KAFTRIO 60 mg/40 mg/80 mg GRANULE

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru sistemul respirator; codul ATC: R07AX32

Mecanism de acțiune

ELX și TEZ sunt corectori ai CFTR care se leagă de diferite locuri de pe proteina CFTR și au un efect aditiv în facilitarea procesării celulare și traficului CFTR pentru a crește cantitatea de proteină CFTR livrată la nivelul suprafeței celulei, comparativ cu fiecare moleculă în parte. IVA potențează probabilitatea de canal deschis (sau sincronizare) a proteinei CFTR la suprafața celulei.

Efectul combinat al ELX, TEZ și IVA este creșterea cantității și funcției CFTR la nivelul suprafeței celulei, ceea ce are ca rezultat o creștere a activității CFTR, așa cum este măsurată prin transportul clorurii mediat de CFTR.

Analiza transportului clorurii mediat de CFTR pe celule tiroidiene Fischer de șobolan (FRT) care exprimă mutația CFTR

Răspunsul de transport al clorurii asociată mutației proteinei CFTR la IVA/TEZ/ELX a fost măsurat în cadrul studiilor de electrofiziologie în cameră Ussing, folosind un set de linii celulare FRT transfectate cu mutații CFTR individuale. IVA/TEZ/ELX a crescut transportul clorurii în celulele FRT care exprimă mutații CFTR selectate.

Pragul de răspuns de transport al clorurii mediat de CFTR in vitro a fost desemnat drept creșterea netă cu cel puțin 10% din limita normală față de valoarea inițială, deoarece aceasta prezice sau se poate aștepta în mod rezonabil să prezică răspunsul clinic. Pentru mutațiile individuale, amploarea modificării nete față de momentul inițial în ceea ce privește transportul clorurii mediat de CFTR

in vitro nu este corelată cu amploarea răspunsului clinic.

În FC, prezența unei mutații CFTR responsive la IVA/TEZ/ELX, pe baza datelor in vitro pe celule

FRT, va duce probabil la un răspuns clinic.

Tabelul 5 enumeră mutațiile CFTR incluse în indicația pentru tratamentul cu Kaftrio. Apariția mutațiilor CFTR enumerate în acest tabel nu trebuie utilizată în locul unui diagnostic de fibroză chistică și nici ca unic factor determinant în scopul prescrierii.

Efecte farmacodinamice

Efecte asupra clorurii în transpirație

În studiul 445-102 (pacienți cu o mutație F508del pe o alelă și o mutație pe a doua alelă care prezice fie absența producției de proteină CFTR, fie o proteină CFTR care nu transportă clorură și este neresponsivă la alți modulatori ai CFTR [IVA și TEZ/IVA] in vitro) s-a observat o reducere a clorurii din transpirație față de nivelul inițial în săptămâna 4 și aceasta s-a menținut pe tot parcursul perioadei de tratament de 24 săptămâni. Diferența de tratament cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA comparativ cu placebo în ceea ce privește modificarea absolută medie a clorurii în transpirație de la momentul inițial până în săptămâna 24 a fost de -41,8 mmol/l (IÎ 95%: -44,4; -39,3; p <0,0001).

În studiul 445-103 (pacienți homozigoți pentru mutația F508del), diferența de tratament cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA comparativ cu TEZ/IVA în asociere cu IVA în ceea ce privește modificarea absolută medie a clorurii în transpirație de la momentul inițial până în săptămâna 4 a fost de -45,1 mmol/l (IÎ 95%: -50,1; -40,1; p <0,0001).

În studiul 445-104 (pacienți heterozigoți pentru mutația F508del și o mutație pe a doua alelă, cu un defect de sincronizare sau activitate CFTR reziduală) modificarea absolută medie a clorurii în transpirație de la momentul inițial până în săptămâna 8 pentru IVA/TEZ/ELX în asociere cu grupul IVA a fost de -22,3 mmol/l (IÎ 95%: -24,5; -20,2; P <0,0001). Diferența de tratament cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA comparativ cu grupul de control (grupul cu IVA sau grupul cu TEZ/IVA în asociere cu IVA) a fost de -23,1 mmol/l (IÎ 95%: -26,1; -20,1; P < 0,0001).

În cadrul studiului 445-106 (pacienți cu vârsta între 6 și mai puțin de 12 ani care sunt homozigoți pentru mutația F508del sau heterozigoți pentru mutația F508del și o mutație minim funcțională), modificarea absolută medie a clorurii în transpirație de la momentul inițial (n=62) până în săptămâna 24 (n=60) a fost -60,9 mmol/l (IÎ 95%: -63,7; -58,2)^*. Modificarea medie absolută a concentrației de clorură în transpirație față de valoarea inițială în săptămâna 12 (n=59) a fost

de -58,6 mmol/l (IÎ 95%: -61,1, -56,1).

