NOXAFIL 300mg CONC. PT. SOL. PERF.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - NOXAFIL 300mg
Concentratul pentru soluție perfuzabilă Noxafil este indicat pentru utilizarea în tratamentul următoarelor infecţii fungice sistemice la pacienţii adulţi și la copii și adolescenți cu vârsta începând de la 2 ani (vezi pct. 4.2 și 5.1):
-
Aspergiloză invazivă;
-
Fusarioză la pacienţii cu boală rezistentă la amfotericina B sau la pacienţi care nu tolerează
amfotericina B;
-
Cromoblastomicoză şi micetom la pacienţii cu boală rezistentă la itraconazol sau la pacienţi care nu tolerează itraconazolul;
-
Coccidioidomicoză la pacienţi cu boală rezistentă la amfotericina B, itraconazol sau fluconazol
sau la pacienţi care nu tolerează aceste medicamente.
Caracterul rezistent al bolii este definit ca progresie a infecţiei sau ca lipsă de ameliorare după minim 7 zile de tratament antifungic eficient la doze terapeutice.
Concentratul pentru soluție perfuzabilă Noxafil este indicat şi pentru profilaxia infecţiilor fungice
sistemice la pacienţi adulți și la copii și adolescenți cu vârsta începând de la 2 ani (vezi pct. 5.1):
-
Pacienţi care primesc chimioterapie pentru inducerea remisiunii în leucemia mielocitară acută (LMA) sau în sindroamele mielodisplazice (SMD), la care este de aşteptat apariţia neutropeniei prelungite şi care prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice;
-
Primitorii unui transplant de celule stem hematopoetice (TCSH), care sunt în tratament imunosupresor în doze mari pentru prevenirea bolii grefă contra gazdă (BGcG) şi care prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice.
Pentru utilizare la adulți cu candidoză orofaringiană, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Noxafil suspensie orală.
Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiilor fungice sau în tratamentul de susţinere al pacienţilor cu risc crescut la care posaconazolul este indicat în scop profilactic.
Doze
Sunt disponibile și alte formulări pentru administrare orală. Se recomandă schimbarea la administrarea
orală imediat ce starea pacientului permite (vezi pct. 4.4). Dozele recomandate sunt prezentate în Tabelul 1.
Tabel 1. Doza recomandată
| Indicaţie | Doza şi durata tratamentului |
| Tratamentul aspergilozei invazive | Adulți:Doza de încărcare de 300 mg de două ori pe zi în prima zi, dupăcare 300 mg o dată pe zi.Durata totală recomandată a tratamentului este de 6-12 săptămâni. Trecerea de la administrarea intravenoasă la administrarea orală este adecvată atunci când este indicată clinic.Copii și adolescenți cu vârsta de 2 ani până la mai puțin de18 ani:Doza de încărcare de 6 mg/kg (până la maxim 300 mg) de două ori pe zi în prima zi, după care 6 mg/kg (până la maxim 300 mg) o dată pe zi.Durata totală recomandată a tratamentului este de 6-12 săptămâni. Trecerea de la administrarea intravenoasă la administrarea orală este adecvată atunci când este indicată clinic. |
| Infecţii fungice sistemice (IFS) refractare/pacienţi cu IFS şi intoleranţă la medicamentele din prima linie de terapie | Adulți:Doza de încărcare de 300 mg de două ori pe zi în prima zi, după care 300 mg o dată pe zi. Durata tratamentului se stabileşte în funcţie de severitatea bolii de bază, de revenirea din starea de imunosupresie şi de răspunsul clinic. |
| Copii și adolescenți cu vârsta de 2 ani până la mai puțin de18 ani:Doza de încărcare de 6 mg/kg (până la maxim 300 mg) de două ori pe zi în prima zi, după care 6 mg/kg (până la maxim 300 mg) o dată pe zi. Durata tratamentului se stabileşte în funcţie de severitatea bolii de bază, de revenirea din starea de imunosupresie şi de răspunsul clinic. |
| Indicaţie | Doza şi durata tratamentului |
| Profilaxia infecţiilor fungicesistemice | Adulți:Doza de încărcare de 300 mg de două ori pe zi în prima zi, după care 300 mg o dată pe zi. Durata tratamentului este stabilită în funcţie de recuperarea din starea de neutropenie sau imunosupresie. La pacienţii cu LMA sau cu SMD, profilaxia cu Noxafil trebuie iniţiată cu câteva zile înainte de debutul anticipat al neutropeniei şi trebuie continuată timp de încă 7 zile după creşterea numărului de neutrofile peste 500 celule pe mm3. |
| Copii și adolescenți cu vârsta de 2 ani până la mai puțin de18 ani:Doza de încărcare de 6 mg/kg (până la maxim 300 mg) de două ori pe zi în prima zi, după care 6 mg/kg (până la maxim 300 mg) o dată pe zi. Durata tratamentului este stabilită în funcţie de recuperarea din starea de neutropenie sau imunosupresie. La pacienţii cu leucemie mielocitară acută sau cu sindroame mielodisplazice, profilaxia cu Noxafil trebuie iniţiată cu câteva zile înainte de debutul anticipat al neutropeniei şi trebuie continuată timp de încă 7 zile după creşterea numărului de neutrofile peste 500 celule pe mm3. |
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
La pacienții care prezintă insuficiență renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei
<50 ml/min), se anticipează apariţia acumulării unui excipient al soluției intravenoase, betadex sulfobutil eter de sodiu (SBECD). Formele orale ale Noxafil trebuie utilizate la acești pacienți cu excepția cazului în care o evaluare a raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică utilizarea Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă. Valorile creatininei serice trebuie atent monitorizate la acești pacienți (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Datele limitate privind efectul insuficienţei hepatice (inclusiv Clasa C în clasificarea Child-Pugh a bolii hepatice cronice) asupra farmacocineticii posaconazolului demonstrează o creştere a expunerii plasmatice comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală, dar nu sugerează necesitatea ajustării dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Se recomandă precauţie din cauza potenţialului pentru expunere plasmatică crescută.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea posaconazolului nu au fost stabilite la copii cu vârsta sub 2 ani. Nu sunt disponibile date clinice.
Mod de administrare
Noxafil trebuie administrat printr-o linie venoasă centrală, incluzând un cateter venos central sau cateter venos central inserat periferic (CVP) prin perfuzie intravenoasă (i.v.) lentă în aproximativ 90 de minute (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.8).
Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie administrat în bolus.
Dacă nu este disponibil un cateter venos central, poate fi administrată o singură perfuzie prin intermediul unui cateter venos periferic. Când este administrată prin intermediul unui cateter venos periferic, perfuzia se va administra în aproximativ 30 de minute pentru a reduce posibilitatea de reacții la locul de perfuzare (vezi pct. 4.8).
Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Administrarea concomitentă cu alcaloizi din ergot (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu substanţe substrat al CYP3A4 cum sunt terfenadina, astemizolul, cisaprida, pimozida, halofantrina sau chinidina, deoarece acest lucru poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu alungirea consecutivă a intervalului QTc şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt simvastatina, lovastatina
şi atorvastatina (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă în perioada de inițiere a tratamentului și în timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax, la pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC) (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Hipersensibilitate
Nu există date disponibile privind sensibilitatea încrucişată între posaconazol şi alte antifungice de tip azol. Utilizarea posaconazolului la pacienţii cu hipersensibilitate la alţi azoli trebuie făcută cu precauţie.
Tulburări hepatobiliare
Reacţii hepatice (de exemplu creşteri ușoare până la moderate ale ALT, AST, fosfatazei alcaline, bilirubinei totale şi/sau hepatită manifestă clinic) au fost raportate în timpul tratamentului cu posaconazol. Valorile crescute ale testelor funcţionale hepatice au fost în general reversibile la oprirea tratamentului şi, în unele cazuri, acestea s-au normalizat fără ca tratamentul să fie întrerupt. Reacţii hepatice mai grave, unele cu evoluţie letală, au fost raportate rar (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei hepatice
Înainte de începutul tratamentului cu posaconazol şi pe parcursul acestuia trebuie evaluate testele funcţiei hepatice. Pacienţii la care apar anomalii ale valorilor testelor funcţionale hepatice în timpul tratamentului cu posaconazol, trebuie monitorizaţi repetat pentru a identifica apariţia de leziuni hepatice mai grave. În cazul apariţiei de semne şi simptome clinice care sugerează apariţia unei afecţiuni hepatice trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu posaconazol.
Posaconazolul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică din cauza posibilității
de creștere a nivelurilor sale plasmatice (vezi pct. 5.2).
Monitorizarea pacienților cu insuficienţă renală severă
Având în vedere variabilitatea expunerii, pacienții cu insuficiență renală severă trebuie atent
monitorizați pentru suprainfecții fungice (vezi pct. 4.2 și 5.2).
Alungirea intervalului QTc
Administrarea unor azoli s-a asociat cu alungirea intervalului QTc. Posaconazolul nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 şi care sunt cunoscute a alungi intervalul QTc (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Posaconazolul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni proaritmogene, cum sunt:
-
Alungire congenitală sau dobândită a QTc
-
Cardiomiopatie, mai ales în prezenţa insuficienţei cardiace
-
Bradicardie sinusală
-
Aritmii simptomatice prezente
-
Administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute a alungi intervalul QTc (altele decât cele menţionate la pct. 4.3).
Tulburările electrolitice, mai ales cele în care sunt implicate valorile sangvine ale potasiului, magneziului sau calciului, trebuie monitorizate şi corectate, dacă este cazul, înainte şi în timpul tratamentului cu posaconazol.
La pacienți, concentrațiile medii plasmatice maxime (Cmax) după administrarea de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă sunt de 4 ori mai mari comparativ cu administrarea soluției orale. Un efect mărit asupra intervalului QTc nu poate fi exclus. Se recomandă atenție deosebită în astfel de cazuri în care posaconazolul este administrat periferic, durata recomandată de 30 minute poate crește în continuare Cmax.
