Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente care acționează asupra sistemului respirator, codul ATC: R07AX02

Mecanism de acțiune

Ivacaftor în monoterapie

Ivacaftorul este un medicament cu efect de potențare a proteinei CFTR; adică in vitro, ivacaftorul mărește sincronizarea canalelor CFTR pentru a crește transportul de clorură în mutațiile de sincronizare specificate (listate la pct. 4.1) care prezintă o probabilitate redusă de deschidere a canalelor comparativ cu CFTR normală. Ivacaftorul a potențat, de asemenea, probabilitatea de deschidere a canalului R117H-CFTR, care prezintă atât o probabilitate mică de deschidere a canalului (sincronizare), cât și o amplitudine redusă a curentului canalului (conductanță). Mutația G970R cauzează un defect de matisare, care determină valori mici până la absența proteinei CTFR la nivelul suprafeței celulare, ceea ce poate explica rezultatele observate la subiecții cu această mutație din cadrul studiului 770-111 (vezi Efecte farmacodinamice și Eficacitate și siguranță clinică).

Răspunsurile in vitro observate în experimentele „patch clamp” pe un singur canal, utilizând grefe de membrană provenite de la celule de rozătoare care prezentau forme mutante ale CFTR, nu corespund neapărat cu răspunsul farmacodinamic in vivo (de exemplu, concentraţia de clorură în transpiraţie) sau cu beneficiul clinic. Mecanismul exact prin care ivacaftorul potenţează activitatea de sincronizare a formelor normale şi a unor forme mutante ale CFTR în acest sistem nu a fost complet elucidat.

Ivacaftor în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

Elexacaftor și tezacaftor sunt corectori CFTR care se leagă la diferite locuri pe proteina CFTR și au un efect aditiv în facilitarea procesării celulare și a transportului CFTR pentru a crește cantitatea de proteină CFTR care ajunge pe suprafața celulelor, în comparație cu oricare dintre molecule în monoterapie. Atunci când ivacaftor este administrat în asociere cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor,

efectul combinat este creșterea cantității și a funcției CFTR la suprafața celulelor, ceea ce duce la creșterea activității CFTR, măsurată prin transportul de clorură mediat de CFTR.

Analiza transportului clorurii mediat de CFTR pe celule tiroidiene Fischer de șobolan (FRT) care exprimă mutația CFTR

Răspunsul de transport al clorurii asociată mutației proteinei CFTR la ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor a fost măsurat în cadrul studiilor de electrofiziologie în cameră Ussing, folosind un set de linii celulare FRT transfectate cu mutații CFTR individuale. Ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor a crescut transportul clorurii în celulele FRT care exprimă mutații CFTR selectate.

Pragul de răspuns de transport al clorurii mediat de CFTR in vitro a fost desemnat drept creșterea netă cu cel puțin 10% din limita normală față de valoarea inițială, deoarece aceasta prezice sau se poate aștepta în mod rezonabil să prezică răspunsul clinic. Pentru mutațiile individuale, amploarea modificării nete față de valoarea inițială în ceea ce privește transportul clorurii mediat de CFTR

in vitro nu este corelată cu amploarea răspunsului clinic.

În FC, prezența unei mutații CFTR responsive la ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, pe baza datelor

in vitro pe celule FRT, va duce probabil la un răspuns clinic.

Tabelul 6 enumeră mutațiile CFTR responsive la ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Apariția mutațiilor CFTR enumerate în acest tabel nu trebuie utilizată în locul unui diagnostic de fibroză chistică și nici ca unic factor determinant în scopul prescrierii.

Tabelul 6: Mutații CFTR identificate ca fiind responsive la ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor pe

baza datelor clinice și/sau datelor in vitro

Efecte farmacodinamice

Ivacaftor în monoterapie

În cadrul studiilor 770-102 și 770-103 efectuate la pacienți care prezentau mutația G551D într-o alelă a genei CFTR, ivacaftorul a determinat scăderi rapide (de 15 zile), substanțiale (modificarea medie a concentrației de clorură în transpirație, de la momentul inițial până în săptămâna 24, a fost

de -48 mmol/l [IÎ 95% -51; -45] și respectiv de -54 mmol/l [IÎ 95% -62; -47]) și susținute (pe parcursul

a 48 săptămâni) ale concentrației de clorură în transpirație.

În studiul 770-111, partea 1 la pacienții care prezentau o mutație de sincronizare non-G551D la nivelul genei CFTR, tratamentul cu ivacaftor a dus la o modificare medie rapidă (15 zile) și substanțială față de concentrația inițială de clorură în transpirație de -49 mmol/l (IÎ 95% -57; -41) până în săptămâna 8 de tratament. Cu toate acestea, la pacienții cu mutația G970R-CFTR, modificarea medie absolută (DS) a concentrației de clorură în transpirație în săptămâna 8 a fost de -6,25 (6,55) mmol/l. În partea 2 a studiului au fost observate rezultate similare celor din partea 1. La vizita de urmărire la 4 săptămâni (adică la 4 săptămâni după încheierea administrării dozelor de ivacaftor), valorile medii ale concentrației de clorură în transpirație pentru fiecare grup se aliniau tendințelor înregistrate de concentrațiile pre-tratament.

