REVOLADE 50 mg COMPR. FILM.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
**: Tratamentul cu medicamentele corespunzătoare DCI-urilor notate cu (**) se efectueaza pe baza protocoalelor terapeutice elaborate de comisiile de specialitate ale Ministerului Sănătății;
Restricţii pe bază de rețetă
Continuare prescriere medic familie
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Protocoale terapeutice
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - REVOLADE 50 mg
Revolade este indicat pentru tratamentul pacienților adulți, cu trombocitopenie imună primară (TIP) și care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline) (vezi pct. 5.1).
Revolade este indicat pentru tratamentul pacienților pediatrici cu vârsta de 1 an și peste, cu trombocitopenie imună primară (TIP), la care au trecut 6 luni sau mai mult de la diagnosticare, și care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline) (vezi pct. 5.1).
Revolade este indicat pentru tratamentul pacienților adulţi cu infecţie cu virusul hepatic C (VHC) pentru tratamentul trombocitopeniei, în situaţiile în care gradul de trombocitopenie este factorul principal care împiedică iniţierea sau limitează posibilitatea menţinerii unei terapii optime pe bază de interferon (vezi pct. 5.1).
Revolade este indicat la pacienții adulți cu anemie aplastică severă dobândită (AAS), care au fost fie refractari la terapie imunosupresoare anterioară, fie tratați anterior în mod excesiv și care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice (vezi pct. 5.1).
Tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul afecţiunilor hematologice sau în tratamentul hepatitei cronice C şi al complicaţiilor acesteia.
Doze
Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcţie de numărul de trombocite ale pacientului.
Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite.
Pulberea pentru suspensie orală poate determina o expunere mai mare la eltrombopag decât comprimatele (vezi pct. 5.2). Când se trece de la comprimate la pulberea pentru suspensie orală, numărul trombocitelor trebuie monitorizat săptămânal, timp de 2 săptămâni.
Trombocitopenie imună (primară)
Se recomandă utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge şi menţine un număr de trombocite ≥50 000/µl. Ajustările dozei se fac în funcţie de răspunsul trombocitar. Eltrombopag nu trebuie utilizat pentru normalizarea numărului de trombocite. În cadrul studiilor clinice, numărul de trombocite a crescut în general în decurs de 1 până la 2 săptămâni după iniţierea tratamentului cu eltrombopag şi a scăzut în decurs de 1 până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului.
Pacienți adulți și copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani
Doza iniţială recomandată de eltrombopag este de 50 mg o dată pe zi. În cazul pacienţilor originari din Asia de Est/Asia de Sud-Est, eltrombopag trebuie iniţiat cu o doză scăzută de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).
Pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani
Doza iniţială recomandată de eltrombopag este de 25 mg o dată pe zi.
Monitorizarea şi ajustarea dozelor
După iniţierea tratamentului cu eltrombopag, doza trebuie ajustată pentru a obţine şi a menţine un număr de trombocite ≥50 000/µl, necesar pentru a se reduce riscul de hemoragie. Nu trebuie depăşită o doză zilnică de 75 mg.
Tabloul clinic hematologic şi analizele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat în cursul tratamentului cu eltrombopag şi dozele de eltrombopag trebuie modificate în funcţie de numărul de trombocite, aşa cum este prezentat în Tabelul 1. În cursul tratamentului cu eltrombopag, trebuie evaluată săptămânal hemograma (HLG) completă, inclusiv numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic până la obţinerea unui număr de trombocite stabil (≥50 000/µl timp de cel puţin
4 săptămâni). Ulterior, trebuie monitorizată lunar HLG, inclusiv numărul de trombocite şi frotiuri din sângele periferic.
Tabelul 1 Ajustarea dozei de eltrombopag la pacienţi cu TIP
| Număr de trombocite | Ajustarea dozei sau răspuns |
| <50 000/µl după cel puţin2 săptămâni de tratament | Creşteţi doza zilnică cu 25 mg până la maximum 75 mg pe zi. |
| ≥50 000/µl până la ≤150 000/µl | Administraţi cea mai mică doză de eltrombopag şi/saumedicaţie concomitentă pentru TIP în vederea menţinerii numărului de trombocite care previne sau reduce hemoragia. |
| >150 000/µl până la ≤250 000/µl | Reduceţi doza zilnică cu 25 mg. Aşteptaţi 2 săptămâni pentru aevalua efectele acestei reduceri şi ale oricărei ajustări ulterioare de doză. |
| >250 000/µl | Întrerupeţi administrarea eltrombopag; creşteţi frecvenţa monitorizării trombocitelor la două pe săptămână.Atunci când numărul de trombocite este ≤100 000/µl, reiniţiaţi tratamentul cu o doză zilnică redusă cu 25 mg. |
| * La pacienții cărora li se administrează 25 mg eltrombopag o dată la două zile, se crește doza la 25 mg odată pe zi.administrarea unei doze de 12,5 mg o dată pe zi sau, alternativ, a unei doze de 25 mg o dată la două zile. | |
-
La pacienții cărora li se administrează 25 mg eltrombopag o dată pe zi, se va avea în vedere
Eltrombopag poate fi asociat altor medicamente pentru TIP. Doza medicamentelor pentru TIP administrate concomitent trebuie modificată, conform necesităţilor medicale, pentru a evita creşterile excesive ale numărului de trombocite în timpul tratamentului cu eltrombopag.
Trebuie să se aştepte cel puţin 2 săptămâni pentru a observa efectul oricărei ajustări a dozei asupra răspunsului trombocitar al pacientului, înainte de a lua în considerare o altă ajustare a dozei.
Ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creştere, fie reducere, este de 25 mg o dată pe zi.
Întreruperea tratamentului
Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă numărul de trombocite nu creşte până la un nivel suficient pentru a preveni sângerarea importantă clinic după 4 săptămâni de tratament cu o doză de eltrombopag 75 mg o dată pe zi.
Pacienţii trebuie evaluaţi periodic din punct de vedere clinic şi continuarea tratamentului trebuie decisă individualizat de către medicul curant. La pacienții nesplectomizați, trebuie inclusă o evaluare privind splenectomia. La întreruperea tratamentului, este posibilă reapariţia trombocitopeniei (vezi pct. 4.4).
Trombocitopenie asociată hepatitei cronice C (VHC)
Atunci când eltrombopag este administrat concomitent cu medicamente antivirale se recomandă consultarea informaţiilor complete pentru prescriere a medicamentelor respective administrate concomitent pentru detalii complete privind informatiile de siguranţă relevante şi contraindicaţii.
În general, în studiile clinice, numărul de trombocite a început să crească în decurs de 1 săptămână de la iniţierea terapiei cu eltrombopag. Obiectivul tratamentului cu eltrombopag trebuie să fie obţinerea valorilor minime de trombocite necesare pentru iniţierea terapiei antivirale, conform recomandărilor din practica clinică. Pe parcursul terapiei antivirale, obiectivul tratamentului trebuie să fie menţinerea numărului de trombocite la o valoare care să prevină riscul de hemoragii, în mod normal în jurul valorii de 50 000-75 000/µl. Trebuie să se evite un număr de trombocite >75 000/µl. Trebuie utilizată cea mai mică doză de eltrombopag necesară pentru atingerea valorilor ţintă. Ajustarea dozei se va face în funcţie de răspunsul trombocitar.
Doza iniţială
Terapia cu eltrombopag trebuie iniţiată la o doză de 25 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu VHC din Asia de Est sau Asia de Sud-Est sau la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 5.2).
Monitorizarea şi ajustarea dozei
Doza de eltrombopag se va ajusta în trepte de 25 mg la interval de 2 săptămâni, după cum este necesar pentru a atinge numărul ţintă de trombcocite necesar pentru iniţierea terapiei antivirale. Numărul de trombocite trebuie monitorizat săptămânal înainte de iniţierea terapiei antivirale. Este posibil ca la iniţierea terapiei antivirale numărul de trombocite să scadă, aşadar trebuie evitate reducerile imediate ale dozei de eltrombopag (vezi Tabelul 2).
În timpul terapiei antivirale, doza de eltrombopag se va ajusta după caz pentru a evita scăderea dozei de peginterferon din cauza scăderii numărului de trombocite care poate supune pacienţii unui risc de hemoragii (vezi Tabelul 2). Numărul de trombocite trebuie monitorizat săptămânal în timpul terapiei antivirale până când se atinge un număr stabil de trombocite, de obicei în jur de 50 000-75 000/µl.
Ulterior trebuie efectuată lunar hemoleucograma completă inclusiv numărătoarea trombocitară şi trebuie să se obţină frotiul de sânge periferic. Trebuie avute în vedere scăderi ale dozei zilnice în trepte de 25 mg în cazul în care numărul de trombocite depăşeşte valoarea ţintă. Se recomandă să se aştepte 2 săptămâni pentru a evalua efectele acestei scăderi şi ale oricăror modificări ulterioare ale dozei.
Nu trebuie să se depăşească o doză de 100 mg eltrombopag administrată o dată pe zi.
Tabelul 2 Ajustări ale dozei de eltrombopag la pacenţi cu VHC în timpul terapiei antivirale
| Numărul de trombocite | Ajustarea dozei sau răspuns |
| <50 000/µl după minimum 2 săptămâni de terapie | Creşteţi doza zilnică cu 25 mg până la maximum 100 mg/zi. |
| ≥50 000/µl şi ≤100 000/µl | Utilizaţi cea mai mică doză de eltrombopag, după caz, pentru aevita scăderea dozei de peginterferon |
| >100 000/µl şi ≤150 000/µl | Scădeţi doza zilnică cu 25 mg. Aşteptaţi 2 săptămâni pentru aevalua efectele acestei scăderi şi ale oricăror modificări ulterioareale dozei♦. |
| >150 000/µl | Opriţi tratamentul cu eltrombopag; creşteţi frecvenţa monitorizării trombocitelor de două ori, săptămânal.După ce numărul de trombocite este ≤100 000/µl, reluaţi terapia cuo scădere a dozei zilnice de 25 mg*. |
| * în cazul pacienţilor cărora li se administrează 25 mg eltrombopag o dată pe zi, trebuie avută în vedere reluarea terapiei la o doză de 25 mg o dată la două zile.scăderile imediate ale dozei de eltrombopag. | |
-
la iniţierea terapiei antivirale numărul de trombocite poate scădea, în consecință trebuie evitate
Întreruperea terapiei
Dacă după 2 săptămâni de terapie cu eltrombopag la doza de 100 mg nu se obţine numărul de
trombocite necesar pentru iniţierea terapiei antivirale, tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt.
Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt la finalizarea terapiei antivirale dacă nu există o altă justificare pentru continuarea acestuia. Tratamentul trebuie de asemenea întrerupt în cazul unor creşteri excesive ale numărului de trombocite sau al unor anomalii importante ale analizelor funcţiei hepatice.
Anemie aplastică severă
Schema iniţială de dozare
Administrarea eltrombopag trebuie începută la o doză de 50 mg o dată pe zi. Pentru pacienții care provin din Asia de Est/Asia de Sud-Est, administrarea eltrombopag trebuie începută la o doză redusă de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2). Tratametul nu trebuie inițiat când pacienții prezintă anomalii citogenetice ale cromozomului 7.
Monitorizarea și ajustarea dozei
Răspunsul hematologic necesită creșterea dozei, în general, până la 150 mg, și poate dura până la
16 săptămâni de la începerea administrării eltrombopag (vezi pct. 5.1). Doza de eltrombopag trebuie ajustată în trepte de 50 mg, la interval de 2 săptămâni, după cum este necesar, pentru a atinge o valoare-țintă a trombocitelor de ≥50 000/µl. La pacienții care iau 25 mg o dată pe zi, doza trebuie crescută până la 50 mg zilnic înainte de creșterea dozei cu 50 mg. Nu trebuie depășită o doză de
150 mg zilnic. Tabloul clinic hematologic şi analizele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat, pe întreaga durată a terapiei cu eltrombopag, și schema de dozare a eltrombopag trebuie modificată în funcție de numărul de trombocite, conform Tabelului 3.
Tabelul 3 Ajustări ale dozei de eltrombopag la pacienții cu anemie aplastică severă
| Număr de trombocite | Ajustarea dozei sau răspuns |
| <50 000/µl după minimum 2 săptămâni de tratament | Se crește doza zilnică cu 50 mg până la o doză maximă de150 mg/zi.La pacienții care iau 25 mg o dată pe zi, se crește doza până la50 mg zilnic înainte de a se crește doza cu 50 mg. |
| ≥50 000/µl la ≤150 000/µl | Se utilizează doza cea mai mică de eltrombopag pentru a semenține numărul de trombocite. |
| >150 000/µl la ≤250 000/µl | Se scade doza zilnică cu 50 mg. Se așteaptă 2 săptămâni pentru a se evalua efectele scăderii dozei și orice eventuale ajustări aledozei. |
| >250 000/µl | Se întrerupe administrarea eltrombopag pentru cel puțin o săptămână.Odată ce numărul de trombocite ajunge la ≤100 000/µl, se reîncepe terapia la o doză zilnică, redusă cu 50 mg. |
Reducerea dozei la pacienții cu răspuns pe trei linii (leucocite, hematii și trombocite)
La pacienții care obțin un răspuns pe trei linii, inclusiv independența de transfuzii, care durează
minimum 8 săptămâni: doza de eltrombopag poate fi redusă cu 50%.
Dacă hemoleucograma rămâne stabilă timp de 8 săptămâni de la reducerea dozei, administrarea eltrombopag trebuie întreruptă și valorile hemoleucogramei monitorizate. Dacă numărul de trombocite scade la <30 000/µl, hemoglobina scade la <9 g/dl sau numărul absolut al neutrofilelor (NAN) la
<0,5 x 109/l, se poate reîncepe administrarea eltrombopag la doza eficace anterioară.
Întreruperea terapiei
Dacă, după 16 săptămâni de terapie cu eltrombopag, nu se obține niciun răspuns hematologic, terapia trebuie întreruptă. Dacă sunt identificate noi anomalii citogenetice, trebuie să se evalueze dacă continuarea administrării eltrombopag este adecvată (vezi pct. 4.8).
Categorii speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală. Pacienţii cu insuficienţă renală trebuie să utilizeze eltrombopag cu precauţie şi sub monitorizare atentă, de exemplu prin determinarea creatininei serice şi/sau prin analize de urină (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Eltrombopag nu trebuie administrat pacienţilor cu TIP şi cu insuficienţă hepatică (scor Child-Pugh ≥5) cu excepţia cazului în care beneficiul aşteptat depăşeşte riscul identificat de tromboză portală venoasă (vezi pct. 4.4).
Dacă utilizarea de eltrombopag este considerată necesară pentru pacienţii cu TIP cu insuficienţă hepatică, doza iniţială trebuie să fie de 25 mg o dată pe zi. După iniţierea tratamentului cu eltrombopag la pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie respectat un interval de 3 săptămâni înainte de a creşte doza.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu trombocitopenie cu VHC cronică şi insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh ≤6). La pacienţii cu VHC cronică și la pacienții cu AAS cu insuficiență hepatică, tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat la o doză de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2). După iniţierea tratamentului cu eltrombopag la pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie respectat un interval de 2 săptămâni înainte de creşterea dozei.
Există un risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse, inclusiv decompensare hepatică şi evenimente tromboembolice (ET), la pacienţii cu trombocitopenie cu boală hepatică cronică avansată trataţi cu eltrombopag în vederea pregătirii pentru proceduri invazive sau la pacienţii cu VHC cărora li se administrează terapie antivirală (vezi pct. 4.8).
Persoane vârstnice
Există date limitate privind utilizarea eltrombopag la pacienţii cu TIP cu vârsta de peste 65 de ani şi nu există experienţă la pacienţii cu TIP cu vârsta de peste 85 de ani. În studiile clinice cu eltrombopag, per global nu au fost observate diferenţe semnificative clinic privind siguranţa eltrombopag la pacienţii cu vârsta de peste 65 de ani faţă de pacienţii mai tineri. Din experienţa clinică raportată nu s- au identificat diferenţe între răspunsurile pacienţilor vârstnici şi ale celor mai tineri, însă nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare la unii pacienţi mai vârstnici (vezi pct. 5.2).
Există date limitate privind utilizarea eltrombopag la pacienţii cu VHC și AAS şi cu vârsta peste 75 de
ani. Se recomandă prudenţă în cazul acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).
Pacienţi originari din Asia de Est/Sud-Est
În cazul pacienţilor adulți și copii originari din Asia de Est/Sud-Est, inclusiv la cei cu insuficiență hepatică, tratamentul cu eltrombopag trebuie început cu o doză de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).
Numărul de trombocite al pacientului trebuie să fie monitorizat în continuare şi trebuie urmate criteriile standard pentru ajustarea ulterioară a dozei.
Copii şi adolescenţi
Revolade nu este recomandat la copiii cu TIP, cu vârsta sub 1 an, din cauza datelor limitate privind
siguranța și eficacitatea.
Siguranţa şi eficacitatea eltrombopag la copii şi adolescenţi (<18 ani) cu trombocitopenie cronică asociată cu VHC nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Siguranţa şi eficacitatea eltrombopag la copii şi adolescenţi (<18 ani) cu AAS nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Mod de administrare
Administrare orală.
Comprimatele trebuie administrate cu cel puţin două ore înainte sau patru ore după orice produse care conțin cationi polivalenți (de exemplu, fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu și zinc), precum antiacidele, produsele lactate (sau alte produse alimentare care conţin calciu) sau suplimentele cu minerale (vezi pct. 5.2).
