TRIZIVIR FARA CONCENTRATIE COMPR. FILM.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Interacțiuni cu
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - TRIZIVIR FARA CONCENTRATIE
Trizivir este indicat pentru tratamentul infecţiei cu Virusul Imunodeficienţei Umane (HIV) la adulţi (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Această asociere în doze fixe înlocuieşte utilizarea separată, în doze similare, a celor trei componente (abacavir, lamivudină şi zidovudină). Se recomandă începerea tratamentului cu abacavir, lamivudină, şi zidovudină administrate separat în primele 6-8 săptămâni (vezi pct. 4.4).
Alegerea acestei asocieri în doze fixe ar trebui să se bazeze nu doar pe potenţiala creştere a complianţei, ci mai ales pe eficacitatea şi riscurile aşteptate legate de utilizarea celor trei analogi nucleozidici.
Demonstrarea beneficiului tratamentului cu Trizivir se bazează în principal pe rezultatele studiilor efectuate la pacienţi netrataţi anterior sau care aveau o experienţă moderată cu antiretrovirale şi a căror boală nu era în stadiu avansat. Este necesară atenţie deosebită în alegerea terapiei la pacienţii cu încărcare virală mare (>100 000 copii/ml) (vezi pct. 5.1).
În general, supresia virală obţinută cu un regim de tratament triplu de nucleozide poate fi inferioară celei obţinute cu alte terapii multiple, incluzând în special inhibitorii de protează sau inhibitorii non-nucleozidici de revers transcriptază cu efect de potenţare, de aceea, utilizarea Trizivir trebuie luată în considerare numai în circumstanţe speciale (de exemplu infecţie concomitentă cu tuberculoză).
Înaintea începerii tratamentului cu abacavir, trebuie realizată o evaluare pentru depistarea alelei HLA-B*5701 pentru toţi pacienţii infectaţi cu HIV, indiferent de originea rasială (vezi pct.4.4). Abacavir nu trebuie utilizat în cazul pacienţilor cunoscuţi ca purtători ai alelei HLA-B*5701.
Doze
Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV.
Doza de Trizivir recomandată la adulţi (cu vârste de peste 18 ani) este de un comprimat de două ori pe
zi.
Trizivir poate fi administrat cu sau fără alimente.
Pentru situaţiile în care este indicată întreruperea terapiei cu una dintre substanţele active din Trizivir sau reducerea dozei sunt disponibile medicamente separate care conţin abacavir, lamivudină şi zidovudină.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Deşi nu este necesară ajustarea dozei de abacavir la pacienţii cu afectare renală,
concentraţiile de lamivudină şi zidovudină sunt crescute la pacienţii cu insuficienţă renală datorită clearance-ului scăzut (vezi pct. 4.4). De aceea, deoarece poate fi necesară ajustarea dozelor acestora, se recomandă administrarea de medicamente separate care conţin abacavir, lamivudină şi zidovudină la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei ≤ 30 ml/min). Medicii trebuie să citească Rezumatul Caracteristicilor Produsului al fiecărui medicament în parte. Trizivir nu trebuie administrat la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Abacavir este metabolizat în principal la nivel hepatic. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, prin urmare utilizarea Trizivir nu este recomandată decât dacă este considerată necesară. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6) este necesară monitorizarea atentă, inclusiv monitorizarea valorilor concentraţiei plasmatice ale abacavirului, dacă este posibil (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Vârstnici
În prezent nu sunt disponibile date farmacocinetice la pacienţii cu vârste peste 65 de ani. Se recomandă precauţie specială la acest grup de vârstă din cauza modificărilor asociate vârstei cum ar fi scăderea funcţiei renale şi alterarea parametrilor hematologici.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării Trizivir la adolescenţi şi copii nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Ajustarea dozelor la pacienţii cu reacţii adverse hematologice
Poate fi necesară ajustarea dozelor de zidovudină în cazul scăderii hemoglobinemiei sub 9 g/dl sau 5,59 mmol/l sau în cazul scăderii numărului de neutrofile sub 1,0 x 109/l (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Deoarece nu este posibilă ajustarea dozelor de Trizivir, trebuie utilizate medicamente separate care conţin abacavir, lamivudină şi zidovudină. Medicii trebuie să citească Rezumatul Caracteristicilor Produsului al fiecărui medicament în parte.
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Vezi pct.
și 4.8.
Pacienţi cu boală renală în stadiu terminal.
Datorită substanţei active zidovudină, este contraindicată administrarea Trizivir la pacienţii cu un număr scăzut de neutrofile (<0,75 x 109/l) sau cu valori scăzute ale hemoglobinemiei (<7,5 g/dl sau 4,65 mmol/l) (vezi pct. 4.4).
La acest punct sunt incluse atenţionările şi precauţiile speciale importante pentru abacavir, lamivudină şi zidovudină. Nu există atenţionări şi precauţii suplimentare importante pentru asocierea Trizivir.
Reacţii de hipersensibilitate (vezi, de asemenea, pct. 4.8)
Abacavir este asociat cu un risc de reacții de hipersensibilitate (RHS) (vezi pct 4.8) caracterizate prin manifestări ca febră și/sau erupții cutanate cu alte simptome indicând implicarea mai multor organe. Au fost observate RHS la abacavir, unele dintre acestea punând viața în pericol, și în cazuri rare fiind letale, dacă nu au fost controlate corespunzător.
Riscul de RHS asociate cu administrarea abacavir este semnificativ la pacienții purtători ai alelei HLA-B*5701. Cu toate acestea, RHS asociate cu administrarea abacavir au fost raportate cu o frecvență scăzută la pacienții care nu sunt purtători ai acestei alele.
Ca urmare, următoarele reguli trebuie respectate:
-
Trebuie verificat întotdeauna statusul alelei HLA-B*5701 înaintea inițierii terapiei.
-
Tratamentul cu Trizivir nu trebuie niciodată inițiat la pacienții cu alela HLA-B*5701 pozitivă, nici la pacienții cu alela HLA-B*5701 negativă care au avut o suspiciune de RHS la abacavir la un tratament anterior cu abacavir (de exemplu Kivexa, Ziagen, Triumeq).
-
Tratamentul cu Trizivir trebuie întrerupt imediat, chiar în absența alelei HLA-B*5701, dacă este suspectată o RHS. Întârzierea întreruperii tratamentului cu Trizivir după declanșarea hipersensibilității poate determina o reacție care să pună viața în pericol.
-
După oprirea tratamentului cu Trizivir ca urmare a suspectării unei RHS, tratamentul cu Trizivir sau cu orice alt medicament care conține abacavir (de exemplu Kivexa, Ziagen, Triumeq) nu mai trebuie reinițiat niciodată.
-
Reluarea administrării de medicamente care conțin abacavir, în urma unei RHS datorate abacavir poate determina o revenire imediată a simptomelor, în decurs de câteva ore. De regulă, revenirea este mult mai severă decât manifestarea inițială și poate include hipotensiune arterială, care pune viața în pericol, și deces.
-
Pentru a evita reînceperea tratamentului cu abacavir, pacienții care s-au confruntat cu o RHS trebuie sfătuiți să arunce comprimatele de Trizivir ramase.
Descrierea clinică a RHS la abacavir
RHS determinate de abacavir au fost bine caracterizate în cadrul studiilor clinice și pe parcursul expunerii de după punerea pe piață. De regulă, simptomele au apărut în primele șase săptămâni (durata medie până la debut este de 11 zile) de la începerea tratamentului cu abacavir, deși aceste reacții pot apărea oricând în timpul terapiei.
Aproape toate RHS determinate de abacavir includ febră și/sau erupție cutanată. Alte semne și simptome observate ca manifestări ale RHS la abacavir sunt prezentate în detaliu la pct. 4.8 (Descrierea reacțiilor adverse selectate), inclusiv simptomele respiratorii și gastro-intestinale. Este important de ştiut că astfel de simptome pot determina diagnosticarea greșită a RHS ca boală respiratorie (pneumonie, bronșită, faringită), sau gastroenterită.
Simptomele asociate cu RHS sunt agravate de continuarea terapiei şi pot fi pune în pericol viaţa. Aceste simptome se remit, de obicei, după întreruperea administrării de abacavir.
Rareori, pacienții care au întrerupt tratamentul cu abacavir din alte cauze decât simptomele RHS s-au confruntat cu reacții care pun viața în pericol, în decurs de câteva ore de la reinițierea terapiei cu abacavir (vezi punctul. 4.8 Descrierea recțiilor adverse selectate). Reînceperea administrării de abacavir la astfel de pacienți trebuie efectuată într-un cadru în care se poate acorda asistență medicală de urgență.
Acidoza lactică
În cazul utilizării zidovudinei a fost raportată apariţia acidozei lactice, asociată de obicei cu hepatomegalie şi cu steatoză hepatică. Simptomele iniţiale (hiperlactatemie simptomatică) includ simptome digestive benigne (greaţă, vărsături şi durere abdominală), stare de rău general nespecifică, scăderea apetitului alimentar, scădere în greutate, simptome respiratorii (respiraţie accelerată şi/sau profundă) sau simptome neurologice (inclusiv slăbiciune musculară).
Acidoza lactică are o mortalitate ridicată şi se poate asocia cu pancreatită, insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală.
Acidoza lactică apare, în general, după câteva sau mai multe luni de tratament.
Tratamentul cu zidovudină trebuie întrerupt în cazul apariţiei hiperlactatemiei simptomatice şi acidozei metabolice/lactice, hepatomegaliei progresive sau creşterii rapide a concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor.
Se recomandă precauţie în cazul administrării zidovudinei la orice pacient (în special în cazul femeilor obeze) cu hepatomegalie, hepatită sau cu alţi factor de risc cunoscuţi pentru boală hepatică şi steatoză hepatică (inclusiv administrarea anumitor medicamente şi consumul de alcool etilic). Pacienţii cu infecţie asociată cu virusul hepatitei C, aflaţi în tratament cu interferon alfa şi ribavirină, pot constitui o categorie cu risc special.
