Grupa farmacoterapeutică: medicament imunosupresor selectiv, codul ATC: L04AA18. Mecanism de acțiune

Everolimus, un inhibitor al semnalului de proliferare, previne rejetul alogrefei la modelele de

alotransplant la rozătoare şi primate non-umanoide. Everolimus îşi exercită efectul imunosupresor prin inhibarea proliferării şi a expansiunii clonale consecutive a celulelor T activate de un antigen, mediată de interleukinele specifice celulei T, de exemplu, interleukina-2 şi interleukina-15. Everolimusul inhibă calea de semnalizare intracelulară care este declanşată prin fixarea factorilor de creştere ai celulelor T de receptorii lor şi care duc, în mod normal, la proliferarea celulară. Blocarea acestui semnal de către everolimus determină oprirea celulelor în stadiul G1 din ciclul celular.

La nivel molecular, everolimus formează un complex cu proteina citoplasmatică FKBP-12. În prezenţa everolimusului este inhibată fosforilarea p70 S6 kinazei stimulată de factorul de creştere. Deoarece fosforilarea p70 S6 kinazei este controlată de FRAP (de asemenea numit şi mTOR), aceste date experimentale sugerează legarea complexului everolimus-FKBP-12 de FRAP, interferând cu funcţia acesteia. FRAP este o proteină reglatoare esenţială care controlează metabolismul, creşterea şi proliferarea celulară; inhibarea funcţiei FRAP explică astfel oprirea ciclului celular, determinată de everolimus.

Everolimus are un mod diferit de acţiune faţă de ciclosporină. La modelele preclinice de alotransplant, asocierea everolimusului cu ciclosporină a fost mai eficace decât fiecare medicament utilizat singur.

Efectul everolimusului nu este limitat la celulele T. Everolimus inhibă, în general, proliferarea stimulată de factorul de creştere, atât a celulelor hematopoetice, cât şi a celulelor non-hematopoetice, de exemplu, celulele musculaturii netede vasculare. Un rol hotărâtor în patogeneza rejetului cronic îl are proliferarea celulelor musculare netede vasculare stimulate de factorul de creştere, iniţiată de lezarea celulelor endoteliale şi care duce la formarea de neointimă. Studiile preclinice efectuate cu everolimus au arătat inhibarea formării de neointimă la modelele de şobolani cu transplant alogen de aortă.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Transplant renal

A fost studiată utilizarea de Certican în doze fixe de 1,5 mg pe zi şi 3 mg pe zi, în asociere cu doze standard de ciclosporină sub formă de microemulsie şi corticosteroizi în două studii de fază III (B201 şi B251) realizate la pacienţii adulți cu transplant renal de novo. Micofenolatul mofetil (MMF) în doză de 1 g de două ori pe zi a fost utilizat ca şi comparator. Criteriile de evaluare principale combinate au

fost lipsa eficacităţii tratamentului la 6 luni (rejetul acut confirmat prin biopsie, pierderea grefei, deces sau pierderea din urmărire a pacienţilor) şi pierderea grefei, decesul sau pierderea din urmărire a pacienţilor la 12 luni. În aceste studii, Certican a demonstrat în general o eficacitate echivalentă celei a MMF. Incidenţa rejetului acut confirmat prin biopsie la 6 luni în studiul B201 a fost de 21,6% în grupul la care s-a administrat Certican 1,5 mg pe zi, de 18,2% în grupul la care s-a administrat Certican 3 mg pe zi şi de 23,5% în grupul la care s-a administrat MMF. În studiul B251, incidenţa a fost de 17,1% în grupul la care s-a administrat Certican 1,5 mg pe zi, de 20,1% în grupul la care s-a administrat Certican 3 mg pe zi şi de 23,5% în grupul la care s-a administrat MMF.

Reducerea funcţiei grefei alogene evidenţiată de o creştere a creatininemiei a fost observată mai frecvent la subiecţii la care s-a administrat Certican în asociere cu o doză completă de ciclosporină sub formă de microemulsie, faţă de pacienţii la care s-a administrat MMF. Acest efect sugerează faptul că Certican creşte nefrotoxicitatea ciclosporinei. Analiza farmacodinamică a concentraţiei medicamentului a evidenţiat faptul că funcţia renală nu a fost afectată în cazul utilizării în asociere cu doze de ciclosporină care determină o expunere redusă, eficacitatea fiind menţinută, atât timp cât concentraţia sanguină a everolimusului a fost menţinută la o valoare de peste 3ng/ml. Această constatare a fost confirmată ulterior în alte două studii de fază III (A2306 şi A2307), incluzând 237, respectiv 256 de pacienţi), care au evaluat la pacienţii cu transplant de novo eficacitatea şi siguranţa dozelor de Certican 1,5 mg pe zi şi 3 mg pe zi (doza iniţială; dozele ulterioare ajustate astfel încât să se obţină o concentraţie sanguină ţintă > 3 ng/ml) utilizate în asociere cu doze de ciclosporină care determină o expunere redusă. În ambele studii, funcţia renală a fost menținută, fără ca eficacitatea să fie compromisă. În cadrul acestor studii, nu a existat un braţ de tratament fără administrare de