Hipersensibilitate la eltrombopag sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
În cazul tratamentului cu eltrombopag în asociere cu terapie pe bază de interferon la pacienţi cu trombocitopenie cu VHC cu boală hepatică cronică avansată, definită prin valori scăzute ale albuminei
≤35 g/l sau scor MELD (model pentru boală hepatică în stadiu terminal) ≥10, există un risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse, inclusiv decompensare hepatică cu potenţial letal şi evenimente tromboembolice. În plus, beneficiile tratamentului în ceea ce priveşte procentul de pacienţi care atingeau răspunsul virusologic susţinut (RVS) comparativ cu placebo au fost modeste la aceşti pacienţi (în special la cei cu o valoare iniţială a albuminei ≤35 g/l) comparativ cu grupul în totalitate. La aceşti pacienţi, tratamentul cu eltrombopag trebuie iniţiat doar de medici cu experienţă în tratamentul bolii hepatice avansate asociate VHC, şi doar atunci când riscul de trombocitopenie sau de amânare a terapiei antivirale justifică intervenţia. Dacă tratamentul este considerat a fi indicat din punct de vedere clinic, se recomandă monitorizarea atentă a acestor pacienţi.
Asocierea cu agenţi antivirali cu acţiune directă
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea în asociere cu agenţi antivirali cu acţiune directă aprobaţi pentru tratamentul hepatitei cronice cu VHC.
Riscul de hepatotoxicitate
Administrarea eltrombopag poate determina valori anormale ale analizelor funcţiei hepatice și hepatotoxicitate severă, care poate avea potențial fatal (vezi pct. 4.8).
Nivelurile serice ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) şi ale bilirubinei trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, la interval de
2 săptămâni în cursul fazei de ajustare a dozei şi lunar, după stabilirea unei doze fixe. Eltrombopag inhibă UGT1A1 şi OATP1B1, ceea ce poate conduce la hiperbilirubinemie indirectă. Dacă bilirubina este crescută, trebuie efectuată o fracţionare. Valorile anormale ale analizelor serice hepatice trebuie evaluate prin repetarea acestora la 3-5 zile. Dacă valorile anormale se confirmă, analizele hepatice serice trebuie monitorizate până la remisia, stabilizarea sau revenirea la nivelul iniţial al acestora.
Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă valorile de ALT cresc (≥3 ori limita superioară a
valorii normale x [LSVN] la pacienţi cu funcţie hepatică normală sau ≥3 x faţă de valorile iniţiale, sau
>5 x LSVN, oricare dintre acestea este mai mică, la pacienţi cu creşteri ale valorilor transaminazelor
înainte de tratament) şi sunt:
-
progresive sau
-
persistente timp de ≥4 săptămâni sau
-
însoţite de creşterea bilirubinei directe sau
-
însoţite de simptome clinice de leziune hepatică sau dovezi de decompensare hepatică.
Administrarea eltrombopag la pacienţii cu afecţiuni hepatice trebuie să se facă cu precauţie. La pacienţii cu TIP și AAS trebuie folosită o doză iniţială mai mică de eltrombopag. Este necesară o monitorizare atentă în cazul administrării la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).
Decompensare hepatică (utilizare cu interferon)
Decompensarea hepatică în cazul pacienţilor cu hepatită cronică C: este necesară monitorizare la pacienţii cu valori scăzute de albumină (≤35 g/l) sau cu scor MELD ≥10 la momentul iniţial.
Pacienţii cu infecţie VHC cronică cu ciroză hepatică pot prezenta risc de decompensare hepatică atunci când li se administrează terapie cu interferon alfa. În două studii clinice controlate, la pacienţi cu trombocitopenie cu infecţie VHC, decompensarea hepatică (ascită, encefalopatie hepatică, hemoragie variceală, peritonită bacteriană spontană) au apărut mai frecvent în braţul de tratament cu eltrombopag (11%) decât în grupul la care s-a administrat placebo (6%). La pacienţii cu valori scăzute de albumină (≤35 g/l) sau cu un scor MELD ≥10 la momentul iniţial, a existat un risc de 3 ori mai mare de decompensare hepatică şi o creştere a riscului de reacţii adverse letale, comparativ cu cei cu boli hepatice mai puţin avansate. În plus, beneficiile tratamentului în ceea ce priveşte procentul care a obţinut RVS comparativ cu placebo, au fost modeste la aceşti pacienţi (în special la cei cu valori iniţiale de albumină ≤35 g/l), comparativ cu grupul per ansamblu. Eltrombopag trebuie administrat la astfel de pacienţi numai după o analiză atentă a beneficiilor preconizate în comparaţie cu riscurile.
Pacienţii cu aceste caracteristici trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a observa semnele şi simptomele de decompensare hepatică. Pentru criteriile de întrerupere a tratamentului consultaţi informaţiile de prescriere ale interferonului respectiv. Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă terapia antivirală este oprită ca urmare a decompensării hepatice.
Complicaţii trombotice/tromboembolice
În studiile controlate la pacienţii cu trombocitopenie cu VHC cărora li s-a administrat tratament pe bază de interferon (n=1 439), 38 din 955 pacienţi (4%) trataţi cu eltrombopag şi 6 din 484 de pacienţi (1%) din grupul placebo au prezentat evenimente tromboembolice. Complicaţiile trombotice/tromboembolice au inclus atât evenimente venoase cât şi arteriale. Majoritatea evenimentelor tromboembolice nu au fost grave şi s-au remis până la sfârşitul studiului. Tromboza venei porte a fost cel mai frecvent eveniment tromboembolic în ambele grupuri de tratament (2% la pacienţii trataţi cu eltrombopag comparativ cu <1% pentru placebo). Nu a fost observată o relaţie temporală specifică între începutul tratamentului şi evenimentele tromboembolice. Pacienţii cu valori scăzute de albumină (≤35 g/l) sau cu scor MELD ≥10, au prezentat un risc de două ori mai mare de evenimente tromboembolice, decât cei cu valori mai ridicate de albumină; cei cu vârsta ≥60 ani au avut un risc de 2 ori mai mare de evenimente tromboembolice, comparativ cu pacienții mai tineri.
Eltrombopag trebuie administrat la aceşti pacienți numai după o analiză atentă a beneficiilor
preconizate în comparație cu riscurile. Pacienții trebuie monitorizați cu atenţie pentru a observa semnele și simptomele de evenimente tromboembolice.
Riscul evenimentelor tromboembolice este crescut în cazul pacienţilor cu boli cronice hepatice trataţi cu eltrombopag 75 mg o dată pe zi timp de 2 săptămâni în vederea pregătirii pentru proceduri invazive. Şase din cei 143 de pacienţi adulţi (4%) cu boli hepatice cronice trataţi cu eltrombopag au prezentat evenimente tromboembolice (toate la nivelul sistemului venos portal) şi doi din 145 (1%) de pacienţi din grupul placebo au prezentat evenimente tromboembolice (un eveniment tromboembolic la nivelul sistemului portal venos şi un infarct de miocard). Cinci din cei 6 pacienţi trataţi cu eltrombopag au prezentat o complicaţie trombotică la un număr de trombocite >200 000/µl şi la 30 de zile de la ultima doză de eltrombopag. Eltrombopag nu este indicat pentru tratamentul trombocitopeniei la pacienţi cu boală hepatică cronică ca pregătire pentru proceduri invazive.
În studiile clinice cu eltrombopag la pacienţi cu TIP au fost observate evenimente tromboembolice la valori scăzute și normale ale numărului de trombocite. Este necesară prudență în cazul administrării eltrombopag la pacienți cu factori de risc cunoscuți pentru tromboembolism incluzând, dar fără a se limita la factori de risc congenitali (de exemplu Factor V Leiden) sau dobândiţi (de exemplu deficit de ATIII, sindrom antifosfolipidic), vârsta înaintată, perioade prelungite de imobilizare, afecţiuni maligne, utilizarea de contraceptive sau terapii de substituție hormonală, intervenții chirurgicale/traumatisme, obezitatea și fumatul. Numărul de trombocite trebuie monitorizat cu atenție și trebuie luată în considerare scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu eltrombopag dacă numărul de trombocite depășește valorile țintă (vezi pct. 4.2).Raportul beneficiu/risc trebuie luat în considerare la pacienții cu risc de evenimente tromboembolice de orice etiologie.
Nu a fost identificat niciun caz de evenimente tromboembolice într-un studiu clinic privind AAS refractară. Totuși, riscul apariției acestor evenimente nu poate fi exclus la această categorie de pacienți din cauza numărului limitat de pacienți expuși. Date fiind faptul că, la pacienții cu AAS, este indicată cea mai mare doză autorizată (150 mg/zi) și natura reacției, la această categorie de pacienți pot fi anticipate evenimente tromboembolice.
Eltrombopag nu trebuie utilizat la pacienții cu TIP cu insuficiență hepatică (scor Child-Pugh ≥5), cu excepția cazului în care beneficiul așteptat depășește riscul identificat de tromboză venoasă portală. Atunci când tratamentul este considerat adecvat, este necesară prudenţă în cazul administrării eltrombopag la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.8).
Hemoragia după întreruperea eltrombopag
La întreruperea tratamentului cu eltrombopag, este probabil să reapară trombocitopenia. După întreruperea administrării eltrombopag, la majoritatea pacienţilor numărul de trombocite revine la nivelurile iniţiale în decurs de 2 săptămâni, ceea ce creşte riscul de hemoragie şi, în unele cazuri, poate duce la hemoragie. Acest risc este crescut dacă tratamentul cu eltrombopag este întrerupt în prezenţa anticoagulantelor sau a medicamentelor antiplachetare. Se recomandă ca, în cazul întreruperii tratamentului cu eltrombopag, tratamentul TIP să fie reluat conform ghidurilor actuale de tratament.
Atitudinea terapeutică suplimentară poate include întreruperea tratamentului cu anticoagulante şi/sau antiagregante plachetare, antagonizarea activităţii anticoagulante sau plachetare. Numărul trombocitelor trebuie monitorizat săptămânal timp de 4 săptămâni după întreruperea tratamentului cu eltrombopag.
În studiile clinice în VHC, a fost raportată o incidenţă mai mare de hemoragii gastro-intestinale, inclusiv cazurile grave și letale, după întreruperea terapiei cu peginterferon, ribavirină și eltrombopag. După întreruperea tratamentului, pacienții trebuie monitorizați pentru orice semne sau simptome de hemoragie gastro-intestinală.
Formarea de reticulină în măduva osoasă şi riscul de fibroză medulară
Eltrombopag poate creşte riscul de dezvoltare sau progresie a fibrelor de reticulină în măduva osoasă. Relevanţa acestei observaţii, ca și în cazul altor agonişti ai receptorului trombopoietinei (R-TPO), nu a fost încă stabilită.
Înainte de iniţierea tratamentului cu eltrombopag, trebuie examinat cu atenţie frotiul din sângele periferic pentru a stabili nivelul iniţial al anomaliilor morfologice celulare. După identificarea unei doze fixe de eltrombopag, trebuie efectuată lunar o hemoleucogramă (HLG) completă cu formulă leucocitară. Dacă se observă celule imature sau displazice, frotiurile din sângele periferic trebuie examinate pentru anomalii morfologice noi sau agravate (de exemplu hematii nucleate şi în picătură, leucocite imature) sau citopenie (citopenii). Dacă pacientul prezintă anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii), tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt şi trebuie luată în considerare o biopsie medulară, inclusiv coloraţia pentru fibroză.
Progresia sindroamelor mielodisplazice (SMD) existente
Există o posibilitate teoretică că agoniștii R-TPO pot stimula progresia neoplaziilor hematologice existente, cum este SMD. Agoniştii receptorului trombopoietinei (R-TPO) sunt factori de creştere care duc la multiplicarea celulelor progenitoare trombopoietice, diferenţierea şi producerea trombocitelor. Receptorul TPO este exprimat predominant pe suprafaţa celulelor liniei mieloide.
În cadrul studiilor clinice cu agoniştii receptorului trombopoietinei (R-TPO) la pacienţii cu SMD, au fost observate cazuri de creşteri trecătoare ale numărului celulelor blastice şi au fost raportate agravări ale cazurilor de SMD cu evoluţie către leucemie mieloidă acută (LMA).
Diagnosticul de TIP sau de AAS în cazul adulţilor şi pacienţilor vârstnici trebuie confirmat prin excluderea altor patologii cărora li se asociază trombocitopenia, în special trebuie exclus diagnosticul de SMD. Se recomandă efectuarea unui aspirat de măduvă osoasă şi a unei biopsii pe durata bolii şi a tratamentului, mai ales în cazul pacienţilor cu vârsta peste 60 de ani şi în cazul pacienţilor cu afectare sistemică sau care au semne şi simptome neobişnuite, cum sunt creşteri ale numărului celulelor blastice periferice.
Eficacitatea şi siguranţa Revolade nu au fost stabilite în tratamentul trombocitopeniei cauzate de SMD. Revolade nu trebuie utilizat, în afara studiilor clinice, pentru trombocitopenia indusă de SMD sau pentru orice altă cauză de trombocitopenie cu excepţia indicaţiilor aprobate.
Anomalii citogenetice și progresia la SMD/LMA la pacienții cu AAS
Se cunoaște că anomaliile citogenetice apar la pacienții cu AAS. Nu se cunoaște dacă eltrombopag crește riscul apariției anomaliilor citogenetice la pacienții cu AAS. În studiul clinic de fază II privind AAS refractară și eltrombopag, în care s-a administrat o doză inițială de 50 mg/ml (crescut la interval de 2 săptămâni până la o doză maximă de 150 mg/zi), (ELT112523) incidența unor noi anomalii citogenetice a fost observată la 17,1% dintre pacienți adulți [7/41 (4 dintre aceștia prezentau modificări la nivelul cromozomului 7)]. Timpul median până la o anomalie citogenetică a fost de
2,9 luni.
În studiul clinic de fază 2 privind AAS refractară, în care s-a administrat eltrombopag la o doză de 150 mg/zi (cu modificări în funcție de etnie sau vârstă, conform indicațiilor) (ELT116826), incidența noilor anomalii citogentice a fost observată la 22,6% dintre pacienții adulți [7/31 (3 dintre aceștia au prezentat modificări la nivelul cromozomului 7)]. Toți cei 7 pacienți au prezentat valori citogenetice normale la momentul inițial. Șase pacienți au prezentat o anomalie citogenetică în luna 3 a terapiei cu eltrombopag și un pacient a prezentat o anomalie citogenetică în luna 6.
În studiile clinice cu eltrombopag în AAS, 4% dintre pacienți (5/133) au fost diagnosticați cu SMD. Timpul median până la diagnosticare a fost de 3 luni de la începerea tratamentului cu eltrombopag.
Pentru pacienții cu AAS refractari la terapia imunosupresoare sau cărora li s-a administrat anterior terapie imunosupresoare în exces, se recomandă examinarea măduvei osoase cu studii de citogenetică înaintea inițierii tratamentului cu eltrombopag, la 3 luni de tratament și la alte 6 luni, ulterior. Dacă sunt identificate noi anomalii citogenetice, trebuie evaluat dacă este adecvată continuarea administrării eltrombopag.
Modificări oculare
Cataracta a fost observată în studiile toxicologice cu eltrombopag la rozătoare (vezi pct. 5.3). În studiile controlate la pacienți cu trombocitopenie cu infecție VHC tratați cu interferon (n=1 439), progresia cataractei/cataractelor preexistentă(e) la momentul iniţial sau cataracte nou apărute au fost raportate la 8% din grupul de tratament cu eltrombopag și la 5% din grupul placebo. La pacientii cu VHC tratați cu interferon, ribavirină și eltrombopag au fost raportate hemoragii retiniene, cea mai mare parte de gradul 1 sau 2 (2% din grupul de tratament cu eltrombopag și 2% din grupul placebo. Hemoragiile s-au produs pe suprafața retinei (preretinian), sau sub retină (subretinian), sau la nivelul ţesutului retinian. Se recomandă monitorizarea oftalmologică de rutină a pacienţilor.
Prelungirea intervalului QT/QTc
Un studiu privind intervalul QTc la voluntari sănătoși cărora li s-a administrat o doză de eltrombopag de 150 mg pe zi nu a demonstrat un efect semnificativ clinic asupra repolarizării cardiace. Prelungirea intervalului QTc a fost raportată în studiile clinice la pacienţi cu TIP și la pacienți cu trombocitopenie cu infecție VHC. Nu se cunoaşte semnificația clinică a acestor evenimente de prelungire a QTc.
Dispariţia răspunsului la eltrombopag
Dispariţia răspunsului sau eşecul menţinerii unui răspuns trombocitar prin tratamentul cu eltrombopag administrat în intervalul de dozaj recomandat trebuie să determine căutarea promptă a unor factori cauzali, inclusiv a creşterii reticulinei medulare.
Copii și adolescenți
Atenționările și precauțiile de mai sus pentru TIP se aplică și la copii și adolescenți. Interferența cu analizele de laborator
Eltrombopag are o culoare intensă, prin urmare, poate interfera cu unele analize de laborator. Au fost raportate modificări ale culorii plasmei și interferența cu testele pentru bilirubinemie totală și creatininemie la pacienții tratați cu Revolade. Dacă rezultatele analizelor de laborator și observațiile clinice nu corespund, pentru determinarea validității rezultatului poate fi utilă reefectuarea testelor, utilizând o altă metodă de analiză.