Pacienţii cu risc crescut trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Disfuncţie mitocondrială în urma expunerii in utero
Analogii nucleoz(t)idici pot afecta funcția mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă constatări clinice severe de etiologie necunoscută, în special constatări neurologice. Aceste constatări nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV.
Lipoatrofie
Tratamentul cu zidovudină a fost asociat cu dispariţia grăsimii subcutanate, care a fost asociată cu toxicitate mitocondrială. Incidența și severitatea lipoatrofiei sunt asociate cu expunerea simultană. Această dispariţie a ţesutului adipos, evidenţiată în special la nivelul feţei, membrelor şi feselor, poate fi ireversibilă la trecerea către un regim terapeutic fără zidovudină. În timpul tratamentului cu zidovudină şi cu medicamente care conţin zidovudină (Combivir şi Trizivir), pacienţii trebuie supuşi unei evaluări periodice pentru evidenţierea semnelor de lipoatrofie. În situaţia în care există suspiciune de apariţie a lipoatrofiei, trebuie utilizată o schemă alternativă de tratament.
Greutate corporală şi parametri metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale, a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
Reacţii adverse hematologice
Apariţia anemiei, neutropeniei şi leucopeniei (de obicei secundară neutropeniei) poate fi anticipată la pacienţii care primesc zidovudină. Acestea apar mai frecvent în cazul utilizării unor doze mai mari de zidovudină (1200-1500 mg/zi) şi la pacienţii cu rezervă medulară scăzută anterior tratamentului, în special la cei cu stadii avansate ale bolii HIV. De aceea, trebuie monitorizaţi cu atenţie parametrii hematologici (vezi pct. 4.3) la pacienţii care primesc Trizivir. Aceste efecte hematologice nu sunt observate, de obicei, în primele patru până la şase săptămâni de terapie. La pacienţii cu stadii avansate simptomatice ale bolii HIV, se recomandă, în general, efectuarea de teste sanguine cel puţin o dată la două săptămâni în timpul primelor trei luni de terapie şi cel puţin o dată pe lună după aceea.
La pacienţii cu stadii iniţiale ale bolii HIV, reacţiile adverse hematologice apar rareori. În funcţie de starea generală a pacientului, testele sanguine pot fi efectuate mai puţin frecvent, de exemplu între o dată pe lună şi o dată la trei luni. Poate fi necesară ajustarea suplimentară a dozelor de zidovudină în cazul apariţiei anemiei sau mielosupresiei severe în timpul tratamentului cu Trizivir, sau la pacienţii la cu afectare preexistentă a măduvei osoase hematogene, de exemplu hemoglobinemie <9 g/dl
(5,59 mmol/l) sau cu număr de neutrofile <1,0 x 109/l (vezi pct. 4.2). Deoarece nu este posibilă ajustarea dozelor de Trizivir, trebuie utilizate medicamente separate care conţin zidovudină, abacavir şi lamivudină. Medicii trebuie să citească Rezumatul Caracteristicilor Produsului al fiecărui medicament în parte.
Pancreatită
Rar, au apărut cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu abacavir, lamivudină şi zidovudină. Cu toate acestea, nu este clar dacă aceste cazuri s-au datorat tratamentului cu aceste medicamente sau bolii HIV subiacente. Tratamentul cu Trizivir trebuie oprit imediat dacă apar semne clinice, simptome sau anomalii de laborator sugestive pentru diagnosticul de pancreatită.
Afecţiuni hepatice
Dacă lamivudina este utilizată în acelaşi timp pentru tratamentul infecţiilor cu HIV şi virusul hepatitic B (VHB), informaţii suplimentare referitoare la utilizarea lamivudinei în tratamentul hepatitei B sunt disponibile în RCP-ul produsului Zeffix.
Nu s-a stabilit profilul de siguranţă şi eficacitate al administrării Trizivir la pacienţii cu afecţiuni hepatice subiacente importante. Administrarea Trizivir nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Pacienţii cu hepatită cronică B sau C trataţi cu terapie antiretrovirală asociată prezintă un risc crescut de reacţii adverse hepatice severe şi care pun în pericol viaţa. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatită B sau C, medicii trebuie să citească, de asemenea, şi informaţiile aferente acestor medicamente.
Dacă se întrerupe administrarea de Trizivir la pacienţii care au şi infecţie cu virusul hepatitic B, se recomandă monitorizarea periodică a testelor funcţionale hepatice şi a markerilor de replicare virală VHB, deoarece întreruperea lamivudinei poate duce la o exacerbare acută a hepatitei (vezi RCP-ul produsului Zeffix).
Pacienţii cu tulburare hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţionale hepatice în timpul terapiei antiretrovirale asociate şi trebuie monitorizaţi în conformitate cu recomandările standard de practică medicală. Dacă la aceşti pacienţi există dovezi de agravare a bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea tratamentului.
Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitic B sau C
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei cu zidovudină, din cauza riscului crescut de apariţie a anemiei (vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi
Deoarece nu există suficiente date, nu se recomandă utilizarea Trizivir la copii şi adolescenţi. La acest grup de pacienţi, este deosebit de dificilă identificarea reacţiilor de hipersensibilitate.
Sindromul de reactivare imună
La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale asociate (TARA), poate să apară o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni oportunişti reziduali sau asimptomatici care să determine afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni după începerea TARA. Exemple semnificative sunt retinita cu virus citomegalic, infecţiile generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratament, dacă acest lucru este necesar. Boli autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună) au fost de asemenea raportate în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil şi pot apare la câteva luni de la iniţierea tratamentului.
Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie combinată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.
Infecţii cu germeni oportunişti
Pacienţii trebuie informaţi că Trizivir sau orice alt tratament antiretroviral nu vindecă infecţia HIV şi că pot să facă în continuare infecţii cu germeni oportunişti şi alte complicaţii ale infecţiei cu HIV. De aceea, pacienţii trebuie să rămână în continuare sub supravegherea clinică atentă a unui medic experimentat în tratarea bolilor asociate infecţiei cu HIV.
Evenimente cardiovasculare
Cu toate că, datele obţinute din studii clinice şi observaţionale cu abacavir prezintă rezultate inconsecvente, mai multe studii sugerează un risc crescut de evenimente cardiovasculare (în special infarct miocardic) la pacienții tratați cu abacavir. Prin urmare, atunci când se prescrie Trizivir, se vor lua măsuri pentru reducerea la minim a tuturor factorilor de risc care pot fi modificaţi (de exemplu, fumat, hipertensiune arterială, hiperlipidemie).
În plus, atunci când se tratează pacienții cu risc cardiovascular crescut, trebuie luate în considerare opțiunile de tratament alternative față de terapia cu abacavir.
Administrarea la subiecți cu insuficiență renală moderată
Pacienții cu clearance-ul creatininei între 30 și 49 ml/min cărora li se administrează Trizivir pot prezenta o expunere la lamivudină (ASC) de 1,6-3,3 ori mai mare comparativ cu pacienții cu clearance-ul creatininei ≥50 ml/min. Nu sunt disponibile date privind siguranța din studii randomizate,
controlate, de comparare a Trizivir cu componentele individuale la pacienții cu clearance-ul creatininei între 30 și 49 ml/min la care s-au administrat doze ajustate de lamivudină. În studiile inițiale pentru acordarea autorizației de punere pe piață, în cazul administrării de lamivudină în asociere cu zidovudină, expunerile mai mari la lamivudină au fost asociate cu rate mai mari de toxicitate hematologică (neutropenie și anemie), deși întreruperea tratamentului din cauza neutropeniei sau anemiei a fost raportată la <1% dintre subiecți. Este posibil să apară și alte evenimente adverse asociate cu administrarea lamivudinei (cum ar fi tulburări gastro-intestinale și hepatice).
Pacienții cu valori persistente ale clearance-ului creatininei cuprinse între 30 și 49 ml/min tratați cu Trizivir trebuie să fie monitorizați pentru apariția evenimentelor adverse asociate cu administrarea lamivudinei, în special pentru toxicitatea hematologică. În cazul apariției sau agravării neutropeniei sau anemiei, este indicată ajustarea dozei de lamivudină, conform informațiilor de prescriere pentru lamivudină, ceea ce nu se poate realiza cu Trizivir. Tratamentul cu Trizivir trebuie întrerupt și trebuie utilizate componentele individuale pentru asigurarea schemei terapeutice.
Interacţiuni medicamentoase
Până în prezent nu există suficiente date despre siguranţa şi eficacitatea administrării Trizivir concomitent cu inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază (INNRT) sau inhibitori de protează (IP) (vezi pct. 5.1).
Trizivir nu trebuie administrat cu alte medicamente care conţin lamivudină sau medicamente care conţin emtricitabină.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a stavudinei cu zidovudina (vezi pct. 4.5).
Combinaţia lamivudină cu cladribină nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Excipienți
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic “nu conține
sodiu”.
Trizivir conţine abacavir, lamivudină şi zidovudină; prin urmare, orice interacţiune identificată pentru fiecare substanţă activ în parte, poate să apară şi în cazul utilizării Trizivir. Studiile clinice au demonstrat că nu există interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic între abacavir, lamivudină şi zidovudină.
Abacavirul este metabolizat de enzimele UDP-glucuroniltransferază (UGT) şi alcooldehidrogenază; administrarea concomitentă de inductori sau inhibitori ai enzimelor UGT sau cu medicamente eliminate prin intermediul alcooldehidrogenazei ar putea modifica expunerea la abacavir. Zidovudina este metabolizată în principal de către enzimele UGT; administrarea concomitentă de inductori sau inhibitori ai enzimelor UGT ar putea modifica expunerea la zidovudină. Lamivudina este eliminată renal. Secreţia renală activă a lamivudinei în urină este mediată prin intermediul transportorilor cationici organici (TCO); administrarea concomitentă de lamivudină cu inhibitori ai TCO sau cu medicamente nefrotoxice poate creşte expunerea la lamivudină.