Certican. A fost finalizat un studiu multicentric, randomizat, deschis, controlat, de fază III (A2309), în cadrul căruia 833 de pacienţi cu transplant renal de novo au fost randomizaţi în una dintre cele două scheme de tratament cu Certican, administrat în doze diferite şi în asociere cu doze reduse de ciclosporină sau în braţul de tratament cu schema de tratament standard cu micofenolat de sodiu (AMF) + ciclosporină, cu durata de 12 luni. Tuturor pacienţilor li s-a administrat terapie pre-transplant cu basiliximab şi în Ziua 4 post-transplant. Post-transplant, au putut fi administraţi corticosteroizi,

dacă a fost cazul.

Dozele iniţiale utilizate în cele două grupuri cărora li s-a administrat Certican au fost de 1,5 mg pe zi şi 3 mg, de două ori pe zi, ulterior dozele fiind modificate începând cu Ziua 5, pentru a menţine concentațiile sanguine ţintă de everolimus de 3-8 ng/ml, respectiv 6-12 ng/ml. Doza de micofenolat de sodiu a fost de 1,44 g pe zi. Dozele de ciclosporină au fost ajustate pentru a menţine intervalele de concentraţii sanguine indicate în Tabelul 6. Valorile reale măsurate ale concentraţiilor sanguine de everolimus şi ciclosporină (Co şi C2) sunt indicate în Tabelul 7.

Deşi schema terapeutică cu doză mai mare de Certican a fost la fel de eficientă ca și schema terapeutică cu doză mai mică, siguranţa generală a fost inferioară, ca urmare, schema terapeutică cu doză mai mare nu este recomandată.

Schema terapeutică cu doză mai mică de Certican este cea recomandată (vezi pct. 4.2).

Tabelul 6 Studiul A2309: Intervale țintă de concentraţii sanguine de ciclosporină

Valoarea-ţintă a concentraţiei sanguine de ciclosporină C0 (ng/ml)	Luna 1	Lunile 2-3	Lunile 4-5	Lunile 6-12
Grupuri cărora li s-a administrat Certican	100-200	75-150	50-100	25-50
Grupul căruia i s-a administrat AMF	200-300	100-250	100-250	100-250

Tabelul 7 Studiul A2309: Valori măsurate ale concentraţiilor sanguine de ciclosporină şi everolimus

Concentraţii sanguine (ng/ml)	Grupuri cărora li s-a administrat Certican (doză redusă de ciclosporină)				AMF (ciclosporină în doză standard)
	Certican 1,5 mg		Certican 3,0 mg		Myfortic 1,44 g
Ciclosporină	Co	C2	Co	C2	Co	C2
Ziua 7	195 ± 106	847 ± 412	192 ± 104	718 ± 319	239 ± 130	934 ± 438
Luna 1	173 ± 84	770 ± 364	177 ± 99	762 ± 378	250 ± 119	992 ± 482
Luna 3	122 ± 53	580 ± 322	123 ± 75	548 ± 272	182 ± 65	821 ± 273
Luna 6	88 ± 55	408 ± 226	80 ± 40	426 ± 225	163 ± 103	751 ± 269
Luna 9	55± 24	319 ± 172	51 ± 30	296 ± 183	149 ± 69	648 ± 265
Luna 12	55 ± 38	291 ± 155	49 ± 27	281 ± 198	137 ± 55	587± 241
Everolimus	(Valoare-ţintă Co 3-8)		(Valoare-ţintă Co 6-12)
Ziua 7	4,5 ± 2,3		8,3 ± 4,8		-
Luna 1	5,3 ± 2,2		8,6 ± 3,9		-
Luna 3	6,0 ± 2,7		8,8 ± 3,6		-
Luna 6	5,3 ± 1,9		8,0 ± 3,1		-
Luna 9	5,3 ± 1,9		7,7 ± 2,6		-
Luna 12	5,3 ± 2,3		7,9 ± 3,5		-

Cifrele reprezintă media ± DS a valorilor măsurate unde Co = concentraţie sanguină, C2 = valoarea la 2 ore după administrarea dozei.

Criteriul de evaluare principal privind eficacitatea a fost o variabilă compusă a eşecului terapeutic (rejetul acut confirmat prin biopsie, pierderea grefei, decesul pacientului sau pierderea din urmărire a pacientului). Rezultatul este evidenţiat în Tabelul 8.

