ.

În cazul în care se suspectează prezența LMP, se va întrerupe administrarea altor doze până la excluderea prezenței LMP. În cazul în care se confirmă prezența LMP, administrarea de pomalidomidă trebuie definitiv oprită.

Conținut de sodiu

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conține sodiu”.

Efectul pomalidomidei asupra altor medicamente

Nu se anticipează ca pomalidomida să provoace interacțiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic, din cauza inhibiției sau inducției izoenzimei P450 sau inhibiției transportorilor, atunci când se administrează cu substraturi ale acestor enzime sau transportori. Nu s-a evaluat din punct de vedere clinic posibilitatea apariției acestor interacțiuni, incluzând impactul posibil al pomalidomidei asupra farmacocineticii contraceptivelor orale combinate (vezi pct. 4.4 - Teratogenitate).

Efectele altor medicamente asupra pomalidomidei

Pomalidomida este metabolizată parțial de către CYP1A2 și CYP3A4/5. Este, de asemenea, un substrat pentru glicoproteina P. Administrarea concomitentă a pomalidomidei cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4/5 și al gp-P sau cu carbamazepină, un inductor puternic al CYP3A4/5, nu are efect clinic relevant asupra expunerii la pomalidomidă. Administrarea concomitentă a fluvoxaminei, un inhibitor puternic al CYP1A2, cu pomalidomidă în prezența ketoconazolului a crescut expunerea medie la pomalidomidă cu 107

%, cu un interval de încredere 90 % [91 % - 124 %] comparativ cu pomalidomidă și ketoconazol. În cadrul unui al doilea studiu, de evaluare a contribuției monoterapiei cu un inhibitor al CYP1A2 la modificările de metabolism, administrarea concomitentă a monoterapiei cu fluvoxamină cu pomalidomidă a crescut expunerea medie la pomalidomidă cu 125 %, cu un interval de încredere de 90 % [98% - 157 %] comparativ cu pomalidomidă în monoterapie. Dacă se administrează inhibitori puternici ai CYP1A2 (de exemplu ciprofloxacină, enoxacină și fluvoxamină) concomitent cu pomalidomidă, doza de pomalidomidă se va reduce cu 50 %.

Dexametazonă

Administrarea concomitentă de pomalidomidă în doze multiple de până la 4 mg și dexametazonă (un inductor slab până la moderat al mai multor enzime CYP, incluzând CYP3A) în doză de 20 mg până la 40 mg la pacienți cu mielom multiplu nu a avut efect asupra farmacocineticii pomalidomidei, comparativ cu pomalidomida administrată în monoterapie.

Nu se cunoaște efectul dexametazonei asupra warfarinei. În timpul tratamentului se recomandă monitorizarea strictă a concentrațiilor de warfarină.

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace. Dacă o femeie căreia i s-a administrat tratament cu pomalidomidă rămâne gravidă tratamentul trebuie oprit, iar pacienta trebuie îndrumată către un medic specialist sau cu experiență în teratologie, pentru evaluare și recomandări. Dacă rămâne gravidă partenera unui pacient căruia i se administrează pomalidomidă, se recomandă ca femeia respectivă să fie îndrumată către un medic specialist sau cu experiență în teratologie pentru evaluare și recomandări. Pomalidomida este prezentă în spermă la om. Ca măsură de precauție, toți pacienții de sex masculin cărora li se administrează pomalidomidă trebuie să utilizeze prezervative pe toată durata tratamentului, în timpul întreruperii dozei și timp de 7 zile după oprirea tratamentului, dacă partenera lor este gravidă sau se află la vârsta fertilă și nu utilizeză măsuri contraceptive (vezi pct. 4.4).

Sarcina

Se anticipează efectul teratogen al pomalidomidei la om. Pomalidomida este contraindicată în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă, cu excepția cazului în care sunt îndeplinite toate condițiile de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.4).

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă pomalidomida se excretă în laptele uman. După administrare, pomalidomida a fost detectată în lapte la femelele de șobolan care alăptau. Din cauza reacțiilor adverse posibile ale pomalidomidei la copii alăptați, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea sau de a întrerupe administrarea medicamentului, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul terapiei pentru femeie.

Fertilitatea

S-a descoperit că pomalidomida are un impact negativ asupra fertilității și este teratogenă la animale. Pomalidomida a traversat bariera feto-placentară și a fost detectată în sângele fetal în urma administrării la femele gravide de iepure (vezi pct. 5.3).

Pomalidomida are influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Au fost raportate oboseală, scăderea nivelului stării de conștiență, confuzie și amețeală după utilizarea pomalidomidei. Dacă sunt afectați, pacienții trebuie instruiți să nu conducă vehicule, să nu folosească utilaje și să nu efectueze sarcini periculoase în timp ce sunt tratați cu pomalidomidă.