În studiul 770-110, efectuat la pacienți cu vârsta de 6 ani sau peste cu FC care prezentau o mutație R117H a genei CFTR, diferența de tratament exprimată prin modificarea medie a concentrației de clorură în transpirație de la momentul inițial până la finalul a 24 săptămâni de tratament a fost

de -24 mmol/l (IÎ 95% -28; -20). În cadrul analizelor de subgrup în funcție de vârstă, diferența de tratament a fost de -21,87 mmol/l (IÎ 95%: -26,46; -17,28) la pacienții cu vârsta de 18 ani sau peste și de -27,63 mmol/l (IÎ 95%: -37,16; -18,10) la pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani. În acest studiu au fost incluși doi pacienți cu vârsta cuprinsă între 12 ani și 17 ani.

În studiul 770-108 efectuat la pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 ani și sub 6 ani cu o mutație de sincronizare la cel puțin o alelă a genei CFTR cărora li s-au administrat fie 50 mg, fie 75 mg de ivacaftor de două ori pe zi, modificarea absolută față de concentrația inițială de clorură în transpirație a fost de -47 mmol/l (IÎ 95% -58; -36) în săptămâna 24.

În studiul 770-124, la pacienții cu FC cu vârsta între 1 lună și sub de 24 luni, modificarea medie absolută față de concentrația inițială de clorură în transpirație a fost de 62,0 mmol/l

(ÎI 95%: -71,6, -52,4) în săptămâna 24. Rezultatele au fost unitare în cohortele cu vârsta cuprinsă între 12 luni și sub 24 luni, între 6 luni și sub 12 luni, și între 4 luni și sub 6 luni.

Ivacaftor în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

În cadrul studiului 445-111 la pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 ani și sub 6 ani care sunt homozigoți pentru mutația F508del sau heterozigoți pentru mutația F508del și o mutație funcțională minimă, modificarea medie absolută a concentrației de clorură în transpirație față de valoarea inițială și până în săptămâna 24 a fost de -57,9 mmol/l (IÎ 95%: -61,3, -54,6).

În cadrul studiului 445-124 (pacienți cu vârsta de 6 ani și peste cu o mutație calificată CFTR non- F508del responsivă la ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor), modificarea absolută medie a clorurii în transpirație de la momentul inițial până în săptămâna 24 comparativ cu placebo a fost de -28,3 mmol/l (ÎI 95%: -32,1; -24,5 mmol/l; P < 0,0001).

Eficacitate și siguranță clinică

Ivacaftor în monoterapie

Studiile 770-102 și 770-103: studii la pacienții cu FC care prezintă mutații de sincronizare G551D

Eficacitatea ivacaftorului a fost evaluată în două studii de fază 3 randomizate, dublu-orb, placebo- controlate, multicentrice, la pacienți cu FC stabili din punct de vedere clinic, care prezentau mutația G551D la nivelul genei CFTR în cel puțin o alelă și la care s-a anticipat o valoare FEV¹ ≥ 40%.

În cadrul ambelor studii, pacienții au fost repartizați randomizat în raport de 1:1 pentru a li se administra ivacaftor 150 mg sau placebo, la intervale de 12 ore, împreună cu alimente cu conținut lipidic, timp de 48 săptămâni, în asociere cu tratamentele prescrise pentru FC (de exemplu tobramicină, dornază alfa). Nu s-a permis administrarea clorurii de sodiu hipertonice inhalatorii.

Studiul 770-102 a evaluat 161 pacienți cu vârsta de 12 ani sau peste; 122 de pacienți (75,8%) prezentau mutația F508del pe a doua alelă. La începutul studiului, pacienților din grupul cu placebo li s-au administrat unele medicamente cu o frecvență mai ridicată decât cei din grupul cu ivacaftor.

Aceste medicamente au inclus dornază alfa (73,1% versus 65,1%), salbutamol (53,8% versus 42,2%),

tobramicină (44,9% versus 33,7%) și salmeterol/fluticazonă (41,0% versus 27,7%). La momentul inițial,valoarea medie anticipată a FEV¹ a fost de 63,6% (cu limite cuprinse între 31,6% și 98,2%), iar vârsta medie a fost de 26 ani (cu limite cuprinse între 12 ani și 53 ani).

Studiul 770-103 a evaluat 52 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani la momentul selecționării; media (DS) a greutății corporale a fost de 30,9 (8,63) kg; 42 de pacienți (80,8%) prezentau mutația F508del pe a doua alelă. La momentul inițial, valoarea medie anticipată a FEV¹ a fost de 84,2% (cu limite cuprinse între 44,0% și 133,8%), iar vârsta medie a fost de 9 ani (cu limite cuprinse între 6 ani și 12 ani); 8 pacienți (30,8%) din grupul cu placebo și 4 pacienți (15,4%) din grupul cu ivacaftor au prezentat o valoare a FEV¹ cu 70% mai mică decât fusese anticipat la momentul inițial.

În ambele studii, criteriul final principal de eficacitate a fost reprezentat de modificarea medie absolută a valorii procentuale anticipate a FEV¹ față de momentul inițial, pe parcursul celor 24 săptămâni de tratament.