Tabelul 8 Studiul A2309: Criterii de evaluare compuse şi individuale privind eficacitatea la 6 şi 12 luni (incidenţă la populaţia în intenţie de tratament)

	Certican 1,5 mg N=277 % (n) 6 luni 12 luni	Certican 3,0 mg N=279 % (n) 6 luni 12 luni	MPA 1,44 g N=277 % (n) 6 luni 12 luni
Criteriul de evaluare compus (	19,1 (53) 25,3 (70)	16,8 (47) 21,5 (60)	18,8 (52) 24,2 (67)
criteriul 10)
Diferenţă % (Certican - AMF) IÎ 95%	0,4% 1,1% (-6,2, (-6,1, 6,9) 8,3)	-1,9% -2,7% (-8,3, (-9,7, 4,3) 4,4)	- - - -
Criterii de evaluare individuale	10,8 (30) 16,2 (45)	10,0 (28) 13,3 (37)	13,7 (38) 17,0 (47)
(criterii 20)
Rejet acut confirmat prin
biopsie tratat
Pierderea grefei	4,0 (11) 4,3 (12)	3,9 (11) 4,7 (13)	2,9 (8) 3,2 (9)
Decesul pacientului	2,2 (6) 2,5 (7)	1,8 (5) 3,2 (9)	1,1 (3) 2,2 (6)
Pierderea din urmărire a	3,6 (10) 4,3 (12)	2,5 (7) 2,5 (7)	1,8 (5) 3,2 (9)
pacientului
Criterii de evaluare combinate
(criterii 20)
Pierderea grefei / Deces	5,8 (16) 6,5 (18)	5,7 (16) 7,5 (21)	4,0 (11) 5,4 (15)
Pierderea grefei / Deces /	9,4 (26) 10,8 (30)	8,2 (23) 10,0 (28)	5,8 (16) 8,7 (24)
Pierderea din urmărire a
pacientului

luni = luni, 10 = principal, 20 = secundar, IÎ = interval de încredere, marja de non-inferioritate a fost de 10%

Criteriu de evaluare compus: rejet acut confirmat prin biopsie tratat (RACB), pierderea grefei, deces sau pierderea din urmărire a pacientului

Modificările funcţiei renale, evidenţiate de rata de filtrare glomerulară calculată (RFG) folosind formula MDRD sunt indicate în Tabelul 9.

Proteinuria a fost evaluată la vizitele programate prin analiza proteinelor din urină/creatininei (vezi Tabelul 10). A fost evidenţiat un efect de concentrare care a corelat valorile proteinuriei cu concentraţiile sanguine de everolimus, mai ales la valori Cmin de peste 8 ng/ml.

Reacţiile adverse raportate mai frecvent în schema recomandată de tratament cu Certican (doza mai mică) comparativ cu grupul de control căruia i s-a administrat AMF au fost incluse în Tabelul 4. S-a raportat o frecvenţă mai redusă pentru infecţia virală la pacienţii trataţi cu Certican care a rezultat, în principal, din rate mai mici de raportare a infecţiei cu virusul CMV (0,7% faţă de 5,95%) şi infecţiei cu virusul BK (1,5% faţă de 4,8%).

Tabelul 9 Studiul A2309: Funcţia renală (RFG calculată pe baza formulei MDRD) la 12 luni (populaţie în intenţie de tratament)

	Certican 1,5 mg N=277	Certican 3,0 mg N=279	MPA 1,44 g N=277
RFG medie pe 12 luni (ml/min/1,73 m2)	54,6	51,3	52,2
Diferenţa de medie (everolimus - AMF) IÎ 95%	2,37 (-1,7, 6,4)	-0,89 (-5,0, 3,2)	- -

Certican 1,5 mg N=277

Certican 3,0 mg N=279

MPA 1,44 g N=277

Imputarea valorii lipsă a RFG pe 12 luni: pierderea grefei = 0; deces sau pierderea din urmărire a pacientului cu privire la funcţia renală = LOCF1 (abordarea 1 pe baza ultimei observaţii reportate: Sfârşitul tratamentului (până în Luna 12)).

MDRD: modificarea regimului alimentar în cazul afecţiunilor renale

Tabelul 10 Studiul A2309: Raportul proteine în urină-creatinină

		Categoria de proteinurie (mg/mmol)
	Tratament	normal %(n) (<3,39)	moderat %(n) (3,39-<33,9)	Valori similare cu cele din sindromul sub- nefrotic %(n) (33,9-<339)	Valori similare cu cele din sindromul nefrotic %(n) (>339)
Luna 12 (TED)	Certican 1,5 mg	0,4 (1)	64,2 (174)	32,5 (88)	3,0 (8)
	Certican 3 mg	0,7 (2)	59,2 (164)	33,9 (94)	5,8 (16)
	MPA ,44 g	1,8 (5)	73,1 (198)	20,7 (56)	4,1 (11)

1 mg/mmol = 8,84 mg/g

TED: Obiectiv tratament (Valoare Luna 12 sau ultima observaţie reportată)