Conținutul de sodiu
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu conţine sodiu”.
Efectele eltrombopag asupra altor medicamente
Inhibitorii HMG CoA reductazei
Administrarea eltrombopag 75 mg o dată pe zi timp de 5 zile cu o singură doză de 10 mg rosuvastatină, substrat al OATP1B1 şi BCRP, la 39 de adulţi sănătoşi, a determinat creşterea Cmax plasmatică a rosuvastatinei cu 103% (interval de încredere [IÎ] 90%: 82%, 126%) şi ASC0-∞ cu 55% (IÎ 90%: 42%, 69%). Sunt aşteptate şi interacţiuni cu alţi inhibitori de HMG-CoA reductază, inclusiv atorvastatină, fluvastatină, lovastatină, pravastatină şi simvastatină. În cazul administrării concomitente cu eltrombopag, trebuie luată în considerare administrarea unei doze reduse de statine şi efectuarea unei monitorizări stricte a reacţiilor adverse ale statinei (vezi pct. 5.2).
Substraturi OATP1B1 şi BCRP
Administrarea concomitentă a eltrombopag şi a substraturilor OATP1B1 (de exemplu, metotrexat) şi
BCRP (de exemplu, topotecan şi metotrexat) trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 5.2).
Substraturi ale citocromului P450
În studii cu microzomi umani hepatici, eltrombopag (până la 100 µM) nu a produs inhibarea in vitro a enzimelor citocromului P450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 şi 4A9/11 şi a inhibat CYP2C8 şi CYP2C9, inhibare evidenţiată folosind paclitaxel şi diclofenac ca substraturi standard. Administrarea eltrombopag 75 mg o dată pe zi timp de 7 zile la 24 pacienţi bărbaţi sănătoşi nu a determinat inhibarea sau inducţia metabolizării substraturilor standard pentru 1A2 (cafeină), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) sau 3A4 (midazolam) în cazul oamenilor. Nu sunt preconizate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic când eltrombopag este administrat concomitent cu substraturi ale citocromului CYP450 (vezi pct. 5.2).
Inhibitori de protează VHC
Nu este necesară ajustarea dozelor la administrarea concomitentă a eltrombopag cu telaprevir sau boceprevir. Administrarea concomitentă a unei doze unice de eltrombopag 200 mg cu telaprevir 750 mg la interval de 8 ore, nu a modificat expunerea plasmatică la telaprevir.
Administrarea concomitentă a unei doze unice de eltrombopag 200 mg cu boceprevir 800 mg la interval de 8 ore, nu a modificat ASC(0-τ) plasmatică a boceprevir, dar a determinat creşterea Cmax plasmatică cu 20% şi scăderea Cmin cu 32%. Relevanţa clinică a scăderii Cmin nu a fost stabilită; se recomandă creşterea monitorizării clinice şi de laborator pentru supresia VHC.
Efectele altor medicamente asupra eltrombopag
Ciclosporină
A fost observată o scădere a expunerii la eltrombopag la administrarea concomitentă a ciclosporinei 200 mg şi 600 mg (un inhibitor BCRP). Administrarea concomitentă a 200 mg de ciclosporină a scăzut Cmax și ASC0-∞ ale eltrombopag cu 25%, respectiv 18%. Administrarea concomitentă a 600 mg de ciclosporină a scăzut Cmax și ASC0-∞ ale eltrombopag cu 39%, respectiv 24%. Ajustarea dozei de eltrombopag este permisă în timpul tratamentului în funcţie de numărul de trombocite al pacientului (vezi pct. 4.2). Numărul de trombocite trebuie monitorizat cel puţin săptămânal, timp de 2 până la
3 săptămâni, atunci când eltrombopag este administrat concomitent cu ciclosporina. Este posibil să fie necesară creşterea dozei de eltrombopag în funcţie de numărul de trombocite.
Cationi polivalenţi (chelare)
Eltrombopag este chelat de cationi polivalenţi, precum fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu şi zinc. Administrarea unei singure doze de eltrombopag 75 mg cu un antiacid care conţine un cation polivalent (1 524 mg hidroxid de aluminiu şi 1 425 mg carbonat de magneziu) a scăzut ASC0-∞ a eltrombopag cu 70% (IÎ 90%: 64%, 76%) şi Cmax plasmatică cu 70% (IÎ 90%: 62%, 76%).
Eltrombopag trebuie administrat cu minimum două ore înaintea sau cu patru ore după administrarea oricăror produse, cum sunt antiacidele, produsele lactate sau suplimentele minerale care conţin cationi polivalenţi pentru a evita reducerea semnificativă a absorbţiei eltrombopag ca urmare a chelării (vezi pct. 5.2).
Lopinavir/ritonavir
Administrarea concomitentă de eltrombopag cu lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) poate determina o scădere a concentraţiei de eltrombopag. Un studiu la 40 de voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă a unei doze unice de 100 mg eltrombopag cu doze repetate de lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi a condus la scăderea ASC0-∞ a eltrombopag cu 17% (IÎ 90%: 6,6%, 26,6%). Din această cauză se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a eltrombopag cu lopinavir/ritonavir. Numărul de trombocite trebuie monitorizat cu atenţie în vederea stabilirii corecte a dozei de eltrombopag în momentul iniţierii sau întreruperii tratamentului cu lopinavir/ritonavir.
Inhibitori și inductori ai CYP1A2 și CYP2C8
Eltrombopag este metabolizat prin multiple căi, inclusiv CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 și UGT1A3 (vezi pct. 5.2). Este puțin probabil ca medicamentele care inhibă sau induc o singură enzimă să afecteze în mod semnificativ concentrațiile plasmatice ale eltrombopag, în timp ce medicamentele care inhibă sau induc enzime multiple au potențialul de a crește (de exemplu fluvoxamina) sau de a scădea (de exemplu rifampicina) concentrațiile de eltrombopag.
Inhibitori de protează VHC
Rezultatele unui studiu de interacțiune farmacocinetică (FC) medicament-medicament arată că administrarea concomitentă de doze repetate de boceprevir 800 mg la interval de 8 ore sau telaprevir 750 mg la interval de 8 ore, cu o singură doză de eltrombopag 200 mg nu a modificat expunerea plasmatică la eltrombopag într-o măsură semnificativă clinic.
Medicamente pentru tratamentul TIP
În studiile clinice, medicamentele utilizate în tratamentul TIP în asociere cu eltrombopag au fost corticosteroizi, danazol şi/sau azatioprină, imunoglobulină administrată intravenos (IGIV) şi imunoglobulină anti-D. Numărul trombocitelor trebuie monitorizat atunci când eltrombopag este asociat cu alte medicamente pentru tratamentul TIP pentru a evita ca numărul acestora să se situeze în afara limitelor recomandate (vezi pct. 4.2).
Interacțiuni cu alimente
Administrarea eltrombopag sub formă de comprimate sau pulbere pentru suspensie orală cu o masă cu conținut mare de calciu (de exemplu, o masă care a inclus lactate) a redus semnificativ ASC0-∞ și Cmax ale eltrombopag. În schimb, administrarea eltrombopag cu 2 ore înainte unei mese sau cu 4 ore după o masă cu conținut mare de calciu sau cu alimente cu conținut redus de calciu [<50 mg calciu] nu a modificat expunerea plasmatică a eltrombopag într-o măsură semnificativă din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2).
Administrarea unei doze unice de 50 mg de eltrombopag sub formă de comprimate, cu un mic dejun standard, cu conținut caloric și lipidic ridicat, care a inclus lactate a redus ASC0-∞ medie a eltrombopag cu 59% și Cmax medie cu 65%.
Administrarea unei doze unice de 25 mg de eltrombopag sub formă de pulbere pentru suspensie orală, cu o masă cu conținut ridicat de calciu, conținut moderat de lipide și cu conținut caloric moderat a redus ASC0-∞ medie a eltrombopag cu 75% și Cmax medie cu 79%. Această scădere a expunerii a fost atenuată când o doză unică de 25 mg de eltrombopag sub formă de pulbere pentru suspensie orală a fost administrată cu 2 ore înainte de o masă cu conținut ridicat de calciu (ASC0-∞ medie a scăzut cu 20% și Cmax medie cu 14%).
Alimentele cu conținut redus de calciu (<50 mg calciu), inclusiv fructe, șuncă slabă și carne de vită macră și suc de fructe fără adaosuri (de calciu, magneziu sau fier), lapte de soia fără adaosuri și cereale fără adaosuri, nu au avut un impact semnificativ asupra expuneri la eltrombopag, indiferent de conținutul de calorii și lipide (vezi pct. 4.5).
Sarcina
Datele provenite din utilizarea eltrombopag la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.
Revolade nu este recomandat în timpul sarcinii.
Femei cu potenţial fertil/Contracepţia la bărbaţi şi femei
Revolade nu este recomandat la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă eltrombopag/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Studiile la animale au evidenţiat că este probabil ca eltrombopag să fie excretat în lapte (vezi pct. 5.3); de aceea, nu poate fi exclus riscul pentru copilul alăptat la sân. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu Revolade având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
La masculi şi femele de şobolan, fertilitatea nu a fost afectată la expuneri comparabile cu cele la om.
Cu toate acestea, nu se poate exclude un risc pentru om (vezi pct. 5.3).
Eltrombopag are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Trebuie avute în vedere statusul clinic al pacientului şi profilul de reacţii adverse al eltrombopag, inclusiv ameţeli şi lipsa vigilenţei, atunci când se analizează capacitatea pacientului de a îndeplini sarcini care necesită discernământ şi abilităţi cognitive şi motorii.
Rezumatul profilului de siguranţă
Trombocitopenie imună la pacienți adulți și copii și adolescenți
Siguranța Revolade a fost evaluată la pacienți adulți (N=763), utilizând studiile centralizate,
dublu-oarbe, controlate cu placebo, TRA100773A și B, TRA102537 (RAISE) și TRA113765, în care 403 pacienți au fost expuși la Revolade și 179 la placebo, pe lângă datele din studiile deschise finalizate (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) și TRA112940 (vezi pct. 5.1).
Pacienții au administrat medicamentul studiat timp de până la 8 ani (în EXTEND). Cele mai importante reacții adverse grave au fost hepatotoxicitate și evenimente trombotice/tromboembolice. Reacțiile adverse cele mai frecvente care au apărut la minimum 10% dintre pacienți au inclus: greață, diaree, valori crescute ale alanin aminotransferazei și dorsalgie.
Siguranța Revolade la pacienți copii și adolescenți (cu vârste cuprinse între 1 și 17 ani), cu TIP tratată anterior, a fost demonstrată în două studii (N=171) (vezi pct. 5.1). PETIT2 (TRA115450) a fost un studiu deschis, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, cu două părți. Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 și li s-a administrat Revolade (n=63) sau placebo (n=29) timp de până la 13 săptămâni în perioada randomizată a studiului. PETIT (TRA108062) a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de tip cohort staggered, în trei părți. Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 și au administrat Revolade (n=44) sau placebo (n=21), timp de până la 7 săptămâni.
Profilul reacțiilor adverse a fost comparabil cu cel observant la adulți, cu unele reacții adverse suplimentare marcate cu ♦ în tabelul de mai jos. Cele mai frecvente reacții adverse la pacienții pediatrici cu TIP cronică, cu vârsta de 1 an și peste (≥3% și mai mult decât cei cărora li s-a administrat placebo) au fost infecție a căilor respiratorii superioare, rinofaringită, tuse, febră, durere abdominală, durere orofaringiană, durere dentară și rinoree.
Trombocitopenie cu infecție VHC la pacienții adulți
ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 tratați cu eltrombopag) și ENABLE 2 (TPL108390 n=805) au fost studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo, multicentrice, pentru a evalua eficacitatea și siguranța Revolade la pacienții cu trombocitopenie cu infecție VHC, care au fost de altfel eligibili pentru inițierea terapiei antivirale. În studiile privind VHC, populația de siguranță a constat în toți pacienții randomizați care au administrat medicamentul de studiu în regim dublu-orb, în Partea 2 a ENABLE 1 (tratament cu Revolade n=450, tratament cu placebo n=232) și ENABLE 2 (tratament cu Revolade n=506, tratament cu placebo n=252). Pacienții sunt analizați în funcție de tratamentul administrat (populație totală de siguranță, în regim dublu-orb, Revolade n=955 și placebo n=484). Cele mai importante reacții adverse grave identificate au fost hepatotoxicitate și evenimente trombotice/tromboembolice. Reacțiile adverse cele mai frecvente care au apărut la minimum 10% dintre pacienți au inclus cefalee, anemie, apetit alimentar scăzut, tuse, greață, diaree, hiperbilirubinemie, alopecie, prurit, mialgie, febră, fatigabilitate, boală asemănătoare gripei, astenie, frisoane și edeme periferice.
Anemie aplastică severă a pacienți adulți
Siguranța Revolade la pacienții adulți cu AAS a fost evaluată într-un studiu deschis, cu braț unic de tratament, (N=43) în care 11 pacienți (26%) au fost tratați timp de >6 luni și 7 pacienți (16%) au fost tratați timp de >1 an (vezi pct. 5.1). Cele mai frecvente reacții adverse care au apărut la cel puțin 10% din pacienți au inclus cefalee, amețeală, tuse, durere orofaringiană, rinoree, greață, diaree, durere abdominală, valori crescute ale transaminazelor, artralgie, durere la nivelul extremităților, spasme musculare, oboseală și febră.
Anemia aplastică severă la copii și adolescenți
Siguranța Revolade la pacienții copii și adolescenți cu AAS refractară/recidivată (cohorta A; n=14) sau la pacienți cărora nu li s-a administrat anterior tratament (cohorta B; n=37) este evaluată într-un studiu deschis, necontrolat, curent, de creștere a dozei intra-pacient (N total=51) (a se vedea și pct. 5.1 pentru detaliile studiului). Au fost raportate reacții adverse de interes special, incluzând afectarea renală acută, hepatotoxicitate, evenimente tromboembolice și evoluție clonală sau anomalie citogenetică, la 29 (56,9%), 39 (76,5%), 2 (3,9%), respectiv 1 (2,0%) pacienți. Per total, frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse observate în asociere cu eltrombopag la pacienți copii și adolescenți cu AAS au corespuns celor observate la pacienții adulți cu AAS.