Abacavirul, lamivudina şi zidovudina nu sunt metabolizate semnificativ de către izoenzimele citocromului P450 (cum sunt CYP3A4, CYP2C9 sau CYP2D6) şi nici nu produc inducţia acestui sistem enzimatic. Lamivudina și zidovudina nu inhibă izoenzimele citocromului P450. Abacavir prezintă un potențial limitat de inhibare a metabolismului mediat de către izoenzima CYP3A4 și s-a demonstrat in vitro că nu inhibă izoenzimele CYP2C9 sau CYP2D6. Studiile in vitro au arătat că abacavirul are
potențialul de a inhiba citocromul P450 1A1 (izoenzima CYP1A1). Prin urmare, riscul de interacţiuni cu inhibitorii de protează, analogii non-nucleozidici şi alte medicamente metabolizate de către principalele izoenzimele citocromului P450 este scăzut.
Au fost efectuate studii de interacţiune numai la adulţi. Lista interacţiunilor prezentată mai jos nu este exhaustivă, dar este reprezentativă pentru clasele de medicamente studiate.
| Medicamente clasificate în funcţie de Aria Terapeutică | InteracţiuneModificarea mediei geometrice (%)(Mecanism posibil) | Recomandare cu privire laadministrarea concomitentă |
| MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE | ||
| Didanosină/Abacavir | Interacţiunea nu a fost studiată. | Nu este necesară ajustareadozei |
| Didanosină/Lamivudină | Interacţiunea nu a fost studiată. | |
| Didanosină/Zidovudină | Interacţiunea nu a fost studiată. | |
| Stavudină/Abacavir | Interacţiunea nu a fost studiată. | Combinaţia nu este recomandată. |
| Stavudină/Lamivudină | Interacţiunea nu a fost studiată. | |
| Stavudină/Zidovudină | Antagonismul in vitro al activităţii anti-HIV între stavudină şi zidovudină poate duce la scăderea eficacităţiiambelor medicamente. | |
| MEDICAMENTE ANTI-INFECŢIOASE | ||
| Atovaquonă/Abacavir | Interacţiunea nu a fost studiată. | Deoarece sunt disponibile date limitate, importanţa clinică este necunoscută. |
| Atovaquonă/Lamivudină | Interacţiunea nu a fost studiată. | |
| Atovaquonă/Zidovudină (750 mg de două ori pe zi, după masă/200 mg de trei oripe zi) | Zidovudine ASC ↑33%Atovaquonă ASC ↔ | |
| Claritromicină/Abacavir | Interacţiunea nu a fost studiată. | Trizivir trebuie administrat la interval de cel puţin 2 ore faţă de claritromicină. |
| Claritromicină/Lamivudină | Interacţiunea nu a fost studiată. | |
| Claritromicină/Zidovudină(500 mg de două ori pezi/100 mg la fiecare 4 ore) | Zidovudină ASC ↓12% | |
| Trimetoprim/sulfametoxazol (Cotrimoxazol)/Abacavir | Interacţiunea nu a fost studiată. | Nu este necesară ajustarea dozei de Trizivir, cu excepţia cazului în care pacientul are insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).Când administrarea concomitentă cu cotrimoxazol este indicată, pacienţii trebuie monitorizaţi clinic. Doze crescute de trimetoprim/sulfametoxazol pentru tratamentul pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PPC) şi toxoplasmozei nu au fost experimentate și trebuieevitate. |
| Trimetoprim/sulfametoxazol (Cotrimoxazol)/Lamivudină (160 mg/800 mg o dată pe zi, timp de 5 zile/300 mg în doză unică) | Lamivudină: ASC ↑40%Trimetoprim: ASC ↔Sulfametoxazol: ASC ↔(inhibarea transportorilor cationici organici) | |
| Trimetoprim/sulfametoxazol(Cotrimoxazol)/Zidovudină | Interacţiunea nu a fost studiată. | |
| ANTIFUNGICE | ||
| Fluconazol/Abacavir | Interacţiunea nu a fost studiată. | Având în vedere că dateledisponibile sunt limitate, |
| Fluconazol/Lamivudină | Interacţiunea nu a fost studiată. | |
| Fluconazol/Zidovudină | Zidovudină ASC ↑74% | |
| (400 mg o dată pe zi /200 mg de trei ori pe zi) | (Inhibarea UGT) | semnificaţia clinică este necunoscută.Monitorizare pentru semnele de toxicitate ale zidovudinei(vezi pct. 4.8). |
| MEDICAMENTE ÎMPOTRIVA MICOBACTERIILOR | ||
| Rifampicină/Abacavir | Interacţiunea nu a fost studiată.Este posibilă o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice de abacavir prin inducţie UGT. | Date insuficiente pentru a recomanda ajustarea dozei. |
| Rifampicină/Lamivudină | Interacţiunea nu a fost studiată. | Date insuficiente pentru a recomanda ajustarea dozei. |
| Rifampicină/Zidovudină (600 mg o dată pe zi/200 mgde trei ori pe zi) | Zidovudină ASC ↓48%(Inducţie UGT) | |
| ANTICONVULSIVANTE | ||
| Fenobarbital/Abacavir | Interacţiunea nu a fost studiată.Este posibilă o uşoară scădere aconcentraţiilor plasmatice de abacavir prin inducţie UGT. | Date insuficiente pentru a recomanda ajustarea dozei. |
| Fenobarbital/Lamivudină | Interacţiunea nu a fost studiată. | |
| Fenobarbital/Zidovudină | Interacţiunea nu a fost studiată.Este posibilă o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice dezidovudină prin inducţie UGT. | |
| Fenitoină/Abacavir | Interacţiunea nu a fost studiată.Este posibilă o uşoară scădere aconcentraţiilor plasmatice de abacavir prin inducţie UGT. | Date insuficiente pentru a recomanda ajustarea dozei.Monitorizarea concentraţiilor de fenitoină. |
| Fenitoină/Lamivudină | Interacţiunea nu a fost studiată. | |
| Fenitoină/Zidovudină | Fenitoină ASC ↑↓ | |
| Acid valproic/Abacavir | Interacţiunea nu a fost studiată. | Având în vedere că datele disponibile sunt limitate, semnificaţia clinică este necunoscută.Monitorizare pentru semnelede toxicitate ale zidovudinei (vezi pct. 4.8). |
| Acid valproic /Lamivudină | Interacţiunea nu a fost studiată. | |
| Acid valproic /Zidovudină (250 mg sau 500 mg de trei ori pe zi/100 mg de tri ori pe zi) | Zidovudină ASC ↑80%(Inhibiţie UGT) | |
| ANTIHISTAMINICE (ANTAGONIŞTI PE RECEPTORII HISTAMINICI H2) | ||
| Ranitidină/Abacavir | Interacţiunea nu a fost studiată. | Nu este necesară ajustareadozei. |
| Ranitidină/Lamivudină | Interacţiunea nu a fost studiată.Nu sunt anticipate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic. Ranitidina se elimină doar parţial prin sistemulrenal, cu ajutorul transportorilor cationici organici. | |
| Ranitidină/Zidovudină | Interacţiunea nu a fost studiată. | |
| Cimetidină/Abacavir | Interacţiunea nu a fost studiată. | Nu este necesară ajustareadozei. |
| Cimetidină/Lamivudină | Interacţiunea nu a fost studiată.Nu sunt anticipate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic. Cimetidina se elimină doar parţial prin sistemul renal, cu ajutorul transportorilorcationici organici. | |
| Cimetidină/Zidovudină | Interacţiunea nu a fost studiată. | |
| CITOTOXICE | ||
| Cladribină/Lamivudină | Interacţiunea nu a fost studiată.In vitro, lamivudina inhibă fosforilarea intracelulară a cladribinei ducând la un potenţial risc de pierdere a eficacităţii cladribinei în caz de asociere, în mediul clinic Unele descoperiri clinice susţin, deasemenea, o posibilă interacţiune între lamivudină și cladribină. | De aceea, utilizarea concomitentă a lamivudinei cu cladribina nu este recomandată (vezi pct. 4.4). |
| OPIOIDE | ||
| Metadonă/Abacavir(40 până la 90 mg o dată pe zi, timp de 14 zile/600 mg în doză unică, apoi 600 mg de două oripe zi, timp de 14 zile) | Abacavir: ASC ↔Cmax ↓35%Metadonă: CL/F ↑22% | Având în vedere că datele disponibile sunt limitate, semnificaţia clinică este necunoscută.Monitorizare pentru semnele de toxicitate ale zidovudinei (vezi pct. 4.8).Ajustarea dozei de metadonă este puţin probabilă la majoritatea pacienţilor; ocazional, ajustarea dozei demetadonă poate fi necesară. |
| Metadonă/Lamivudină | Interaţiunea nu a fost studiată. | |
| Metadonă/Zidovudină(30 până la 90 mg o dată pezi/200 mg la fiecare 4 ore) | Zidovudină ASC ↑43%Metadonă ASC ↔ | |
| RETINOIZI | ||
| Retinoizi (de exempluisotretinoin)/Abacavir | Interaţiunea nu a fost studiată.Interacţiune posibilă având în vedere calea comună deeliminare, prin intermediul alcooldehidrogenazei. | Date insuficiente pentru a recomanda ajustarea dozei. |
| Retinoizi (de exempluisotretinoin)/Lamivudină Studii de interacţiune întremedicamente indisponibile | Interaţiunea nu a fost studiată. | |
| Retinoizi (de exempluisotretinoin)/Zidovudină | Interaţiunea nu a fost studiată. | |
| URICOZURICE | ||
| Probenecid/Abacavir | Interaţiunea nu a fost studiată. | Având în vedere că datele disponibile sunt limitate, semnificaţia clinică este necunoscută. |
| Probenecid/Lamivudină | Interaţiunea nu a fost studiată. | |
| Probenecid/Zidovudină | Zidovudină ASC ↑106% | |
| (500 mg de patru ori pe zi/2 mg/kg de trei ori pe zi) | (Inhibiţie UGT) | Monitorizare pentru semnele de toxicitate ale zidovudinei(vezi pct. 4.8). |
| ALTELE | ||
| Etanol/Abacavir(0,7 g/kg în doză unică/600 mg în doză unică) | Abacavir: ASC ↑41% Etanol: ASC ↔(Inhibarea alcool-dehidrogenazei) | Nu este necesară ajustareadozei. |
| Etanol/Lamivudină | Interacţiunea nu a fost studiată. | |
| Etanol/Zidovudină | Interacţiunea nu a fost studiată. | |
| Sorbitol soluţie (3,2 g; 10,2 g;13,4 g)/Lamivudină | O singură doză de 300 mg de lamivudină soluţie oralăLamivudină:ASC ↓ 14%; 32%; 36%Cmax ↓ 28%; 52%; 55% | Atunci când este posibil, evitaţi administrarea pe termen lung a Trizivir împreună cu medicamente care conţin sorbitol sau alţi polialcooli cu acţiune osmotică sau alcooli derivaţi din monozaharide (de exemplu xilitol, manitol, lactitol, maltitol). Luaţi în considerare o monitorizare mai frecventă a încărcării virale cu HIV-1 în cazurile în care administrareaconcomitentă pe termen lung nu poate fi evitată. |
| Riociguat/Abacavir | Riociguat ↑In vitro, abacavirul inhibăizoenzima CYP1A1. Administrarea concomitentă a unei singure doze de riociguat (0,5 mg) la pacienții cu HIV cărora li s-a administrat combinația de abacavir/dolutegravir/lamivudină (600 mg/50 mg/300 mg o dată pe zi) a dus la o creștere de aproximativ trei ori a ASC(0-∞) a riociguat atunci când s-a comparat cu ASC(0-∞) istorică a riociguat raportată la subiecțiisănătoși. | Este posibil să fie necesară reducerea dozei de riociguat. Citiți informațiile despre prescrierea riociguat pentru recomandările în ceea ce privește dozarea. |
Abrevieri: ↑ =Creştere; ↓=Scădere; ↔= nicio modificare semnificativă; ASC=aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp; Cmax=concentraţia maximă observată; CL/F=clearance-ul oral aparent
S-a raportat exacerbarea anemiei determinate de ribavirină, atunci când zidovudina a făcut parte din schema de tratament pentru HIV, deşi nu se cunoaşte mecanismul exact. Administrarea concomitentă a ribavirinei cu zidovudină nu este recomandată din cauza riscului crescut de anemie (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare înlocuirea zidovudinei în schema de tratament combinată ART, în cazul în care aceasta este deja stabilită. Acest lucru este deosebit de important la pacienţii cu antecedente cunoscute de anemie indusă de zidovudină.