Interacțiuni medicamentoase
Posaconazolul este un inhibitor al CYP3A4 şi trebuie utilizat doar în cazuri speciale în timpul
tratamentului cu alte medicamente metabolizate de către CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Midazolam şi alte benzodiazepine
Din cauza riscului de sedare prelungită și posibilitatății deprimării respiratorii, administrarea concomitentă de posaconazol cu orice benzodiazepine metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu midazolam, triazolam, alprazolam) trebuie luată în considerare numai dacă este absolut necesar.
Trebuie luată în considerare ajustarea dozelor de benzodiazepine metabolizate de CYP3A4 (vezi
pct. 4.5).
Toxicitatea vincristinei
Administrarea concomitentă de antifungice de tip azol, incluzând posaconazol, cu vincristină a fost asociată cu neurotoxicitate și alte reacții adverse grave, incluzând convulsii, neuropatie periferică, sindrom de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic și ileus paralitic. Administrarea antifungicelor de tip azol, inclusiv posaconazol, este rezervată pacienților cărora li se administrează un alcaloid din vinca, inclusiv vincristină, care nu au opțiuni alternative de tratament antifungic (vezi
pct. 4.5).
Toxicitatea venetoclaxului
Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A, incluzând posaconazolul, cu substratul CYP3A4 venetoclax poate crește toxicitatea venetoclaxului, inclusiv riscul de sindrom de
liză tumorală (SLT) și neutropenie (vezi pct. 4.3 și 4.5). Pentru informații detaliate, a se consulta RCP pentru venetoclax.
Antibioticele de tipul rifamicinei (rifampicină, rifabutină), flucloxacilină, anumite anticonvulsivante
(fenitoină, carbamazepină, fenobarbital, primidonă), efavirenz şi cimetidină
Concentraţiile de posaconazol pot fi scăzute semnificativ în cazul utilizării în asociere; prin urmare, administrarea în asociere cu posaconazol trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul (vezi pct. 4.5).
Evenimente tromboembolice
Evenimentele tromboembolice au fost identificate ca un risc potențial pentru posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă, dar nu au fost observate în studiile clinice. Tromboflebita a fost observată în studiile clinice. Se recomnadă prudență la orice semn sau simptom al evenimentelor tromboembolice (vezi pct. 4.8 și 5.3).
Reacție de fotosensibilitate
Posaconazolul poate determina un risc crescut de apariție a unei reacţii de fotosensibilitate. Pacienţii trebuie sfătuiţi să evite expunerea la soare pe perioada tratamentului, în absența unei protecții adecvate, cum sunt îmbrăcăminte de protecție și produse de protecție solară cu un factor de protecție solară crescut (SPF - sun protection factor).
Excipienți cu efect cunoscut
Sodiu
Acest medicament conține sodiu 462 mg (20 mmoli) per flacon, echivalent cu 23% din doza maximă zilnică de sodiu recomandată de OMS.
Doza maximă zilnică din acest medicament este echivalentă cu 46% din consumul maxim zilnic admis de sodiu recomandat de OMS.
Noxafil 300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă este considerat cu conținut crescut de sodiu. Acest aspect trebuie luat în considerare în special la persoanele care urmează o dietă cu conținut scăzut de sodiu.
Ciclodextrină
Acest medicament conține ciclodextrină 6 680 mg per flacon.
Următoarele informaţii au fost obţinute din datele existente pentru posaconazol suspensie orală sau datele preliminare pentru comprimate. Toate interacțiunile cu posaconazol suspensie orală, cu excepția celor care influențează absorbția posaconazolului (prin pH-ul gastric și motilitate) sunt considerate relevante și pentru posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă.
Efectele altor medicamente asupra posaconazolului
Posaconazolul este metabolizat prin glucuronoconjugare UDP (enzime de faza 2) şi in vitro este substrat pentru efluxul glicoproteinei p (gp-P). Prin urmare, inhibitorii (de exemplu verapamil, ciclosporină, chinidină, claritromicină, eritromicină, etc.) sau inductorii (de exemplu rifampicină, rifabutină, anumite anticonvulsivante, etc.) acestor căi de metabolizare pot să crească, respectiv să scadă concentraţiile plasmatice ale posaconazolului.
Flucloxacilină
Flucloxacilina (un inductor CYP450) poate scădea concentrațiile plasmatice de posaconazol. Administrarea concomitentă de posaconazol și flucloxacilină trebuie evitată, cu excepția cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul (vezi pct. 4.4).
Rifabutină
Rifabutina (300 mg o dată pe zi) a scăzut Cmax (concentraţia plasmatică maximă) şi ASC (aria de sub curba concentraţie plasmatică – timp) a posaconazolului cu 57% şi, respectiv 51%. Administrarea concomitentă de posaconazol şi rifabutină sau inductori similari (de exemplu rifampicina) trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul. Vezi mai jos şi informaţiile privind efectul posaconazolului asupra concentraţiilor plasmatice ale rifabutinei.
Efavirenz
Efavirenz (400 mg o dată pe zi) a scăzut Cmax şi ASC ale posaconazolului cu 45% şi respectiv 50%. Administrarea concomitentă de posaconazol şi efavirenz trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiile pentru pacient depăşesc riscurile.
Fosamprenavir
Asocierea de fosamprenavir şi posaconazol poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de posaconazol. Dacă este necesară administrarea concomitentă, se recomandă monitorizarea atentă pentru decelarea unor suprainfecţii fungice. Administrarea de doze repetate de fosamprenavir (700 mg de două ori pe zi, timp de 10 zile) a scăzut Cmax şi ASC ale posaconazolului suspensie orală (200 mg o dată pe zi în prima zi, 200 mg de două ori pe zi în ziua a doua, urmate de 400 mg de două ori pe zi, timp de 8 zile) cu 21% şi, respectiv 23%. Nu se cunoaşte efectul posaconazolului asupra concentraţiilor de fosamprenavir, atunci când fosamprenavirul este administrat împreună cu ritonavir.
Fenitoină
Fenitoina (200 mg o dată pe zi) scade Cmax şi ASC ale posaconazolului cu 41% şi respectiv 50%. Administrarea în asociere de posaconazol şi fenitoină sau inductori similari (de exemplu
carbamazepină, fenobarbital, primidonă) trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul.
Efectele posaconazolului asupra altor medicamente
Posaconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4. Administrarea concomitentă de posaconazol şi substanţe substrat ale CYP3A4 poate duce la creşteri foarte mari ale expunerii la substanţe substrat ale CYP3A4, cum este exemplificat mai jos pentru tacrolimus, sirolimus, atazanavir şi midazolam. Se recomandă precauţie în timpul utilizării concomitente a posaconazolului cu substanţe substrat ale CYP3A4, administrate intravenos, şi poate fi necesară reducerea dozei acestora. Dacă posaconazolul este utilizat concomitent cu substanţe substrat ale CYP3A4, administrate pe cale orală, şi pentru care creşterea concentraţiilor plasmatice poate fi asociată cu reacţii adverse inacceptabile, concentraţiile plasmatice ale substanţei substrat a CYP3A4 şi/sau reacţiile adverse trebuie monitorizate atent, iar doza ajustată în consecinţă.
Terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, halofantrină şi chinidină (substraturi ale CYP3A4) Administrarea în asociere de posaconazol şi terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, halofantrină sau chinidină este contraindicată. Administrarea în asociere poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu alungirea consecutivă a intervalului QTc şi, în cazuri rare, la apariţia torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.3).
Alcaloizi din ergot
Posaconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a alcaloizilor din ergot (ergotamină şi dihidroergotamină), ceea ce poate conduce la ergotism. Administrarea în asociere de posaconazol şi alcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei metabolizaţi de către CYP3A4 (de exemplu simvastatină, lovastatină, şi atorvastatină)
Posaconazolul poate creşte semnificativ concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor HMG-CoA reductazei care sunt metabolizaţi de către CYP3A4. Tratamentul cu aceşti inhibitori ai HMG-CoA reductazei trebuie întrerupt în timpul tratamentului cu posaconazol, deoarece concentraţiile plasmatice crescute au fost asociate cu rabdomioliză (vezi pct. 4.3).
Venetoclax
Comparativ cu venetoclax 400 mg administrat în monoterapie, administrarea concomitentă a 300 mg posaconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, cu venetoclax 50 mg și 100 mg timp de 7 zile la
12 pacienți, a crescut Cmax pentru venetoclax de 1,6 ori și respectiv de 1,9 ori, iar ASC pentru venetoclax de 1,9 ori și respectiv de 2,4 ori (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Midazolam şi alte benzodiazepine metabolizate de către CYP3A4
Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, posaconazolul suspensie orală (200 mg o dată pe zi, timp de 10 zile) a crescut expunerea (ASC) la midazolam intravenos (0,05 mg/kg) cu 83%. În alt studiu la voluntari sănătoşi, administrarea de doze repetate de posaconazol suspensie orală (200 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile) a crescut Cmax şi ASC ale midazolamului intravenos (0,4 mg doză unică) în medie de 1,3 ori şi respectiv de 4,6 ori (între 1,7 şi 6,4 ori); Posaconazol suspensie orală 400 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile a crescut Cmax şi ASC ale midazolamului intravenos de 1,6 ori şi respectiv 6,2 ori (între 1,6 şi 7,6 ori). Ambele doze de posaconazol au crescut Cmax şi ASC ale midazolamului oral
(2 mg într-o singură doză orală) de 2,2 ori şi respectiv 4,5 ori. În plus, administrarea de posaconazol suspensie orală (200 mg sau 400 mg) a prelungit media timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al midazolamului de la aproximativ 3-4 ore la 8-10 ore în timpul administrării concomitente. Din cauza riscului de sedare prelungită, se recomandă ca ajustarea dozelor de benzodiazepine care sunt metabolizate de CYP3A4 (de exemplu midazolam, triazolam, alprazolam) să fie luată în considerare atunci când posaconazolul este administrat concomitent (vezi pct. 4.4) și, de asemenea, să se consulte RCP-ul corespunzător benzodiazepinelor care sunt metabolizate de CYP3A4.