Rezumatul profilului de siguranță

Pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă

Tulburările hematologice și limfatice cel mai frecvent raportate au fost neutropenia (54,0 %), trombocitopenia (39,9 %) și anemia (32,0 %). Alte reacții adverse cel mai frecvent raportate au inclus neuropatie periferică senzorială (48,2 %), fatigabilitate (38,8 %), diaree (38,1 %), constipație (38,1 %) și edem periferic (36,3 %). Reacțiile adverse de gradul 3 sau 4 cel mai frecvent raportate au fost tulburări hematologice și limfatice, inclusiv neutropenie (47,1 %), trombocitopenie (28,1 %) și anemie (15,1 %). Reacția adversă gravă cel mai frecvent raportată a fost pneumonia (12,2 %). Alte reacții adverse grave raportate au inclus febră (4,3 %), infecție a tractului respirator inferior (3,6 %), gripă (3,6 %) embolie pulmonară (3,2 %), fibrilație atrială (3,2 %) și leziuni renale acute (2,9 %).

Pomalidomidă în asociere cu dexametazonă

Cele mai frecvent raportate reacții adverse în cadrul studiilor clinice au fost tulburări hematologice și limfatice, incluzând anemie (45,7 %), neutropenie (45,3 %) și trombocitopenie (27 %); tulburări generale și la nivelul locului de administrare, incluzând oboseală (28,3 %), febră (21 %) și edeme periferice (13 %); infecții și infestări, incluzând pneumonie (10,7 %). Reacțiile adverse de neuropatie periferică au fost raportate la 12,3 % dintre pacienți, iar reacțiile adverse embolice sau trombotice venoase (ETV) au fost raportate la 3,3% dintre pacienți. Reacțiile adverse de gradul 3 sau 4 cel mai frecvent raportate au fost tulburări hematologice și limfatice, incluzând neutropenie (41,7 %), anemie (27 %) și trombocitopenie (20,7

%); infecții și infestări, incluzând pneumonie (9 %); și tulburări generale și la nivelul locului de administrare, incluzând oboseală (4,7 %), febră (3 %) și edeme periferice (1,3 %). Reacția adversă gravă cel mai frecvent raportată a fost pneumonia (9,3 %). Alte reacții adverse grave raportate au inclus neutropenie febrilă (4,0 %), neutropenia (2,0 %), trombocitopenia (1,7 %) și reacțiile adverse ETV (1,7 %).

Reacțiile adverse au avut tendința de a apărea mai frecvent în cursul primelor 2 cicluri de tratament cu pomalidomidă.

Reacțiile adverse prezentate sub formă tabelară

Reacțiile adverse observate la pacienții tratați cu pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă, pomalidomidă în asociere cu dexametazonă și observate în cadrul monitorizării după punerea pe piață sunt prezentate în Tabelul 7 în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe (ASO) și de frecvență, pentru toate reacțiile adverse și pentru reacțiile adverse de gradul 3 sau 4.

Frecvențele sunt definite, în conformitate cu ghidurile actuale, astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); și mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 7. Reacțiile adverse (RA) raportate în studiile clinice și după punerea pe piață

* Raportate în utilizarea după punerea pe piață. Descrierea reacțiilor adverse selectate

Frecvențele prezentate la acest punct provin din studii clinice la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă (Pom+Btz+Dex) sau cu dexametazonă (Pom+Dex).

Teratogenitatea

Pomalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanță cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformații congenitale severe, cu risc vital. S-a demonstrat că pomalidomida este teratogenă la șoareci și iepuri când se administrează în perioada de organogeneză majoră (vezi pct. 4.4).

Neutropenia și trombocitopenie

Neutropenia a apărut la un procent de până la 54,0 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) (și la 47,1 % dintre pacienți (Pom+Btz+Dex) a fost de gradul 3 sau 4). Neutropenia a dus la oprirea tratamentului cu pomalidomidă la 0,7 % dintre pacienți și a fost rareori gravă.

Neutropenia febrilă (NF) a fost raportată la 3,2 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 6,7 % dintre pacienți (Pom+Dex), și a fost raportată ca fiind gravă la 1,8 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 4,0 % dintre pacienți (Pom+Dex) (vezi pct. 4.4).

Trombocitopenia a apărut la 39,9 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 27,0 % dintre pacienții (Pom+Dex). Trombocitopenia a fost de gradul 3 sau 4 la 28,1 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 20,7 % dintre pacienți (Pom+Dex), a dus la oprirea tratamentului cu pomalidomidă la 0,7 % dintre pacienți (Pom+Btz+Dex) și la 0,7 % dintre pacienți (Pom+Dex), și a fost raportată ca fiind gravă la 0,7 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 1,7 % dintre pacienți (Pom+Dex) (vezi pct. 4.4).