Tratamentul concomitent, în special terapia acută, cu medicamente cu potenţial nefrotoxic sau mielosupresiv (de exemplu pentamidină administrată sistemic, dapsonă, pirimetamină, cotrimoxazol, amfotericină, flucitozină, ganciclovir, interferon, vincristină, vinblastină şi doxorubicină) poate, de asemenea, să crească riscul de reacţii adverse la zidovudină (vezi pct. 4.8). Dacă tratamentul concomitent cu Trizivir şi oricare dintre aceste medicamente este necesar, atunci este nevoie de atenţie sporită în monitorizarea funcţiei renale şi a parametrilor hematologici şi, dacă este necesar, doza unuia sau mai multor medicamente trebuie redusă.
Datele limitate obţinute din studiile clinice nu indică un risc semnificativ crescut de apariţie a reacţiilor adverse la zidovudină în asociere cu cotrimoxazol (vezi informaţiile de interacţiune de mai sus privind interacţiunile referitoare la administrarea concomitentă de lamivudină şi cotrimoxazol), pentamidină sub formă de aerosoli, pirimetamină şi aciclovir la doze administrate în profilaxie.
Sarcina
Ca regulă generală, când se decide să se utilizeze medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV la gravide şi, prin urmare, pentru reducerea riscului transmiterii verticale a HIV la nou-născut, trebuie să se ţină cont de datele obţinute din studiile la animale şi de experienţa clinică la gravide. În speţă, utilizarea zidovudinei în monoterapie, la gravide, cu tratament ulterior la nou-născuţi, reduce rata de transmitere materno-fetală a HIV. Nu se recomandă utilizarea Trizivir în timpul sarcinii. Un număr moderat de date referitoare la gravide (mai mult de 300 expuneri în primul trimestru de sarcină) la care s-au administrat în asociere abacavir, lamivudină şi zidovudină luate individual, nu au indicat toxicitate malformativă. Un număr crescut de date referitoare la gravide (mai mult de 3000 expuneri în primul trimestru de sarcină, din care 2000 expuneri atât la lamivudină cât şi la zidovudină) tratate cu lamivudină sau zidovudină nu au indicat toxicitate malformativă. Un număr moderat de date (mai mult de 600 expuneri în primul trimestru de sarcină) nu au indicat toxicitate malformativă pentru abacavir. Având în vedere numărul mare de date obţinute, riscul de apariţie al malformaţiilor la om este puţin probabil.
Substanţele active din Trizivir pot inhiba replicarea ADN-ului celular şi, într-un studiu la animale s-a dovedit că zidovudina este carcinogenă transplacentar şi abacavirul s-a dovedit a fi carcinogen pe modele animale (vezi pct. 5.3). Relevanţa clinică a acestor observaţii un este cunoscută.
Pentru pacientele infectate concomitent cu virsul hepatitic care sunt tratate cu medicamente care conţin lavivudină precum Trizivir, şi care rămân gravide ulterior, trebuie avută în vedere posibilitatea recurenţei hepatitei la întreruperea tratamentului cu lamivudină.
Disfuncţia mitocondrială
S-a demonstrat in vitro şi in vivo, că analogii nucleozidici şi nucleotidici provoacă un grad variabil de leziuni mitocondriale. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la feţi/nou-născuţi cu HIV-negativ, expuşi in utero şi/sau în perioada postnatală la analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Abacavirul şi produşii săi de metabolism sunt excretaţi în laptele femelelor de şobolan. Abacavirul este de asemenea excretat în laptele matern.
Pe baza observaţiilor la peste 200 perechi mamă/copil trataţi pentru infecţia cu HIV a fost demonstrat că, concentraţiile plasmatice de lamivudină la sugarii alăptaţi de mame tratate pentru infecţia cu HIV sunt foarte mici (<4% din concentraţia plasmatică maternă) şi scad progresiv până la concentraţii nedetectabile atunci când copiii alăptaţi ajung la vârsta de 24 saptămâni. Nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării abacavirului şi lamivudinei la copii cu vârsta mai mică de trei luni.
După administrarea unei unidoze de 200 mg zidovudină la mame infectate cu HIV, concentraţia medie de zidovudină a fost similară, în laptele matern şi în sânge.
Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIVsă nu îşi alăpteze copiii, pentru a evita transmiterea HIV.
Fertilitatea
Studiile la animale au evidenţiat că nici abacavirul, nici lamivudina şi nici zidovudina nu afectează
fertilitatea (vezi pct. 5.3). Nu există date privind influenţa lor asupra fertilităţii femeilor. La bărbaţi, s-a demonstrat că zidovudina nu afectează numărul, morfologia sau motilitatea spermatozoizilor.
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Starea clinică a pacientului şi profilul de evenimente adverse al Trizivir trebuie avute în vedere când se evaluează capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Rezumatul profilului de siguranţă
S-au raportat reacţii adverse la administrarea de abacavir, lamivudină şi zidovudină separat sau în asociere, pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Deoarece Trizivir conţine abacavir, lamivudină şi zidovudină, este de aşteptat să apară reacţii adverse asociate cu utilizarea acestor substanţe.
Lista reacţiilor adverse, prezentată sub formă de tabel, raportate în cazul utilizării substanţelor în
monoterapie
Reacţiile adverse raportate în cazul utilizării de abacavir, lamivudină şi zidovudină sunt prezentate în Tabelul 1. Ele sunt enumerate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa absolută. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (> 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (> 1/1000 şi < 1/100), rare (> 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000). Este necesară atenţie pentru a elimina posibilitatea existenţei unei reacţii de hipersensibilitate, în cazul apariţiei acestor simptome.