Alcaloizi din vinca
Majoritatea alcaloizilor din vinca (de exemplu vincristină și vinblastină) sunt substraturi ale CYP3A4. Administrarea concomitentă de antifungice de tip azol, incluzând posaconazol, cu vincristină, a fost
asociată cu reacții adverse grave (vezi pct. 4.4). Posaconazol poate crește concentrațiile plasmatice ale alcaloizilor din vinca, ceea ce poate conduce la neurotoxicitate și alte reacții adverse grave. Prin urmare, administrarea antifungicelor de tip azol, inclusiv posaconazol, este rezervată pacienților carora li se administrează un alcaloid din vinca, inclusiv vincristină, care nu au opțiuni alternative de tratament antifungic.
Rifabutină
După administrare orală, posaconazol a crescut Cmax şi ASC ale rifabutinei cu 31% şi, respectiv 72%. Trebuie evitată administrarea în asociere de posaconazol şi rifabutină cu excepţia cazului în care beneficiile pentru pacient depăşesc riscurile (vezi de asemenea informaţiile de mai sus despre efectul rifabutinei asupra concentraţiilor plasmatice de posaconazol). În cazul administrării acestor medicamente în asociere, se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei complete şi a reacţiilor adverse care pot apare în cazul creşterii concentraţiei plasmatice de rifabutină (de exemplu uveită).
Sirolimus
Administrarea orală de doze repetate de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi, timp de 16 zile) a crescut Cmax şi ASC ale sirolimus (doză unică de 2 mg) în medie de 6,7 ori şi, respectiv 8,9 ori (variind între 3,1 şi 17,5 ori) la subiecţii sănătoşi. Nu se cunoaşte efectul posaconazolului asupra sirolimus la pacienţi, dar se anticipează ca acesta să fie variabil ca urmare a expunerii diferite a pacienţilor la posaconazol. Administrarea concomitentă de posaconazol şi sirolimus nu este recomandată şi trebuie evitată ori de câte ori este posibil. În cazul în care se consideră că administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă ca doza de sirolimus să fie mult redusă în momentul iniţierii tratamentului cu posaconazol şi să se monitorizeze foarte frecvent concentraţiile minime de sirolimus în sângele total. Concentraţiile plasmatice de sirolimus trebuie măsurate la iniţierea, în timpul administrării concomitente şi la întreruperea tratamentului cu posaconazol, iar dozele de sirolimus trebuie ajustate în consecinţă. Trebuie reţinut faptul că relaţia dintre concentraţia plasmatică minimă şi ASC ale sirolimus se modifică în timpul administrării concomitente cu posaconazol. Ca rezultat, concentraţiile plasmatice minime ale sirolimus, care în mod obişnuit sunt în limitele terapeutice uzuale, pot ajunge la valori subterapeutice. Ca urmare concentraţiile plasmatice minime care se găsesc în partea superioară a limitelor terapeutice uzuale vor fi monitorizate şi întreaga atenţie trebuie îndreptată asupra semnelor clinice şi simptomelor, valorilor analizelor de laborator şi biopsiei tisulare.
Ciclosporină
La pacienţii cu transplant cardiac, trataţi cu doze fixe de ciclosporină, administrarea de 200 mg de posaconazol suspensie orală o dată pe zi a crescut concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei, necesitând reduceri ale dozei. În studii de eficacitate clinică au fost raportate cazuri de reacţii adverse grave, inclusiv nefrotoxicitate şi un caz fatal de leucoencefalopatie, determinate de concentraţiile crescute de ciclosporină. În cazul iniţierii tratamentului cu posaconazol la pacienţii care primesc deja ciclosporină, doza de ciclosporină trebuie redusă (de exemplu la aproximativ trei sferturi din doza curentă). În continuare, pe parcursul administrării concomitente, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile sanguine de ciclosporină, iar în momentul întreruperii tratamentului cu posaconazol doza de ciclosporină trebuie ajustată după cum este necesar.
Tacrolimus
Posaconazolul a crescut Cmax şi ASC ale tacrolimus (0,05 mg/kg corp doză unică) cu 121% şi, respectiv 358%. În studiile de eficacitate clinică au fost raportate cazuri de interacţiuni clinic semnificative, care au dus la internare sau/şi întreruperea tratamentului cu posaconazol. La iniţierea tratamentului cu posaconazol la pacienţi care primesc deja tacrolimus, doza de tacrolimus trebuie scăzută (de exemplu la o treime din doza curentă). Ulterior, concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie monitorizate cu atenţie în timpul administrării în asociere şi la întreruperea tratamentului cu posaconazol, iar doza de tacrolimus trebuie ajustată, dacă este necesar.
Inhibitorii proteazei HIV
Deoarece inhibitorii proteazei HIV sunt substanţe substrat ale CYP3A4 este de aşteptat ca posaconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente antiretrovirale. După
administrarea concomitentă de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi) şi atazanavir (300 mg o dată pe zi), timp de 7 zile la subiecţi sănătoşi, Cmax şi ASC ale atazanavirului au crescut în medie de 2,6 ori şi respectiv 3,7 ori (între 1,2 şi 26 ori). După administrarea concomitentă de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi) cu atazanavir şi ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi), timp de 7 zile la subiecţii sănătoşi, Cmax şi ASC ale atazanavirului au crescut în medie de 1,5 ori şi, respectiv 2,5 (între 0,9 şi 4,1 ori). Adăugarea de posaconazol la tratamentul cu atazanavir sau la tratamentul cu atazanavir plus ritonavir, a fost asociată cu creşterea concentraţiilor plasmatice de bilirubină. În timpul administrării concomitente cu posaconazol, se recomandă monitorizarea frecventă pentru apariţia reacţiilor adverse şi a toxicităţii legate de medicamentele antiretrovirale care sunt substanţe substrat ale CYP3A4.
Blocante ale canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu diltiazem, verapamil,
nifedipină, nisoldipină)
Se recomandă monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a fenomenelor de toxicitate legate de blocantele canalelor de calciu în timpul administrării în asociere cu posaconazol. Poate fi necesară ajustarea dozei de blocante ale canalelor de calciu.
Digoxină
Administrarea altor azoli a fost asociată cu creşterea concentraţiilor plasmatice de digoxină. Prin urmare, posaconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a digoxinei şi, de aceea, digoxinemia trebuie să fie monitorizată la iniţierea sau după întreruperea tratamentului cu posaconazol.
Sulfonilureice
La unii voluntari sănătoşi, glicemia a scăzut atunci când glipizida a fost administrată în asociere cu posaconazol. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei la pacienţii diabetici.
Acid all-trans-retinoic (AATR) sau tretinoin
Deoarece AATR este metabolizat de către enzimele hepatice CYP450, în special CYP3A4, administrarea concomitentă cu posaconazol, care este un inhibitor puternic al CYP3A4, poate duce la creșterea expunerii la tretinoin, având ca rezultat o toxicitate crescută (în special hipercalcemie).
Valorile calciului seric trebuie monitorizate și, dacă este necesar, trebuie luate în considerare ajustări adecvate ale dozei de tretinoin în timpul tratamentului cu posaconazol și în următoarele zile după tratament.
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea posaconazolului la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentul. Posaconazolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod clar riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
Posaconazolul se excretă în lapte la femelele de şobolan (vezi pct. 5.3). Nu a fost studiată excreţia posaconazolului în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă la iniţierea tratamentului cu posaconazol.
Fertilitatea
Posaconazolul nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolanii masculi la doze de până la 180 mg/kg (expunere de 2,8 ori mai mare decât cea obținută cu doza de 300 mg administrată intravenos la om) sau la şobolanii femele la o doză de până la 45 mg/kg (expunere de 3,4 ori mai mare decât cea obținută cu doza de 300 mg administrată intravenos la pacienți). Nu sunt disponibile date clinice cu privire la evaluarea impactului posaconazolului asupra fertilităţii la om.
Deoarece la utilizarea posaconazolului au fost raportate anumite reacţii adverse (de exemplu ameţeală, somnolenţă, etc.) care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, se impun măsuri de precauţie în timpul utilizării.
Rezumatul profilului de siguranţă
Datele privind siguranța provin din studiile clinice efectuate la adulți cu suspensia orală, formularea intravenoasă și formularea sub formă de comprimat, iar la participanții copii şi adolescenţi cu formularea intravenoasă, formularea sub formă de comprimat și cea de pulbere pentru suspensie.
Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienții tratați cu posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă au fost diaree (9%), greață (8%), erupție cutanată tranzitorie (6%), hipokaliemie (5%) și vărsături (5%).
Reacția adversă raportată cel mai frecvent (> 25%) cu debut în timpul fazei de administrare intravenoasă a posaconazolului în doză de 300 mg o dată pe zi a fost diareea (32%).
Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent care au dus la întreruperea administrării de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă 300 mg o dată pe zi au fost erupția cutanată tranzitorie (2%), micoza pulmonară (2%) și LMA (1%).
În studiile inițiale pe voluntari sănătoși, administrarea unei doze unice de de posaconazol perfuzabil pe parcursul a 30 minute prin intermediul unui cateter venos periferic a fost asociată cu o incidență a reacțiilor la nivelul locului de perfuzare de 12% (4% incidență de tromboflebită). Administrarea dozelor multiple de posaconazol prin intermediul unui cateter venos periferic a fost asociată cu tromboflebită (incidență 60%). De aceea, în studiile ulterioare administrarea de posaconazol a fost realizată prin intermediul unui cateter venos central. Dacă un cateter venos central nu era deja disponibil, pacienților li se administra o singură perfuzie în 30 minute prin intermediul unui cateter venos periferic. Administrarea perfuziei periferice în mai mult de 30 minute duce la o incidență crescută a reacțiilor la locul de administrare și tromboflebită.