Neutropenia și trombocitopenia au avut tendința de a apărea mai frecvent în cursul primelor 2 cicluri de tratament cu pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă, sau în asociere cu dexametazonă.

Infecție

Infecția a fost cea mai frecventă reacție toxică non-hematologică.

Infecția a apărut la 83,1 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 55,0 % dintre pacienți (Pom+Dex) (iar la 34,9 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 24,0 % dintre pacienții (Pom+Dex) a fost de gradul 3 sau 4). Infecția la nivelul tractului respirator superior și pneumonia au fost cele mai frecvente infecții apărute.

Infecțiile letale (de gradul 5) au apărut la 4,0 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 2,7 % dintre pacienții (Pom +Dex). Infecțiile au dus la oprirea tratamentului cu pomalidomidă la 3,6 % dintre pacienți (Pom+Btz+Dex) și la 2,0 % dintre pacienții (Pom+Dex).

Evenimente tromboembolice

Profilaxia cu acid acetilsalicilic (și alte anticoagulante la pacienții cu risc crescut) a fost obligatorie pentru toți pacienții participanți în studiile clinice. Se recomandă terapie anticoagulantă (cu excepția cazurilor în care există contraindicații) (vezi pct. 4.4).

Evenimentele tromboembolice venoase (ETV) au apărut la 12,2 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 3,3

% dintre pacienți (Pom+Dex) (iar la 5,8 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 1,3 % dintre pacienții (Pom+Dex) a fost de gradul 3 sau 4). ETV au fost raportate ca fiind grave la 4,7 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex) și la 1,7 % dintre pacienții (Pom+Dex), nu au fost raportate reacții letale și ETV au fost asociate cu oprirea administrării pomalidomidei la un procent de până la 2,2 % dintre pacienții (Pom+Btz+Dex).

Neuropatie periferică - Pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă

Pacienții cu neuropatie periferică curentă de grad ≥ 2 și durere în cursul a 14 zile anterior randomizării au fost excluși din studiile clinice. Neuropatia periferică a apărut la 55,4 % dintre pacienți (10,8 % gradul 3; 0,7 % gradul 4). Ratele ajustate la expunere au fost comparabile între grupele de tratament.

Aproximativ 30% dintre pacienții care au prezentat neuropatie periferică au avut istoric de neuropatie la momentul inițial. Neuropatia periferică a dus la încetarea tratamentului cu bortezomib la aproximativ 14,4 % dintre pacienți, cu pomalidomidă la 1,8 % și, respective, cu dexametazonă la 1.8 % dintre pacienți în grupul cu Pom+Btz+Dex și la 8,9 % dintre pacienți în grupul cu Btz+Dex.

Neuropatie periferică - Pomalidomidă în asociere cu dexametazonă

Pacienții cu neuropatie periferică curentă de grad ≥ 2 au fost excluși din studiile clinice. Neuropatia periferică a apărut la 12,3% dintre pacienți (1,0 % au fost cazuri de gradul 3 sau 4). Nicio reacție de neuropatie periferică nu a fost raportată ca fiind gravă, iar neuropatia periferică a dus la oprirea administrării dozei la 0,3 % dintre pacienți (vezi pct. 4.4).

Hemoragie

Au fost raportate tulburări hemoragice în asociere cu pomalidomida, în special la pacienții cu factori de risc cum sunt medicamentele concomitente care cresc susceptibilitatea la sângerare. Evenimentele hemoragice au inclus epistaxis, hemoragie intracraniană și hemoragie gastro-intestinală.

Reacții alergice şi reacţii cutanate severe

Au fost raportate angioedem, reacție anafilactică și reacție cutanată severă, care include SSJ, TEN sau RMESS în cazul utilizării pomalidomidei. Pacienţilor cu antecedente de erupții cutanate tranzitorii asociate cu administrarea de lenalidomidă sau talidomidă nu trebuie să li se administreze pomalidomidă (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Reacțiile adverse raportate la pacienți copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 4 și 18 ani) cu tumori cerebrale recurente sau progresive au fost consecvente cu profilul de siguranță cunoscut al pomalidomidei la pacienții adulți (vezi pct. 5.1).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro.

Website: www.anm.ro

Au fost evaluate doze de pomalidomidă de până la 50 mg sub formă de doză unică la voluntarii sănătoși fără a se raporta reacții adverse grave legate de supradozaj. S-au studiat doze de până la 10 mg sub formă de doze multiple, o dată pe zi, la pacienții cu mielom multiplu, fără a se raporta reacții adverse grave legate de supradozaj. Toxicitatea care a limitat doza a fost mielosupresia. În studiile efectuate, s- a descoperit că pomalidomida se elimină prin hemodializă.

În eventualitatea unui supradozaj este recomandat tratamentul de susținere.