Diferența de tratament între ivacaftor și placebo în ceea ce privește modificarea medie absolută

(IÎ 95%) a valorii procentuale anticipate a FEV¹ de la momentul inițial până în săptămâna 24 a fost de 10,6 puncte procentuale (8,6; 12,6) în studiul 770-102 și de 12,5 puncte procentuale (6,6; 18,3) în studiul 770-103. Diferența de tratament între ivacaftor și placebo în ceea ce privește modificarea medie relativă (IÎ 95%) a valorii procentuale anticipate a FEV¹ de la momentul inițial până în săptămâna 24 a fost de 17,1% (13,9; 20,2) în cadrul studiului 770-102 și de 15,8% (8,4; 23,2) în cadrul studiului 770-103. Modificarea medie a FEV¹ (l) de la momentul inițial până în săptămâna 24 a fost de 0,37 l în grupul cu ivacaftor și 0,01 l în grupul cu placebo, în cadrul studiului 770-102, și de 0,30 l în grupul cu ivacaftor și 0,07 l în grupul cu placebo, în cadrul studiului 770-103. În ambele studii, îmbunătățirea valorilor FEV¹ a prezentat un debut rapid (ziua 15) și s-a menținut pe parcursul celor

48 săptămâni.

Diferența de tratament între ivacaftor și placebo în ceea ce privește modificarea medie absolută (IÎ 95%) a valorii procentuale anticipate a FEV¹ de la momentul inițial până în săptămâna 24, la pacienții cu vârsta cuprinsă între 12 ani și 17 ani, a fost de 11,9 puncte procentuale (5,9; 17,9), în studiul 770-

102. Diferența de tratament între ivacaftor și placebo în ceea ce privește modificarea medie absolută (IÎ 95%) a valorii procentuale anticipate a FEV¹ de la momentul inițial până în săptămâna 24, la pacienții cu o valoare a FEV¹ anticipată la momentul inițial mai mare de 90%, a fost de 6,9 puncte procentuale (-3,8; 17,6), în studiul 770-103.

Rezultatele pentru criteriile finale secundare relevante clinic sunt prezentate în Tabelul 7.

Tabelul 7. Efectul ivacaftorului asupra altor criterii finale privind eficacitatea în cadrul studiilor 770-102 și 770-103

IÎ: interval de încredere; NA= neanalizat din cauza frecvenței scăzute a reacțiilor adverse

a Diferența de tratament = efectul ivacaftorului – efectul placebo.

b CFQ-R: Chestionar privind fibroza chistică-revizuit este un instrument de evaluare specific bolii, privind calitatea vieții asociată cu boala, pentru FC.

c Datele din studiul 770-102 au fost cumulate din CFQ-R pentru adulți/adolescenți și CFQ-R pentru copii cu vârsta cuprinsă între 12 ani și 13 ani; datele din studiul 770-103 au fost obținute din CFQ-R pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani.

d Raportul riscurilor pentru intervalul de timp până la prima exacerbare pulmonară.

e La subiecții cu vârsta sub 20 ani (grafice de creștere CDC).

Studiul 770-111: studiu efectuat la pacienții cu FC care prezintă mutații de sincronizare non-G551D

Studiul 770-111 a fost un studiu încrucișat, de fază 3, cu două părți, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (partea 1), urmat de o perioadă de extensie deschisă, cu durata de 16 săptămâni (partea 2), pentru a evalua eficacitatea și siguranța ivacaftorului la pacienții cu FC, cu vârsta de 6 ani și peste,

care prezintă o mutație G970R sau o mutație de sincronizare non-G551D la nivelul genei CFTR

(G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P sau G1349D).

În partea 1, pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra ivacaftor 150 mg sau placebo, la intervale de 12 ore, împreună cu alimente cu conținut lipidic, timp de 8 săptămâni, în plus față de tratamentele prescrise pentru FC, și au trecut la celălalt tratament timp de încă 8 săptămâni, după o perioadă de eliminare cu durata de 4 până la 8 săptămâni. Nu s-a permis administrarea soluției saline hipertonice inhalatorii. În partea 2, tuturor pacienților li s-a administrat ivacaftor conform indicațiilor din partea 1 timp de încă 16 săptămâni. Durata tratamentului continuu cu ivacaftor a fost de 24 săptămâni pentru pacienții randomizați în partea 1 la secvența de tratament cu placebo/ivacaftor și de 16 săptămâni pentru pacienții randomizați în partea 1 la secvența de tratament ivacaftor/placebo.

Au fost înrolați 39 pacienți (cu vârsta medie de 23 ani) cu o valoare anticipată inițială a FEV¹ ≥ 40% (valoarea anticipată medie a FEV¹ de 78% [interval: între 43% și 119%]). Dintre aceștia, 62% (24/39) prezentau mutația F508del-CFTR pe a doua alelă. În total, 36 pacienți au continuat participarea în partea 2 (18 per secvență de tratament).

În partea 770-111 a studiului 5, la momentul inițial, valoarea procentuală anticipată medie a FEV¹ la pacienții la care s-a administrat placebo a fost de 79,3%, în timp ce la pacienții tratați cu ivacaftor această valoare a fost de 76,4%. Valoarea generală medie după momentul inițial a fost de 76,0% și respectiv 83,7%. Modificarea medie absolută față de momentul inițial până în săptămâna 8 în ceea ce privește valoarea procentuală anticipată a FEV¹ (criteriul de eficacitate primară) a fost de 7,5% în perioada de tratament cu ivacaftor și de -3,2% în perioada de tratament cu placebo. Diferența de tratament observată (IÎ 95%) între ivacaftor și placebo a fost de 10,7% (7,3; 14,1) (p < 0,0001).