Listă tabelară a reacțiilor adverse
În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate pe categorii de frecvenţă, utilizând următoarele grupe: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabel 2. Reacţii adverse*
| Clasificarea pe aparate, sisteme şiorgane | Reacţii adverse | Frecvență |
| Tulburări hematologice şi limfatice | neutropenie | Frecvente |
| trombocitopenie, leucopenie, anemie, eozinofilie, limfadenopatie, infarct splenic | Mai puţin frecvente | |
| sindrom hemolitic uremic, purpură trombocitopenicătrombotică, pancitopenie, coagulopatie, hemoragie | Rare | |
| Tulburări alesistemului imunitar | reacţii alergice | Mai puţin frecvente |
| reacţii de hipersensibilitate | Rare | |
| Tulburări endocrine | insuficienţă suprarenală, scăderea gonadotropinelor sanguine, pseudoaldosteronism | Rare |
| Clasificarea pe aparate, sisteme şiorgane | Reacţii adverse | Frecvență |
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | dezechilibre electrolitice, anorexie, apetit alimentarscăzut, hipokaliemie, hipomagneziemie | Frecvente |
| hiperglicemie, hipoglicemie | Mai puţin frecvente | |
| Tulburări psihice | vise anormale, stare confuzională, tulburări alesomnului | Mai puţin frecvente |
| tulburări psihice, depresie | Rare | |
| Tulburări alesistemului nervos | parestezii, ameţeală, somnolenţă, cefalee, disgeuzie | Frecvente |
| convulsii, neuropatie, hipoestezia, tremor, afazie, insomnie | Mai puţin frecvente | |
| accident vascular cerebral, encefalopatie, neuropatieperiferică, sincopă | Rare | |
| Tulburări oculare | vedere înceţoşată, fotofobie, reducerea acuităţii vizuale | Mai puţin frecvente |
| diplopie, scotoame | Rare | |
| Tulburări acustice şivestibulare | afectarea auzului | Rare |
| Tulburări cardiace | sindrom QT prelungit§, electrocardiogramă anormală§, palpitaţii, bradicardie, extrasistole supraventriculare,tahicardie | Mai puţin frecvente |
| torsada vârfurilor, moarte subită, tahicardie ventriculară, stop cardio-respirator, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic | Rare | |
| Tulburări vasculare | hipertensiune arterială | Frecvente |
| hipotensiune arterială, tromboflebită, vasculită | Mai puţin frecvente | |
| embolie pulmonară, tromboză venoasă profundă | Rare | |
| Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | tuse, epistaxis, sughiţ, congestie nazală, durerepleuritică, tahipnee | Mai puţin frecvente |
| hipertensiune pulmonară, pneumonie interstiţială,pneumonită | Rare | |
| Tulburărigastrointestinale | greaţă | Foarte frecvente |
| vărsături, durere abdominală, diaree, dispepsie,xerostomie, flatulenţă, constipaţie, discomfort la nivelul zonei anorectale | Frecvente | |
| pancreatită, distensie abdominală, enterite, disconfortepigastric, eructaţie, boală de reflux gastroesofagian, edem bucal | Mai puţin frecvente | |
| hemoragii gastrointestinale, ileus | Rare | |
| Tulburărihepatobiliare | creşterea valorilor testelor funcţionale hepatice(creşterea ALT, creşterea AST, creşterea bilirubinei, creşterea fosfatazei alcaline, creşterea GGT) | Frecvente |
| leziuni hepatocelulare, hepatită, icter, hepatomegalie, colestază, toxicitatea hepatică, anomalii ale funcţiei hepatice | Mai puţin frecvente | |
| insuficienţă hepatică§, hepatită colestatică,hepatosplenomegalie, sensibilitate hepatică, asterixis | Rare |
| Clasificarea pe aparate, sisteme şiorgane | Reacţii adverse | Frecvență |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | erupţie cutanată tranzitorie, prurit | Frecvente |
| ulceraţii bucale, alopecie, dermatită, eritem, peteşii | Mai puţin frecvente | |
| sindrom Stevens-Johnson, erupţie veziculară | Rare | |
| reacție de fotosensibilitate§ | Cu frecvență necunoscută | |
| Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv | durere de spate, dureri cervicale, dureri musculo-scheletice, dureri ale extremităţilor | Mai puţin frecvente |
| Tulburări renale şi ale căilor urinare | insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, creştereacreatininei sanguine | Mai puţin frecvente |
| acidoză tubulară renală, nefrită interstiţială | Rare | |
| Tulburări ale aparatului genital şi sânului | tulburări menstruale | Mai puţin frecvente |
| durere la nivelul sânilor | Rare | |
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | pirexie (febră), astenie, fatigabilitate | Frecvente |
| edem, durere, frisoane, greață, disconfort la nivelul pieptului, intoleranţa la medicament, stare de nervozitate, durere la locul de perfuzare, flebită la locul de perfuzare, tromboză la locul de perfuzare,inflamarea mucoasei | Mai puţin frecvente | |
| edem lingual, edem facial | Rare | |
| Investigaţiidiagnostice | modificarea concentraţiilor medicamentului, valorisanguine scăzute de fosfor, radiografie toracică anormală | Mai puţin frecvente |
* Pe baza reacțiilor adverse observate pentru suspensie orală, comprimate gastrorezistente, concentrat pentru soluție perfuzabilă și pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală.
§ Vezi pct. 4.4.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Tulburări hepatobiliare
În timpul supravegherii după punerea pe piaţă au fost raportate leziuni hepatice severe cu evoluţie letală (vezi pct 4.4).
Alungirea intervalului QTc
Alungirea intervalului QTc a fost raportată în cazul utilizării posaconazolului (vezi pct 4.4).
Reacții asociate administrării în perfuzie
În timpul administrării intravenoase a posaconazolului, au fost raportate reacții asociate administrării în perfuzie, incluzând durere la locul de perfuzare, flebită la locul de perfuzare și tromboză la locul de perfuzare (vezi pct 4.4).
Copii și adolescenți
Siguranța administrării posaconazolului sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă, a posaconazolului sub formă de comprimate gastrorezistente și a posaconazolului în formularea pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală a fost evaluată la 31 pacienți copii și adolescenți cu vârsta de 2 ani până la mai puțin de 18 ani, cu un diagnostic de aspergiloză invazivă posibilă, probabilă sau dovedită. Profilul de siguranță al posaconazolului la pacienții copii şi adolescenţi cu aspergiloză invazivă a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al posaconazolului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.
Nu există experiență cu privire la supradozele de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă. În timpul studiilor clinice, pacienţii care au primit doze de posaconazol suspensie orală de până la
1 600 mg/zi au prezentat aceleaşi reacţii adverse ca cele raportate la pacienţii care au primit doze mai
mici. S-a raportat supradozajul accidental la un pacient care a luat posaconazol suspensie orală
1 200 mg de două ori pe zi timp de 3 zile. Investigatorul nu a înregistrat nicio reacţie adversă.
Posaconazolul nu este eliminat prin hemodializă. Nu există disponibil niciun tratament special în caz de supradozaj cu posaconazol. Se poate lua în considerare tratamentul de susţinere.
Proprietăți farmacologice - NOXAFIL 300mg
Grupa farmacoterapeutică: Antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02A C04.
Mecanism de acţiune
Posaconazolul inhibă enzima lanosterol 14α-demetilază (CYP51), care catalizează o etapă esenţială în
biosinteza ergosterolului.
Microbiologie
S-a demonstrat in vitro faptul că posaconazolul este activ împotriva următoarelor microorganisme: specii de Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), specii de Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, şi specii de Fusarium, Rhizomucor, Mucor şi Rhizopus. Datele de microbiologie sugerează că posaconazolul este activ împotriva Rhizomucor, Mucor, şi Rhizopus; cu toate acestea, datele clinice sunt în prezent prea limitate pentru a evalua eficacitatea posaconazolului împotriva acestor agenţi cauzali.
Sunt disponibile următoarele date in vitro, dar semnificația clinică a acestora nu este cunoscută.
Într-un studiu de supraveghere a > 3 000 izolate clinice de mucegai, din perioada 2010-2018, 90% din fungii non-Aspergillus au prezentat in vitro următoarea concentrație minimă inhibitorie (CMI): specii de Mucorales (n=81) de 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) de 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) de 0,5 mg/l și Purpureocillium lilacinum (n=21) de 1 mg/l.
Rezistenţă
În clinică s-au identificat suşe cu susceptibilitate scăzută la posaconazol. Mecanismul principal de
rezistenţă este acela de achiziţie a unei substituţii la nivelul proteinei ţintă, CYP51.
Evaluarea electrocardiografică
Numeroase ECG-uri s-au efectuat la momente de timp stabilite, timp de 12 ore înainte şi în timpul administrării de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi, cu mese bogate în lipide) la 173 de voluntari sănătoşi, bărbaţi şi femei, cu vârsta cuprinsă între 18 şi 85 ani. Nu au fost înregistrate modificări semnificative clinic ale intervalului QTc (Fridericia) faţă de momentul iniţial.
Valori critice pentru testarea sensibilității
Criteriile de interpretare pentru testarea sensibilității CIM (concentrație inhibitorie minimă) au fost stabilite de European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pentru posaconazol și sunt enumerate aici: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Eficacitate și siguranță clinică
Studiul 5520 (studiu de complementaritate efectuat cu posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă)
Acesta a fost un studiu multicentric non-comparativ realizat pentru evaluarea proprietăţilor
farmacocinetice, siguranţei şi tolerabilităţii posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă.
În studiul 5520 au fost înrolați un total de 279 pacienți, din care la 268 s-a administrat cel puțin o doză de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă. Cohorta 0 a fost concepută pentru a evalua tolerabilitatea la o doză unică de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă atunci când este administrată printr-o linie venoasă centrală.
Populația de pacienți din Cohortele 1 și 2 a inclus subiecți cu LMA sau SMD cărora li s-a administrat recent chimioterapie și care au dezvoltat sau s-a anticipat că vor dezvolta neutropenie semnificativă. Două grupuri de dozare diferite au fost evaluate în Cohortele 1 și 2: 200 mg de două ori pe zi în
Ziua 1, urmat de 200 mg o dată pe zi ulterior (Cohorta 1) și 300 mg de două ori pe zi în Ziua 1, urmat de 300 mg o dată pe zi ulterior (Cohorta 2).