Tabel 1: Reacţii adverse raportate în cazul componentelor individuale din Trizivir
| Abacavir | Lamivudină | Zidovudină |
| IMPORTANT: pentru informaţii legate de hipersensibilitatea la abacavir, vezi informaţiile de mai jos, sub Descrierea reacţiilor adverse selectateHipersensibilitate la abacavir | ||
| Tulburări hematologice şi limfatice | ||
| Mai puţin frecvente: | Frecvente: anemie, neutropenie | |
| neutropenie, anemie (ambele | şi leucopenie | |
| ocazional severe), | Mai puţin frecvente: | |
| trombocitopenie | trombocitopenie şi | |
| Foarte rare: aplazie doar a | pancitopenie cu hipoplazie | |
| seriei eritrocitare | medulară | |
| Rare: aplazie doar a seriei | ||
| eritrocitare | ||
| Foarte rare: anemie aplastică | ||
| Tulburări ale sistemului imunitar | ||
| Frecvente: hipersensibilitate | ||
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | ||
| Frecvente: anorexieFoarte rare: acidoză lactică | Foarte rare: acidoză lactică | Rare: anorexia, acidoză lactică în absenţa hipoxemiei |
| Tulburări psihice | ||
| Rare: anxietate, depresie | ||
| Tulburări ale sistemului nervos | ||
| Frecvente: cefalee | Frecvente: cefalee, insomnie Foarte rare: neuropatie periferică (parestezii) | Foarte frecvente: cefaleeFrecvente: ameţeliRare: insomnie, parestezii,somnolenţă, pierderea acuităţiimentale, convulsii |
| Tulburări cardiace | ||
| Rare: cardiomiopatie | ||
| Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | ||
| Frecvente: tuse, simptome nazale | Mai puţin frecvente: dispneeRare: tuse | |
| Abacavir | Lamivudină | Zidovudină |
| Tulburări gastro-intestinale | ||
| Frecvente: greaţă, vărsături,diareeRare: pancreatită | Frecvente: Greaţă, vărsături, dureri abdominale, diaree Rare: creşteri ale amilazemiei, pancreatită | Foarte frecvente: Greaţă Frecvente: vărsături, dureri abdominale şi diareeMai puţin frecvente: flatulenţă Rare: pigmentarea mucoasei bucale, tulburări ale gustului, dispepsie, pancreatită |
| Tulburări hepatobiliare | ||
| Mai puţin frecvente: creşteri tranzitorii ale concentraţiilor plasmatice enzimelor hepatice (GOT, GPT)Rare: hepatită | Frecvente: creşterea concentraţiilor sanguine ale enzimelor hepatice şi bilirubineiRare: tulburări hepatice cum ar fi hepatomegalie severă cu steatoză | |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | ||
| Frecvente: erupţie cutanată (fără simptome sistemice) | Frecvente: erupţie cutanatătranzitorie, alopecie | Mai puţin frecvente: erupţie cutanată şi prurit |
| Foarte rare: eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică | Rare: pigmentare cutanată şi a unghiilor, urticarie şi hipersudoraţie | |
| Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv | ||
| Frecvente: artralgii, tulburărimusculareRare: rabdomioliză | Frecvente: mialgiiMai puţin frecvente: miopatie | |
| Tulburări renale şi ale căilor urinare | ||
| Rare: micţiuni imperioase | ||
| Tulburări ale aparatului genital şi sânului | ||
| Rare: ginecomastie | ||
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | ||
| Frecvente: febră, letargie,fatigabilitate | Frecvente: fatigabilitate, staregenerală de rău, febră | Frecvente: stare generală de răuMai puţin frecvente: febră, durere generalizată şi astenie Rare: frisoane, durere toracică şi sindrom pseudogripal |
Multe dintre reacţiile adverse enumerate în tabelul de mai jos apar frecvent (greaţă, vărsături, diaree, febră, letargie, erupţii cutanate) la pacienţi cu hipersensibilitate la abacavir. De aceea, pacienţii care prezintă oricare dintre aceste simptome trebuie evaluaţi cu atenţie pentru identificarea unei eventuale reacţii de hipersensibilitate (vezi pct. 4.4). S-au raportat cazuri foarte rare de eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică în situaţii în care nu s-a putut exclude hipersensibilitatea la abacavir. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă definitiv administrarea medicamentelor care conţin abacavir.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţii de hipersensibilitate la abacavir
Semnele și simptomele acestor RHS sunt enumerate mai jos. Acestea au fost identificate fie în urma studiilor clinice, fie în timpul monitorizării după punerea pe piață. Cele raportate la cel puțin 10% dintre pacienții cu reacție de hipersensibilitate sunt scrise cu caractere îngroșate.
Aproximativ toți pacienții care dezvoltă reacții de hipersensibilitate vor prezenta febră și/ sau erupții cutanate (de regulă, de tip maculopapular sau urticarian) ca parte a sindromului, deşi au fost observate și reacții de hipersensibilitate fără erupții cutanate sau febră. Alte simptome cheie includ simptome gastrointestinale, respiratorii sau constituționale cum ar fi letargia și starea generală de rău.
Cutanat Erupții cutanate (de regulă, de tip maculopapular sau urticarian) Tract gastrointestinal Greață, vărsături, diaree, dureri abdominale, ulcerații bucale Tract respirator Dispnee, tuse, durere în gât, sindrom de detresă respiratorie la adult ,
insuficiență respiratorie
Diverse Febră, letargie, stare generală de rău, edem, limfadenopatie, hipotensiune arterială, conjunctivită, anafilaxie
Neurologice/Psihiatrice Cefalee, parestezie
Hematologice Limfopenie
Ficat/pancreas Creșteri ale valorilor testelor funcționale hepatice, hepatită,
insuficiență hepatică
Musculo - scheletice Mialgie, rar mioliză, artralgie, concentraţie crescută a
creatinfosfokinazei
Urologice Creșterea valorilor creatininei, insuficiență renală
Simptomele asociate acestor RHS se agravează în cazul continuării terapiei și pot pune viața în pericol, putând fi chiar letale.
Reluarea terapiei cu abacavir după o RHS determinată de abacavir, determină o revenire a simptomelor în termen de câteva ore. De regulă, această revenire a RHS este mai severă decât manifestarea inițială și poate include hipotensiune arterială care pune viața în pericol și deces. Reacții similare s-au produs în mod frecvent după reînceperea administrării de abacavir la pacienții care au prezentat doar unul dintre simptomele cheie de hipersensibilitate (vezi mai sus) înainte de întreruperea abacavir, și în cazuri foarte rare au fost, de asemenea, întâlnite la pacienții care au reînceput terapia fără simptome anterioare de RHS (adică, pacienți considerați anterior având toleranță la abacavir).
Reacţii adverse hematologice ale zidovudinei
Apariţia anemiei, neutropeniei şi leucopeniei a fost mai frecventă în cazul utilizării unor doze mai mari (1200-1500 mg/zi) şi la pacienţii cu stadii avansate ale bolii HIV (mai ales la pacienţii cu rezervă medulară scăzută anterior tratamentului) şi, în special, la pacienţi cu număr de celule CD4 mai mic de 100/mm3. Poate fi necesară reducerea dozei sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). În cazul anemiei, pot fi necesare transfuzii de sânge.
Incidenţa neutropeniei a fost de asemenea crescută la pacienţii cu număr de neutrofile, concentraţii de hemoglobină şi concentraţii serice de vitamină B12 scăzute la începerea tratamentului cu zidovudină.
Acidoza lactică
În cazul utilizării zidovudinei s-au raportat cazuri de acidoză lactică, care au evoluat uneori cu deces, de obicei asociată cu hepatomegalie severă şi steatoză hepatică (vezi pct. 4.4).
Lipoatrofie
Tratamentul cu zidovudină a fost asociat cu dispariţia grăsimii subcutanate, vizibilă în special la nivelul feţei, membrelor şi feselor. Pacienţii cărora li se administrează Trizivir trebuie examinaţi şi evaluaţi în mod frecvent pentru semne de lipoatrofie. În cazul apariţiei acestor semne, trebuie întreruptă administrarea de Trizivir (vezi pct. 4.4).
Parametri metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor
plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).
Sindromul de reactivare imună
La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul începerii terapiei antiretrovirale asociate (TARA), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţiile asimptomatice sau cu germeni oportunişti reziduali. Boli autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună) au fost de asemenea raportate în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil şi pot apare la câteva luni de la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Osteonecroză
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
Există o experienţă limitată referitoare la supradozajul cu Trizivir. Nu s-au identificat semne şi simptome specifice în cazul supradozajului acut cu abacavir, zidovudină sau cu lamivudină, în afara celor enumerate ca reacţii adverse.
Dacă se produce supradozajul, pacientul trebuie monitorizat pentru decelarea semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.8) şi trebuie administrat tratamentul suportiv standard conform necesităţilor. Deoarece lamivudina este dializabilă, hemodializa continuă ar putea fi utilizată în tratamentul supradozajului, însă acest lucru nu a fost studiat. Hemodializa şi dializa peritoneală par să aibă un efect limitat asupra eliminării zidovudinei, dar cresc eliminarea metabolitului glucuronidat. Nu se ştie dacă abacavirul poate fi îndepărtat prin dializă peritoneală sau prin hemodializă.
Proprietăți farmacologice - TRIZIVIR FARA CONCENTRATIE
Grupa farmacoterapeutică
Antivirale de uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR04.
Mecanism de acţiune
Abacavirul, lamivudina şi zidovudina sunt INRT, şi sunt inhibitori selectivi potenţi ai HIV-1 şi ai
HIV-2. Toate cele trei medicamente sunt metabolizate secvenţial de către kinazele intracelulare în 5’-trifosfaţii (TP) respectivi. Lamivudina – TP şi carbovirul – TP (forma de trifosfat activ al abacavirului) şi zidovudina-TP reprezintă substraturi şi inhibitori competitivi ai revers transcriptazei (RT) HIV. Cu toate acestea, acţiunea lor antivirală principală este realizată prin încorporarea formei monofosfat în lanţul ADN viral, ducând la oprirea formării lanţului. Trifosfaţii de abacavir, lamivudină şi zidovudină au afinitate semnificativ mai mică pentru ADN polimerazele celulelor gazdă.
Pentru medicamentele care conţin lamivudină sau alte antiretrovirale, nu au fost evidenţiate efecte antagoniste in vitro (substanţe active testate: abacavir, didanozină şi nevirapină). Pentru medicamentele care conţin zidovudină sau alte antiretrovirale, nu au fost evidenţiate efecte antagoniste in vitro (substanţe active testate: didanozină şi interferon - alfa). Activitatea antivirală a abacavirului în culturile celulare nu a avut acţiune antagonistă atunci când a fost asociat cu inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT) didanozină, emtricitabină, stavudină sau tenofovir, non-inhibitorul nucleozidic de revers transcriptază (NINRT) nevirapină sau inhibitorul proteazei (IP) amprenavir.
Rezistenţa in vitro
Rezistenţa HIV-1 la lamivudină implică apariţia unei modificări a unui aminoacid la nivelul M184I
sau, mai frecvent, M184V aproape de situsul activ al RT virale.
Izolatele HIV-1 rezistente la abacavir au fost selectate in vitro şi se asociază cu modificări genotipice specifice ale regiunii de codoni (codonii M184V, K65R, L74V şi Y115F) care codifică RT. Rezistenţa virală la abacavir apare relativ lent in vitro şi in vivo, necesitând mutaţii multiple pentru a atinge o creştere relevantă clinic a CI50 faţă de tulpinile sălbatice de virus.