Efectul ivacaftorului la nivelul populației generale din studiul 770-111 (inclusiv criteriile de evaluare finale secundare privind modificarea absolută în ceea ce privește IMC la 8 săptămâni de tratament și modificarea absolută în ceea ce privește scorul CFQ-R în domeniul respirator până în săptămâna 8 de tratament) și în funcție de mutația individuală (modificarea absolută în ceea ce privește concentrația de clorură în transpirație și valoarea procentuală anticipată a FEV¹ în săptămâna 8) este indicat în

Tabelul 8. Pe baza răspunsurilor clinice (valoarea procentuală anticipată a FEV¹) și farmacodinamice (concentrația de clorură în transpirație) la ivacaftor, eficacitatea la pacienții cu mutație G970R nu a putut fi stabilită.

Tabelul 8. Efectul ivacaftorului asupra variabilelor de eficacitate la nivelul populației generale și pentru mutațiile CFTR specifice

* Nu s-a efectuat testarea statistică din cauza numărului scăzut de mutații individuale.

^† Reflectă rezultatele provenite de la un pacient cu mutația G551S, cu date obținute în momentul de timp din săptămâna 8.

†† n=3 pentru analiza modificării absolute a concentrației de clorură în transpirație.

# Cauzează un defect de matisare, care determină valori mici până la absența proteinei CTFR la nivelul suprafeței celulare.

În partea 2 a studiului 770-111, modificarea medie absolută (DS) a valorii procentuale anticipate a FEV¹ după 16 săptămâni (pacienții randomizați la secvența de tratament ivacaftor/placebo în partea 1) de tratament continuu cu ivacaftor a fost de 10,4% (13,2%). La vizita de urmărire, la 4 săptămâni după încheierea administrării dozelor de ivacaftor, modificarea medie absolută (DS) a valorii procentuale anticipate a FEV¹ din partea 2, în săptămâna 16, fost de -5,9% (9,4%). Pentru pacienții randomizați la secvența de tratament placebo/ivacaftor în partea 1, a existat o modificare medie (DS) suplimentară de 3,3% (9,3%) a valorii procentuale anticipate a FEV¹ după cele 16 săptămâni suplimentare de tratament cu ivacaftor. La vizita de urmărire, la 4 săptămâni după încheierea administrării dozelor de ivacaftor, modificarea medie absolută (DS) a valorii procentuale anticipate a FEV¹ din partea 2, în săptămâna 16, a fost de -7,4% (5,5%).

Studiul 770-104: studiu efectuat la pacienți cu FC și mutația F508del la nivelul genei CFTR

Studiul 770-104 (partea A) a fost un studiu de fază 2 cu grup paralel, placebo-controlat, dublu-orb, cu randomizare în raport de 4:1, cu durata de 16 săptămâni, în care s-a administrat ivacaftor (150 mg la intervale de 12 ore) la 140 pacienți cu FC, cu vârsta de 12 ani și peste, care erau homozigoți pentru mutația F508del la nivelul genei CFTR și care aveau o valoare anticipată a FEV¹ ≥ 40%.

Modificarea medie absolută de la momentul inițial până în săptămâna 16 în ceea ce privește valoarea

procentuală anticipată a FEV¹ (criteriul de eficacitate primară) a fost de 1,5 puncte procentuale în

grupul cu ivacaftor și -0,2 puncte procentuale în grupul cu placebo. Diferența de tratament estimată pentru ivacaftor față de placebo a fost de 1,7 puncte procentuale (IÎ 95%: -0,6; 4,1); această diferență nu a fost semnificativă statistic (p = 0,15).

Studiul 770-105: studiu deschis, de extensie

În cadrul studiului 770-105, pacienții cărora li s-a administrat placebo în studiile 770-102 și 770-103 au trecut la tratament cu ivacaftor, iar pacienții cu ivacaftor au continuat acest tratament timp de cel puțin 96 săptămâni; prin urmare, durata tratamentului cu ivacaftor a fost de cel puțin 96 săptămâni pentru pacienții din grupul cu placebo/ivacaftor și de cel puțin 144 săptămâni pentru pacienții din grupul cu ivacaftor/ivacaftor.

O sută patruzeci și patru (144) pacienți din studiul 770-102 au fost transferați în studiul 770-105, 67 în grupul cu placebo/ivacaftor și 77 în grupul cu ivacaftor/ivacaftor. Patruzeci și opt (48) pacienți din studiul 770-103 au fost transferați în studiul 770-105, 22 în grupul cu placebo/ivacaftor și 26 în grupul cu ivacaftor/ivacaftor.

Tabelul 9 arată rezultatele modificării medii (DS) absolute a valorii procentuale anticipate a FEV¹ pentru ambele grupuri de pacienți. Pentru pacienții din grupul cu placebo/ivacaftor, valoarea procentuală anticipată inițială a FEV¹ este aceea din cadrul studiului 770-105, în timp ce pentru pacienții din grupul cu ivacaftor/ivacaftor valoarea inițială este aceea din cadrul studiilor 770-102 și 770-103.

Tabelul 9. Efectul ivacaftorului asupra valorii procentuale anticipate a FEV¹ în cadrul studiului 770-105

* Tratamentul a avut loc în timpul studiului de fază 3, în regim orb, controlat, cu durata de 48 de săptămâni.

† Modificare față de valoarea inițială din cadrul studiului anterior, după 48 de săptămâni de tratament cu

placebo.