Transplant cardiac

Într-un studiu de fază III (B253), privind transplantul cardiac, administrarea de Certican 1,5 mg pe zi şi Certican 3 mg pe zi în asociere cu doze standard de ciclosporină sub formă de microemulsie şi corticosteroizi a fost investigată comparativ cu utilizarea de azatioprină (AZA), în doze de 1-3 mg/kg și zi. Criteriul final principal de evaluare a fost unul combinat, cuprinzând incidenţa rejetului acut,

>gradul 3A din clasificarea ISHTL, rejetul acut asociat cu tulburări hemodinamice, pierderea grefei, decesul pacientului sau pierderea din urmărire a pacientului la 6, 12 şi 24 luni. Ambele doze de Certican au fost superioare celei de AZA la 6, 12 şi 24 luni. Incidenţa rejetului acut confirmat prin biopsie, >gradul 3A din clasificarea ISHTL, în luna a 6-a a fost de 27,8% pentru grupul la care s-a administrat doza de 1,5 mg pe zi, de 19% pentru grupul la care s-a administrat doza de 3 mg pe zi şi respectiv de 41,6% pentru grupul la care s-a administrat AZA (p=0,003 pentru doza de 1,5 mg, comparativ cu grupul de control, < 0,001 pentru doza de 3 mg comparativ cu grupul de control).

Având la bază datele ecografiei endovasculare arteriale coronariene obţinute la un subgrup de pacienţi din populaţia aflată în studiu, ambele doze de Certican au fost statistic semnificativ mai eficace decât AZA în prevenirea vasculopatiei grefei alogene (definită ca o creştere > 0,5 mm în grosimea maximă a intimei în cel puţin una dintre secţiunile obţinute la înregistrare retrogradă automată), un factor de risc important în pierderea pe termen lung a grefei.

Creşterea creatininei plasmatice a fost observată mult mai frecvent printre pacienţii la care s-a administrat Certican în asociere cu doze maxime de ciclosporină sub formă de microemulsie comparativ cu la pacienţii tratați cu AZA. Aceste rezultate indică faptul că Certican creşte nefrotoxicitatea indusă de ciclosporină.

Studiul A2411 a fost un studiu randomizat, cu durată de 12 luni, deschis, pentru compararea tratamentului cu Certican în asociere cu doze reduse de ciclosporină sub formă de microemulsie şi corticosteroizi, cu tratamentul cu micofenolat mofetil (MMF) şi doze standard de ciclosporină sub formă de microemulsie şi corticosteroizi la pacienţii cu transplant cardiac de novo. Tratamentul cu Certican a fost iniţiat cu doze de 1,5 mg pe zi şi doza a fost ajustată pentru a menţine valorile ţintă ale concentraţiilor plasmatice minime de everolimus între 3-8 ng/ml. Tratamentul cu MMF a fost iniţiat cu o doză de 1500 mg administrată de două ori pe zi. Dozele de ciclosporină sub formă de microemulsie au fost ajustate pentru a atinge următoarele concentraţii plasmatice (ng/ml):

Tabelul 11 Concentraţii sanguine de ciclosporină clasificate pe luni

C0 tinţă a ciclosporinei	Luna 1	Luna 2	Lunile 3- 4	Lunile 5-6	Lunile 7-12
Grupul de tratament cu Certican	200-350	150-250	100-200	75 - 150	50 - 100
Grupul de tratament cu MMF	200-350	200-350	200- 300	150 - 250	100 - 250

Valorile reale măsurate ale concentraţiilor sanguine sunt prezentate în Tabelul 12.

Tabelul 12 Studiul A2411: Rezumatul statisticilor pentru concentrațiile sanguine de CsA* (media ± DS)

	Grupul de tratament cu Certican (N=91)	Grupul de tratament cu MMF (N=83)
Vizita	C0	C0
Ziua 4	154 ± 71 n=79	155 ± 96 n=74
Luna 1	245 ± 99 n=76	308 ± 96 n=71
Luna 3	199 ± 96 n=70	256 ± 73 n=70
Luna 6	157 ± 61 n=73	219 ± 83 n=67
Luna 9	133 ± 67 n=72	187 ± 58 n=64
Luna 12	110 ± 50 n=68	180 ± 55 n=64

*:concentraţiile din sângele total înainte de administrarea dozei următoare (C0)

Modificările funcției renale sunt prezentate în Tabelul 13. Eficacitatea este prezentată în Tabelul 14.