Rezistenţa in vivo (pacienţi netrataţi anterior)
Variantele M184V sau M184I apar la pacienţii infectaţi cu HIV-1 trataţi cu regimuri antiretrovirale conţinând lamivudină. Majoritatea pacienţilor care au prezentat eşec virusologic în regimurile cu abacavir într-un studiu clinic pivot cu Combivir (combinaţie în doză fixă de lamivudină şi zidovudină) a demonstrat fie nici o modificare legată de INRT faţă de momentul iniţial (15%) fie doar selecţia mutaţiilor M184V sau a M184I (78%). Frecvenţa globală de selecţie a mutaţiilor M184V sau M184I a fost mare (85%), iar selecţia mutaţiilor L74V, K65R şi a Y115F nu a fost observată (vezi tabelul).
Mutaţiile analogului de timidină (MAT) care au fost selectate de zidovudină au fost de asemenea
observate (8%).
| Tratament | Abacavir + Combivir |
| Număr de subiecţi | 282 |
| Număr de eşecuri virusologice | 43 |
| Număr de genotipuri în tratament | 40 (100 %) |
| K65R | 0 |
| L74V | 0 |
| Y115F | 0 |
| M184V/I | 34 (85 %) |
| TAMs1 | 3 (8 %) |
1Număr de subiecţi cu ≥1 MAT.
MAT pot fi selectate când analogii de timidină sunt asociaţi cu abacavir. Într-o metaanaliză a şase studii clinice, MAT nu s-au selectat în cazul regimurilor care conţineau abacavir fără zidovudină (0/127), dar au fost selectate în cazul regimurilor conţinând abacavir şi analogulul timidinei, zidovudina (22/86, 26%). În plus, selecţia mutaţiilor L74V şi K65R a fost redusă la administrarea concomitentă cu ZDV (K65R: fără ZDV: 13/127, 10%; cu ZDV: 1/86, 1%; L74V: fără ZDV: 51/127, 40%; cu ZDV: 2/86, 2%).
Rezistenţa in vivo (Pacienţi care au urmat tratament anterior)
Variantele M184V sau M184I apar la pacienţi infectaţi cu HIV-1 trataţi cu regimuri antiretrovirale care conţin lamivudină şi conferă un grad foarte ridicat de rezistenţă la lamivudină. Datele in vitro tind să sugereze că o continuare a tratamentului cu lamivudină în terapia antiretrovirală, în ciuda apariţiei mutaţiei M184V, ar putea determina o activitate antiretrovirală reziduală (probabil datorată condiţiei virale compromise). Semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este stabilită. Într-adevăr, datele clinice disponibile sunt foarte limitate şi împiedică orice concluzie relevantă în acest domeniu. În orice caz, este de preferat iniţierea unui tratament cu un INRT la care virusul este sensibil, în locul continuării tratamentului cu lamivudină. De aceea, menţinerea terapiei de întreţinere cu lamivudină în ciuda apariţiei mutaţiei M184V trebuie luată în considerare numai în cazul în care nici un alt INRT nu este disponibil. În mod similar, prezenţa MAT determină rezistenţă la ZDV.
A fost demonstrată o reducere clinică semnificativă a sensibilităţii la abacavir în izolatele clinice ale pacienţilor cu replicare virală necontrolată, care au fost trataţi anterior cu, şi care sunt rezistenţi la alţi inhibitori nucleozidici. Într-o meta-analiză a cinci studii clinice în care abacavirul a fost adăugat pentru intensificarea tratamentului, din 166 de subiecţi, 123 (74%) au avut M184V/I, 50 (30%) au avut
T215Y/F, 45 (27%) au avut M41L, 30 (18%) au avut K70R şi 25 (15%) au avut D67N. Mutaţia K65R
a fost absentă, iar L74V şi Y115F au fost mai puţin frecvente (≤3%). Modelul regresiei logistice a valorii predictive pentru genotip (ajustat pentru valorile iniţiale ale HIV-1 ARN [vARN] plasmatic, numărul de celule CD4+, numărul şi durata terapiilor antiretrovirale anterioare), a arătat că prezenţa a 3 sau mai multe mutaţii asociate rezistenţei la INRT a fost asociată cu un răspuns redus în săptămâna 4 (p=0,015) sau a 4 sau mai multe mutaţii în medie în săptămâna 24 (p≤0,012). În plus, complexul inserat în poziţia 69 sau mutaţia Q151M, care de obicei se găseşte în asociere cu mutaţiile A62V, V75I, F77L şi F116Y, determină o creştere a rezistenţei la abacavir.
| Mutaţia revers transcriptazei la momentul iniţial | Săptămâna 4(n = 166) | ||
| n | Valoarea mediană a modificării ARNv(log10 c/ml) | Procentul pacienţilorcu <400 copii/ml ARNv | |
| Niciuna | 15 | -0,96 | 40 % |
| Numai M184V | 75 | -0,74 | 64 % |
| O singură mutaţie asociată cu INRT | 82 | -0,72 | 65 % |
| Oricare două mutaţiiasociate cu INRT | 22 | -0,82 | 32 % |
| Oricare trei mutaţiiasociate cu INRT | 19 | -0,30 | 5 % |
| Patru sau mai multe mutaţii asociate cu INRT | 28 | -0,07 | 11 % |
Rezistenţa fenotipică şi rezistenţa încrucişată
Rezistenţa fenotipică la abacavir necesită prezenţa mutaţiei M184V cu cel puţin o altă mutaţie selectivă la abacavir, sau a mutaţiei M184V cu multiple MAT. Rezistenţa fenotipică încrucişată cu alţi INRT asociată doar cu mutaţia M184V sau M184I este limitată. Zidovudina, didanozina, stavudina şi tenofovirul îşi menţin proprietăţile lor antivirale împotriva acestor variante ale HIV-1. Prezenţa M184V cu K65R determină rezistenţă încrucişată între abacavir, tenofovir, didanozină şi lamivudină iar prezenţa M184V cu L74V determină rezistenţă încrucişată între abacavir, didanozină şi lamivudină. Prezenţa M184V cu Y115F determină rezistenţă încrucişată între abacavir şi lamivudină. Abacavirul poate fi utilizat adecvat, luând în considerare algoritmii de rezistenţă recomandaţi în prezent.
Este puţin probabilă apariţia rezistenţei încrucişate între abacavir, lamivudină asu zidovudină şi
antiretrovirale din alte clase,de exemplu IP sau INNRT. Eficacitate şi siguranţă clinică
Un studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat cu placebo a comparat asocierea abacavir, lamivudină şi zidovudină cu asocierea indinavir, lamivudină şi zidovudină la pacienţii netrataţi anterior. Din cauza procentului mare de întrerupere prematură a tratamentului (42% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul randomizat până în săptămâna 48), nu poate fi trasă o concluzie definitivă în ceea ce priveşte echivalenţa dintre cele două regimuri terapeutice la săptămâna 48. Deşi a fost observat un efect antiviral similar între regimul terapeutic care conţine abacavir şi cel care conţine indinavir în ceea ce priveşte procentul de pacienţi cu nivele nedetectabile ale încărcării virale [≤400 copii/ml; analiză în intenţie de tratament (ITT), 47% faţă de 49%; analiză în tratament (AT), 86% faţă de 94% în cazul asocierii care conţine abacavir şi, respectiv, a celei care conţine indinavir], rezultatele sunt mai favorabile în cazul asocierii cu indinavir, în special în subgrupul de pacienţi cu încărcare virală mare (<100.000 copii/ml la momentul iniţial; ITT, 46% faţă de 55%; AT, 84% faţă de 93% în cazul abacavirului şi, respectiv, indinavirului).
ACTG5095 a fost un studiu randomizat (1:1:1), dublu orb, placebo-controlat în care au fost incluşi 1147 pacienţi adulţi, infectaţi HIV-1, netrataţi anterior cu antiretrovirale, ce a comparat trei regimuri de tratament: zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) versus ZDV/3TC/EFV versus ZDV/3TC/ABC. După o perioadă de urmărire cu mediana de 32 de săptămâni, terapia triplă cu cele trei nucleozide ZDV/3TC/ABC s-a arătat inferioară virusologic comparativ cu celelalte două braţe de tratament indiferent de încarcătura virală iniţială (sau 100 000 copii/ml) cu 26% dintre pacienţii din braţul ZDV/3TC/ABC, 16 % din braţul ZDV/3TC/EFV şi 13 % din braţul cu terapie cvadruplă raportaţi ca având eşec virusologic (ARN HIV>200 copii/ml ). În săptămâna 48, procentele de subiecţi cu ARN HIV<50 copii/ml au fost: 63%, 80% şi 86% pentru braţele de tratament cu ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV şi respectiv ZDV/3TC/ABC/EFV. În acest moment, Comisia de monitorizare a datelor privind siguranţa (Data Safety Monitoring Board) a luat decizia de stopare a braţului de tratament cu ZDV/3TC/ABC bazându-se pe proporţia mare de pacienţi cu eşec virusologic. Pacienţii aflaţi în celelalte braţe de tratament au continuat studiul în regimul dublu orb. După o perioadă de urmărire cu mediana de 144 de săptămâni, 25 % din subiecţii aflaţi în braţul de tratament ZDV/3TC/ABC/EFV şi 26% din cei aflaţi în braţul de tratament ZDV/3TC/EFV au fost raportaţi ca având eşec virusologic. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă între timpul scurs până la apariţia eşecului virusologic (p=0,73, log-rank test) între cele două braţe de tratament. În acest studiu, adăugarea de abacavir la regimul ZDV/3TC/EFV nu a îmbunătăţit semnificativ eficienţa.
| ZDV/3TC/ABC | ZDV/3TC/EFV | ZDV/3TC/ABC/EFV | ||
| Eşec virusologic(ARN HIV>200copii/ml) | 32 săptămâni | 26 % | 16 % | 13 % |
| 144săptămâni | - | 26 % | 25 % | |
| Succes virusologic (48 săptămâni ARN HIV<50copii/ml) | 63 % | 80 % | 86 % | |
La pacienţii netrataţi anterior cu antiretrovirale, trataţi cu asocierea de abacavir, lamivudină, zidovudină şi efavirenz în cadrul unui mic studiu pilot deschis, în curs de desfăşurare, procentul pacienţilor cu nivele nedetectabile ale încărcării virale (<400 copii/ml) a fost de aproximativ 90%, 80% având <50 copii/ml după 24 de săptămâni de tratament.