Atunci când modificarea medie (DS) absolută a valorii procentuale anticipate a FEV¹ a fost comparată

cu valoarea inițială din cadrul studiului 770-105, pentru pacienții din grupul cu ivacaftor/ivacaftor (n = 72) care au fost transferați din studiul 770-102, modificarea medie (DS) absolută a valorii procentuale anticipate a FEV¹ a fost de 0,0% (9,05), în timp ce pentru pacienții din grupul cu

ivacaftor/ivacaftor (n = 25) care au fost transferați din studiul 770-103, această valoare a fost de 0,6% (9,1). Aceasta indică faptul că pacienții din grupul cu ivacaftor/ivacaftor și-au menținut îmbunătățirea observată în săptămâna 48 a studiului inițial (din ziua 0 până în săptămâna 48), în ceea ce privește

valoarea procentuală anticipată a FEV¹,până în săptămâna 144. Nu au existat îmbunătățiri suplimentare în cadrul studiului 770-105 (din săptămâna 48 până în săptămâna 144).

Pentru pacienții din grupul cu placebo/ivacaftor în cadrul studiului 770-102, rata anualizată a exacerbărilor pulmonare a fost mai mare în studiul inițial, când pacienților li s-a administrat placebo (1,34 evenimente/an), decât în timpul studiului 770-105 ulterior, când pacienții au trecut la tratament cu ivacaftor (0,48 evenimente/an din ziua 1 până în săptămâna 48 și 0,67 evenimente/an din săptămâna 48 până în săptămâna 96). Pentru pacienții din grupul cu ivacaftor/ivacaftor în cadrul studiului 770-102, rata anualizată a exacerbărilor pulmonare a fost de 0,57 evenimente/an din ziua 1 până în săptămâna 48, când pacienților li s-a administrat ivacaftor. Atunci când aceștia au fost transferați în studiul 770-105, rata anualizată a exacerbărilor pulmonare a fost de 0,91 evenimente/an din ziua 1 până în săptămâna 48 și de 0,77 evenimente/an din săptămâna 48 până în săptămâna 96.

Pentru pacienții care au fost transferați din studiul 770-103, numărul de evenimente a fost în general scăzut.

Studiul 770-110: studiu efectuat la pacienți cu FC care prezintă o mutație R117H a genei CFTR

Studiul 770-110 a evaluat 69 pacienți cu vârsta de 6 ani sau peste; 53 (76,8%) pacienți prezentau o mutație F508del pe a doua alelă. Varianta poli-T confirmată a R117H a fost 5T la 38 pacienți și 7T la 16 pacienți. La momentul inițial, valoarea medie anticipată a FEV¹ a fost de 73% (interval: 32,5% până la 105,5%), iar vârsta medie a fost de 31 ani (interval: 6 ani până la 68 ani). Modificarea medie absolută de la momentul inițial până în săptămâna 24 a valorii procentuale anticipate a FEV¹ (criteriul de eficacitate primară) a fost de 2,57 puncte procentuale în grupul cu ivacaftor și 0,46 puncte procentuale în grupul cu placebo. Diferența de tratament estimată pentru ivacaftor comparativ cu placebo a fost de 2,1 puncte procentuale (IÎ 95% -1,1; 5,4).

O analiză preplanificată de subgrup a fost efectuată la pacienții cu vârsta de 18 ani și peste (26 pacienți la care s-a administrat placebo și 24 de pacienți tratați cu ivacaftor). Tratamentul cu ivacaftor a determinat o modificare medie absolută a valorii procentuale anticipate a FEV¹ până în săptămâna 24 de 4,5 puncte procentuale în grupul cu ivacaftor comparativ cu -0,46 puncte procentuale în grupul cu placebo. Diferența de tratament estimată pentru ivacaftor comparativ cu placebo a fost de 5,0 puncte procentuale (IÎ 95% -1,1; 8,8).

Într-o analiză de subgrup la pacienții cu o variantă genetică R117H-5T confirmată, diferența dintre modificarea medie absolută a valorii procentuale anticipate a FEV¹ de la momentul inițial până în săptămâna 24 între ivacaftor și placebo a fost de 5,3% (IÎ 95% 1,3; 9,3). La pacienții cu o variantă genetică R117H-7T confirmată, diferența de tratament între ivacaftor și placebo a fost de 0,2% (IÎ 95%

-8,1; 8,5).

Pentru variabilele de eficacitate secundare, nu s-a observat nicio diferență de tratament pentru ivacaftor comparativ cu placebo în ceea ce privește modificarea medie a IMC de la momentul inițial la săptămâna 24 sau momentul primei exacerbări pulmonare. Diferențele între tratamente au fost observate în ceea ce privește modificarea absolută a scorului la domeniul respirator al evaluării CFQ-R până în săptămâna 24 (diferența de tratament pentru ivacaftor comparativ cu placebo a fost de 8,4

[IÎ 95% 2,2; 14,6] puncte) și modificarea medie a concentrației de clorură în transpirație de la momentul inițial (vezi Efecte farmacodinamice).