Lista reacţiilor adverse
Reacţiile adverse prezentate mai jos utilizând baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă sunt din studiile la pacienţi adulți cu TIP (N=763), studiile la pacienţi copii și adolescenți cu TIP (N=171), din studiile la pacienţi cu infecție VHC (N=1 520), din studiile la pacienți adulți cu AAS (N=43), pacienți copii și adolescenți cu AAS (N=51) și din raportări de după punerea pe piață (Tabelele 4, 5 și 6). În cadrul fiecărei clase de organe, aparate și sisteme, reacțiile adverse sunt enumerate în funcție de frecvență, cu cele mai frecvente reacții enumerate mai întâi. Categoria corespondentă de frecvență pentru fiecare reacție adverse se bazează pe următoarea convenție (CIOMS III): foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi
<1/100); rare (≥1/10 000 şi <1/1 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Tabelul 4 Reacții adverse la populaţia de studiu cu TIP
| Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe | Frecvență | Reacție adversă |
| Infecții și infestări | Foarte frecvente | Rinofaringită♦, infecție a căilor respiratorii superioare♦ |
| Frecvente | Faringită, gripă, herpes oral, pneumonie, sinuzită,amigdalită, infecţii ale tractului respirator, gingivită | |
| Mai puținfrecvente | Infecție cutanată | |
| Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) | Mai puținfrecvente | Cancer rectosigmoidian |
| Tulburări hematologice şilimfatice | Frecvente | Anemie, eozinofilie, leucocitoză, trombocitopenie,valori scăzute ale hemoglobinei, număr scăzut deleucocite |
| Mai puținfrecvente | Anizocitoză, anemie hemolitică, mielocitoză, creșterea numărului de neutrofile, prezenţa mielocitelor în sânge, creşterea numărului de trombocite, creșterea valorilorhemoglobinei | |
| Tulburări ale sistemuluiimunitar | Mai puținfrecvente | Hipersensibilitate |
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | Frecvente | Hipokaliemie, scăderea apetitului alimentar, creşteri alenivelului de acid uric |
| Mai puținfrecvente | Anorexie, gută, hipocalcemie | |
| Tulburări psihice | Frecvente | Tulburări de somn, depresie |
| Mai puținfrecvente | Apatie, modificări de dispoziţie, senzaţie de plânsiminent |
| Tulburări ale sistemuluinervos | Frecvente | Parestezii, hipoestezie, somnolenţă, migrenă |
| Mai puținfrecvente | Tremor, tulburări de echilibru, dizestezie, hemipareză, migrenă cu aură, neuropatie periferică, neuropatie periferică senzorială, tulburări de vorbire, neuropatie toxică, cefalee vasculară | |
| Tulburări oculare | Frecvente | Sindromul ochiului uscat, vedere neclară, durerioculare, acuitate vizuală redusă |
| Mai puținfrecvente | Opacităţi lenticulare, astigmatism, cataractă corticală, lăcrimare crescută, hemoragie retiniană, epiteliopatie pigmentară retiniană, acuitate vizuală redusă, valorianormale ale testelor de acuitate vizuală, blefarită, keratoconjunctivită sicca | |
| Tulburări acustice şivestibulare | Frecvente | Otalgie, vertij |
| Tulburări cardiace | Mai puținfrecvente | Tahicardie, infarct miocardic acut, tulburări cardiovasculare, cianoză, tahicardie sinusală, prelungirea intervalului QT |
| Tulburări vasculare | Frecvente | Tromboză venoasă profundă, hematom, bufeuri |
| Mai puținfrecvente | Embolism, tromboflebită superficială, eritem facial | |
| Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | Foarte frecvente | Tuse♦ |
| Frecvente | Durere orofaringană♦, rinoree♦ | |
| Mai puținfrecvente | Embolism pulmonar, infarct pulmonar, disconfort nazal, vezicule orofaringiene, afecţiuni ale sinusurilor, sindrom de apnee în somn | |
| Tulburări gastro-intestinale | Foartefrecvente | Greaţă, diaree |
| Frecvente | Ulcerație bucală, durere dentară ♦, vărsături, dureriabdominale*, hemoragie bucală, flatulență* Foarte frecvente în PTI la copii | |
| Mai puținfrecvente | Xerostomie, glosodinie, sensibilitate abdominală,materii fecale decolorate, toxiinfecţie alimentară, tranzit intestinal accelerat, hematemeză, disconfort oral | |
| Tulburări hepatobiliare | Foarte frecvente | Creşteri ale alanin aminotransferazei† |
| Frecvente | Creşteri ale aspartat aminotransferazei†, hiperbilirubinemie, tulburări ale funcţiei hepatice | |
| Mai puținfrecvente | Colestază, leziuni hepatice, hepatită, afectare hepatică indusă de medicament |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | Frecvente | Erupţii cutanate tranzitorii, alopecie, hiperhidroză, prurit generalizat, peteșii |
| Mai puținfrecvente | Urticarie, dermatoză, transpiraţii reci, eritem, melanoză, tulburări pigmentare, modificări de culoare ale pielii, exfolierea pielii | |
| Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv | Foartefrecvente | Dorsalgie |
| Frecvente | Mialgie, spasme musculare, dureri musculo-scheletale, dureri la nivelul oaselor | |
| Mai puținfrecvente | Slăbiciune musculară | |
| Tulburări renale şi ale căilorurinare | Frecvente | Proteinurie, hipercreatininemie, microangiopatie trombotică cu insuficiență renal㇠|
| Mai puținfrecvente | Insuficienţă renală, leucociturie, sindrom nefrotic, nicturie, creşterea ureei sangvine, creşterea raportuluiproteine-creatinină în urină | |
| Tulburări ale aparatului genital şi sânului | Frecvente | Menoragie |
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | Frecvente | Febră*, dureri în piept, astenie*Foarte frecvente în PTI la copii |
| Mai puținfrecvente | Senzaţie de căldură, hemoragii la locul de puncţionare vasculară, senzaţie de nervozitate, inflamarea rănilor, stare generală de rău, senzaţie de corp străin | |
| Investigații diagnostice | Frecvente | Creşteri ale fosfatazei alcaline sangvine |
| Mai puținfrecvente | Creşteri ale albuminei sangvine, ale proteinelor totale,scăderi ale albuminei sangvine, creşterea pH-ului urinei | |
| Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate | Mai puținfrecvente | Arsuri solare |
| 17 ani).† Creşteri ale alanin aminotransferazei şi ale aspartat aminotransferazei pot apărea concomitent, dar cu o frecvenţă mai mică.‡ Termeni grupați, cu termeni agreați afectare renală acută și insuficiență renală. | ||
-
Reacții adverse suplimentare observate în studiile la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 și
Tabelul 5 Reacții adverse la populaţia de studiu cu infecție VHC (în asociere cu terapie
antivirală cu interferon şi ribavirină)
| Baza de date MedDRA peaparate, sisteme şi organe | Frecvență | Reacție adversă |
| Infecții și infestări | Frecvente | Infecţii ale tractului urinar, infecţii ale tractului respirator superior, bronşită, rinofaringită, gripă, herpes oral |
| Mai puținfrecvente | Gastroenterită, faringită | |
| Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) | Frecvente | Neoplasm hepatic malign |
| Tulburări hematologice şilimfatice | Foartefrecvente | Anemie |
| Frecvente | Limfopenie | |
| Mai puținfrecvente | Anemie hemolitică | |
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | Foarte frecvente | Scăderea apetitului alimentar |
| Frecvente | Hiperglicemie, scăderea anormală a greutăţiicorporale | |
| Tulburări psihice | Frecvente | Depresie, anxietate, tulburări de somn |
| Mai puținfrecvente | Stare de confuzie, agitaţie | |
| Tulburări ale sistemuluinervos | Foarte frecvente | Cefalee |
| Frecvente | Ameţeli, tulburări de atenţie, disgeuzie, encefalopatie hepatică, letargie, tulburări de memorie, parestezii | |
| Tulburări oculare | Frecvente | Cataractă, exudate retiniene, xeroftalmie, icter ocular,hemoragie retiniană |
| Tulburări acustice şivestibulare | Frecvente | Vertij |
| Tulburări cardiace | Frecvente | Palpitații |
| Tulburări respiratorii, toraciceşi mediastinale | Foarte frecvente | Tuse |
| Frecvente | Dispnee, durere orofaringiană, dispnee de efort, tuse productivă | |
| Tulburări gastro-intestinale | Foartefrecvente | Greaţă, diaree |
| Frecvente | Vărsături, ascită, dureri abdominale, dureri abdominale superioare, dispepsie, xerostomie, constipaţie, distensie abdominală, dureri dentare, stomatită, boală de reflux gastroesofagian, hemoroizi,disconfort abdominal, varice esofagiene | |
| Mai puținfrecvente | Hemoragie a varicelor esofagiene, gastrită, stomatită aftoasă | |
| Tulburări hepatobiliare | Frecvente | Hiperbilirubinemie, icter, afectare hepatică indusă demedicament |
| Mai puținfrecvente | Tromboză portală, insuficienţă hepatică |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | Foarte frecvente | Prurit |
| Frecvente | Erupţii cutanate tranzitorii, xerodermie, eczeme, erupţie pruritică, eritem, hiperhidroză, prurit generalizat, alopecie | |
| Mai puținfrecvente | Leziuni cutanate, depigmentarea pielii,hiperpigmentarea pielii, sudorație nocturnă | |
| Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv | Foarte frecvente | Mialgie |
| Frecvente | Artralgie, spasme musculare, dorsalgie, dureri lanivelul extermităţilor, dureri muscloscheletice, dureriosoase | |
| Tulburări renale şi ale căilorurinare | Mai puținfrecvente | Microangiopatie trombotică, cu insuficiență renală acută†, disurie |
| Tulburări generale şi la nivelullocului de administrare | Foarte frecvente | Febră, fatigabilitate, simptome asemănătoare gripei,astenie, frisoane |
| Frecvente | Iritabilitate, durere, stare generală de rău, reacţie înzona de injectare, dureri toracice de originenecardiacă, edem, edem periferic | |
| Mai puținfrecvente | Prurit la locul de injectare, erupţii cutanate tranzitorii la locul de injectare, disconfort toracic | |
| Investigații diagnostice | Frecvente | Creşteri ale bilirubinei plasmatice, scăderea greutăţii corporale, scăderea numărului de leucocite, scăderea hemoglobinei, scăderea numărului de neutrofile, creşterea ratei internaţionale normalizate, prelungireatimpului de tromboplastină parţial activată, creşterea glicemiei, scăderi ale albuminemiei |
| Mai puținfrecvente | Prelungirea intervalului QT la electrocardiogramă | |
| † Termeni grupați, cu termeni agreați oligurie, insuficiență renală și afectare renală. | ||
Tabelul 6 Reacții adverse la populația de studiu cu AAS
| Baza de date MedDRA peaparate, sisteme şi organe | Frecvență | Reacție adversă |
| Tulburări hematologice şilimfatice | Frecvente | Neutropenie, infarct splenic |
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | Frecvente | Supraîncărcare ferică, apetit alimentar scăzut,hipoglicemie, apetit alimentar crescut |
| Tulburări psihice | Frecvente | Anxietate, depresie |
| Tulburări ale sistemului nervos | Foarte frecvente | Cefalee, amețeli |
| Frecvente | Sincopă | |
| Tulburări oculare | Frecvente | Xeroftalmie, cataractă, icter ocular, vedere încețoșată, vedere afectată, flocoane vitroase |
| Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | Foarte frecvente | Tuse, durere orofaringiană, rinoree |
| Frecvente | Epistaxis |
| Tulburări gastro-intestinale | Foarte frecvente | Diaree, greață, durere abdominală |
| Frecvente | Vezicule ale mucoasei orale, durere orală, vărsături, disconfort abdominal, constipație, sângerări gingivale, distensie abdominală, disfagie, decolorare a materiilor fecale, umflare a limbii, tulburare amotilității gastro-intestinale, flatulență | |
| Tulburări hepatobiliare | Foarte frecvente | Valori crescute ale transaminazelor |
| Frecvente | Valori crescute ale bilirubinei (hiperbilirubinemie), icter | |
| Cu frecvență necunoscută | Afectare hepatică indusă de medicament | |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | Frecvente | Peteșii, erupții cutanate tranzitorii, prurit, urticarie,leziuni cutanate, erupții cutanate tranzitorii maculare |
| Cu frecvență necunoscută | Depigmentarea pielii, hiperpigmentarea pielii | |
| Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv | Foartefrecvente | Artralgie, dureri la nivelul extremităților, spasmemusculare |
| Frecvente | Durere de spate, mialgie, durere la nivelul oaselor | |
| Tulburări renale şi ale căilorurinare | Frecvente | Cromaturie |
| Tulburări generale şi la nivelullocului de administrare | Foarte frecvente | Fatigabilitate, febră, frisoane |
| Frecvente | Astenie, edem periferic, stare de rău | |
| Investigații diagnostice | Frecvente | Valori plasmatice crescute ale creatin fosfokinazei |
Descrierea anumitor reacţii adverse
Evenimente tromboembolice/trombotice (ET)
În 3 studii clinice controlate şi 2 fără lot de control, dintre pacienţii adulţi cu TIP cronică la care s-a administrat eltrombopag (n=446), 17 pacienţi au prezentat un număr de 19 evenimente tromboembolice, care au inclus (în ordinea descrescătoare a incidenţei) tromboză venoasă profundă (n=6), embolie pulmonară (n=6), infarct miocardic acut (n=2), infarct cerebral (n=2), embolie (n=1) (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu placebo-controlat (n=288, populaţia de siguranţă), după 2 săptămâni de tratament în vederea pregătirii pentru proceduri invazive, 6 din cei 143 (4%) de pacienţi adulţi cu boală cronică hepatică trataţi cu eltrombopag au prezentat 7 evenimente tromboembolice la nivelul sistemului venos portal şi 2 din cei 145 (1%) de pacienţi din grupul placebo au prezentat 3 evenimente tromboembolice. Cinci din cei 6 pacienţi trataţi cu eltrombopag au prezentat un eveniment tromboembolic la un număr de trombocite >200 000/µl.
Nu au fost identificaţi alţi factori de risc specifici la pacienţii care au prezentat un eveniment tromboembolic, cu excepţia prezenţei unui număr de trombocite ≥200 000/µl (vezi pct. 4.4).
În studiile controlate la pacienți cu trombocitopenie cu infecție VHC (n=1 439), 38 din 955 de pacienți (4%) tratați cu eltrombopag au prezentat un eveniment tromboembolic și 6 din 484 de pacienți (1%) din grupul placebo au prezentat evenimente tromboembolice. Tromboza venei porte a fost cel mai frecvent tip de eveniment tromboembolic în ambele grupuri de tratament (2% la pacienții tratați cu eltrombopag comparativ cu <1% pentru placebo) (vezi pct. 4.4). Pacienţii cu valori scăzute de albumină (≤35 g/l) sau cu scor MELD ≥10 prezentau un risc de 2 ori mai mare de evenimente tromboembolice, decât cei cu valori mai crescute de albumină; cei cu vârsta ≥60 ani prezentau un risc de 2 ori mai mare de evenimente tromboembolice, comparativ cu pacienții mai tineri.
Decompensare hepatică (utilizarea împreună cu interferon)
Pacienţii cu infecție VHC cronică cu ciroză pot prezenta un risc de decompensare hepatică atunci când li se administrează tratament cu interferon alfa. În două studii clinice controlate, la pacienți cu trombocitopenie cu infecție VHC, decompensarea hepatică (ascită, encefalopatie hepatică, hemoragie variceală, peritonită bacteriană spontană) a fost raportată mai frecvent în brațul de tratament cu eltrombopag (11%) decât în grupul tratat cu placebo (6%). La pacienţii cu valori scăzute de albumină (≤35 g/l) sau scor MELD ≥10 la momentul iniţial, a existat un risc de 3 ori mai mare de decompensare hepatică și o creștere a riscului de reacții adverse letale, comparativ cu cei cu boli hepatice mai puțin avansate. Eltrombopag trebuie administrat numai la astfel de pacienți după o analiză atentă a beneficiilor preconizate în comparație cu riscurile. Pacienţii cu aceste caracteristici trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne și simptome de decompensare hepatică (vezi pct. 4.4).
Hepatotoxicitate
În studiile clinice controlate în PTI cronică cu administrarea eltrombopag, s-au observant creșteri ale
valorilor plasmatice ale ALT, AST și bilirubinei (vezi pct. 4.4).
Aceste creșteri au fost, în general, ușoare, (Grad 1-2), reversibile și neînsoțite de simptome clinice care
ar indica o funcție afectată a ficatului. În cele 3 studii controlate cu placebo la adulți cu PTI cronică, 1 pacient din grupul în care s-a administrat placebo și 1 pacient din grupul în care s-a administrat eltrombopag au prezentat valori anormale de Gradul 4 la testele hepatice. În două studii controlate cu placebo la pacienți copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) cu PTI cronică, s-au raportat valori ALT ≥3 x LNVS la 4,7%, respectiv 0% din grupurile în care s-au administrat eltrombopag, respectiv placebo.
În 2 studii clinice controlate la pacienți cu HCV, au fost raportate valori ALT sau AST ≥3 x LNVS la 34%, respectiv 38% din grupurile în care s-au administrat eltrombopag, respective placebo. Cei mai mulți dintre pacienții care au administrat eltrombopag în asociere cu terapia cu peginterferon / ribavirin vor prezenta hiperbilirubinemie indirectă. Per total, s-a raportat o valoare totală a bilirubinei
≥1,5 x LNVS la 76%, respectiv 50% dintre pacienții la care s-au administrat eltrombopag, respectiv placebo.
În studiul de fază 2, cu braț unic de tratament, privind AAS refractară, cu tratament în monoterapie, au fost raportate valori ale ALT sau AST >3 x LNSV concomitent cu valori ale bilirubinei totale (indirecte) >1,5 x LNSV la 5% dintre pacienți. Valoarea bilirubinei totale >1,5 x LNSV a apărut la 14% dintre pacienți.
Trombocitopenia după întreruperea tratamentului
În 3 studii clinice controlate la pacienţi cu TIP, după întreruperea tratamentului, au fost observate scăderi tranzitorii ale numărului de trombocite până la niveluri mai mici decât cele iniţiale la 8% dintre pacienţii grupului tratat cu eltrombopag, respectiv la 8% în grupul placebo (vezi pct. 4.4).
Creşterea cantităţii de reticulină în măduva osoasă
În cadrul studiilor, niciunul dintre pacienţi nu a prezentat anomalii medulare relevante clinic sau rezultate clinice care să indice disfuncţie medulară. La un număr mic de pacienți cu TIP, tratamentul cu eltrombopag a fost întrerupt din cauza reticulinei medulare (vezi pct. 4.4).
Anomalii citogenetice
În studiul clinic de fază 2 privind AAS refractară, în care s-a administrat eltrombopag cu o doză inițială de 50 mg/zi (crescută la interval de 2 săptămâni până la o doză maximă de 150 mg/zi) (ELT112523), incidența unor noi anomalii citogenetice a fost observată la 17,1% dintre pacienții adulți [7/41 (din care 4 au prezentat modificări ale cromozomului 7)]. Timpul median în studiu până la apariția unei anomalii citogenetice a fost de 2,9 luni.
În studiul clinic de fază 2 privind AAS refractară, în care s-a administrat eltrombopag cu o doză de 150 mg/zi (cu modificări în funcție de etnie sau vârstă, conform indicațiilor) (ELT116826), incidența unor noi anomalii citogenetice a fost observată la 22,6% dintre pacienții adulți [7/31 (din care 3 au prezentat modificări ale cromozomului 7)]. Toți cei 7 pacienți au prezentat valori citogenetice normale la momentul inițial. Șase pacienți au prezentat o anomalie citogenetică în luna 3 a terapiei cu eltrombopag și un pacient a prezentat o anomalie citogenetică în luna 6.
Neoplazii hematologice
În studiul deschis, cu braț unic de tratament, privind AAS, trei (7%) pacienți au fost diagnosticați cu SMD, după tratamentul cu eltrombopag. În cele două studii în curs (ELT116826 și ELT116643), 1/28 (4%) și 1/62 (2%) pacienți au fost diagnosticați cu SMD sau LMA în fiecare studiu.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
În cazul unui supradozaj, numărul de trombocite poate creşte excesiv şi determina complicaţii trombotice/tromboembolice. În caz de supradozaj, se va lua în considerare administrarea orală a unui preparat care conţine cationi metalici precum preparate de calciu, aluminiu sau magneziu care chelează eltrombopag şi limitează astfel absorbţia. Trebuie monitorizat atent numărul de trombocite. Tratamentul cu eltrombopag trebuie reinițiat conform recomandărilor privind dozele şi modul de administrare (vezi pct. 4.2).