Populația de pacienți din Cohorta 3 a inclus: 1) pacienţi cu LMA sau SMD cărora li s-a administrat recent chimioterapie şi au dezvoltat sau despre care s-a anticipat că vor dezvolta neutropenie semnificativă, sau 2) pacienţi care au efectuat un TCSH şi care au primit tratament imunosupresor pentru prevenirea sau tratarea BGcG. Aceste tipologii de pacienți au fost studiate anterior într-un studiu pivot controlat pentru posaconazol suspensie orală. Pe baza rezultatelor farmacocinetice și de siguranță ale Cohortelor 1 şi 2, la toți pacienții din Cohorta 3 s-a administrat 300 mg de două ori pe zi în Ziua 1, urmat de 300 mg o dată pe zi ulterior.
Populația totală de pacienți a avut o medie de vârstă de 51 ani (interval = 18-82 ani), 95% aparțineau rasei albe, etnia majoritară nu a fost iberică sau latină (92%) și 55% au fost bărbați. În acest studiu au fost tratați 155 pacienți (65%) cu LMA sau SMD și 82 pacienți (35%) cu TCSH, ca afecțiuni principale la înrolarea în studiu.
S-au prelevat probe succesive ale parametrilor farmacocinetici în Ziua 1 şi la starea de echilibru în Ziua 14 pentru toţi pacienții din Cohorta 1 şi 2 și în Ziua 10 pentru un subgrup din pacienții incluși în Cohorta 3. Această analiză farmacocinetică succesivă a demonstrat că 94% din pacienții tratați cu doză de 300 mg o dată pe zi au obţinut Cmed la starea de echilibru între 500-2 500 ng/ml [Cmed a fost concentrația medie de posaconazol la starea de echilibru, calculată ca ASC/interval dozaj (24 ore)].
Această expunere a fost selectată pe baza considerentelor de farmacocinetică/farmacodinamie pentru posaconazol suspensie orală. La pacienții la care s-a administrat 300 mg o dată pe zi au obţinut Cmed mediu la starea de echilibru de 1 500 ng/ml.
Studiul PN069 (tratamentul aspergilozei invazive primare)
Siguranța și eficacitatea administrării intravenoase sau pe cale orală (comprimat) a posaconazolului pentru tratamentul pacienților cu aspergiloză invazivă au fost evaluate într-un studiu randomizat dublu-orb, controlat cu variconazol (studiul PN096), efectuat la 575 pacienți cu infecții fungice invazive dovedite, probabile sau posibile conform criteriilor EORTC/MSG.
Pacienții au fost tratați cu posaconazol (n=288) concentrat pentru soluție perfuzabilă sau comprimat, administrat în doză de 300 mg o dată pe zi (de două ori pe zi în Ziua 1). Pacienții din grupul comparator au fost tratați cu voriconazol (n=287) administrat intravenos în doză de 6 mg/kg de două ori pe zi în Ziua 1, urmată de 4 mg/kg de două ori pe zi, sau pe cale orală în doză de 300 mg de două ori pe zi în Ziua 1, urmată de 200 mg de două ori pe zi. Durata mediană a tratamentului a fost de
67 zile (posaconazol) și 64 zile (voriconazol).
În cadrul populaţiei cu intenţie de tratament (ITT) (toți subiecții cărora li s-a administrat cel puțin o doză de medicament de studiu), la 288 pacienți s-a administrat posaconazol și la 287 pacienți s-a administrat voriconazol. Setul populaţional complet de analiză (FAS) este subsetul tuturor subiecților din populația ITT care au fost clasificați prin adjudecare independentă ca având aspergiloză invazivă dovedită sau probabilă: 163 subiecți în cazul administrării posaconazolului și 171 subiecți în cazul administrării voriconazolului. Mortalitatea de toate cauzele și răspunsul clinic global la aceste două tipuri populaționale sunt prezentate în Tabelul 3 și respectiv Tabelul 4.
Tabel 3. Studiu efectuat cu posaconazol pentru tratamentul aspergilozei invazive 1: mortalitatea de toate cauzele la Ziua 42 și Ziua 84, în cadrul populaţiilor ITT și FAS
| Posaconazol | Voriconazol | ||||
| Populație | N | n (%) | N | n (%) | Diferență* (IÎ 95%) |
| Mortalitatea încadrul ITT la Ziua 42 | 288 | 44 (15,3) | 287 | 59 (20,6) | -5,3% (-11,6 - 1,0) |
| Mortalitatea în cadrul ITT laZiua 84 | 288 | 81 (28,1) | 287 | 88 (30,7) | -2,5% (-9,9 - 4,9) |
| Mortalitatea în cadrul FAS la Ziua 42 | 163 | 31 (19,0) | 171 | 32 (18,7) | 0,3% (-8,2 - 8,8) |
| Mortalitatea în cadrul FAS laZiua 84 | 163 | 56 (34,4) | 171 | 53 (31,0) | 3,1% (-6,9 - 13,1) |
| * Diferenţa în funcție de tratament ajustată pe baza metodei lui Miettinen și Nurminen stratificată în funcție de factorul de randomizare (risc de mortalitate/rezultat slab), utilizând grila de ponderare Cochran-Mantel-Haenszel. | |||||
Tabel 4. Studiu efectuat cu posaconazol pentru tratamentul aspergilozei invazive 1: răspunsul clinic
global la Săptămâna 6 și Săptămâna 12, în cadrul populaţiei FAS
| Posaconazol | Voriconazol | ||||
| Populație | N | Succes (%) | N | Succes (%) | Diferență* (IÎ 95%) |
| Răspunsul clinic globalîn cadrul FAS la 6 săptămâni | 163 | 73 (44,8) | 171 | 78 (45,6) | -0,6% (-11,2 - 10,1) |
| Răspunsul clinic globalîn cadrul FAS la 12 săptămâni | 163 | 69 (42,3) | 171 | 79 (46,2) | -3,4% (-13,9 - 7,1) |
| * Răspunsul clinic global de succes a fost definit ca supraviețuirea cu un răspuns parțial sau completDiferenţa în funcție de tratament ajustată pe baza metodei lui Miettinen și Nurminen stratificată în funcție de factorul de randomizare (risc de mortalitate/rezultat slab), utilizând grila de ponderare Cochran-Mantel-Haenszel. | |||||
Rezumatul studiilor efectuate cu posaconazol suspensie orală
Aspergiloza invazivă
Într-un studiu non-comparativ al terapiei de salvare a fost evaluată administrarea unei doze de posaconazol suspensie orală de 800 mg/zi divizată în mai multe prize pentru tratamentul aspergilozei invazive la pacienţi cu boală refractară la amfotericina B (incluzând formele farmaceutice liposomale) sau la itraconazol sau la pacienţi care nu au tolerat aceste medicamente. Rezultatele clinice au fost comparate cu cele de la un grup de control extern constituit în urma analizei retrospective a fişelor medicale. Grupul de control extern a inclus 86 pacienţi trataţi cu medicamente disponibile (cele menţionate mai sus) în majoritatea cazurilor în acelaşi timp şi în aceleaşi centre ca pacienţii trataţi cu posaconazol. Majoritatea cazurilor de aspergiloză au fost considerate refractare la tratamentul anterior în ambele grupuri, atât în cel cu posaconazol (88%) cât şi în grupul de control extern (79%).
După cum se prezintă în Tabelul 5, s-a observat un răspuns pozitiv (rezoluţie completă sau parţială) la
sfârşitul tratamentului la 42% dintre pacienţii trataţi cu posaconazol comparativ cu 26% dintre
pacienţii din lotul de control extern. Cu toate acestea, acesta nu a fost un studiu randomizat, controlat,
prospectiv şi, prin urmare, toate comparaţiile cu grupul de control extern trebuie evaluate cu precauţie.
Tabel 5. Eficacitatea generală a posaconazolului suspensie orală la sfârşitul tratamentului pentru aspergiloză invazivă în comparaţie cu grupul de control extern
| Posaconazol suspensie orală | Grup | de control extern | ||
| Răspuns global | 45/107 (42%) | 22/86 (26%) | ||
| Rata de succes pe speciiToate speciile de Aspergillusconfirmate micologic.3 | 34/76 | (45%) | 19/74 | (26%) |
| A. fumigatus | 12/29 | (41%) | 12/34 | (35%) |
| A. flavus | 10/19 | (53%) | 3/16 | (19%) |
| A. terreus | 4/14 | (29%) | 2/13 | (15%) |
| A. niger | 3/5 | (60%) | 2/7 | (29%) |
Specii de Fusarium
Unsprezece din 24 pacienţi cu fusarioză diagnosticată sau probabilă au fost trataţi cu succes cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zi divizat în mai multe prize, pe o perioadă medie de 124 de zile până la 212 de zile. Din optsprezece pacienţi care nu au tolerat sau au avut infecţii refractare la amfotericina B sau itraconazol, şapte pacienţi au fost clasificaţi ca responsivi.
Cromoblastomicoză/Micetom
Noua din 11 pacienţi au fost trataţi cu succes cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zi divizat în mai multe prize, pentru o perioadă medie de 268 de zile până la 377 de zile. Cinci dintre aceştia au avut cromoblastomicoză determinată de Fonsecaea pedrosoi, iar 4 au fost diagnosticaţi cu micetom, în majoritate determinat de specii de Madurella.
Coccidioidomicoză
Unsprezece din 16 pacienţi au fost trataţi cu succes (la sfârşitul tratamentului rezoluţie completă sau parţială a semnelor şi simptomelor prezentate la momentul iniţial) cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zi divizat în mai multe prize, pentru o perioadă medie de 296 de zile până la 460 de zile.
Studiile C/198-316 şi P01899 (profilaxia infecţiilor fungice sistemice, IFS)
Au fost efectuate două studii de profilaxie controlate, randomizate la pacienţi cu risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice.