Tabelul 13 Studiul A2411: Modificări ale clearance-ului creatininei pe durata studiului (pacienți cu perechi de valori)

		Clearance-ul creatininei estimat (Cockcroft-Gault)* ml/min
		Valoare inițială Medie (± DS)	Valoare ulterioară Medie (± DS)	Diferența între grupuri Medie (IÎ 95%)
Luna 1	Certican (n=87)	73.8 (± 27.8)	68.5 (± 31.5)	-7.3 (-18.1, 3.4)
Luna 1	MMF (n=78)	77.4 (± 32.6)	79.4 (± 36.0)	-7.3 (-18.1, 3.4)
Luna 6	Certican (n=83)	74.4 (± 28.2)	65.4 (± 24.7)	-5.0 (-13.6, 2.9)
Luna 6	MMF (n=72)	76.0 (± 31.8)	72.4 (± 26.4)	-5.0 (-13.6, 2.9)
Luna 12	Certican (n=71)	74.8 (± 28.3)	68.7 (± 27.7)	1.8- (-11.2, 7.5)
Luna 12	MMF (n=71)	76.2 (± 32.1)	71.9 (± 30.0)	1.8- (-11.2, 7.5)

* include pacienți cu valori determinate inițial și la momentul vizitei

Tabelul 14 Studiul A2411: Rata evenimentelor cu privire la eficacitate (incidența la populația în intenție de tratament)

Criteriul de evaluare privind eficacitatea	Certican n=92	MMF n=84	Diferența de frecventă a evenimentelor Medie (IÎ 95%)
La 6 luni
Rejet acut confirmat prin biopsie ≥ grad 3A ISHLT	18 (19.6%)	23 (27.4%)	-7.8 (-20.3, 4.7)
Lipsa eficacității *	26 (28.3%)	31 (36.9%)	-8.6 (-22.5, 5.2)
La 12 luni
Rejet acut confirmat prin biopsie ≥ grad 3A ISHLT	21 (22.8%)	25 (29.8%)	-6.9 (-19.9, 6.1)
Lipsa eficacității *	30 (32.6%)	35 (41.7%)	-9.1 (-23.3, 5.2)
Deces sau pierderea grefei/re-transplant	10 (10.9%)	10 (11.9%)	-

* Lipsa eficacității - oricare dintre următoarele – rejet acut ≥ gradul 3A, rejet acut cu tulburări hemodinamice, pierderea grefei, deces sau pierderea din urmărire a pacientului.

Studiul A2310 este un studiu de faza III, multicentric, randomizat, deschis care a comparat eficacitatea şi siguranţa a două scheme terapeutice şi anume schema terapeutică Certican/doze reduse de ciclosporină versus schema terapeutică standard cu micofenolat mofetil (MMF)/ciclosporină, timp de peste 24 luni. Administrarea terapiei de inducere a fost specifică centrului respectiv (non-inducere sau utilizare de basiliximab respectiv timoglobulină). Toţi pacienţii au utilizat concomitent corticosteroizi.

Dozele iniţiale în cele două grupuri de tratament cu Certican au fost 1,5mg pe zi şi 3mg pe zi, doze care au fost modificate ulterior pentru a menţine valorile concentraţiilor plasmatice minime propuse de everolimus de 3-8 ng/ml şi respective 6-12 ng/ml. Doza de MMF a fost de 3 g pe zi. Dozele de ciclosporină au fost ajustate pentru a menţine aceleaşi concentrații plasmatice minime obţinute în studiul A2411. Concentraţiile sanguine ale everolimus şi ciclosporinei sunt prezentate în Tabelul 15.

Recrutarea pentru grupul experimental pentru tratament cu doze mari de Certican a fost prematur întreruptă din cauza creşterii incidenței evenimentelor letale în acest grup, aceste evenimente fiind determinate de infecţii şi tulburări cardiovasculare care au apărut în primele 90 de zile post- randomizare.

Tabelul 15 Studiul A2310: Valorile măsurate ale concentraţiilor plasmatice minime ale ciclosporinei (CsA) şi everolimusului

Intervalul de vizită	Certican 1,5 mg/doză redusă de CSA N= 279		MMF 3g/doză standard CsA N= 268
Ziua 4	everolimus(ng/ml)	ciclosporină(Co	151 (101)
	ng/ml)
	5,7 (4,6)	153 (103)
Luna 1	5,2 (2,4)	247 (91)	269 (99)
Luna 3	5,4 (2,6)	209 (86)	245 (90)
Luna 6	5,7 (2,3)	151 (76)	202 (72)
Luna 9	5,5 (2,2)	117 (77)	176 (64)
Luna 12	5,4 (2,0)	102 (48)	167 (66)

Numerele reprezintă media (deviație standard) valorilor măsurate ale C0=înainte de administrarea dozei următoare

Rezultatele eficacităţii la 12 luni sunt prezentate în Tabelul 16.

Tabelul 16 Studiul A2310: Rata incidenţei criteriilor principale de evaluare a eficacităţii în grupurile de tratament ( populaţie ITT= în intenţie de tratament- analiză la 12 luni)

	Certican 1,5 mg N=279 n (%)	MMF N=271 n (%)
Criterii finale principale de evaluare a eficacităţii	n(%)	n(%)
Criteriu final principal compus cu privire la lipsa eficacității	99 (35,1)	91 (33,6)
-Rejet acut (RA) asociat cu tulburare hemodinamică (CH)	11 (3.9)	7 (2.6)
-Rejet acut confirmat prin biopsie de grad ISHLT≥3A	63 (22,3)	67 (24,7)
-Deces	22 (7,8)	13 (4,8)
-Pierderea grefei/re-transplant	4 (1,4)	5 (1,8)
- Pierdere a pacientului din monitorizare	9 (3,2)	10 (3,7)

Criteriu final principal compus cu privire la lipsa eficacităţii: rejet acut confirmat prin biopsie (RACB) episoade de grad ISHLT ≥ 3A, rejet acut (RA), episod asociat cu compromis hemodinamic (CH), pierderea grefei/re-transplant, deces sau pacient pierdut din monitorizare.