În studiile clinice a existat o raportare de supradozaj în care pacientul a ingerat 5 000 mg eltrombopag. Reacţiile adverse raportate au inclus erupţie cutanată uşoară, bradicardie tranzitorie, creştere a valorilor serice ale ALT şi AST şi fatigabilitate. Enzimele hepatice măsurate între Ziua 2 şi Ziua 18 după ingestie au atins valori maxime care au fost de 1,6 ori mai mari decât LSVN în cazul AST, de 3,9 ori mai mari decât LSVN în cazul ALT şi de 2,4 ori mai mari decât LSVN în cazul bilirubinei totale. Numărul de trombocite a fost de 672 000/µl în Ziua 18 după ingestie şi numărul maxim de trombocite a fost de 929 000/µl. După tratament, toate reacţiile s-au remis fără sechele.
Deoarece excreţia renală a eltrombopag nu este semnificativă şi acesta are un grad crescut de legare de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca hemodializa să fie o metodă eficace de creştere a eliminării eltrombopag.
Proprietăți farmacologice - REVOLADE 50 mg
Grupa farmacoterapeutică: alte hemostatice sistemice, codul ATC: B02BX05.
Mecanism de acţiune
Trombopoietina (TPO) este principala citokină implicată în reglarea megakariopoiezei şi a producţiei de trombocite şi este ligandul endogen pentru receptorul trombopoietinei (R-TPO). Eltrombopag interacţionează cu domeniul transmembranar al R-TPO uman şi iniţiază cascade de semnalizare similare, însă nu identice celor ale trombopoietinei endogene, inducând proliferarea şi diferenţierea din celulele progenitoare medulare.
Eficacitatea clinică şi siguranţa
Studii asupra trombocitopeniei imune (primare) (TIP)
Două studii de fază III, randomizate, dublu-orb, placebo-controlate RAISE (TRA102537) şi TRA100773B şi două studii deschise REPEAT (TRA108057) şi EXTEND (TRA105325) au evaluat siguranţa şi eficacitatea eltrombopag la pacienţi adulţi cu TIP tratată anterior. În total, eltrombopag a fost administrat unui număr de 277 de pacienţi cu TIP timp de cel puţin 6 luni şi unui număr de
202 pacienţi timp de cel puţin 1 an. Studiul de fază II, cu braț unic de tratament, TAPER (CETB115J2411), a evaluat siguranța și eficacitatea eltrombopag și capacitatea acestuia de a induce un răspuns susținut după întreruperea definitivă a tratamentului, la 105 pacienți adulți cu TIP, care au recidivat sau nu au răspuns la tratamentul de primă intenție cu corticosteroizi.
Studii dublu-orb placebo-controlate
RAISE:
197 de pacienţi cu TIP au fost randomizaţi în raport 2:1 pentru a li se administra eltrombopag (n=135) sau placebo (n=62), iar randomizarea a fost stratificată pe baza prezenţei/absenţei splenectomiei, a administrării medicaţiei TIP la momentul iniţial şi a numărului de trombocite la momentul iniţial.
Doza de eltrombopag a fost ajustată individualizat în cursul perioadei de tratament de 6 luni pe baza numărului de trombocite. Toţi pacienţii au început tratamentul cu eltrombopag 50 mg. Din Ziua 29 până la finalul tratamentului, 15 până la 28% dintre pacienţii trataţi cu eltrombopag au primit constant doze ≤25 mg şi 29 până la 53% au primit 75 mg.
În plus, pacienţii au putut să reducă progresiv medicamentele pentru TIP administrate concomitent şi să primească tratamente de urgenţă conform standardelor locale de îngrijire. Mai mult de jumătate dintre toţi pacienţii din fiecare grup de tratament au primit anterior ≥3 tratamente pentru TIP şi la 36% s-a efectuat o splenectomie în antecedente.
Valoarea mediană a numărului de trombocite la momentul iniţial a fost 16 000/µl pentru ambele grupuri de tratament şi în grupul cu eltrombopag a fost menţinută peste 50 000/µl la toate vizitele din cursul perioadei de tratament începând cu Ziua 15; comparativ, valoarea mediană a numărului de trombocite în grupul placebo s-a menţinut <30 000/µl pe durata studiului.
Un răspuns al numărului de trombocite între 50 000 şi 400 000/µl în absenţa tratamentului de urgenţă a fost obţinut de către un număr semnificativ mai mare de pacienţi din grupul tratat cu eltrombopag în timpul perioadei de tratament de 6 luni, (p <0,001) (Tabelul 7). 54% dintre pacienţii trataţi cu eltrombopag şi 13% dintre pacienţii din grupul placebo au obţinut acest nivel de răspuns după
6 săptămâni de tratament. Un răspuns trombocitar similar a fost menţinut pe durata întregului studiu,
52% şi 16% dintre pacienţi având un răspuns la finalul perioadei de 6 luni de tratament.
Tabelul 7 Rezultate secundare de eficacitate din studiul RAISE
| Eltrombopag N=135 | Placebo N=62 | |
| Principalele criterii finale secundare | ||
| Număr de săptămâni cumulate cu număr de trombocite≥50 000-400 000/µl, medie (DS) | 11,3 (9,46) | 2,4 (5,95) |
| Pacienţi cu ≥75% dintre evaluări în limitele valorilor ţintă(50 000-400 000/µl), n (%)Valoare p a | 51 (38) | 4 (7) |
| <0,001 | ||
| Pacienţi cu hemoragie (Gradele 1-4 OMS) în orice moment timp de 6 luni, n (%)Valoare p a | 106 (79) | 56 (93) |
| 0,012 | ||
| Pacienţi cu hemoragie (Gradele 2-4 OMS) în orice moment timp de 6 luni, n (%)Valoare p a | 44 (33) | 32 (53) |
| 0,002 | ||
| Necesită tratament de urgenţă, n (%) Valoare p a | 24 (18) | 25 (40) |
| 0,001 | ||
| Pacienţi care primesc tratament pentru TIP la momentul iniţial (n) | 63 | 31 |
| Pacienţi la care s-a încercat reducerea/întreruperea tratamentului iniţial, n (%)bValoare p a | 37 (59) | 10 (32) |
| 0,016 | ||
| a Model de regresie logistică ajustat pentru variabilele de stratificare a randomizării.b 21 din cei 63 (33%) pacienţi trataţi cu eltrombopag care primeau medicamente pentru TIP la momentul iniţial au întrerupt definitiv medicamentele pentru TIP iniţială. | ||
La momentul iniţial, peste 70% dintre pacienţii cu TIP din fiecare grup de tratament au raportat hemoragii (Gradele 1-4 OMS), respectiv peste 20% au raportat hemoragie semnificativă (Gradele 2-4 OMS). Procentul de pacienţi trataţi cu eltrombopag care au avut hemoragii (Gradele 1-4) şi hemoragie semnificativă clinic (Gradele 2-4) a scăzut faţă de momentul iniţial cu aproximativ 50% din Ziua 15 până la finalul tratamentului, în timpul perioadei de tratament de 6 luni.
TRA100773B:
Obiectivul final principal de eficacitate a fost procentul de pacienţi care au răspuns la medicament, definit drept pacienţii cu TIP care au avut o creştere a numărului de trombocite la ≥50 000/µl în
Ziua 43 de la valoarea iniţială <30 000/µl; pacienţii care s-au retras prematur din cauza unui număr de trombocite >200 000/µl au fost consideraţi pacienţi respondenţi, iar cei care au întrerupt tratamentul pentru orice alt motiv au fost consideraţi pacienţi non-respondenţi indiferent de numărul de trombocite. Un număr total de 114 pacienţi cu TIP tratată anterior a fost randomizat în raport 2:1 la eltrombopag (n=76) sau placebo (n=38) (Tabelul 8).
Tabelul 8 Rezultate de eficacitate din studiul TRA100773B
| Eltrombopag N=76 | Placebo N=38 | |
| Cele mai importante citerii finale principale | ||
| Eligibili pentru analiza de eficacitate, n | 73 | 37 |
| Pacienţi cu număr de trombocite ≥50 000/µl după o administrare cu durata de până la 42 zile (comparativ cu un număr iniţial <30 000/µl), n (%)Valoare pa | 43 (59) | 6 (16) |
| <0,001 | ||
| Principalele criterii finale secundare | ||
| Pacienţi cu evaluare a hemoragiilor în Ziua 43, n | 51 | 30 |
| Hemoragie (Gradul 1-4 OMS), n (%)Valoare pa | 20 (39) | 18 (60) |
| 0,029 | ||
| a Model de regresie logistică ajustat pentru variabilele de stratificare a randomizării. | ||
În ambele studii, RAISE şi TRA100773B, răspunsul la eltrombopag comparativ cu placebo a fost similar indiferent de utilizarea medicamentului pentru TIP, prezenţa/absenţa splenectomiei şi valoarea iniţială a numărului de trombocite (≤15 000/µl, >15 000/µl) la randomizare.
În studiile RAISE şi TRA100773B, în subgrupul de pacienţi cu TIP cu o valoare iniţială a numărului de trombocite ≤15 000/µl, valorile mediane ale numărului de trombocite nu au atins nivelul ţintă (>50 000/µl), deşi în cazul ambelor studii clinice 43% din aceşti pacienţi trataţi cu eltrombopag au răspuns la medicament după 6 săptămâni de tratament. În plus, în studiul RAISE, 42% din pacienţii cu o valoare iniţială a numărului de trombocite ≤15 000/µl trataţi cu eltrombopag au răspuns la medicament la sfârşitul perioadei de 6 luni de tratament. 42 până la 60% dintre pacienţii din studiul RAISE trataţi cu eltrombopag au primit 75 mg din Ziua 29 până la finalul tratamentului.
Studii deschise, necontrolate
REPEAT (TRA108057):
Acest studiu deschis, cu doze repetate (3 cicluri de 6 săptămâni de tratament, urmate de 4 săptămâni fără tratament) a evidenţiat că administrarea episodică a mai multor cicluri de tratament cu eltrombopag nu a determinat dispariţia răspunsului.
EXTEND (TRA105325):
Eltrombopag a fost administrat unui număr de 302 pacienţi cu TIP în această extensie deschisă a studiului, 218 pacienţi au finalizat un an de tratament, 180 au finalizat 2 ani de tratament, 107 au finalizat 3 ani de tratament, 75 au finalizat 4 ani de tratament, 34 au finalizat 5 ani de tratament și 18 au finalizat 6 ani de tratament. Valoarea mediană a numărului de trombocite la momentul iniţial a fost de 19 000/µl înainte de administrarea eltrombopag. Valoarea mediană a numărului de trombocite la 1, 2, 3, 4, 5, 6 și 7 ani de studiu a fost de 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/µl, 64 000/µl, 75 000/µl,
119 000/µl și respectiv 76 000/µl.
TAPER (CETB115J2411):
Acesta a fost un studiu de fază II, cu braț unic de tratament, care a inclus pacienți cu TIP, tratați cu eltrombopag după eșecul tratamentului de primă intenție cu corticosteroizi, indiferent de timpul trecut de la diagnosticare. În studiu a fost înrolat un total de 105 pacienți care au început administrarea tratamentului cu eltrombopag cu 50 mg o dată pe zi (25 mg o dată pe zi pentru pacienții originari din Asia de Est/Sud-Est). Doza de eltrombopag a fost ajustată în perioada de tratament pe baza numărului de trombocite, cu scopul de a atinge un număr de trombocite de ≥100 000/ul.
Dintre cei 105 pacienți care au fost înscriși în studiu și cărora li s-a administrat cel puțin o doză de eltrombopag, 69 pacienți (65,7%) au finalizat tratamentul și 36 pacienți (34,3%) au întrerupt tratamentul definitiv și prematur.
Analiza răspunsului susținut în perioadele în care nu s-a administrat tratament
Obiectivul final principal a fost proporția de pacienți cu răspuns susținut în perioadele în care nu s-a administrat tratament până în Luna 12. Pacienții care au atins un număr de trombocite ≥100 000/µl și au menținut numărul de trombocite în jurul valorii de 100 000/µl timp de 2 luni (niciun număr de trombocite sub 70 000/µl) au fost eligibili pentru scăderea dozei de eltrombopag și întreruperea definitivă a tratamentului. Pentru a se considera că s-a obținut un răspuns susținut în perioadele în care nu s-a administrat tratament, un pacient a trebuit să mențină numărul de trombocite ≥30 000/µl, în absența evenimentelor hemoragice sau a utilizării terapiei de salvare, atât în timpul perioadei de scădere a dozei, cât și după întreruperea tratamentului până în Luna 12.
Durata scăderii dozei a fost individualizată în funcție de doza inițială și de răspunsul pacientului. Programul de scădere a dozei a recomandat scăderi ale dozelor de 25 mg la fiecare 2 săptămâni dacă numărul de trombocite a fost stabil. După ce doza zilnică a fost redusă la 25 mg timp de 2 săptămâni, doza de 25 mg a fost apoi administrată din două în două zile, timp de 2 săptămâni, până la întreruperea tratamentului. Scăderea a fost făcută în trepte mai mici de 12,5 mg la fiecare a doua săptămână pentru pacienții de origine din Asia de Est/Sud-Est. Dacă a avut loc o recidivă (definită ca număr de trombocite <30 000/µl), pacienților li s-a oferit o nouă schemă de tratament de eltrombopag la doza inițială corespunzătoare.
Optzeci și nouă de pacienți (84,8%) au obținut un răspuns complet (număr de trombocite ≥100 000/µl) (Pas 1, Tabelul 9) și 65 pacienți (61,9%) au menținut răspunsul complet timp de cel puțin 2 luni, fără număr de trombocite sub 70 000/µl (Pas 2, Tabelul 9). La patruzeci și patru de pacienți (41,9%) s-a putut scădea doza de eltrombopag până la întreruperea tratamentului, menținând în același timp numărul de trombocite ≥30 000/µl în absența evenimentelor hemoragice sau utilizării terapiei de salvare (Pas 3, Tabelul 9).
Studiul a atins obiectivul final principal, demonstrând că eltrombopag a fost capabil să inducă un răspuns susținut în perioadele în care nu s-a administrat tratament, în absența evenimentelor hemoragice sau a utilizării terapiei de salvare, până în Luna 12 la 32 dintre cei 105 pacienți înscriși (30,5%; p<0,0001; IÎ 95%: 21,9, 40,2) (Pas 4, Tabelul 9). Până în Luna 24, 20 dintre cei 105 pacienți înscriși (19,0%; IÎ 95%: 12,0, 27,9) au menținut un răspuns susținut în absența evenimentelor hemoragice sau a utilizării terapiei de salvare (Pas 5, Tabelul 9).
Durata mediană a răspunsului susținut după întreruperea definitivă a tratamentului până la Luna 12 a fost de 33,3 săptămâni (min-max: 4-51), iar durata mediană a răspunsului susținut după întreruperea definitivă a tratamentului până la Luna 24 a fost de 88,6 săptămâni (min-max: 57-107).
După scăderea dozei și întreruperea tratamentului cu eltrombopag, 12 pacienți au avut o pierdere a răspunsului, 8 dintre ei au reluat administrarea eltrombopag și 7 au avut un răspuns de recuperare.
Pe parcursul celor 2 ani de monitorizare, 6 din 105 pacienți (5,7%) au prezentat evenimente tromboembolice, dintre care 3 pacienți (2,9%) au prezentat tromboză venoasă profundă, 1 pacient (1,0%) a prezentat tromboză venoasă superficială, 1 pacient (1,0%) a prezentat tromboză de sinus cavernos, 1 pacient (1,0%) a suferit un accident vascular cerebral și 1 pacient (1,0%) a suferit embolie pulmonară. Dintre cei 6 pacienți, 4 pacienți au prezentat evenimente tromboembolice care au fost raportate la gradul 3 sau mai mult de gradul 3, iar 4 pacienți au prezentat evenimente tromboembolice care au fost raportate ca fiind grave. Nu au fost raportate cazuri letale.
Douăzeci din 105 pacienți (19,0%) au prezentat evenimente hemoragice ușoare până la severe la administrarea tratamentului înainte de începerea scăderii dozei. Cinci din 65 pacienți (7,7%) care au început scăderea dozei au prezentat evenimente hemoragice ușoare până la moderate în timpul scăderii dozei. Nu a avut loc niciun eveniment hemoragic sever în timpul scăderii dozei. Doi din 44 pacienți (4,5%) care au scăzut doza de eltrombopag au prezentat evenimente hemoragice ușoare până la moderate după întreruperea definitivă a tratamentului până în Luna 12. În această perioadă nu a avut loc niciun eveniment hemoragic sever. Niciunul dintre pacienții care au întrerupt definitiv tratamentul cu eltrombopag și care au intrat în al doilea an de urmărire nu a prezentat evenimente hemoragice în al doilea an. Au fost raportate două evenimente fatale de hemoragie intracraniană în timpul celor 2 ani de monitorizare. Ambele evenimente au avut loc în timpul tratamentului, nu în contextul scăderii dozei. Evenimentele nu au fost considerate a fi legate de tratamentul de studiu.
Analiza generală a siguranței este în concordanță cu datele raportate anterior, iar evaluarea raportului
beneficiu- risc a rămas neschimbată pentru utilizarea eltrombopag la pacienții cu TIP.