Studiul 316 este un studiu randomizat, dublu orb cu suspensie orală de posaconazol (200 mg de trei ori pe zi) comparativ cu capsule de fluconazol (400 mg o dată pe zi) la primitorii unui transplant alogenic de celule stem hematopoietice cu boală grefă contra gazdă (BGcG). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost reprezentat de incidenţa IFI dovedite/probabile la 16 săptămâni după randomizare, stabilită de un grup orb independent de experţi externi. Un criteriu secundar cheie de evaluare a fost reprezentat de incidenţa IFI dovedite/probabile din timpul perioadei de tratament (de la prima la ultima doză de medicament + 7 zile). Majoritatea (377/600, [63%]) pacienţilor incluşi aveau BGcG acută de grad 2 sau 3, ori cronică extinsă (195/600, [32,5%]) la debutul studiului. Durata medie de tratament a fost de 80 de zile în cazul posaconazolului şi de 77 de zile în cazul fluconazolului.
Studiul 1899 este un studiu randomizat, cu evaluator orb, cu posaconazol suspensie orală (200 mg de trei ori pe zi) comparativ cu fluconazol suspensie (400 mg o dată pe zi) sau cu itraconazol soluţie orală (200 mg de două ori pe zi) la pacienţi cu neutropenie, care au primit chimioterapie citotoxică pentru leucemie mielocitară acută sau pentru sindroame mielodisplazice. Criteriul principal de evaluare a eficienţei a fost reprezentat de incidenţa IFI dovedite/probabile, determinată de un grup orb independent de experţi externi, în timpul perioadei de tratament. Un criteriu secundar cheie de evaluare a fost incidenţa IFI dovedite/probabile la 100 zile după randomizare. Un diagnostic recent de leucemie mielocitară acută a fost cea mai frecventă afecţiune subiacentă (435/602, [72%]). Durata
3 Inclusiv alte specii mai puţin frecvente sau specii necunoscute
medie de tratament a fost de 29 de zile în cazul posaconazolului şi de 25 de zile în cazul fluconazolului/itraconazolului.
În ambele studii, aspergiloza a fost cea mai frecventă suprainfecţie. Vezi Tabelele 6 şi 7 pentru rezultate din ambele studii. Au existat mai puţine suprainfecţii cu Aspergillus la pacienţii care au primit profilaxie cu posaconazol comparativ cu pacienţii din lotul de control.
Tabel 6. Rezultate din studiile clinice de profilaxie a infecţiilor fungice sistemice
| Studiu | Posaconazol suspensieorală | Controla | Valoarea-P |
| Procentul (%) de pacienţi cu IFI dovedite/probabile | |||
| Perioada de tratamentb | |||
| 1899d | 7/304 (2) | 25/298 (8) | 0,0009 |
| 316e | 7/291 (2) | 22/288 (8) | 0,0038 |
| Perioada de timp stabilităc | |||
| 1899d | 14/304 (5) | 33/298 (11) | 0,0031 |
| 316 d | 16/301 (5) | 27/299 (9) | 0,0740 |
FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol. a: FLU/ITZ (studiul 1899); FLU (studiul 316).
b: În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la ultima doză de medicament al studiului plus încă 7 zile; în studiul 316 aceasta a fost perioada de la prima doză până la ultima doză de medicament al studiului plus 7 zile.
c: În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la 100 zile după randomizare; în studiul 316 aceasta a fost
perioada de la momentul iniţial până la 111 zile de la momentul iniţial.
d: Toţi randomizaţi
e: Toţi trataţi
Tabel 7. Rezultate din studiile clinice de profilaxie a infecţiilor fungice sistemice
| Studiu | Posaconazolsuspensie orală | Controla |
| Procentul (%) de pacienţi cu aspergiloză dovedită/probabilă | ||
| Perioada de tratamentb | ||
| 1899d | 2/304 (1) | 20/298 (7) |
| 316e | 3/291 (1) | 17/288 (6) |
| Perioada de timp stabilităc | ||
| 1899d | 4/304 (1) | 26/298 (9) |
| 316 d | 7/301 (2) | 21/299 (7) |
FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.
-
FLU/ITZ (studiul 1899); FLU (studiul 316).
-
În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la ultima doză de medicament al studiului plus încă 7 zile; în studiul 316 aceasta a fost perioada de la prima doză până la ultima doză de medicament al studiului plus 7 zile
-
În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la 100 zile după randomizare; în studiul 316 aceasta a fost
perioada de la momentul iniţial până la 111 zile de la momentul iniţial.
-
Toţi randomizaţi
-
Toţi trataţi
În Studiul 1899, s-a înregistrat o scădere semnificativă a mortalităţii de toate cauzele în favoarea posaconazolului [POS 49/304 (16%) faţă de FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, probabilitatea de supravieţuire până la 100 zile după randomizare a fost semnificativ mai mare în cazul celor cărora li s-a administrat posaconazol; acest beneficiu în ceea ce priveşte supravieţuirea a fost demonstrat şi când analiza a luat în considerare toate cauzele de deces (P=0,0354), precum şi decesele legate de IFI (P= 0,0209).
În Studiul 316, mortalitatea globală a fost similară (POS, 25%; FLU, 28%); cu toate acestea, procentul de decese legate de IFI a fost semnificativ mai scăzut în lotul cu POS (4/301) comparativ cu lotul cu FLU (12/299; P= 0,0413).
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica și siguranța posaconazolului sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă și sub formă de pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală au fost evaluate la 115 subiecți copii și adolescenți cu vârsta de 2 ani până la mai puțin de 18 ani întru-un studiu non-randomizat, multicentric, deschis, efectuat cu creșterea secvențială a dozei (Studiul 097). Subiecții copii și adolescenți imunocompromiși, cu neutropenie cunoscută sau anticipată, au fost expuși la posaconazol în doze zilnice de 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg sau 6 mg/kg (de două ori pe zi în Ziua 1). Tuturor celor
115 subiecți li s-a administrat inițial posaconazol sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă timp de cel puțin 7 zile, iar 63 subiecți au fost trecuți la administrarea sub formă de pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală. Durata medie generală a tratamentului (posaconazol sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă și sub formă de pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală) tuturor subiecților tratați a fost de 20,6 zile (vezi pct. 5.2).
Studiul PN104 a fost un studiu deschis în care au fost incluși 31 pacienți copii şi adolescenţi cu aspergiloză invazivă (AI) posibilă, probabilă sau dovedită (pe baza definițiilor EORTC/MSG), dintre care 9 au avut AI probabilă sau dovedită. Participanții au fost distribuiți în două grupuri de vârstă; vârsta mediană pentru cohorta de vârstă 1 (n=14) a fost de 8,0 ani (2 până la 11 ani) și pentru cohorta de vârstă 2 (n=17) a fost de 14,0 ani (12 până la 17 ani).
Tuturor participanților li s-a administrat inițial formularea IV în doză de 6 mg/kg de două ori pe zi în prima zi, iar apoi o dată pe zi. După 7 zile de tratament continuu o dată pe zi, participanții au putut fi trecuți la administrarea sub formă de comprimat (dacă greutatea corporală > 40 kg, 300 mg o dată pe zi) sau la administrarea sub formă de pulbere pentru suspensie orală (doze în funcție de intervalul de greutate corporală pentru pacienții cu greutatea corporală ≤ 40 kg) pentru o durată a tratamentului de până la 12 săptămâni. Doisprezece pacienți au fost trecuți la administrarea de posaconazol sub formă de comprimate, iar 10 pacienți au fost trecuți la administrarea de posaconazol sub formă de pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală. Durata mediană a tratamentului global (interval) a fost de 49 zile (2 până la 88 zile).
Criteriile finale secundare de evaluare a eficacității au fost răspunsul clinic global (răspuns parțial sau complet) până în Săptămâna 6 și Săptămâna 12 (Set complet de analiză, n=31) și recidiva aspergilozei invazive până la 28 zile post-tratament (Populația cu răspuns la tratament, n=25). Procentul de pacienți care au obținut un răspuns clinic global favorabil până în Săptămâna 6 și Săptămâna 12 a fost de 67,7%, IÎ 95% [48,6 - 83,3] și respectiv 77,4% IÎ 95% [58,9 - 90,4]. Nu au existat recidive în populația cu răspuns la tratament până la 28 zile post-tratament.
Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Noxafil 300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul și prevenirea infecțiilor fungice sistemice. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.
Distribuţie
După administrarea a 300 mg posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilăpe parcursul a
90 minute, concentraţia plasmatică medie maximă la sfârșitul perfuziei a fost 3 280 ng/ml (74% CV). Posaconazolul prezintă o farmacocinetică proporţională cu dozele, după doze unice şi multiple în intervalul de dozaj terapeutic (200-300 mg). Posaconazolul are un volum de distribuție de 261 l, indicând distribuţie extravasculară.
Posaconazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (> 98%), predominant de albumina
serică.
Metabolizare
Posaconazolul nu are metaboliţi circulanţi importanţi. Dintre metaboliţii circulanţi ai posaconazolului, majoritatea sunt glucuronid conjugaţi şi doar o mică parte metaboliţi oxidaţi (prin intermediul CYP450). Metaboliţii eliminaţi în urină şi materii fecale reprezintă aproximativ 17% din doza radiomarcată administrată de posaconazol suspensie orală.
Eliminare
Posaconazolul, după administrarea a 300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă, se elimină lent, având o valoare medie a timpului de înjumătăţire plasmatică (t½) de 27 ore şi un clearance mediu de 7,3 l/oră. După administrarea de posaconazol sub formă de suspensie orală marcat cu 14C, radioactivitatea s-a regăsit preponderent în scaun (77% din doza radiomarcată), iar componenta majoritară a fost compusul de bază (66% din doza radiomarcată). Clearance-ul renal reprezintă o cale minoră de eliminare, 14 % din doza radiomarcată fiind excretată în urină (< 0,2 % din doza radiomarcată este compusul de bază). Concentraţiile plasmatice la starea la echilibru sunt atinse până în Ziua 6 la o doză de 300 mg (o dată pe zi după doza de încărcare de două ori pe zi în Ziua 1).