În prezent nu există date referitoare la utilizarea de Trizivir la pacienţi care au urmat anterior tratament intens, la pacienţi la care s-a înregistrat eşec terapeutic în cazul altor tratamente sau la pacienţii cu stadii avansate de boală (celule CD4 <50 celule/mm3).
Amploarea beneficiului utilizării acestei combinaţii nucleozidice la pacienţii care au mai urmat anterior tratament intens va depinde de tipul şi durata terapiei anterioare, care este posibil să fi selectat tulpini de HIV-1 cu rezistenţă încrucişată la abacavir, lamivudină sau zidovudină.
Până în prezent, datele referitoare la eficacitatea şi siguranţa administrării de Trizivir concomitent cu
INNRT sau cu IP sunt insuficiente.
Absorbţie
Abacavirul, lamivudina şi zidovudina sunt rapid şi bine absorbite din tractul gastro-intestinal, după administrarea pe cale orală. Biodisponibilitatea abacavirului, lamivudinei şi zidovudinei administrate oral la adulţi este de aproximativ 83%, 80-85%, şi, respectiv, 60-70%.
În cadrul unui studiu de farmacocinetică la pacienţi infectaţi cu HIV-1, parametrii farmacocinetici la starea de echilibru ai abacavirului, lamivudinei şi zidovudinei au fost similari în cazul administrării doar de Trizivir sau al administrării concomitente de abacavir şi comprimatul cu asocierea lamivudină/zidovudină şi, de asemenea, similare cu valorile obţinute în cadrul studiului de bioechivalenţă efectuat cu Trizivir la voluntari sănătoşi.
Un studiu de bioechivalenţă a comparat administrarea de Trizivir cu administrarea asociată a 300 mg abacavir, 150 mg lamivudină şi 300 mg zidovudină. A fost studiat de asemenea efectul alimentelor asupra vitezei şi gradului de absorbţie. S-a demonstrat că Trizivir este bioechivalent cu 300 mg de abacavir, 150 mg de lamivudină şi 300 mg de zidovudină, administrate sub formă de comprimate separate, în ceea ce priveşte ASC0-∞ and Cmax. Alimentele scad viteza de absorbţie a Trizivir [uşoară scădere a Cmax (medie 18-32 %) şi creştere uşoară a tmax (aproximativ 1 oră], dar nu şi gradul absorbţiei (ASC0-∞). Aceste modificări nu sunt considerate semnificative clinic şi pentru administrarea Trizivir nu sunt recomandate restricţii în ceea ce priveşte consumul de alimente.
În cazul utilizării dozelor terapeutice (un comprimat Trizivir de două ori pe zi) la pacienţi, Cmax plasmatice medii (CV) la starea de echilibru ale abacavirului, lamivudinei şi zidovudinei sunt de 3,49 micrograme/ml (45%), 1,33 micrograme/ml (33%) şi, respectiv, 1,56 micrograme/ml (83%). Valorile corespondente pentru Cmin nu au putut fi stabilite în cazul abacavirului şi sunt de
0,14 micrograme/ml (70%) în cazul lamivudinei şi de 0,01 micro/rameml (64%) în cazul zidovudinei. Valorile medii (CV) ale ASC în cazul abacavirului, lamivudinei şi zidovudinei în cazul administrării dozelor la interval de 12 ore sunt 6,39 micrograme•oră/ml (31%), 5,73 micrograme•oră/ml (31%) şi,
respectiv, 1,50 micrograme•oră/ml (47%).
În cazul administrării în asociere cu lamivudina a fost observată o creştere modestă a Cmax (28%) a zidovudinei,însă expunerea globală (ASC) nu a fost modificată semnificativ. Zidovudina nu are nici un efect asupra farmacocineticii lamivudinei. S-a observat un efect al abacavirului asupra zidovudinei (reducerea Cmax cu 20%) şi a lamivudinei (reducerea Cmax cu 35%).
Distribuţie
În urma studiilor de administrare intravenoasă a abacavirului, lamivudinei şi zidovudinei, volumul mediu aparent de distribuţie este de 0,8 l/kg, 1,3 l/kg şi, respectiv, 1,6 l/kg. Lamivudina prezintă o farmacocinetică liniară pentru intervalul dozelor terapeutice şi se leagă puţin de albumină, proteina plasmatică majoră (<36% legată de albumina serică în studiile in vitro). Legarea zidovudinei de proteinele plasmatice este între 34% şi 38%. Studierea in vitro a legării de proteinele plasmatice indică faptul că legarea abacavirului de proteinele plasmatice umane, la concentraţii terapeutice, este mică spre moderată (~49%). Aceste date sugerează că interacţiunile cu alte medicamente, prin deplasarea de pe proteinele plasmatice, sunt puţin probabile.
În cazul Trizivir, nu sunt de anticipat interacţiuni care presupun deplasarea de pe proteinele
plasmatice.
Datele sugerează că abacavirul, lamivudina şi zidovudina ajung în sistemul nervos central (SNC) şi în lichidul cefalorahidian (LCR). Raportul mediu al concentraţiilor de lamivudină şi de zidovudină în LCR/ser la 2-4 ore după administrarea orală a fost de aproximativ 0,12 şi, respectiv, 0,5. Gradul real de pătrundere al lamivudinei în sistemul nervos central şi legătura dintre acest fenomen cu eficacitatea sa clinică nu sunt cunoscute.
Studiile efectuate cu abacavir au evidenţiat un raport al ASC de la nivelul LCR faţă de cel plasmatic între 30% şi 44%. Valorile înregistrate ale concentraţiei maxime sunt de 9 ori mai mari decât CI50 a abacavirului, de 0,08 micrograme/ml sau 0,26 µM, în cazul administrării de doze de 600 mg abacavir de două ori pe zi.
Metabolizare
Metabolizarea lamivudinei reprezintă o cale minoră de eliminare. Lamivudina este eliminată în principal pe cale renală, fără a suferi modificări. Probabilitatea interacţiunilor altor medicamente cu lamivudina, la nivelul metabolizării, este mică, datorită metabolizării hepatice reduse a acesteia (5-10%) şi legării reduse de proteinele plasmatice.
Glucuronidul 5’ al zidovudinei reprezintă metabolitul principal atât la nivel plasmatic cât şi urinar, reprezentând aproximativ 50-80% din doza administrată eliminată pe cale renală. 3’- amino 3’-deoxitimidina (AMT) a fost identificată ca metabolit al zidovudinei după administrarea intravenoasă
Abacavirul se metabolizează în principal pe cale hepatică, iar 2% din doza administrată se elimină pe cale renală fără a suferi modificări. La om, principala cale de metabolizare este reprezentată de alcool dehidrogenază şi de glucuronidare, determinând producerea de acid 5’-carboxilic şi de 5’-glucuronid, care reprezintă aproximativ 66% din doza excretată în urină.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire al lamivudinei este între 18 şi 19 ore. Clearance-ul sistemic mediu al lamivudinei este de aproximativ 0,32 l/h şi kg, fiind predominant renal (>70%) prin intermediul sistemului organic de transport cationic. Studiile efectuate la pacienţi cu insuficienţă renală evidenţiază faptul că eliminarea lamivudinei este influenţată de tulburarea renală. La pacienţii cu clearance al creatininei ≤ 30 ml/min este necesară reducerea dozelor (vezi pct. 4.2).
În studiile efectuate cu zidovudină administrată intravenos, valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică a fost de 1,1 ore iar valoarea medie a clearance-ului sistemic a fost de 1,6 l/oră şi kg.
Clearance-ul renal al zidovudinei este estimat la 0,34 l/oră şi kg, indicând filtrarea glomerulară şi secreţia activă tubulară de către rinichi. Concentraţiile de zidovudină sunt crescute la pacienţii cu stadii avansate de insuficienţă renală.
Timpul de înjumătăţire mediu al abacavirului este de aproximativ 1,5 ore. În urma administrării pe cale orală de doze multiple de abacavir, 300 mg de două ori pe zi, nu s-au observat acumulări semnificative de abacavir. Eliminarea abacavirului se face prin metabolizare hepatică şi excreţia ulterioară, în principal pe cale renală, a metaboliţilor. Metaboliţii urinari şi abacavirul, eliminat ca atare pe cale renală, reprezintă aproximativ 83% din doza de abacavir administrată, restul eliminându-se prin materiile fecale.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică
Datele de farmacocinetică au fost obţinute pentru utilizarea separată de abacavir, lamivudină şi zidovudină. Date limitate obţinute la pacienţi cu ciroză sugerează faptul că, la pacienţii cu afectare hepatică, poate să apară acumularea de zidovudină datorită scăderii glucuronidării. Datele obţinute la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă evidenţiază faptul că farmacocinetica lamivudinei nu este influenţată în mod semnificativ de către tulburarea hepatică.
Abacavirul este metabolizat în principal la nivel hepatic. Farmacocinetica abacavirului a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6) cărora li s-a administrat o doză unică de 600 mg; valoarea mediană (interval) a ASC a fost de 24,1 (între 10,4 şi 54,8) ug.h/ml. Rezultatele au arătat că a existat o creştere medie (IÎ 90%) de 1,89 ori [1,32; 2,70] a ASC pentru abacavir şi o creştere de 1,58 ori [1,22; 2,04] a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu se poate face o recomandare fermă pentru ajustarea dozei, având în vedere variabilitatea mare a expunerii la abacavir la această categorie de pacienţi. Pe baza datelor obţinute pentru abacavir, nu se recomandă administrarea Trizivir la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă.