Incidenţa mare a cazurilor cu evoluţie letală în grupul de tratament cu Certican comparativ cu grupul de tratament cu MMF a fost, în principal, rezultatul unei creşteri a incidenţei cazurilor cu evoluţie letală determinate de infecţii în primele trei luni de tratament cu Certican la pacienţii la care s-a administrat concomitent terapie de inducere cu timoglobulină. Diferenţa între evenimentele letale în subgrupurile la care s-a administrat timoglobulină este evidentă, în special, la pacienţii spitalizaţi anterior transplantului şi cu asistare ventriculară stângă prin dispozitiv (vezi pct. 4.4).

Funcţia renală pe durata desfăşurării studiului A2310 , evaluată prin calcularea ratei de filtrare glomerulară ( RFG) utilizând formula MDRD, a fost de 5,5 ml/min/1,73 m2 (IÎ 97,5 % - 10,9, - 0,2) mai scăzută pentru grupul de tratament cu everolimus 1,5 mg la 12 luni.

Această diferență a fost observată mai ales în centrele în care la pacienții trataţi cu Certican și la pacienții randomizați în brațul de control concentrațiile medii de ciclosporină au fost similare pe toată durata studiului. Această observație subliniază importanța reducerii concentrațiilor de ciclosporină atunci când se administrează în asociere cu everolimus, așa cum este indicat în Tabelul 17 (de asemenea, vezi pct. 4.2).

Tabelul 17 Concentrațiile țintă de ciclosporină clasificate pe luni

Concentrații țintă de ciclosporină C0	Luna 1	Luna 2	Luna 3-4	Luna 5-6	Luna 7- 12
Grup de tratament cu Certican	200-350	150-250	100-200	75-150	50-100
Grup de tratament cu MMF	200-350	200-350	200-300	150-250	100-250

În plus, diferenţa a fost determinată, în principal, de o modificare care a apărut pe parcursul primei luni post-transplant, atunci când pacienţii erau încă intr-o situaţie hemodinamică instabilă, posibil confundată la analiza funcţiei renale. Ulterior, scăderea în medie a RFG de la 1 lună la 12 luni a fost semnificativ mai mică în grupul de tratament cu everolimus decât în grupul control ( -6,4 față de

-13,7ml/min, p= 0,002).

Proteinuria exprimată ca proteine în urină: concentrațiile de creatinină urinară măsurată în probe de urină sub formă de pată a tins să fie mult mai crescută la pacienţii trataţi cu Certican. Valori similare celor observate în sindromul sub-nefrotic au fost observate la 22% din pacienţii tratați cu Certican comparativ cu pacienţii din grupul de tratament cu MMF (8,6%). Au fost raportate valori ale proteinuriei similare celor observate în sindromul nefrotic (0,8%) reprezentând 2 pacienţi în fiecare grup (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse din grupul de tratament cu everolimus în doză de 1,5 mg din studiul A2310 au constat în reacţii adverse prezentate în Tabelul 4. O incidenţă scăzută de infecţii virale a fost raportată la pacienţii trataţi cu Certican rezultând în principal dintr-o rată mai mică de raportare pentru infecţia CMV (citomegalovirus) comparativ cu grupul de tratament cu MMF ( 7,2% față de 19,4%).

Transplant hepatic

În cadrul studiului de fază III (H2304) privind transplantul hepatic la adulţi, s-au administrat tacrolimus în doză care a determinat o expunere redusă şi Certican în doză de 1,0 mg de două ori pe zi, doza iniţială de Certican fiind administrată la aproximativ 4 săptămâni de la transplant rezultatele investigaţiei fiind comparate cu utilizarea de tacrolimus în doză care a indus expunerea standard. Doza de Certican a fost ajustată pentru a menţine concentraţiile sanguine de everolimus la valoarea de 3-8 ng/ml pentru braţul de tratament la care s-a administrat Certican + tacrolimus în doză care a determinat o expunere redusă. Dozele de tacrolimus au fost ulterior ajustate pentru a atinge valori ale concentraţiilor plasmatice între 3-5 ng/ml, într-o perioadă de 12 luni, în braţul de tratament Certican + tacrolimus în doză care a determinat o expunere redusă.

Numai 2,6% din participanţii la studiu în H2304 au fost persoane de rasă neagră, prin urmare, acest studiu furnizează date limitate privind eficacitatea şi siguranţa la această categorie de populaţie (vezi pct. 4.2).