Concentrațiile plasmatice de posaconazol după administrarea unei doze unice de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă au crescut într-o manieră mai mare decât proporţional cu doza în intervalul 50-200 mg; prin comparație, s-au observat creșteri dependente de doză în intervalul
200-300 mg.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Pe baza unui model farmacocinetic populațional care evaluează farmacocinetica posaconazolului, concentrațiile posaconazolului la starea de echilibru au fost prezise la pacienții cărora li s-a administrat posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă sau comprimate 300 mg o dată pe zi, ulterior administrării dozei de două ori pe zi în Ziua 1, pentru tratamentul aspergilozei invazive și profilaxia infecțiilor fungice invazive.
Tabel 8. Valoarea mediană estimată în populație (a 10-a percentilă, a 90-a percentilă) pentru concentraţiile plasmatice ale posaconazolului la starea la echilibru, la pacienți după administrarea posaconazolului sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă sau comprimate 300 mg o dată pe zi (de două ori pe zi în Ziua 1)
| Schemă de tratament | Populație | Cmed (ng/ml) | Cmin (ng/ml) |
| Profilaxie | 1 550 | 1 330 | |
| (874 – 2 690) | (667 – 2 400) | ||
| Comprimat-(Repaus alimentar) | Tratamentul | ||
| aspergilozei | 1 780 | 1 490 | |
| invazive | (879 – 3 540) | (663 – 3 230) | |
| Profilaxie | 1 890 | 1 500 | |
| (1 100 – 3 150) | (745 – 2 660) | ||
| Concentrat pentru soluție perfuzabilă | Tratamentul | ||
| aspergilozei | 2 240 | 1 780 | |
| invazive | (1 230 – 4 160) | (874 – 3 620) |
Analiza farmacocinetică populațională a administrării posaconazolului la pacienți sugerează că rasa, sexul, insuficiența renală și boala (profilaxie sau tratament) nu au efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii posaconazolului.
Sex
Farmacocinetica posaconazolului concentrat pentru soluție perfuzabilă este comparabilă la bărbaţi şi
femei.
Pacienți vârstnici
Nu s-au observat diferenţe globale privind siguranţa între pacienţii vârstnici şi pacienţii mai tineri.
Modelul farmacocinetic populațional al posaconazolului sub formă de concentrat de pentru soluție perfuzabilă și comprimate indică faptul că clearance-ul posaconazolului este legat de vârstă. Cmed a
posaconazolului este, în general, comparabilă între pacienții tineri și cei vârstnici (≥ 65 ani); cu toate acestea, Cmed este crescută cu 11% la cei foarte vârstnici (≥ 80 ani). Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a pacienților foarte vârstnici (≥ 80 ani) pentru observarea evenimentelor adverse.
Farmacocinetica posaconazolului sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă este comparabilă la subiecții tineri și vârstnici (≥ 65 ani).
Diferențele farmacocinetice în funcție de vârstă nu sunt considerate relevante din punct de vedere
clinic; prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei.
Rasă
Datele privind administrarea de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă în rândul diferitelor rase sunt insuficiente.
La subiecţii ce aparţin rasei negre s-a înregistrat o uşoară scădere (16%) a ASC şi Cmax a posaconazolului suspensie orală faţă de subiecţii ce aparţin rasei caucaziene. Cu toate acestea, profilul de siguranţă a posaconazolului a fost similar la subiecţii din rasa neagră şi caucaziană.
Greutate
Modelul farmacocinetic populațional al posaconazolului sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă și comprimate indică faptul că clearance-ul posaconazolului este legat de greutatea corporală. La pacienții > 120 kg, Cmed este scăzută cu 25%, iar la pacienții < 50 kg, Cmed este crescută cu 19%.
Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a suprainfecţiilor fungice la pacienţii care cântăresc peste 120 kg.
Insuficienţă renală
După administrarea unei doze unice de posaconazol suspensie orală, nu s-a înregistrat nicio modificare a farmacocineticii posaconazolului la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată (n=18, Clcr
≥ 20 ml/min/1,73 m2); prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (n=6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m2), ASC a posaconazolului a fost înalt variabilă [> 96% CV (coeficient de variabilitate)] comparativ cu alte grupuri de pacienţi cu insuficienţă renală [< 40% CV]. Cu toate acestea, deoarece posaconazolul nu se elimină în mod semnificativ pe cale renală, nu este de aşteptat o modificare a farmacocineticii posaconazolului în caz de insuficienţă renală severă şi nu se recomandă ajustarea dozei. Posaconazolul nu este eliminat prin hemodializă. Având în vedere variabilitatea expunerii, pacienții cu insuficiență renală severă trebuie monitorizați cu atenție pentru suprainfecții fungice (vezi pct. 4.2).
Recomandări similare se aplică şi în cazul concentratului pentru soluție perfuzabilă de posaconazol; cu toate acestea, nu s-a efectuat niciun studiu specific utilizând concentratul pentru soluție perfuzabilă de posaconazol.
Insuficienţă hepatică
ASC medie a fost de 1,3 până la 1,6 ori mai mare comparativ cu valoarea obţinută la pacienţi martor potriviţi, cu funcţie hepatică normală, după administrarea pe cale orală a unei doze unice de 400 mg posaconazol suspensie orală la pacienţi cu insuficienţă hepatică (şase în fiecare grup) uşoară (Clasa A Child Pugh), moderată (Clasa B Child-Pugh) sau severă (Clasa C Child Pugh). Nu au fost măsurate concentraţiile libere şi nu poate fi exclusă existenţa unei creşteri mai mari a expunerii la posaconazolul liber decât creşterea observată de 60% a ASC total. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) a fost prelungit de la aproximativ 27 ore la aproximativ 43 ore în grupurile respective. Nu este recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la severă, dar se recomandă precauţie din cauza posibilităţii unei expuneri plasmatice mai mari.
Recomandări similare se aplică şi în cazul concentratului pentru soluție perfuzabilă de posaconazol; cu toate acestea, nu s-a efectuat niciun studiu specific utilizând concentratul pentru soluție perfuzabilă de posaconazol.
Copii şi adolescenţi
În studiul 097, valorile medii ale parametrilor farmacocinetici după administrarea de doze multiple de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă și posaconazol pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală la copii și adolescenți cu neutropenie, cu vârsta de 2 ani până la mai puțin de 18 ani, au fost determinate și sunt prezentate în Tabelul 9. Pacienții au fost înrolați în 2 grupe de vârstă și li s-a administrat posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă și posaconazol pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală în doze de 6 mg/kg (maxim 300 mg) o dată pe zi (de două ori pe zi în Ziua 1) (vezi pct. 5.1).
Tabel 9. Media geometrică a parametrilor farmacocinetici la starea de echilibru (% CV geometric)
| Grupa devârstă | Tipul dozei | N | ASC0-24 ore(ng·oră/ml) | Cmed*(ng/ml) | Cmax(ng/ml) | Cmin(ng/ml) | †Tmax(ore) | Cl/F‡(l/oră) |
| 2 până la< 7 ani | IV | 17 | 31 100 (48,9) | 1 300(48,9) | 3 060(54,1) | 626(104,8) | 1,75(1,57 - 1,83) | 3,27(49,3) |
| PFS | 7 | 23 000 (47,3) | 960(47,3) | 1 510(43,4) | 542(68,8) | 4,00(2,17 - 7,92) | 4,60(35,2) | |
| 7 până la17 ani | IV | 24 | 44 200 (41,5) | 1 840(41,5) | 3 340(39,4) | 1 160(60,4) | 1,77(1,33 - 6,00) | 4,76(55,7) |
| PFS | 12 | 25 000(184,3) | 1 040(184,3) | 1 370(178,5) | 713(300,6) | 2,78(0,00 - 4,00) | 8,39(190,3) | |
| IV = posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă; PFS = posaconazol pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală; ASC0-24 ore = aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp, de la momentul zero până la 24 ore; * Cmed = concentrațiile medii în timp (adică ASC0-24 ore/24 ore); Cmax = concentrația maximă observată;Cmin = concentrația plasmatică minimă observată; Tmax = timpul concentrației maxime observate; Cl/F = clearance-ul aparent total în organism† Mediana (minim-maxim)‡ Clearance (Cl pentru IV și Cl/F pentru PFS) | ||||||||
Pe baza unui model farmacocinetic populațional care evaluează farmacocinetica posaconazolului și anticipează expunerile la copii și adolescenți, obiectivul expunerii privind atingerea concentrației medii (Cmed) de posaconazol la starea de echilibru de aproximativ 1 200 ng/ml și Cmed ≥ 500 ng/ml la aproximativ 90% dintre pacienți se realizează cu doza recomandată de posaconazol sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă și sub formă de pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală. Simulările, utilizând modelul farmacocinetic populational, anticipează o
Cmed ≥ 500 ng/ml la 90% dintre copii și adolescenți care au greutatea corporală de cel puțin 40 kg după administrarea dozei pentru adulți de posaconazol comprimate gastrorezistente (300 mg de două ori pe zi în Ziua 1 și 300 mg o dată pe zi începând din Ziua 2).
Farmacocinetica suspensiei orale de posaconazol a fost evaluată la pacienții copii și adolescenți. După administrarea a 800 mg pe zi de posaconazol suspensie orală divizat în mai multe prize, pentru tratamentul infecțiilor fungice sistemice, concentrațiile plasmatice medii minime de la 12 pacienți cu vârsta de 8 - 17 ani (776 ng/ml) au fost similare cu concentrațiile de la 194 pacienți cu vârsta de
18 - 64 ani (817 ng/ml). Nu sunt disponibile date farmacocinetice de la pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 8 ani. În mod similar, în studiile privind profilaxia, concentrația medie de
posaconazol (Cmed) la starea de echilibru de la zece adolescenți (cu vârsta de 13 - 17 ani) a fost
comparabilă cu Cmed de la adulți (cu vârsta ≥ 18 ani).