Studiul 770-108: studiu efectuat la pacienți copii cu FC cu vârsta cuprinsă între 2 ani și sub 6 ani,

care prezintă mutația G551D sau o altă mutație de sincronizare

Profilul farmacocinetic, siguranța și eficacitatea ivacaftorului la 34 pacienți cu vârsta cuprinsă între

1. ani și sub 6 ani cu FC, care prezentau o mutație G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N sau S549R a genei CFTR, au fost evaluate în cadrul unui studiu necontrolat cu durata de 24 săptămâni cu ivacaftor (pacienților cu greutatea sub 14 kg li s-a administrat ivacaftor 50 mg, iar pacienților cu greutatea de sau peste 14 kg li s-a administrat ivacaftor 75 mg). Ivacaftorul a fost

administrat pe cale orală, la intervale de 12 ore, cu alimente cu conținut lipidic, pe lângă tratamentele

pentru FC prescrise.

Pacienții din studiul 770-108 au avut vârsta cuprinsă între 2 ani și sub 6 ani (vârsta medie 3 ani). Douăzeci și șase de pacienți dintre cei 34 înrolați (76,5%) au avut genotipul CFTR G551D/F508del, și numai 2 pacienți au prezentat o mutație non-G551D (S549N). Concentrația medie (DS) de clorură în transpirație la momentul inițial (n = 25) a fost de 97,88 mmol/l (14,00). Concentrația medie (DS) a elastazei 1 fecale la momentul inițial (n = 27) a fost de 28 µg/g (95).

Criteriul final primar privind siguranța a fost evaluat până în săptămâna 24 (vezi pct. 4.8). Criteriile finale secundare și exploratorii privind eficacitatea evaluate au fost modificările absolute față de momentul inițial ale concentrației de clorură în transpirație, în decurs de 24 săptămâni de tratament, și modificările absolute față de momentul inițial ale valorii greutății, indicelui de masă corporală (IMC) și taliei (pe baza scorurilor Z pentru greutate, IMC și talie) după 24 săptămâni de tratament, precum și măsurătorile funcției pancreatice, cum este elastaza 1 fecală. Datele privind valoarea procentuală anticipată a FEV¹ (criteriu final exploratoriu) au fost disponibile pentru 3 pacienți din grupul tratat cu ivacaftor 50 mg și pentru 17 pacienți din grupul tratat cu 75 mg.

Modificarea medie (DS) absolută (pentru ambele grupuri tratate cu ivacaftor, combinate) a IMC de la momentul inițial până în săptămâna 24 a fost de 0,32 kg/m² (0,54), iar modificarea medie (DS) absolută a scorului Z pentru IMC raportat la vârstă a fost de 0,37 (0,42). Modificarea medie (DS) absolută a scorului Z pentru talie, raportată la vârstă, a fost de -0,01 (0,33). Modificarea medie (DS) absolută a elastazei 1 fecale față de momentul inițial (n = 27) a fost de 99,8 µg/g (138,4). Șase pacienți cu valori inițiale sub 200 μg/g au atins, în săptămâna 24, o valoare ≥ 200 μg/g. Modificarea medie (DS) absolută a valorii procentuale anticipate a FEV¹ (criteriu final exploratoriu) de la momentul inițial până în săptămâna 24 a fost de 1,8 (17,81).

Studiul 770-124: studiu efectuat la copii cu FC cu vârsta mai mică de 24 luni

Farmacocinetica și siguranța ivacaftorului la pacienții cu FC cu vârsta cuprinsă între 1 lună și sub 24 de luni au fost evaluate într-un studiu deschis cu un singur braț, cu durata de 24 de săptămâni

(numai partea B), în care 19 pacienți cu vârsta cuprinsă între 12 luni și sub 24 de luni (vârsta medie de 15,2 luni la momentul inițial), 11 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 luni și sub 12 luni, 6 pacienți cu vârsta cuprinsă între 4 luni și sub 6 luni și 7 pacienți (partea A/B) cu vârsta cuprinsă între 1 lună și sub 4 luni au fost înrolați și tratați cu ivacaftor în funcție de vârstă și greutatea corporală. Vârsta medie la momentul inițial pentru fiecare cohortă a fost de 15,2 luni, 9,0 luni, 4,5 luni și respectiv 1,9 luni.

Criteriul final primar în partea B și partea A/B a fost siguranța la 24 săptămâni. Farmacocinetica și modificarea absolută față de concentrația inițială de clorură în transpirație pe parcursul a 24 de săptămâni (vezi Efecte farmacodinamice) au fost criterii finale secundare. Criteriile finale terțiare au inclus indicatori de eficacitate cum sunt elastaza 1 fecală și parametri de creștere.

La pacienții cu vârsta cuprinsă între 1 lună și sub 24 luni la care au fost disponibile atât valorile inițiale, cât și cele din săptămâna 24, media (DS) a scorului z pentru greutatea corporală raportată la vârstă, pentru lungimea raportată la vârstă și pentru greutatea corporală raportată la lungime sunt prezentate în Tabelul 10.

Tabelul 10: Efectul ivacaftorului asupra parametrilor de creștere la pacienți cu vârsta cuprinsă

între 1 lună și sub 24 luni cu valorile inițiale și cele din săptămâna 24

La pacienții cu vârsta cuprinsă între 1 lună și sub 24 de luni, dintre cei 24 de subiecți care prezentau insuficiență pancreatică la momentul inițial (definită prin elastază-1 fecală < 200 µg/g), 14 au avut valori ale elastazei-1 fecale peste 200 μg/g la săptămâna 24. În populația generală din partea B și partea A/B, valoarea mediană (min, max) a elastazei-1 fecale (μg/g) a fost de 55,5 (7,5, 500,0) la momentul inițial. Variația mediană (min, max) absolută a elastazei-1 fecale de la valoarea inițială (n = 40) până la săptămâna 24 (n = 33) a fost de 126,0 (-23,0, 423,5).