Tabelul 9 Proporția de pacienți cu răspuns susținut în perioadele în care nu s-a administrat
tratament până în Luna 12 și la Luna 24 (set complet de analiză) în TAPER
| Toți paciențiiN=105 | Testare ipoteză | |||
| n (%) | IÎ 95% | valoarep | RespingereH0 | |
| Pas 1: Pacienți care au atins un număr de trombocite≥100 000/µl cel puțin o dată | 89 (84,8) | (76,4, 91,0) | ||
| Pas 2: Pacienți care au menținut un număr stabil de trombocitetimp de 2 luni după ce au atins 100 000/µl (fără valori<70 000/µl) | 65 (61,9) | (51,9, 71,2) | ||
| Pas 3: Pacienți la care s-a putut scădea doza de eltrombopag până la întreruperea definitivă a tratamentului, menținând un număr de trombocite ≥30 000/µl în absența evenimentelor de natură hemoragică sau utilizării oricăreiterapii de salvare | 44 (41,9) | (32,3, 51,9) | ||
| Pas 4: Pacienți cu răspuns susținut în perioada în care nu s-a administrat tratament până în Luna 12, cu un număr de trombocite menținut la ≥30 000/µl în absența evenimentelor de natură hemoragică sau utilizării oricăreiterapii de salvare | 32 (30,5) | (21,9, 40,2) | <0,0001* | Da |
| Pas 5: Pacienți cu răspuns susținut în perioada în care nu s-a administrat tratament din Luna 12 până în Luna 24, menținând un număr de trombocite ≥30 000/µl în absența evenimentelor de natură hemoragică sau utilizării oricăreiterapii de salvare | 20 (19,0) | (12,0, 27,9) | ||
N: Numărul total de pacienți din grupa de tratament. Acesta este un numitor pentru calculul procentajului (%). n: Număr de pacienți în categoria corespunzătoare.
IÎ 95% pentru distribuția frecvenței a fost calculat folosind metoda exactă Clopper-Pearson. Testul Clopper-Pearson a fost
utilizat pentru testare indiferent dacă proporția respondenților a fost >15%. Sunt raportate IÎ și valori p.
* Indică semnificație statistică (unilaterală) la nivelul 0,05.
Rezultate privind răspunsul la analiza tratamentului în funcție de timpul trecut de la diagnosticarea TIP A fost efectuată o analiză ad-hoc la n=105 pacienți în funcție de timpul trecut de la diagnosticarea TIP, pentru a evalua răspunsul la eltrombopag la patru categorii diferite a TIP în funcție de timpul trecut de la diagnosticare (TIP nou diagnosticată <3 luni, TIP persistentă 3 - <6 luni, TIP persistentă 6 - ≤12 luni și TIP cronică >12 luni). 49% dintre pacienți (n=51) au avut un diagnostic TIP de <3 luni, 20% (n=21) de 3 la <6 luni, 17% (n=18) de 6 la ≤12 luni și 14% (n=15) de >12 luni.
Până la data centralizării (22 octombrie 2021), pacienții au fost expuși la eltrombopag pentru o perioadă mediană (Q1-Q3) de 6,2 luni (2,3-12,0 luni). Numărul median de trombocite (Q1-Q3) la momentul inițial a fost de 16 000/ul (7 800-28 000/ul).
Răspunsul numărului de trombocite, definit ca număr de trombocite ≥50 000/ul cel puțin o dată până în Săptămâna 9, fără terapie de salvare, a fost atins la 84% (IÎ 95%: 71% la 93%) dintre pacienții nou diagnosticați cu TIP, 91% (IÎ 95%: 70% la 99%) și 94% (IÎ 95%: 73% la 100%) dintre pacienții cu TIP persistentă (și anume, cu diagnostic TIP de 3 la <6 luni, respectiv 6 la ≤12 luni) și la 87% (IÎ 95%: 60% la 98%) dintre pacienții cu TIP cronică.
Rata răspunsului complet, definit ca număr de trombocite ≥100 000/ul cel puțin o dată până în Săptămâna 9, fără terapie de salvare, a fost de 75% (IÎ 95%: 60% la 86%) dintre pacienții nou diagnosticați cu TIP, 76% (IÎ 95%: 53% la 92%) și 72% (IÎ 95%: 47% la 90%) dintre pacienții cu TIP
persistentă (diagnostic ITP de 3 la <6 luni, respectiv 6 la ≤12 luni) și 87% (IÎ 95%: 60% la 98%) dintre
pacienții cu TIP cronică.
Rata răspunsului durabil, definit ca număr de trombocite ≥50 000/ul la cel puțin 6 din 8 evaluări consecutive, fără terapie de salvare, în primele 6 luni în studiu, a fost de 71% (IÎ 95%: 56% la 83%) dintre pacienții nou diagnosticați cu TIP, 81% (IÎ 95%: 58% la 95%) și 72% (IÎ 95%: 47% la 90,3%) dintre pacienții cu TIP persistentă (diagnostic TIP de 3 la <6 luni, respectiv 6 la ≤12 luni) și 80%
(IÎ 95%: 52% la 96%) dintre pacienții cu TIP cronică.
La evaluarea conform Scalei sangerarilor a OMS, procentajul de pacienți cu TIP nou diagnosticată și persistentă, fără hemoragie, în Săptămâna 4, a variat între 88% și 95% comparativ cu 37% și 57% la momentul inițial. Pentru pacienții cu TIP cronică, procentajul a fost de 93% comparativ cu 73% la momentul inițial.
Siguranța eltrombopag a fost consistentă în toate categoriile TIP și în concordanță cu profilul cunoscut de siguranță.
Nu au fost efectuate studii clinice în care să se compare eltrombopag cu alte opțiuni de tratament (de exemplu, splenectomie). Trebuie avută în vedere siguranța pe termen lung a eltrombopag înainte de inițierea terapiei.
Copii și adolescenți (cu vârsta de 1 până la 17 ani)
Siguranța și eficacitatea eltrombopag la pacienții copii și adolescenți au fost investigate în două studii.
TRA115450 (PETIT2):
Obiectivul final principal a fost un răspuns susținut, definit ca proporția de pacienți cărora li s-a administrat eltrombopag, comparativ cu placebo, care au obținut un număr de trombocite ≥50 000/µl timp de minimum 6 din 8 săptămâni (în absența terapiei de salvare), între săptămânile 5 - 12 în perioada de randomizare, în regim dublu-orb. Pacienții au fost diagnosticați cu TIP cronică de minimum 1 an și au fost refractari sau au prezentat o recidivă după minimum o terapie anterioară pentru TIP sau nu au putut să continue administrarea altor tratamente pentru TIP din motive medicale și au prezentat un număr de trombocite <30 000/µl. Nouzeci și doi de pacienți au fost randomizați în trei cohorte după vârstă (2:1) pentru a li se administra eltrombopag (n=63) sau placebo (n=29). Doza de eltrombopag a putut fi ajustată în funcție de numărul individual de trombocite.
Per total, o proporție semnificativ mai mare dintre pacienții cărora li s-a administrat eltrombopag (40%) comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (3%) a atins obiectivul final principal (raportul cotelor: 18,0 [IÎ 95%: 2,3, 140,9] p <0,001) care a fost similar în toate cohortele pe vârste (Tabelul 10).
Tabelul 10 Ratele răspunsului susținut al numărului de trombocite pe cohorte după categoriile de vârstă la pacienții copii și adolescenți cu TIP cronică
| Eltrombopag n/N (%)[IÎ 95%] | Placebo n/N (%)[IÎ 95%] | |
| Cohorta 1 (12-17 ani) | 9/23 (39%) | 1/10 (10%) |
| [20%, 61%] | [0%, 45%] | |
| Cohorta 2 (6-11 ani) | 11/26 (42%) | 0/13 (0%) |
| [23%, 63%] | [Nu se aplică.] | |
| Cohorta 3 (1-5 ani) | 5/14 (36%) | 0/6 (0%) |
| [13%, 65%] | [Nu se aplică.] |
Din punct de vedere statistic, mai puțini pacienți cărora li s-a administrat eltrombopag au necesitat tratament de salvare în perioada de randomizare comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (19% [12/63] comparativ cu 24% [7/29], p=0,032).
La momentul inițial, 71% dintre pacienții din grupul în care s-a administrat eltrombopag și 69% dintre
pacienții din grupul în care s-a administrat placebo au raportat o hemoragie de orice tip (gradele OMS 1-4). În săptămâna 12, proporția de pacienți cărora li s-a administrat eltrombopag care au
raportat o hemoragie de orice tip a scăzut la jumătate față de numărul inițial (36%). Prin comparație, în săptămâna 12, 55% dintre pacienții din grupul în care s-a administrat placebo au raportat orice tip de hemoragie.
Pacienților li s-a permis să reducă sau să întrerupă tratamentul inițial pentru TIP numai pe durata etapei deschise a studiului și 53% (8/15) dintre pacienți au putut reduce (n=1) sau întrerupe (n=7) tratamentul inițial pentru TIP, în principal corticosteroizi, fără a necesita terapie de salvare.
TRA108062 (PETIT):
Obiectivul final principal a fost proporția de pacienți care au atins un număr de trombocite ≥50 000/µl cel puțin o dată între săptămânile 1 și 6 din perioada de randomizare. Pacienții au fost diagnosticați cu TIP timp de minimum 6 luni și au fost refractari sau au prezentat o recidivă la cel puțin o terapie anterioară pentru TIP, cu un număr de trombocite de <30 000/µl (n=67). În perioada de randomizare a studiului, pacienții au fost randomizați în trei cohorte în funcție de vârstă (2:1) pentru a li se administra eltrombopag (n=45) sau placebo (n=22). Doza de eltrombopag a putut fi ajustată în funcție de numărul individual de trombocite.
Per total, o proporție semnificativ mai mare dintre pacienții cărora li s-a administrat eltrombopag (62%) comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (32%) a atins obiectivul final principal (raportul cotelor: 4,3 [IÎ 95%: 1,4, 13,3] p=0,011).
Răspunsul susținut a fost observat la 50% dintre repondenții inițiali pe parcursul a 20 din 24 săptămâni
din studiul PETIT 2 și al 15 din 24 săptămâni din studiul PETIT.
Studii asupra trombocitopeniei asociate hepatitei C cronice
Eficacitatea și siguranța administrării eltrombopag în tratamentul trombocitopeniei la pacienţi cu infecţie cu VHC au fost evaluate în două studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate. Studiul ENABLE 1a utilizat peginterferon alfa-2a şi ribavirină pentru tratamentul antiviral iar studiul ENABLE 2 a utilizat peginterferon alfa-2b şi ribavirină. Pacienţilor nu li s-au administrat medicamente antivirale cu acțiune directă. În ambele studii, pacienții cu un număr de trombocite de
<75 000/µl au fost înrolaţi şi stratificaţi în funcţie de numărul de trombocite (<50 000/µl și ≥50 000/µl la <75 000/µl) de ARN VHC la screening (<800 000 UI/ml și ≥800 000 UI/ml) și de genotipul HCV (genotip 2/3, şi genotip 1/4/6).
Caracteristicile inițiale ale bolii au fost similare în ambele studii și au fost în concordanță cu grupul de pacienţi cu ciroză hepatică compensată şi infecție VHC. Majoritatea pacienţilor aveau VHC genotip 1 (64%) și aveau fibroză în punți/ciroză. Treizeci şi unu la sută dintre pacienţi fuseseră trataţi cu terapii anterioare pentru VHC, în principal cu interferon pegylat plus ribavirină. Valoarea mediană a numărului de trombocite la momentul inițial a fost de 59 500/µl în ambele grupuri de tratament: 0,8%, 28% și 72% dintre pacienții recrutați au avut numărul de trombocite <20 000/µl, <50 000/μl și respectiv ≥50 000/µl.
Studiile au constat din două faze - o fază de pre-tratament antiviral și o fază de tratament antiviral. În faza de pre-tratament antiviral, pacienții au primit eltrombopag în regim deschis pentru creșterea numărului de trombocite la ≥90 000/µl pentru studiul ENABLE 1 și ≥100 000/µl pentru ENABLE 2. Durată mediană de timp până la atingerea numărului de trombocite țintă ≥90 000/µl (ENABLE 1) sau
≥100 000/µl (ENABLE 2) a fost de 2 săptămâni.
Obiectivul final principal de eficacitate pentru ambele studii a fost răspunsul virusologic susţinut (RVS), definit ca procentul de pacienţi fără ARN-VHC detectabil la 24 săptămâni de la încheierea perioadei planificate de tratament.
In ambele studii asupra infecției VHC, o proporție semnificativ mai mare de pacienți tratați cu eltrombopag (n=201, 21%) a atins RVS, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (n=65, 13%) (vezi Tabelul 11). Îmbunătățirea procentului de pacienţi care a obţinut RVS a fost similară în toate subgrupurile din straturile randomizate (numărul de trombocite la momentul inițial (<50 000 vs
>50 000), încărcătura virală (<800 000 UI/ml, comparativ cu ≥800 000 UI/ml) și genotipul (2/3 vs
1/4/6)).
Tabelul 11 Răspunsul virusologic la pacienţi cu infecție VHC în studiile ENABLE 1 şi
ENABLE 2
| Date cumulate | ENABLE 1a | ENABLE 2b | ||||
| Pacienţi care obţin numărul ţintă de trombocite și la care se iniţiază terapia antivirală c | 1 439/1 520 (95%) | 680/715 (95%) | 759/805 (94%) | |||
| Eltrombopag | Placebo | Eltrombopag | Placebo | Eltrombopag | Placebo | |
| Numărul total depacienţi care intră înFaza de Tratament Antiviral | n=956 | n=485 | n=450 | n=232 | n=506 | n=253 |
| % de pacienţi care obţin răspuns virusologic | ||||||
| RVS global d | 21 | 13 | 23 | 14 | 19 | 13 |
| Genotipul ARN VHC | ||||||
| Genotip 2/3 | 35 | 25 | 35 | 24 | 34 | 25 |
| Genotip 1/4/6e | 15 | 8 | 18 | 10 | 13 | 7 |
| Niveluri de albuminăf | ||||||
| ≤35 g/l | 11 | 8 | ||||
| >35 g/l | 25 | 16 | ||||
| Scorul MELDf | ||||||
| >10 | 18 | 10 | ||||
| ≤10 | 23 | 17 | ||||
| a Eltrombopag administrat în asociere cu peginterferon alfa-2a (180 mcg o dată pe săptămână timp de 48 de săptămâni pentru genotipurile 1/4/6; 24 de săptămâni pentru genotipul 2/3) plus ribavirină (între 800 şi 1 200 mg zilnic în două prize, pe cale orală)b Eltrombopag administrat în asociere cu peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg o dată pe săptămână timp de 48 de săptămâni pentru genotipurile 1/4/6; 24 de săptămâni pentru genotipul 2/3) plus ribavirină (între 800 şi 1 400 mg, pe cale orală, în două prize)c Numărul ţintă de trombocite a fost ≥90 000/µl pentru ENABLE 1 şi ≥100 000/µl pentru ENABLE 2. În ENABLE 1, 682 pacienţi au fost randomizaţi în faza de tratament antiviral; cu toate acestea, 2 pacienți şi-au retras ulterior consimţământul înainte de a li se administra terapia antivirală.d Valoarea p <0,05 pentru eltrombopag comparativ cu placeboe 64% dintre pacienții care au participat la studiile ENABLE 1 şi ENABLE 2 aveau genotipul 1f Analize post-hoc | ||||||
Alte constatări secundare ale studiilor au inclus următoarele: semnificativ mai puţini pacienţi trataţi cu eltrombopag au întrerupt prematur terapia antivirală, comparativ cu placebo (45% vs 60%, p<0,0001). Un procent mai mare de pacienţi trataţi cu eltrombopag nu au necesitat nicio scădere a dozei antivirale, comparativ cu placebo (45% versus 27%). Tratamentul cu eltrombopag a întârziat și a redus numărul de scăderi a dozelor de peginterferon.
Copii și adolescenți
Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu eltrombopag la toate subgrupele de copii și adolescenți în trombocitopenie (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
Anemia aplastică severă
Eltrombopag a fost studiat în cadrul unui studiu deschis, monocentric, cu braț unic de tratament, la 43 pacienți cu AAS, cu trombocitopenie refractară după minimum o terapie imunosupresoare anterioară (TIS) și cu număr al trombocitelor ≤30 000/µl.
S-a considerat că cei mai mulți dintre pacienți, 33 (77%), au prezentat „boală refractară primară”, definită ca absența oricărui răspuns adecvat anterior la TIS pentru orice tip de celule sanguine. Restul de 10 pacienți au prezentat un răspuns trombocitar insuficient la terapiile anterioare. La toți cei
10 pacienți s-au administrat minimum 2 scheme anterioare TIS, iar la 50% s-au administrat minimum 3 scheme anterioare TIS. Au fost excluși pacienții diagnosticați cu anemia Fanconi, cu infecție care nu a răspuns la terapia adecvată și cei cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă cu dimensiunea clonelor de neutrofile de ≥50%.
La momentul inițial, numărul median al trombocitelor a fost de 20 000/µl, valoarea hemoglobinei a fost de 8,4 g/dl, NAN (numărul absolut de neutrofile) a fost de 0,58 x 109/l și numărul absolut de reticulocite a fost de 24,3 x109/l. Optzeci și șase de procente dintre pacienți au fost dependenți de transfuzii cu masă eritrocitară, iar 91% au fost dependenți de transfuzii cu masă trombocitară. Cei mai mulți dintre pacienți (84%) primiseră minimum 2 tratamente imunosupresoare anterioare. Trei pacienți au prezentat anomalii citogenetice la momentul inițial.