În Studiul 104, valorile medii ale parametrilor modelului farmacocinetic populațional după administrarea de doze multiple de posaconazol comprimate, posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă și posaconazol pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală la pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 2 ani până la mai puțin de 18 ani cărora li s-a administrat posaconazol pentru tratamentul aspergilozei invazive au fost determinate și sunt prezentate în Tabelul 10. Pacienții au fost înrolați în 2 grupuri de vârstă (2 ani până la mai puțin de 12 ani; 12 ani până la mai puțin de 18 ani). Vezi pct. 5.1.
Tabel 10: Media geometrică a parametrilor farmacocinetici la starea de echilibru (% CV geometric)*
| Grupa devarstă | Tipul dozei | N† | ASC0-24 ore(ng·oră/ml) | Cmed (ng/ml) | Cmax (ng/ml) | Cmin (ng/ml) | Tmax§(ore) | Cl/F¶(l/oră) |
| 2 până la | IV | 9 | 61 900 (49,8) | 2 580 | 3 630 | 1 710 | 1,50 | 2,56 |
| < 12 ani și | (49,8) | (30,8) | (82,2) | (1,25- | (47,8) | |||
| ≤ 40 kg | 1,77) | |||||||
| PFS | 6 | 45 200 (30,2) | 1 880 | 2 220 | 1 370 | 7,00 | 3,25 | |
| (30,2) | (26,5) | (41,8) | (6,40- | (34,6) | ||||
| 7,20) | ||||||||
| 12 până la | IV | 13 | 60 800 (35,6) | 2 530 | 3 510 | 1 740 | 1,50 | 4,41 |
| < 18 ani și | (35,6) | (26,8) | (48,5) | (1,30- | (41,8) | |||
| > 40 kg | 1,63) | |||||||
| Comprimat | 10 | 47 800 (52,7) | 1 990 | 2 250 | 1 580 | 7,15 | 6,27 | |
| (52,7) | (48,3) | (62,6) | (6,70- | (52,7) | ||||
| 7,30) | ||||||||
| IV = posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă; PFS = formularea posaconazol pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală; Comprimat = posaconazol comprimate gastrorezistente; ASC0-24 ore = aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp, de la momentul zero până la 24 ore; Cmed = concentrațiile medii în timp (adicăASC0-24 ore/24 ore); Cmax = concentrația maximă observată; Cmin = concentrația plasmatică minimă observată; Tmax = timpulconcentrației maxime observate; Cl/F = clearance-ul aparent total în organism*Estimările parametrilor raportate numai pentru N > 2 (exclud un singur pacient ≥ 2 până la < 12 ani căruia i se administreazăcomprimat și 2 pacienți ≥ 12 până la < 18 ani cărora li se administrează PFS)† Unii pacienți au avut 2 valori (1 pentru dozele IV și 1 pentru dozele pe cale orală)§ Mediană (minim-maxim)¶Clearance (Cl pentru IV și Cl/F pentru PFS sau Comprimat) | ||||||||
Date preclinice de siguranţă
Similar altor medicamente antifungice din clasa azoli, în studii de toxicitate cu doze repetate de posaconazol s-au observat efecte legate de inhibarea sintezei de hormoni steroizi. În studii de toxicitate la şobolani şi câini s-au observat efecte de supresie a corticosuprarenalei la expuneri egale sau mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om.
Fosfolipidoza neuronală a apărut la câinii cărora li s-a administrat medicamentul timp de ≥ 3 luni, la expuneri sistemice mai mici decât cele obţinute la doze terapeutice la om. Aceste date nu au fost confirmate la maimuţele cărora li s-a administrat tratament timp de un an. În studii de neurotoxicitate de 12 luni la câini şi maimuţe, nu s-au fost observat efecte funcţionale asupra sistemului nervos central sau periferic la expuneri sistemice mai mari decât cele atinse la doze terapeutice.
În cadrul unui studiu cu durata de 2 ani la şobolani s-au observat dilatarea şi obstrucţia alveolelor ca urmare a fosfolipidozei pulmonare. Aceste date nu indică neapărat un potenţial de modificări funcţionale la om.
Într-un studiu farmacologic de siguranţă cu doze repetate, la maimuţe, cu concentraţii plasmatice maxime de 8,9 ori mai mari decât concentraţiile obţinute la doze terapeutice la om nu s-au evidenţiat modificări electrocardiografice, inclusiv ale intervalelor QT şi QTc la administrarea a 300 mg în perfuzie intravenoasă. Ecocardiografia nu a evidenţiat semne de decompensare cardiacă într-un studiu farmacologic de siguranţă cu doze repetate, la şobolani, la expuneri sistemice de 2,2 ori mai mari decât cele atinse la doze terapeutice. S-au observat valori crescute ale tensiunii arteriale sistolice (de până la 29 mmHg) la şobolani şi maimuţe la expuneri sistemice de 2,2 şi respectiv 8,9 ori mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om.
Pe parcursul unui studiu cu doze repetate, cu durata de o lună, efectuat la maimuțe, a fost observată o incidență a trombozei/emboliei pulmonare fără legatură cu doza. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestui rezultat.
S-au efectuat studii de toxicitate reproductivă şi de dezvoltare peri- şi postnatală la şobolani. Pentru expuneri mai mici decât cele obţinute la om la doze terapeutice, posaconazolul a produs modificări şi malformaţii scheletale, distocie, creşterea duratei de gestaţie, reducerea mărimii medii a puilor şi a viabilităţii postnatale. La iepuri, posaconazolul a fost embriotoxic la expuneri mai mari decât cele atinse la doze terapeutice. Similar altor antifungice din clasa azoli, aceste efecte asupra funcţiei reproductive au fost considerate a fi în relaţie cu influenţa tratamentului asupra steroidogenezei.
Posaconazolul nu a prezentat genotoxicitate în studiile in vitro şi in vivo. Studiile de carcinogenicitate
nu au evidenţiat riscuri speciale pentru om.
Într-un studiu non-clinic utilizând administrarea intravenoasă a posaconazolului la câini foarte tineri (administrat de la vârsta de 2-8 săptămâni) a fost observată o creștere a incidenței de mărire a ventriculului cerebral la animalele tratate comparativ cu animalele de control. Nu a fost observată nicio diferență între incidența de mărire a ventriculului cerebral la animalele de control și animalele tratate după perioda ulterioară de 5 luni fără tratament. Nu s-au înregistrat tulburări neurologice, de comportament sau legate de dezvoltare la câinii care au prezentat această modificare și nu s-a observat nicio modificare similară la nivel cerebral la câinii tineri (cu vârsta cuprinsă între 4 zile și 9 luni) cărora li s-a administrat posaconazol oral sau la câinii tineri (cu vârsta cuprinsă între 10 săptămâni și 23 săptămâni) cărora li s-a administrat posaconazol intravenos. Nu se cunoaște semnificația clinică a acestei constatări.
Proprietăți farmaceutice - NOXAFIL 300mg
Betadex sulfobutil eter de sodiu (SBECD) Edetat disodic
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile
Noxafil nu trebuie diluat cu:
| soluție Ringer lactat |
| glucoză 5% și soluție Ringer lactat |
| bicarbonat de sodiu 4,2% |
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
3 ani
Din punct de vedere microbiologic, odată amestecat, medicamentul trebuie utilizat imediat. În cazul în care nu este utilizată imediat, soluția poate fi păstrată până la 24 ore la frigider 2 °C-8 °C. Acest medicament este numai pentru administrare unică.
A se păstra la frigider (2°C-8°C).
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.
Flacon din sticlă transparentă de tip I, închis cu dop de cauciuc bromobutilic şi sigiliu de aluminiu, conţinând 16,7 ml soluție.
Mărime de ambalaj: 1 flacon.
şi alte instrucţiuni de manipulare
Instrucțiuni de administrare pentru Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă
-
Se aduce flaconul de Noxafil păstrat la frigider la temperatura camerei.
-
Se transferă în mod aseptic 16,7 ml posaconazol într-o pungă (sau flacon) de perfuzie intravenoasă conținând un amestec solvent compatibil (vezi mai jos lista cu solvenți) utilizând volumul cuprins între 150 ml și 283 ml, în funcție de concentrația finală care trebuie obținută (de cel puțin 1 mg/ml și de cel mult 2 mg/ml).
-
Se administrează printr-o linie venoasă centrală, incluzând un cateter venos central sau cateter venos central inserat periferic (CVP) în perfuzie intravenoasă lentă în aproximativ 90 minute. Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie administrat în bolus.
-
Dacă nu este disponibil un cateter venos central, o singură perfuzie poate fi administrată prin intermediul unui cateter venos periferic, volumul utilizat fiind cel necesar pentru obținerea unei diluții de aproximativ 2 mg/ml. Când este administrată prin intermediul unui cateter venos periferic, perfuzia se va administra în aproximativ 30 de minute.
Notă: În studiile clinice, perfuziile multiple administrate pe cale periferică prin aceeași
venă au dus la reacții la locul de perfuzare (vezi pct. 4.8).
-
Noxafil este pentru administrare unică.
Următoarele medicamente pot fi administrate simultan prin aceeași linie intravenoasă (sau canula), cu Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă:
Sulfat de amikacină Caspofungină Ciprofloxacină Daptomicină Clorhidrat de dobutamină Famotidină Filgrastim Sulfat de gentamicină Clorhidrat de hidromorfonă Levofloxacină Lorazepam Meropenem Micafungin Sulfat de morfină Bitartrat de noradrenalină Clorură de potasiu Clorhidrat de vancomicină Orice medicamente care nu sunt enumerate în tabelul de mai sus nu ar trebui să fie administrate concomitent cu Noxafil prin aceeași linie intravenoasă (sau canulă).
Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie inspectat vizual dacă conţine particule vizibile înainte de administrare. Soluția de Noxafil variază de la incolor la galben deschis. Variațiile de culoare în acest interval nu afectează calitatea medicamentului.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate mai jos:
glucoză 5% în apă clorură de sodiu 0,9% clorură de sodiu 0,45%
glucoză 5% și clorură de sodiu 0,45% glucoză 5% și clorură de sodiu 0,9% glucoză 5% și KCl 20 mEq