Per total, în cadrul analizei de 12 luni, incidenţa criteriului final compus (RACBt, pierderea grefei sau deces) a fost mai redusă în braţul de tratament Certican + tacrolimus în doză care a determinat o expunere redusă (6,7%) comparativ cu braţul de control cu tratament cu tacrolimus (9,7%), iar la 24 luni s-au observat rezultate constante (vezi Tabelul 18).

Rezultatele componentelor individuale ale criteriului final compus sunt prezentate in Tabelul 19.

Tabelul 18 Studiul H2304: Comparaţie între grupurile de tratament pentru ratele de incidenţă Kaplan-Meier (KM) ale criteriilor principale de evaluare a eficacităţii (populaţie ITT (în intenţie de tratament) – analiză la 12 luni și 24 luni)

Date statistice	EVR+TAC expunere redusă n=245		TAC control N=243
Date statistice	12-luni	24-luni	12-luni	24-luni
Numărul cazurilor de lipsă a eficacității compuse (RACBt, pierderea grefei sau deces) de la randomizare până în luna 24/12	16	24	23	29
Estimare KM a ratei incidenţei criteriului principal compus al variabilei de lipsă a eficacității (RACBt, pierderea grefei sau deces) în luna 24/12	6,7%	10,3%	9,7%	12,5%
Diferența între ratele de incidență KM estimate (față de control)	-3,0%	2,2%
IÎ 97,5% pentru diferenţă	(-8,7%, 2,6%)	(-8,8%, 4,4%)
Valoare P a Z-test pentru (EVR+ TAC expunere redusă - Control = 0) (Fără test diferenţă)	0,230	0,452
Valoare P* a Z-test (EVR+TAC expunere redusă - Control ≥ 0,12) (Test non- inferioritate)	<0,001	<0,001

RACBt = rejet acut confirmat prin biopsie, tratat

Tabelul 19 Studiul H2304: Comparaţie între grupele de tratament pentru ratele incidenţei criteriilor finale secundare de evaluare a eficacității (populaţie ITT (în intenţie de tratament) – analiză 12 luni și la 24 luni)

Criteriil finale secundare de evaluare a eficacităţii	EVR/ TAC expunere redusă N=245 n (%)	TAC control N=243 n (%)	Diferență risc (95% IÎ)	Valoare p*
Pierderea grefei
12-luni	6 (2,4)	3 (1,2)	1,2 (-7,8; 10,2)	0,5038
24-luni	9 (3,9)	7 (3,2)	0,8% (-3,2; 4,7)	0,661
Deces
12-luni	9 (3,7)	6 (2,5)	1,2 (-7,8; 10,1)	0,6015
24-luni	12 (5,2)	10 (4,4)	0,8% (-3,7; 5.2)	0,701
RACB1
12-luni	10 (4,1)	26 (10,7)	-6,6 (-11,2; -2,0)	0,0052
24-luni	14 (6,1)	30 (13,3)	-7,2% (-13,5; -0,9)	0,010
RACBt2
12-luni	7 (2,9)	17 (7,0)	-4,1 (-8,0; -0,3)	0,0345
24-luni	11 (4,8)	18 (7,7)	-2,9% (-7,9; 2,2)	0,203

1. RACB = rejet acut confirmat prin biopsie; 2. RACBt = rejet acut confirmat prin biopsie, tratat

*. Toate valorile p sunt pentru testul în două părţi şi au fost comparate cu nivelul de semnificaţie 0,05.

Comparaţia dintre grupele de tratament pentru modificarea RFGe (MDRD4) [ml/min/1,73 m2] de la data randomizării (ziua 30) la Luna 12 și Luna 24 a demonstrat funcția renală superioară pentru brațul de tratament Certican+ tacrolimus în doză care a determinat o expunere redusă (vezi Tabelul 20)

Tabelul 20 Studiul H2304: Comparaţie între grupele de tratament RFGe (MDRD 4) în luna 12 (populaţie ITT ( în intenţie de tratament) – analiză 12 luni și la 24 luni)

Diferenţă faţă de Control
Tratament	N	Medie LS (SE)	Medie LSM (SE)	IÎ 97,5%	Valoare p(1)	Valoare p (2)
EVR+TAC expunere redusă
12-luni	244	-2.23 (1.54)	8.50 (2.12)	(3.74, 13.27)	<0.001	<0.001
24-luni	245	-7.94 (1.53)	6.66 (2.12)	(1.9, 11.42)	<0.0001	0.0018
TAC control
12-luni	243	-10.73 (1.54)
24-luni	243	-14.60 (1.54)

Media celor mai mici pătrate, intervalele de încredere 97,5% şi valorile p provin din modelul ANCOVA care conţine factorii tratament şi status HCV, RFGe iniţială ca și covariabilă.

Valoare p (1): Test non-inferioritate cu marjă NI = -6 ml/min/1,73 m2, la nivel unilateral 0,0125. Valoare p (2): Test superioritate la niveluri 0,025 cu două părţi.