Ivacaftor în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

Eficacitatea și siguranța ivacaftorului în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor comprimate la pacienți cu vârsta de 12 ani și peste a fost evaluată în trei studii de fază 3, cu protocol randomizat, de tip dublu-orb, controlate cu placebo (pacienții erau heterozigoți pentru mutația F508del și cu o mutație cu funcție minimă pe a doua alelă, n=403) și studii cu control activ (pacienții erau homozigoți pentru mutația F508del, n=107 sau heterozigoți pentru mutația F508del și cu o mutație de sincronizare sau cu activitate reziduală a CFTR pe a doua alelă, n=258), cu durata de 24 (studiul 445-102), 4 (studiul 445-103) și respectiv 8 săptămâni (studiul 445- 104). Pacienții din toate studiile au fost eligibili pentru a intra în studiile de extensie pe termen lung, cu tranziție, în regim deschis (studiul 445-105 sau studiul 445-110). Pentru date suplimentare, citiți Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.

Eficacitatea și siguranța ivacaftorului în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor comprimate la pacienții cu vârsta de 6 ani și peste cu mutații CFTR non-F508del responsive la ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor a fost demonstrată într-un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (n = 307) și în cadrul unui studiu observațional retrospectiv (CFD-016; n = 422) al rezultatelor clinice din practica reală.

Copii și adolescenți

Ivacaftor în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

Farmacocinetica și siguranța la pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 ani și sub 12 ani (n = 66) și la cei cu vârsta de la 2 la mai puțin de 6 ani (n = 75) care aveau cel puțin o mutație F508del au fost evaluate în cadrul a două studii deschise, cu durata de 24 săptămâni (studiul 445-106 și respectiv studiul 445-111). Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor pentru informații suplimentare.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Kalydeco la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în fibroza chistică (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Farmacocinetica ivacaftorului este similară la voluntarii adulți sănătoși și la pacienții cu FC.

După administrarea orală a unei doze unice de 150 mg la voluntarii sănătoși care au consumat alimente, valorile medii (±DS) pentru ASC și C^max au fost de 10,60 (5,26) µg∙oră/ml și respectiv de 0,768 (0,233) µg/ml. La fiecare interval de dozare de 12 ore, concentrațiile plasmatice ale ivacaftorului la starea de echilibru au fost atinse după 3 până la 5 zile, cu un raport de acumulare cuprins între 2,2

și 2,9. Absorbție

În urma administrării unor doze repetate de ivacaftor pe cale orală, expunerea la ivacaftor a crescut în general odată cu creșterea dozei de la 25 mg la intervale de 12 ore, la 450 mg la intervale de 12 ore. Când se administrează împreună cu alimente cu conținut lipidic, expunerea la ivacaftor a crescut de aproximativ 2,5-4 ori. Când se administrează concomitent cu tezacaftor și elexacaftor, creșterea valorii ASC a fost similară (de aproximativ 3 ori, respectiv de 2,5 până la 4 ori). Prin urmare, ivacaftorul, administrat în monoterapie sau într-o schemă terapeutică cu combinația ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, trebuie administrat cu alimente cu conținut lipidic. În condițiile consumului de alimente, valoarea mediană (intervalul de valori) pentru t^max este de aproximativ

4,0 (3,0; 6,0) ore.

Ivacaftor sub formă de granule (2 plicuri a câte 75 mg) a avut o biodisponibilitate similară cu cea a ivacaftor 150 mg sub formă de comprimate atunci când au fost administrate cu alimente cu conținut lipidic la subiecți adulți sănătoși. Raportul mediilor geometrice calculate prin metoda celor mai mici pătrate (IÎ 90%) pentru granule față de comprimate a fost de 0,951 (0,839, 1,08) pentru ASC^0-∞ și de 0,918 (0,750, 1,12) pentru C^max. Efectul alimentelor asupra absorbției ivacaftorului este similar în cazul ambelor forme farmaceutice, adică comprimate și granule.

Distribuție

Ivacaftorul este legat în proporție de aproximativ 99% de proteinele plasmatice, în principal de alfa-1 glicoproteina acidă și de albumină. Ivacaftorul nu se leagă de eritrocitele umane.

După administrarea orală a unei doze de ivacaftor 150 mg la intervale de 12 ore, timp de 7 zile, la voluntari sănătoși, în condiții de consum de alimente, valoarea medie (±DS) a volumului aparent de distribuție a fost de 353 l (122).

Metabolizare

Ivacaftorul este metabolizat intens la om. Datele in vitro și in vivo indică faptul că ivacaftorul este metabolizat în principal de către CYP3A. M1 și M6 sunt cei doi metaboliți principali ai ivacaftorului la om. M1 posedă aproximativ o șesime din potența ivacaftorului și este considerat activ din punct de vedere farmacologic. M6 posedă mai puțin de o cincizecime din potența ivacaftorului și nu este considerat activ din punct de vedere farmacologic.