Insuficienţă renală
Timpul de înjumătăţire al lamivudinei este între 5 şi 7 ore. Clearance-ul sistemic mediu al lamivudinei este de aproximativ 0,32 l/oră şi kg, fiind predominant renal (>70%) prin intermediul sistemului organic de transport cationic. Studiile efectuate la pacienţi cu insuficienţă renală evidenţiază faptul că eliminarea lamivudinei este influenţată de tulburarea renală.
Din studiile efectuate cu zidovudină administrată intravenos, valoarea medie a timpulului de înjumătăţire plasmatică a fost de 1,1 ore şi valoarea medie a clearance-ulului sistemic a fost de 1,6 l/oră şi kg. Clearance-ul renal al zidovudinei este estimat la 0,34 l/oră şi kg, indicând filtrarea glomerulară şi secreţia activă tubulară la nivel renal. Concentraţiile de zidovudină sunt crescute la pacienţii cu stadii avansate de insuficienţă renală.
Abacavirul este metabolizat în principal pe cale hepatică şi aproximativ 2 % este eliminat nemodificat în urină. Farmacocinetica abacavirului la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal este similară cu cea a pacienţilor cu funcţie renală normală şi, de aceea, la pacienţii cu afectare renală nu este necesară reducerea dozelor.
Deoarece poate fi necesară ajustarea dozelor de lamivudină şi zidovudină, se recomandă utilizarea de medicamente separate care conţin abacavir, lamivudină şi zidovudină pentru administrare la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei ≤30 ml/min). Este contraindicată administrarea Trizivir la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.3).
Vârstnici
Nu sunt disponibile date de farmacocinetică la pacienţii cu vârste peste 65 de ani.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt date disponibile referitoare la tratamentul cu combinaţia abacavir, lamivudină şi zidovudină la animale. Efectele toxice semnificative clinic ale acestor trei medicamente sunt anemia, neutropenia şi leucopenia.
Mutagenitate şi carcinogenitate
Nici abacavirul, nici lamivudina, nici zidovudina nu au avut efecte mutagene la testele bacteriene, dar în comparaţie cu alţi analogi nucleozidici, aceştia inhibă replicarea ADN-ului celular în testele efectuate in vitro la mamifere, cum ar fi testul celulelor din limfomul de şoarece.
Lamivudina nu a prezentat in vivo genotoxicitate în cazul utilizării dozelor care au determinat concentraţii plasmatice de aproximativ 40-50 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice obţinute în clinică. Zidovudina a prezentat efecte clastogenice la testul micronucleilor la şoareci şi şobolani, în cazul administrării dozelor orale repetate. De asemenea s-a observat că limfocitele din sângele periferic al pacienţilor cu SIDA, care au primit tratament cu zidovudină, conţin un număr mare de rupturi cromozomiale.
Un studiu pilot a demonstrat că zidovudina este încorporată în ADN-ul nuclear leucocitar la adulţi, inclusiv la femei gravide, care utilizează zidovudină pentru tratamentul infecţiei cu HIV-1 sau pentru prevenirea transmiterii virale de la mamă la făt. Zidovudina a fost, de asemenea, încorporată în ADN-ul leucocitelor din sângele prelevat de la nivelul cordonului ombilical al nou-născuţilor din mame tratate cu zidovudină. Un studiu de genotoxicitate transplacentară efectuat la maimuţe a comparat zidovudina administrată în monoterapie cu asocierea zidovudină-lamivudină la expuneri echivalente cu cele obţinute la om. Studiul a demonstrat că fetuşii expuşi in utero la asocierea lamivudină-zidovudină au prezentat un grad mai mare de încorporare a analogilor nucleozidici în ADN, la nivelul mai multor organe fetale şi a evidenţiat o scurtare mai mare a telomerilor comparativ cu cei expuşi doar la zidovudină. Semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.
Abacavirul are un potenţial scăzut de a determina leziuni cromozomiale, atât in vitro cât şi in vivo, la concentraţii mari testate şi, de aceea, orice risc potenţial pentru om trebuie evaluat în raport cu beneficiile aşteptate ale tratamentului.
Nu a fost testat potenţialul carcinogen al asocierii abacavir, lamivudină şi zidovudină. În studiile de carcinogenicitate efectuate pe termen lung, cu administrare orală, efectuate la şobolani şi şoareci, lamivudina nu a prezentat potenţial carcinogen. În studiile de carcinogenitate a zidovudinei în administrare orală la şoareci şi şobolani s-a observat apariţia tardivă a tumorilor epiteliale vaginale. Un studiu ulterior de carcinogenitate intravaginală a confirmat ipoteza că tumorile vaginale au fost rezultatul expunerii locale pe termen lung a epiteliului vaginal al rozătoarelor la concentraţii urinare mari de zidovudină nemetabolizată. Nu au fost observate alte tumori legate de administrarea de zidovudină nici la femelele nici la masculii ambelor specii.
În plus, au fost efectuate două studii de carcinogenitate transplacentară la şoareci. Într-unul dintre studii, efectuat de către US National Cancer Institute, zidovudina a fost administrată în dozele maxim tolerate la femele gestante de şoarece între zilele 12 şi 18 de gestaţie. La un an după naştere, s-a înregistrat o creştere a tumorilor pulmonare, hepatice şi ale aparatului genital la descendenţii expuşi la cele mai mari doze (420 mg/kg greutate corporală la termen).
Într-un al doilea studiu, şoarecilor li s-a administrat zidovudină în doze de până la 40 mg/kg timp de 24 de luni, expunerea începând prenatal în a 10-a zi de gestaţie. Rezultatele legate de tratament au fost limitate la apariţia tardivă de tumori epiteliale vaginale, care au prezentat incidenţă şi moment al debutului similare cu cele din studiul de carcinogenitate cu administrare orală standard. Al doilea studiu nu a furnizat aşadar dovezi că zidovudina acţionează ca un carcinogen transplacentar.
S-a concluzionat că incidenţa crescută a tumorilor în primul studiu de carcinogenitate transplacentară reprezintă un risc ipotetic, care trebuie evaluat în raport cu beneficiul terapeutic dovedit.
Studiile de carcinogenicitate cu abacavir, administrat pe cale orală la şoareci şi şobolani, au evidenţiat o creştere a incidenţei tumorilor maligne şi benigne. Tumorile maligne au interesat la ambele specii glandul prepuţial la masculi şi glandul clitoridian la femele, iar la şobolani au interesat glanda tiroidă la masculi şi ficatul, vezica urinară, nodulii limfatici şi ţesutul subcutanat la femele.
Majoritatea acestor tumori au apărut în cazul utilizării celei mai mari doze de abacavir, cea de 330 mg/kg şi zi la şoareci şi de 600 mg/kg şi zi la şobolani. A făcut excepţie tumora glandului prepuţial, care a apărut la o doză de 110 mg/kg la şoareci. Expunerea sistemică la nivelul care nu determină efecte la şoareci şi şobolani, a fost de 3 şi 7 ori mai mare decât expunerea sistemică la om, în cursul terapiei.
Chiar dacă relevanţa clinică a acestor observaţii este necunoscută, aceste date sugerează că, la om, riscul carcinogen este depăşit de beneficiul clinic potenţial.
Toxicitate după doze repetate
În studiile toxicologice, s-a evidenţiat faptul că abacavirul determină creşterea în greutate a ficatului la şoareci şi maimuţe. Semnificaţia clinică este necunoscută. Nu există dovezi din studiile clinice conform cărora abacavirul ar fi hepatotoxic. În plus, la om nu s-a observat autoinducerea metabolismului abacavirului sau inducerea metabolismului altor medicamente metabolizate hepatic.
În urma administrării de abacavir timp de doi ani la şoareci şi şobolani s-a observat apariţia degenerării uşoare miocardice. Expunerea sistemică a fost de 7 până la 24 de ori mai mare decât expunerea sistemică obţinută la om. Nu s-a stabilit semnificaţia clinică a acestei observaţii.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
În studiile pe animale, lamivudina nu a avut efecte teratogene, însă au existat indicii privind creşterea numărului de decese embrionare precoce la iepuri, la nivele de expunere sistemică relativ scăzute în comparaţie cu cele obţimute la om. Nu s-a observat însă un efect similar la şobolani, chiar la nivele foarte mari de expunere sistemică.
Zidovudina a avut un efect similar la ambele specii, dar doar la expuneri sistemice foarte mari. La doze toxice materne, zidovudina administrată la şobolani în timpul organogenezei a dus la o creştere a incidenţei malformaţiilor, dar nu au fost observate anomalii fetale în cazul utilizării dozelor mai scăzute.
Abacavirul a avut efecte toxice asupra embrionului în dezvoltare şi asupra fetusului la şobolan, dar nu şi la iepuri. Aceste observaţii au inclus greutate fetală scăzută, edem fetal şi creştere a incidenţei malformaţiilor/variantelor osoase, deces precoce intrauterin şi moarte fetală tardivă. Nu se pot obţine concluzii referitoare la potenţialul teratogen al abacavirului din cauza acestor efecte toxice embriofetale.
Un studiu de fertilitate efectuat la şobolani a evidenţiat faptul că abacavirul nu a prezentat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor. În mod similar, nici lamivudina şi nici zidovudina nu au prezentat efecte asupra fertilităţii. Nu s-a demonstrat faptul că zidovudina ar afecta numărul, morfologia şi motilitatea spermatozoizilor la om.
Proprietăți farmaceutice - TRIZIVIR FARA CONCENTRATIE
Nucleul comprimatului:
Celuloză microcristalină, Amidonglicolat de sodiu (tip A), Stearat de magneziu.
Filmul comprimatului:
Opadry Green 03B11434, care conţine: hipromeloză, dioxid de titan, polietilenglicol, lac de aluminiu
carmin indigo, oxid galben de fer.
Trizivir comprimate este disponibil în blistere opace de culoare albă din PCTFE/ PVC-Al sau din PVC/ PCTFE/ PVC-Al/hârtie prevăzute cu sistem de închidere securizat pentru copii care conţin 60 comprimate sau în flacoane din PEÎD prevăzute cu sistem de închidere securizat pentru copii, care conţin 60 de comprimate.