Copii și adolescenți

Există date limitate în ceea ce priveşte utilizarea sigură și eficace a Certican în transplantul renal la copii și adolescenți pentru a se recomanda utilizarea Certican în transplantul renal sau hepatic (vezi pct. 4.2). La pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic, Certican nu trebuie utilizat (vezi pct. 4.2).

Transplantul renal

La pacienții copii și adolescenți cu alogrefă renală (cu vârste între 1 -18 ani; n=106), Certican a fost evaluat în cadrul unui studiu multicentric, randomizat, deschis, cu durata de 12 luni, cuprinzând două grupe paralele (1:1) în care s-a evaluat utilizarea Certican în combinație cu o doză redusă de tacrolimus, cu întreruperea administrării de corticosteroizi, la 6 luni de la transplant, în comparație cu administrarea de micofenolat mofetil în asociere cu schema standard de tratament cu tacrolimus.

Eficacitatea Certican administrat în combinație cu o doză redusă de tacrolimus, cu întreruperea administrării de corticosteroizi, a fost comparabilă cu cea a micofenolatului mofetil în asociere cu schema standard de tratament cu tacrolimus [9,6% (5/52) comparativ cu 5,6% (3/54) pentru obiectivul principal compus privind eșecul, și anume RACB (rejet acut confirmat prin biopsie), pierderea grefei și decesul pacientului la 12 luni. Toate evenimentele au fost RACB; nu au existat cazuri de pierdere a grefei și decese. Extrapolarea datelor privind administrarea Certican la adulți cu transplant renal la

datele din studiile și literatura privind administrarea Certican la copii și adolescenți au evidențiat faptul că obiectivul principal compus privind eficacitatea a fost inferior celui observat la pacienții adulți.

Funcția renală calculată pe baza ratei estimate de filtrare glomerulară (eGFR) a fost numeric

superioară la administrarea Certican comparativ cu micofenolat mofetil în asociere cu schema standard de tratament cu tacrolimus. Diferența medie între valorile eGFR medii la randomizare până la 12 luni între grupele de tratament a fost de 3,8 ml/min și 1,73m2.

Per total, 25% (13/52) dintre pacienții din grupul de tratament în care s-a administrat Certican comparativ cu 11% (6/54) dintre pacienții din grupul de control au întrerupt administrarea tratamentului din cauza reacțiilor adverse/infecții. Cele mai multe dintre reacțiile adverse/infecții care au determinat întreruperea definitive prematură a administrării medicamentului studiat au fost evenimente singulare și nu au fost raportate la mai mult de un pacient.

Transplantul hepatic

La pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic (cu vârsta între 1 lună și 18 ani; n=56), care au primit fie o alogrefă completă hepatică, fie o alogrefă hepatică modificată de la un donator decedat sau în viață, Certican, administrat împreună cu o doză redusă de tacrolimus sau ciclosporină, a fost evaluat într-un studiu multicentic, cu braț unic de tratament, cu durata de 24 luni. Eșecul prin prisma eficacității a fost definit drept criteriu final compus (tRACB, pierderea grefei sau deces la 12 luni).

Dintre cei 56 pacienți, doi pacienți au îndeplinit criteriul final compus, și anume eșecul eficacității, sau oricare dintre componentele acestuia. Acest pacient, cu vârsta sub 2 ani, a raportat RACB incert/borderline, tratat, după 2 luni. Un alt pacient, cu vârsta de 6,5 ani, a prezentat un eveniment de eșec al eficacității (tRACB moderat) în intervalul dintre 12 și 24 luni de la începerea administrării everolimus. Nu au existat decese sau cazuri de pierderea grefei în decursul a 24 luni de tratament. O îmbunătățire a funcției renale, măsurată în funcție de creșterea ratei medii estimate de filtrare glomerulară (eGFR) de la randomizare la 12 luni, a fost 6,3 ml/min și 1,73m2. O îmbunătățire a funcției renale a fost, de asemenea, observată la 24 luni, cu o creștere a valorii medii a eGFR față de valoarea inițială de 4,5 ml/min și 1,73m2.

La pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic, nu a fost observat niciun impact negativ asupra dezvoltării sau maturizării sexuale. Cu toate acestea, au fost identificate trei probleme principale privind siguranța, provenind din analiza siguranței la pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic comparativ cu pacienții adulți și literatura publicată: rate crescute ale întreruperii definitive premature a medicației studiate, infecții severe care au dus la spitalizare și boală limfoproliferativă post-transplant (BLPT). Ratele incidenței BLPT la grupul de copii cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 18 ani, și, mai ales, la copiii fără EBV, cu vârsta sub 2 ani, a fost mai mare comparativ cu datele privind adulții și cele din literatura publicată. Pe baza datelor de siguranță, datele privind profilul beneficii/riscuri nu susțin recomandări privind utilizarea.