Efectul genotipului heterozigot CYP3A4*22 asupra expunerii la ivacaftor, tezacaftor și elexacaftor este consecvent cu efectul administrării concomitente al unui inhibitor slab al CYP3A4, care nu este relevant din punct de vedere clinic. Nu se consideră necesară ajustarea dozei de ivacaftor, tezacaftor, sau elexacaftor. Efectul la pacienții cu genotipul homozigot CYP3A4*22 se anticipează a fi mai puternic. Cu toate acestea, nu sunt disponibile date pentru acești pacienți.

Eliminare

După administrarea orală la voluntari sănătoși, cea mai mare parte a ivacaftorului (87,8%) a fost eliminată prin materii fecale, în urma transformării metabolice. Metaboliții principali M1 și M6 au reprezentat aproximativ 65% din doza totală eliminată, cu 22% sub formă de M1 și 43% sub formă de

M6. Excreția urinară a ivacaftorului sub formă de compus inițial nemodificat a fost neglijabilă. Timpul de înjumătățire plasmatică aparent prin eliminare a fost de aproximativ 12 ore în urma administrării unei doze unice în condiții de consum de alimente. Clearance-ul aparent (Cl/F) al ivacaftorului a fost similar pentru subiecții sănătoși și pentru pacienții cu FC. Valoarea medie (±DS) a Cl/F pentru o doză unică de 150 mg a fost de 17,3 (8,4) l/oră la subiecții sănătoși.

Liniaritate/Non-liniaritate

Farmacocinetica ivacaftorului este în general liniară în raport cu timpul sau cu intervale de doze cuprinse între 25 mg și 250 mg.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență hepatică

După o doză unică de 150 mg de ivacaftor, subiecții adulți cu insuficiență hepatică moderată (Child- Pugh Clasa B, scor 7 - 9) au prezentat valori similare ale C^max a ivacaftorului (medie [±DS] de

0,735 [0,331] µg/ml), dar o creștere de aproximativ 2 ori a ASC^0-∞ a ivacaftorului (medie [±DS] de 16,80 [6,14] µg∙oră/ml), comparativ cu subiecții sănătoși, corespunzători din punct de vedere demografic. Simulările pentru anticiparea expunerii la ivacaftor la starea de echilibru au arătat că prin reducerea dozei de la 150 mg, la intervale de 12 ore, la 150 mg o dată pe zi, adulții cu insuficiență hepatică moderată prezintă valori ale C^min la starea de echilibru comparabile cu cele obținute după administrarea unei doze de 150 mg la intervale de 12 ore, la adulții care nu prezintă insuficiență hepatică.

La subiecții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh Clasa B, scor 7 - 9), ASC a ivacaftorului a crescut cu aproximativ 50% după doze repetate, administrate timp de 10 zile, de ivacaftor, tezacaftor și elexacaftor.

Impactul insuficienței hepatice severe (Child-Pugh Clasa C, scor 10 - 15) asupra farmacocineticii ivacaftorului administrat în monoterapie sau în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor nu a fost studiat. Magnitudinea creșterii expunerii la acești pacienți nu este cunoscută, dar se anticipează ca aceasta să fie superioară celei observate la pacienții cu insuficiență hepatică moderată.).

Pentru îndrumări cu privire la administrarea corespunzătoare și modificarea dozei, vezi Tabelul 3 de la

pct. 4.2.

Insuficiență renală

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice cu ivacaftor la pacienții cu insuficiență renală. Într-un studiu farmacocinetic efectuat la om, a existat o eliminare minimă a ivacaftorului și metaboliților acestuia în urină (numai 6,6% din radioactivitatea totală a fost recuperată în urină). A existat o excreție urinară neglijabilă a ivacaftorului sub formă de compus inițial nemodificat (sub 0,01% după administrarea orală a unei doze unice de 500 mg).

Nu se recomandă ajustări ale dozei în cazul insuficienței renale ușoare și moderate. Cu toate acestea, se recomandă prudență când se administrează ivacaftor la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei mai mic sau egal cu 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.4).

Rasă

Rasa nu are un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii ivacaftorului la pacienții aparținând rasei albe (n=379) și raselor non-albe (n=29), pe baza analizei farmacocinetice populaționale.

Sex

Parametrii farmacocinetici ai ivacaftorului sunt similari între bărbați și femei.

Vârstnici

Studiile clinice efectuate cu ivacaftor în monoterapie nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 ani și peste pentru a se stabili dacă parametrii farmacocinetici sunt sau nu similari cu cei observați la pacienții mai tineri.

Copii și adolescenți

Expunerea la ivacaftor anticipată pe baza concentrațiilor plasmatice de ivacaftor observate în cadrul studiilor clinice de fază 2 și 3, așa cum a fost determinată folosind analiza compartimentală, este prezentată în funcție de grupe de vârstă în Tabelul 11.

Tabelul 11. Media (DS) expunerii la ivacaftor pe grupe de vârstă

* Pacienții cu vârste cuprinse între 1 lună și sub 6 luni au avut o vârstă gestațională ≥37 săptămâni.

† Expunerile pentru vârste cuprinse între 1 lună și sub 4 luni sunt previziuni bazate pe simulări ale modelului PK pe bază fiziologică ce încorporează date din grupa de vârstă respectivă.

‡ Valori bazate pe date de la un singur pacient; abaterea standard nu este raportată.

§ Expunerile la cei cu vârste cuprinse între 6 și 11 ani sunt previziuni bazate pe simulări din modelul PK populațional care utilizează date obținute pentru acest grup de vârstă.