Obiectivul final principal a fost răspunsul hematologic evaluat după 12 luni de tratament cu eltrombopag. Răspunsul hematologic a fost definit ca întrunirea unuia sau mai multora dintre următoarele criterii: 1) creșterea numărului de trombocite cu 20 000/µl peste valoarea inițială sau număr stabil de trombocite, fără dependență de transfuzii timp de minimum 8 săptămâni; 2) creșterea nivelului hemoglobinei cu >1,5 g/dl sau reducerea cu ≥4 unități a transfuziilor cu masă eritrocitară timp de 8 săptămâni consecutive; 3) creștere a numărului absolut de neutrofile cu 100% sau o creștere a NAN >0,5 x 109/l.
Rata de răspuns hematologic a fost de 40% (17/43 pacienți; IÎ 95% 25, 56), cele mai multe au fost răspunsuri la nivelul unui singure linii celulare (13/17, 76%) în timp ce, în săptămâna 12, au existat 3 răspunsuri la nivelul a două linii celulare și 1 răspuns la nivelul a trei linii celulare. Administrarea eltrombopag a fost întreruptă după 16 săptămâni dacă nu a fost observat niciun răspuns hematologic
sau independența de transfuzii. Pacienții care au răspuns au continuat terapia într-o fază de prelungire a studiului. Un total de 14 pacienți au intrat în faza de prelungire a studiului. Nouă dintre acești pacienți au obținut un răspuns la nivelul mai multor linii celulare, 4 dintre cei 9 au continuat tratamentul și 5 au redus treptat tratamentul cu eltrombopag și au menținut răspunsul (urmărire mediană: 20,6 luni, interval: 5,7 la 22,5 luni). Restul de 5 pacienți au întrerupt tratamentul, trei din cauza recidivei la vizita din luna 3 a fazei de prelungire.
În timpul tratamentului cu eltrombopag 59% (23/39) dintre pacienți au devenit independenți de transfuziile cu masă trombocitară (28 zile fără transfuzii cu masă trombocitară) și 27% (10/37) au devenit independenți de transfuziile cu masă eritrocitară (56 zile fără transfuzii cu masă eritrocitară). Cea mai lungă perioadă fără transfuzii cu masă trombocitară la pacienții care nu au răspuns la tratament a fost de 27 zile (mediană). Cea mai lungă perioadă fără transfuzii cu masă trombocitară la pacienții care au răspuns la tratament a fost de 287 zile (mediană). Cea mai lungă perioadă fără transfuzii cu masă eritrocitară la pacienții care nu au răspuns la tratament a fost de 29 zile (mediană). Cea mai lungă perioadă fără transfuzii cu masă eritrocitară la pacienții care au răspuns la tratament a fost de 266 zile (mediană).
Peste 50% dintre pacienții care au răspuns la tratament, care erau dependenți de transfuzii la momentul inițial, au prezentat o reducere >80% a necesarului de transfuzii cu masă trombocitară și masă eritrocitară comparativ cu momentul inițial.
Rezultatele preliminare ale unui studiu de susținere (Study ELT116826), un studiu în curs, nerandomizat, de fază II, cu braț unic de tratament, deschis, la pacienți refractari cu AAS, au fost conforme. Datele sunt limitate la 21 din 60 pacienți programați, cu răspunsuri hematologice raportate la 52% dintre pacienți în 6 luni. Răspunsurile la nivelul mai multor linii celulare au fost raportate la 45% dintre pacienți.
Copii și adolescenți
Eficacitatea eltrombopag administrat pe cale orală la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani, cu AAS refractară/recidivantă (cohorta A; n=14) sau la pacienții cărora nu li s-a administrat anterior tratament (cohorta B; n=37), este evaluată într-un studiu deschis, necontrolat, cu creșterea dozei (N total=51) (studiul CETB115E2201) (vezi și pct. 4.2). Cohorta A a inclus 14 pacienți cu AAS refractară (6 pacienți) sau recidivantă (8 pacienți) Acești 14 pacienți au administrat una dintre cele două scheme de tratament: 1) eltrombopag plus globulină anti-timocite de cal (hATG)/ciclosporină A (CsA) sau 2) eltrombopag plus CsA. În cohorta B, 37 pacienți cu AAS, netratați anterior cu IST, au fost tratați cu hATG și CsA în asociere cu eltrombopag. Durata tratamentului a fost de 26 săptămâni, cu o perioadă suplimentară de urmărire de 52 săptămâni.
Dozele iniţiale de eltrombopag au fost de 25 mg pe zi la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 1 şi <6 ani şi de 50 mg pe zi la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi <18 ani, indiferent de etnie. Creşterile dozei intra-pacient au fost permise la fiecare 2 săptămâni până când pacientul fie a atins numărul ţintă de trombocite, fie a atins doza maximă (150 mg), oricare dintre aceste situații a survenit prima.
Obiectivul principal a fost caracterizarea farmacocineticii eltrombopag la cea mai mare doză individuală la starea de echilibru (vezi pct. 5.2). Obiectivele secundare de eficacitate au fost evaluarea ratei generale de răspuns (RGR) şi a ratei de răspuns plachetar (RRP) şi evaluarea independenţei de transfuziile de trombocite şi hematii.
RGR a fost definită ca proporţia de pacienţi care au avut fie un răspuns complet (RC), fie un răspuns parţial (RP). RC a fost definit ca îndeplinind criteriile de independență de transfuzia de trombocite şi hematii, valoarea hemoglobinei normale ajustată în funcţie de vârstă, numărul de trombocite
>100 x 109/l şi numărul absolut de neutrofile >1,5 x 109/l. RP a fost definit ca îndeplinind cel puţin două sau mai multe dintre următoarele criterii: numărul absolut de reticulocite >30 x 109/l, numărul de trombocite >30 x 109/l, numărul absolut de neutrofile >0,5 x 109/l peste valoarea iniţială, cu independenţa de transfuzie timp de cel puţin 28 zile pentru transfuzia de trombocite şi 56 zile pentru transfuzia de hematii (RBC). RRP a fost, de asemenea, definită ca proporţia pacienţilor care au avut fie un răspuns complet (RC), fie un răspuns parţial (RP). RC a fost definit ca îndeplinind criteriile număr de trombocite >100 x 109/l. RP a fost definit ca număr de trombocite >30 x 109/l.
Vârsta mediană a populaţiei generale a fost de 10 ani (interval: 2 până la 17 ani), 54,9% dintre pacienţi au fost bărbaţi şi 58,8% dintre pacienţi au fost caucazieni. Indicele median al masei corporale (IMC) a fost de 17,9 kg/m2. Au fost 12 pacienţi cu vârsta <6 ani şi 39 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
<18 ani.
RGR a fost de 19,6% în Săptămâna 12, 52,9% în Săptămâna 26, 45,1% în Săptămâna 52 și 45,1% în Săptămâna 78 pentru toți pacienții. RGR a fost, în general, mai mare în Cohorta A decât în Cohorta B (de exemplu, 71,4% faţă de 45,9% în Săptămâna 26). RRP a fost de 47,1% în Săptămâna 12, 56,9% în
Săptămâna 26, 51,0% în Săptămâna 52 și 49,0% în Săptămâna 78.
Douăzeci şi opt (7 pacienţi din Cohorta A şi 21 pacienţi din Cohorta B) din cei 42 pacienţi care erau dependenţi de transfuziile de hematii la momentul iniţial au obţinut independenţa de transfuzii timp de cel puţin 56 zile în timpul studiului. Începând cu data centralizării datelor (22 aprilie 2022), mediana celei mai lungi perioade fără transfuzii de hematii a fost de 264 zile pentru 34 pacienți (interval: 58 până la 1 074 zile), 321 zile (interval: 185 până la 860 zile) pentru Cohorta A și 259 zile (interval: 58 până la 1 074) pentru Cohorta B. Treizeci şi trei (8 pacienţi din Cohorta A şi 25 pacienţi din
Cohorta B) din cei 43 pacienţi care erau dependenţi de transfuzii de trombocite la momentul iniţial au obţinut independenţa de transfuzie timp de cel puţin 28 zile în timpul studiului. Începând cu data
centralizării datelor, mediana celei mai lungi perioade fără transfuzii de trombocite a fost de 263 zile (interval: 34 până la 1 067 zile) pentru 40 pacienți, 268 zile (interval: 36 până la 860 zile) pentru Cohorta A și 250 zile (interval: 34 până la 1 067 zile) pentru Cohorta B.
Rezultatele privind siguranţa au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al eltrombopag
(vezi pct. 4.8).
Rezultatele privind eficacitatea nu au fost suficiente pentru a concluziona cu privire la eficacitatea
eltrombopag la pacienţii copii şi adolescenţi cu AAS.
Farmacocinetică
Datele privind concentraţia plasmatică a eltrombopag în funcţie de timp, colectate de la 88 pacienţi cu TIP în studiile TRA100773A şi TRA100773B au fost combinate cu datele de la 111 adulţi sănătoşi într-o analiză populaţională de farmacocinetică (FC). Sunt prezentate valorile estimate ale ASC(0-τ) şi Cmax pentru eltrombopag la pacienţii cu TIP (Tabelul 12).
Tabelul 12 Media geometrică (intervale de încredere 95%) a parametrilor farmacocinetici plasmatici la starea de echilibru a eltrombopag la adulţi cu TIP
| Doza eltrombopag, odată pe zi | N | ASC(0-τa, µg.h/ml) | Cmaxa , µg/ml |
| 30 mg | 28 | 47 (39, 58) | 3,78 (3,18, 4,49) |
| 50 mg | 34 | 108 (88, 134) | 8,01 (6,73, 9,53) |
| 75 mg | 26 | 168 (143, 198) | 12,7 (11,0, 14,5) |
| a ASC(0-τ) şi Cmax pe baza valorilor estimate post-hoc. | |||
Datele privind curba concentrației plasmatice în funcţie de timp pentru eltrombopag, colectate de la 590 de pacienți cu infecție VHC înrolați în studiile de fază III - TPL103922/ENABLE 1 și TPL108390/ENABLE 2 au fost combinate cu datele de la pacienţii cu infecție VHC înrolaţi în studiul de fază II - TPL102357 și de la subiecți adulți sănătoși într-o analiză farmacocinetică populațională. Estimările Cmax și ASC(0-τ) pentru eltrombopag la pacienţii adulți cu infecție VHC înrolați în studiile de fază III sunt prezentate pentru fiecare doză studiată în Tabelul 13.
Tabelul 13 Media geometrică (IÎ 95%) a parametrilor farmacocinetici plasmatici pentru eltrombopag la starea de echilibru la pacienți cu infecție VHC cronică
| Doza de eltrombopag (o dată pe zi) | N | ASC(0-τ)(µg.h/ml) | Cmax (µg/ml) |
| 25 mg | 330 | 118 | 6,40 |
| (109, 128) | (5,97, 6,86) | ||
| 50 mg | 119 | 166 | 9,08 |
| (143, 192) | (7,96, 10,35) | ||
| 75 mg | 45 | 301 | 16,71 |
| (250, 363) | (14,26, 19,58) | ||
| 100 mg | 96 | 354 | 19,19 |
| (304, 411) | (16,81, 21,91) | ||
| ASC(0-τ) şi Cmax pe baza estimărilor post-hoc de farmacocinetică populaţională la cea mai mare doză din datele pentru fiecare pacient. | |||
Absorbţie şi biodisponibilitate
Eltrombopag este absorbit cu atingerea unei concentraţii plasmatice maxime în 2 până la 6 ore după administrarea orală. Administrarea eltrombopag concomitent cu antiacide şi cu alte produse care conţin cationi polivalenţi, precum produse lactate şi suplimente cu minerale, reduce semnificativ expunerea la eltrombopag (vezi pct. 4.2). Într-un studiu privind biodisponibilitatea relativă la adulți, eltrombopag pulbere pentru suspensie orală a determinat o valoare a ASC(0-∞) plasmatică cu 22% mai mare comparativ cu comprimatele filmate. Nu a fost stabilită biodisponibilitatea orală absolută a eltrombopag după administrarea la om. Pe baza excreţiei urinare şi a metaboliţilor eliminaţi în materiile fecale, s-a estimat că absorbţia orală a componentelor medicamentului după administrarea unei doze unice de 75 mg eltrombopag soluţie este de cel puţin 52%.
Distribuţie
Eltrombopag are un grad mare de legare de proteinele plasmatice umane (>99,9%), predominant de albumină. Eltrombopag este un substrat pentru BCRP, nu însă şi pentru glicoproteina P sau OATP1B1.
Metabolizare
Eltrombopag este metabolizat în principal prin clivare, oxidare şi conjugare cu acid glucuronic, glutation sau cisteină. Într-un studiu cu marker radioactiv efectuat la om, eltrombopag a fost responsabil de aproximativ 64% din ASC0-∞ a radiocarbonului plasmatic. De asemenea, au fost detectaţi metaboliţi minori datoraţi glucuronoconjugării şi oxidării. Studii in vitro sugerează că CYP1A2 şi CYP2C8 sunt răspunzătoarepentru metabolizarea oxidativă a eltrombopag. Uridin difosfoglucuronil transferazele UGT1A1 şi UGT1A3 sunt răspunzătoare pentru glucuronoconjugare, iar bacteriile din tractul gastro-intestinal inferior pot fi răspunzătoare pentru calea de clivare.
Eliminare
Eltrombopag absorbit este metabolizat extensiv. Calea predominantă de excreţie a eltrombopag este prin materiile fecale (59%), 31% din doză fiind identificată în urină sub formă de metaboliţi. În urină nu este detectat compusul părinte nemodificat (eltrombopag). Eltrombopag nemodificat excretat în materiile fecale reprezintă aproximativ 20% din doză. Timpul de înjumătăţire plasmatică al eltrombopag este de aproximativ 21-32 ore.
Interacţiuni farmacocinetice
Conform unui studiu cu eltrombopag radiomarcat efectuat la om, glucuronoconjugarea joacă un rol minor în metabolizarea eltrombopag. Studiile care au utilizat microzomi hepatici umani au identificat UGT1A1 şi UGT1A3 ca fiind enzimele răspunzătoare de glucuronoconjugarea eltrombopag.
Eltrombopag a fost un inhibitor al unui număr de enzime UGT in vitro. Nu sunt anticipate interacţiuni medicamentoase semnificative clinic care să implice glucuronoconjugarea, ca urmare a contribuţiei limitate a fiecăreia dintre enzimele UGT la glucuronoconjugarea eltrombopag.
Aproximativ 21% din doza de eltrombopag ar putea fi supusă metabolizării oxidative. Studiile care au utilizat microzomi hepatici umani au identificat CYP1A2 şi CYP2C8 ca fiind enzimele răspunzătoare pentru oxidarea eltrombopag. Eltrombopag nu inhibă şi nici nu induce enzimele CYP conform datelor in vivo şi in vitro (vezi pct. 4.5).
Studiile in vitro demonstrează că eltrombopag este un inhibitor al transportorului OATP1B1 şi un inhibitor al transportorului BCRP şi că eltrombopag a crescut expunerea la rosuvastatină, substrat standard pentru OATP1B1 şi BCRP, într-un studiu clinic privind interacţiunile medicamentoase (vezi pct. 4.5). În studiile clinice cu eltrombopag, se recomandă o reducere cu 50% a dozei de statine.
Eltrombopag este chelat de cationi polivalenţi, precum fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu şi zinc (vezi pct. 4.5).
Studiile in vitro au demonstrat că eltrombopag nu este un substrat pentru polipeptida transportoare a anionilor organici, OATP1B1, ci este un inhibitor al acestui transportor (valoare CI50 de 2,7 μM
[1,2 μg/ml]). Studiile in vitro au demonstrat, de asemenea, că eltrombopag este un substrat al proteinei rezistente la cancerul mamar (BCRP) și un inhibitor al acesteia (valoare CI50 de 2,7 μM [1,2 μg/ml]).
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Farmacocinetica eltrombopag a fost studiată după administrarea eltrombopag la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală. După administrarea unei singure doze de 50 mg, ASC0-∞ a eltrombopag a fost cu 32% până la 36% mai mică la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată şi cu 60% mai mică la pacienţii cu insuficienţă renală severă, comparativ cu voluntarii sănătoşi. A existat o variabilitate substanţială şi o suprapunere semnificativă între nivelurile concentraţiei la pacienţii cu insuficienţă renală şi voluntarii sănătoşi. Nu au fost măsurate concentraţiile de eltrombopag nelegat (activ) pentru acest medicament cu grad mare de legare de proteinele plasmatice. Pacienţii cu insuficienţă renală trebuie să utilizeze eltrombopag cu precauţie şi sub monitorizare atentă, de exemplu prin determinarea creatininei serice şi/sau analiza urinei (vezi pct. 4.2). Eficacitatea şi siguranţa eltrombopag nu au fost stabilite la pacienți atât cu insuficienţă renală moderată spre severă şi cu insuficienţă hepatică.
Insuficienţă hepatică
Farmacocinetica eltrombopag a fost studiată după administrarea eltrombopag la pacienți adulţi cu insuficienţă hepatică. După administrarea unei singure doze de 50 mg, ASC0-∞ a eltrombopag a fost cu 41% mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cu 80% până la 93% mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, comparativ cu voluntarii sănătoşi. A existat o variabilitate substanţială şi o suprapunere semnificativă între nivelurile concentraţiei la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi voluntarii sănătoşi. Nu au fost măsurate concentraţiile de eltrombopag nelegat (activ) pentru acest medicament cu grad mare de legare de proteinele plasmatice.
Influenţa insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii eltrombopag după administrare repetată a fost evaluată pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale la 28 de adulţi sănătoşi şi la 714 pacienţi cu insuficienţă hepatică (673 pacienţi cu infecție VHC şi 41 pacienţi cu boală hepatică cronică de etiologie diferită). Dintre cei 714 pacienţi, 642 aveau insuficienţă hepatică uşoară, 67 aveau insuficienţă hepatică moderată, iar 2 aveau insuficienţă hepatică severă. Comparativ cu voluntarii sănătoşi, pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară au avut valori plasmatice ale ASC(0-τ) a eltrombopag cu aproximativ 111% mai mari (IÎ 95%: între 45% şi 283%), iar pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au avut valori plasmatice ale ASC(0-τ) a eltrombopag cu aproximativ 183% mai mari (IÎ 95%: între 90% şi 459%).
De aceea, eltrombopag nu trebuie administrat pacienţilor cu TIP cu insuficienţă hepatică (scor Child- Pugh ≥5), cu excepţia cazului în care beneficiul aşteptat depăşeşte riscul identificat de tromboză venoasă portală (vezi pct. 4.2).
Rasă
Influenţa originii asiatice (de exemplu, japonezi, chinezi, taiwanezi şi coreeni) asupra farmacocineticii eltrombopag a fost evaluată pe baza unei analize populaţionale de farmacocinetică la 111 adulţi sănătoşi (31 est-asiatici) şi 88 pacienţi cu TIP (18 est-asiatici). Pe baza valorilor estimate derivate din analiza populaţională farmacocinetică, pacienţii est-asiatici cu TIP au avut valori ASC(0-τ) ale eltrombopag cu aproximativ 49% mai mari comparativ cu pacienţii de altă origine decât est-asiatică şi care au fost predominant caucazieni (vezi pct. 4.2).
Influenţa originii din Asia de Est/Sud-Est asupra farmacocineticii eltrombopag a fost evaluată pe baza unei analize populaţionale de farmacocinetică la 635 pacienţi cu VHC (145 pacienţi de origine
est-asiatică şi 59 de origine sud-est-asiatică). Pe baza valorilor estimate derivate din analiza populaţională farmacocinetică, pacienţii din Asia de Est/Asia de Sud-Est au avut valori ASC(0-τ) ale eltrombopag cu aproximativ 55% mai mari comparativ cu pacienţii de altă rasă şi care au fost predominant caucazieni (vezi pct. 4.2).
Sex
Influenţa sexului asupra farmacocineticii eltrombopag a fost evaluată pe baza unei analize populaţionale de farmacocinetică la 111 adulţi sănătoşi (14 femei) şi 88 pacienţi cu TIP (57 femei). Pe baza valorilor estimate derivate din analiza populaţională de farmacocinetică, pacienţii de sex feminin cu TIP au avut o ASC(0-τ) a eltrombopag cu aproximativ 23% mai mare comparativ cu pacienţii de sex masculin, fără ajustări pentru diferenţele de greutate corporală.
Influenţa sexului asupra farmacocineticii eltrombopag a fost evaluată pe baza unei analize populaţionale de farmacocinetică la 635 pacienţi cu VHC (260 femei). Pe baza valorilor estimate, pacienţii de sex feminin cu VHC au avut o ASC(0-τ) a eltrombopag cu aproximativ 41% mai mare comparativ cu pacienţii de sex masculin.
Vârstă
Influenţa vârstei asupra farmacocineticii eltrombopag a fost evaluată pe baza unei analize populaţionale de farmacocinetică la 28 pacienți sănătoşi, 673 pacienţi cu VHC şi 41 pacienţi cu afecţiuni hepatice cronice de etiologie diferită, cu vârsta cuprinsă între 19 şi 74 de ani. Nu sunt disponibile date de FC privind utilizarea eltrombopag la pacienţi cu vârsta ≥75 de ani. Pe baza valorilor estimate, pacienţii vârstnici (≥65 de ani) au avut o ASC(0-τ) a eltrombopag cu aproximativ 41% mai mare comparativ cu pacienţii mai tineri (vezi pct. 4.2).
Copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani)
Farmacocinetica eltrombopag a fost evaluată la 168 pacienți copii și adolescenți cu TIP, cărora li s-au administrat doze o dată pe zi, în două studii, TRA108062/PETIT și TRA115450/PETIT-2.
Clearance-ul plasmatic aparent al eltrombopag după administrarea orală (CL/F) a crescut odată cu greutatea corporală. Efectele rasei și sexului asupra CL/F estimat al eltrombopag au corespuns la pacienții copii și adolescenți cu cele la pacienții adulți. Pacienții copii și adolescenți, cu TIP, de origine din Asia de Est/Sud-Est, au prezentat valori ASC(0-τ) ale eltrombopag mai mari cu aproximativ 43% comparativ cu cele ale pacienților care nu sunt originari din Asia. Pacienții copii și adolescenți, de sex feminin, cu TIP, au prezentat valori ASC(0-τ) ale eltrombopag mai mari cu aproximativ 25% comparativ cu cele ale pacienților de sex masculin.
Parametrii farmacocinetici ai eltrombopag la pacienți copii și adolescenți, cu TIP, sunt prezentați în
Tabelul 14.
Tabelul 14 Media geometrică (IÎ 95%) a parametrilor farmacocinetici ai eltrombopag la starea de echilibru, la pacienți copii și adolescenți cu TIP (schemă de dozare de 50 mg o dată pe zi)
| Vârsta | Cmax (µg/ml) | ASC(0-τ)(µg.hr/ml) |
| 12 - 17 ani (n=62) | 6,80(6,17, 7,50) | 103(91,1, 116) |
| 6 - 11 ani (n=68) | 10,3(9,42, 11,2) | 153(137, 170) |
| 1 - 5 ani (n=38) | 11,6(10,4, 12,9) | 162(139, 187) |
| Date prezentate ca medie geometrică (IÎ 95%). ASC(0-τ) și Cmax bazate pe estimări farmacocinetice populaționale post-hoc | ||
Datele privind farmacocinetica eltrombopag în plasmă colectate la cea mai mare doză individuală la starea de echilibru de la 38 copii și adolescenți cu AAS de primă linie (cohorta B) sau de linia a doua (cohorta A) înrolați în studiul CETB115E2201 sunt prezentate după ajustarea la o doză comună de 50 mg în Tabelul 15. În general, clearance-ul eltrombopag a fost mai mic, iar expunerea plasmatică la eltrombopag a fost mai mare la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <6 ani, comparativ cu pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi <18 ani.
Tabelul 15 Parametrii farmacocinetici privind eltrombopag la starea de echilibru în CETB115E2201, ajustați la o doză de 50 mg, la cea mai mare doză individuală (Săptămâna 12 sau mai târziu) în funcție de cohortă și categoria de vârstă
| Tratament | Categoria de vârstă | Statistic | ASC(0-τ)(µg.hr/ml) | Cmax (µg/ml) |
| Cohorta A (N=11) | 2 la <6 ani | n | 1 | 1 |
| Geo-mean | 272 | 16,1 | ||
| Geo-CV% | ||||
| 6 la <18 ani | n | 5 | 7 | |
| Geo-mean | 306 | 14,5 | ||
| Geo-CV% | 63,8 | 58,2 | ||
| Cohorta B (N=27) | 2 la <6 ani | n | 6 | 8 |
| Geo-mean | 502 | 27,1 | ||
| Geo-CV% | 65,6 | 40,6 | ||
| 6 la <18 ani | n | 10 | 15 | |
| Geo-mean | 275 | 15,6 | ||
| Geo-CV% | 52,6 | 47,2 | ||
| Nr. total de pacienți(N=38) | 2 la <6 ani | n | 7 | 9 |
| Geo-mean | 460 | 25,6 | ||
| Geo-CV% | 64,9 | 42,2 | ||
| 6 la <18 ani | n | 15 | 22 | |
| Geo-mean | 285 | 15,2 | ||
| Geo-CV% | 54,2 | 49,5 | ||
| Cohorta A: eltrombopag administrat ca a doua linie de tratament, Cohorta B: eltrombopag administrat ca prima linie de tratrament | ||||
Date preclinice de siguranţă
Siguranța farmacologică și toxicitatea la doze repetate
Eltrombopag nu stimulează producţia de trombocite la şoareci, şobolani sau câini ca urmare a specificităţii unice a receptorului TPO. De aceea, datele de la aceste modele animale nu reflectă întru totul potenţialele reacţii adverse asociate farmacologiei eltrombopag la om, incluzând studiile asupra funcţiei de reproducere şi carcinogenităţii.
La rozătoare a fost decelată cataractă asociată tratamentului, dependentă de timp şi doză. La o
expunere de ≥6 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți cu TIP la doza de
75 mg/zi şi la o expunere de 3 ori mai mare decât expunerea clinică la pacienţi adulți cu VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC, cataracta a fost observată la şoareci după 6 săptămâni şi la şobolani după 28 săptămâni de administrare. La o expunere de ≥4 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu TIP la doza de 75 mg/zi şi la o expunere de 2 ori mai mare decât expunerea clinică la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC, cataracta a fost observată la şoareci după 13 săptămâni şi la şobolani după 39 de săptămâni de administrare. A fost observată opacitate oculară (nu s-a efectuat analiză histologică) la doze netolerate la șobolani tineri, înainte de înțărcare, care au fost expuși în zilele 4-32 (vârstă echivalentă, cu aproximație, vârstei de 2 ani la om, la sfârșitul perioadei de administrare a dozei), la adminstrarea unei doze de 9 ori expunerea clinică maximă la om, la pacienții copii și adolescenți cu TIP, la doze de 75 mg/zi, în funcție de ASC. Totuși, nu s-a observat apariția cataractei la șobolanii tineri cărora li s-au administrat doze tolerate care reprezintă de 5 ori expunerea clinică la om, la pacienții copii și adolescenți cu TIP, în funcție de ASC. Cataracta nu a fost observată la câini adulți după 52 de săptămâni de administrare (la de 2 ori expunerea clinică la om la pacienţi cu TIP adulți sau copii și adolescenți la doza de 75 mg/zi şi echivalentă cu expunerea clinică la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi pe baza ASC).
În studii cu durata de până la 14 zile la şoareci şi şobolani, la expuneri care au fost în general asociate cu morbiditate şi mortalitate, a fost observată toxicitatea tubulară renală. De asemenea, toxicitatea tubulară a fost observată într-un studiu de carcinogenitate la nivelul cavităţii orale cu durata de 2 ani la şoareci, cu doze de 25, 75 şi 150 mg/kg şi zi. Efectele au fost mai puţin severe la doze mai mici şi au fost caracterizate printr-un spectru de modificări regenerative. Expunerea la cea mai mică doză a fost de 1,2 sau 0,8 ori mai mare decât expunerea clinică la om, la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 0,6 ori mai mare decât expunerea clinică la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC. Nu au fost observate efecte renale la şobolani după 28 săptămâni sau la câini după 52 săptămâni la expuneri de 4 şi 2 ori mai mari faţă de expunerea clinică la om la pacienți adulți cu TIP și de 3 și 2 ori expunerea clinică la om la pacienţi copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi sau echivalentă cu expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC.
La şoareci, şobolani şi câini a fost observată degenerarea şi/sau necroza hepatocitelor, adesea însoţită de creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice, la doze care au fost asociate cu morbiditate şi mortalitate sau au fost slab tolerate. Nu au fost observate efecte hepatice după administrarea cronică la şobolani (28 săptămâni) şi la câini (52 săptămâni) la expuneri de 4 sau 2 ori mai mari decât expunerea clinică la om, pacienți adulți cu TIP și de 3 sau 2 ori expunerea clinică la om la pacienţi cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 2 ori mai mari sau echivalentă cu expunerile clinice la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC.
În studiile pe termen scurt au fost observate scăderea numărului de reticulocite şi hiperplazia eritroidă medulară regenerativă (numai la şobolani), la doze slab tolerate de şobolani şi câini (>10 sau 7 ori mai mari decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de
75 mg/zi şi >4 ori mai mari decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC). Nu au fost observate efecte asupra masei eritrocitare sau a numărului de
reticulocite după administrarea timp de până la 28 de săptămâni la şobolani, 52 de săptămâni la câini şi
2 ani la şoareci sau şobolani la doze maxime tolerate care au fost de 2 până la 4 ori mai mari decât
expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi ≤2 ori
decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC.
Într-un studiu de toxicitate cu durata de 28 săptămâni efectuat la şobolani, a fost observată hiperostoza endostală la o doză netolerată de 60 mg/kg şi zi (de 6 sau 4 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 3 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC). La şoareci sau şobolani, nu s-au observat modificări osoase după expunere pe toată durata vieţii (2 ani), expunere de 4 ori sau de 2 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 2 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC.
Carcinogenitate și mutagenitate
Eltrombopag nu a fost carcinogen la şoareci în doze de până la 75 mg/kg şi zi sau la şobolani în doze de până la 40 mg/kg şi zi (expuneri de până la 4 sau 2 ori mai mari decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 2 mai mare ori decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC). Eltrombopag nu a fost mutagen sau clastogen într-un test de mutaţie bacteriană sau în două teste in vivo la şobolani (pe micronuclei şi sinteză neprogramată de ADN, la o expunere de 10 ori sau 8 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 7 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza Cmax). In vitro, în testul limfomului la şoarece, eltrombopag a fost pozitiv la limită (o creştere de <3 ori a frecvenţei mutaţiei). Aceste rezultate in vitro şi in vivo sugerează că eltrombopag nu ridică problema unui risc genotoxic la om.
Toxicitate asupra funcției de reproducere
Eltrombopag nu a afectat fertilitatea la femele, dezvoltarea embrionară incipientă sau dezvoltarea embriofetală la şobolani în doze de până la 20 mg/kg şi zi (de 2 ori mai mari decât expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți (12-17 ani) cu TIP la doza de 75 mg/zi şi echivalentă cu expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC). De asemenea, nu a existat un efect asupra dezvoltării embriofetale la iepuri, la doze de până la 150 mg/kg şi zi, doza maximă testată (de 0,3-0,5 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu TIP la doza de 75 mg/zi şi la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC). Cu toate acestea, la o doză toxică pentru mamă de 60 mg/kg şi zi (de 6 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 2 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC) la şobolani, tratamentul cu eltrombopag a fost asociat cu letalitate embrionară (creştere a numărului de sarcini pierdute pre- şi post-implantare), cu reducerea greutăţii corporale fetale şi a uterului gravid într-un studiu de fertilitate la femele şi cu o incidenţă mică a coastelor cervicale şi cu greutate corporală fetală scăzută, într-un studiu privind dezvoltarea embriofetală. Eltrombopag se va utiliza în timpul sarcinii doar dacă beneficiul preconizat justifică riscul potenţial pentru făt (vezi pct. 4.6). Eltrombopag nu a afectat fertilitatea la şobolanii masculi în doze de până la 40 mg/kg şi zi, doza maximă testată (de 3 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 2 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC). În studiul privind dezvoltarea pre- şi post-natală la şobolani, nu au existat reacţii adverse asupra sarcinii, parturiţiei sau lactaţiei la şobolanii femele F0 la doze non-toxice pentru mamă (10 şi 20 mg/kg şi zi) şi nici efecte asupra creşterii, dezvoltării, funcţiei neurocomportamentale sau de reproducere a puilor (F1). Eltrombopag a fost decelat în plasma tuturor puilor de şobolan F1 pe întreaga durată de 22 de ore de recoltare a probelor după administrarea medicamentului la femelele F0, sugerând că expunerea puilor de şobolan la eltrombopag s-a făcut probabil prin alăptare.
Fototoxicitate
Studii in vitro cu eltrombopag sugerează un risc potenţial de fototoxicitate; totuşi, la rozătoare nu au existat dovezi de fototoxicitate cutanată (de 10 sau 7 ori expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 5 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC) sau de fototoxicitate oculară (de ≥4 ori expunerea clinică la om la pacienţi adulți sau copii și adolescenți cu TIP la doza de 75 mg/zi şi de 3 ori mai mare decât expunerea clinică la om la pacienţi cu infecție VHC la doza de 100 mg/zi, pe baza ASC). În plus, un studiu de farmacologie clinică la 36 de pacienţi a demonstrat faptul că fotosensibilitatea nu a crescut în urma administrării unei doze de 75 mg eltrombopag. Acest lucru a fost determinat cu ajutorul unui indice fototoxic întârziat. Cu toate acestea, un risc potenţial de fotoalergie nu poate fi exclus, deoarece nu au fost efectuate studii preclinice specifice.
Studii la animalele tinere
La administrarea de doze netolerate la șobolan anterior întreruperii alăptării, au fost observate opacităţi oculare. La dozele tolerate, nu au fost observate opacităţi oculare (vezi subsecțiunea de mai sus
„Siguranţa farmacologică și toxicitatea la doze repetate”). În concluzie, având în vedere marjele de expunere în funcție de ASC, nu poate fi exclus un risc la apariție a cataractei asociate cu eltrombopag la pacienții copii și adolescenți. Nu există date la șobolanii tineri care să sugereze un risc crescut de toxicitate la administrarea tratamentului cu eltrombopag la copii și adolescenți comparativ cu pacienții adulți cu TIP.