* Nu toți participanții incluși în analiză au avut date disponibile pentru toate vizitele de monitorizare, în special începând cu săptămâna 16. Capacitatea de a colecta date în săptămâna 24 a fost zădărnicită de pandemia de COVID-19. Datele din săptămâna 12 au fost cel mai puțin afectate de pandemie.

În studiul 445-116 (pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani, heterozigoți pentru mutația F508del și cu o mutație minim funcțională), tratamentul cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA a determinat o reducere a clorurii în transpirație până în săptămâna 24, comparativ cu placebo.

Diferența de tratament conform mediei CMMP pentru grupul de tratament cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA comparativ cu grupul de tratament cu placebo în ceea ce privește modificarea absolută a clorurii în transpirație de la momentul inițial până în săptămâna 24 a fost de -51,2 mmol/l (IÎ 95%: -55,3, -47,1; P nominal <0,0001).

În studiul 445-111 (pacienți cu vârsta între 2 și mai puțin de 6 ani, homozigoți pentru mutația F508del sau heterozigoți pentru mutația F508del și cu o mutație minim funcțională), modificarea medie absolută a clorurii de transpirație de la momentul inițial până în săptămâna 24 a fost de -57,9 mmol/l (IÎ 95%: -61,3, -54,6).

În studiul 445-124 (pacienți cu vârsta de 6 ani și peste cu o mutație CFTR non-F508del responsivă la IVA/TEZ/ELX [vezi Tabelul 6]), modificarea absolută medie a clorurii în transpirație de la momentul inițial până în săptămâna 24 comparativ cu placebo a fost de -28,3 mmol/l (ÎI 95%: -32,1; -

24,5 mmol/l; P < 0,0001).

Efecte cardiovasculare

Efecte asupra intervalului QT

La doze de până la 2 ori doza maximă recomandată de ELX și de 3 ori doza maximă recomandată de TEZ și IVA, intervalul QT/QTc al subiecților sănătoși nu a fost prelungit într-o măsură care să aibă relevanță clinică.

Ritm cardiac

În studiul 445-102, s-au observat scăderi medii ale ritmului cardiac de 3,7 până la 5,8 bătăi pe minut (BPM) față de valoarea inițială (76 BMP) la pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX.

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA la pacienții cu FC a fost demonstrată în șapte studii de fază 3. Pacienții înrolați în aceste studii erau homozigoți pentru mutația F508del sau heterozigoți pentru mutația F508del și o mutație cu funcție minimă (FM), un defect de sincronizare sau activitate CFTR reziduală pe a doua alelă. Studiul 445-124 a înrolat pacienți care aveau cel puțin o mutație CFTR non-F508del responsivă la IVA/TEZ/ELX calificată (vezi Tabelul 6).

Studiul 445-102 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de

24 săptămâni la pacienți care aveau o mutație F508del pe o alelă și o mutație FM pe a doua alelă. Pacienții cu FC eligibili pentru acest studiu au fost fie cei cu mutații de clasă I, predictibile pentru absența producerii de proteină CFTR (inclusiv mutațiile de tip nonsens, mutațiile de matisare canonice și mutațiile de inserție/deleție cu decalarea cadrului de lectură (frameshift) mici (≤3 nucleotide) și non-mici (>3 nucleotide)), fie cei cu mutații cu sens greșit care determină producerea unei proteine CFTR care nu transportă clorul și nu este responsivă la IVA și TEZ/IVA in vitro. Cele mai frecvente alele cu funcție minimă evaluate în cadrul studiului au fost G542X, W1282X, R553X și R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A și 1898+1G→A; 3659delC și 394delTT; CFTRdele2,3; și N1303K, I507del, G85E,

R347P și R560T. În total, au fost randomizați 403 pacienți cu vârsta de 12 ani și peste (vârsta medie 26,2 ani) și li s-au administrat placebo sau IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA. Pacienții aveau o valoare ppFEV1, la selecție cuprinsă între 40 și 90%. Valoarea ppFEV1 medie la momentul inițial a fost de 61,4% (interval: 32,3%, 97,1%).

Studiul 445-103 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat activ și cu durata de 4 săptămâni, efectuat la pacienți homozigoți pentru mutația F508del. În total, TEZ/IVA în asociere cu IVA s-a administrat la 107 pacienți cu vârsta de 12 ani și peste (vârsta medie 28,4 ani) pe parcursul perioadei de introducere în regim deschis cu durata de 4 săptămâni, după care aceștia au fost randomizați și repartizați fie la IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, fie la TEZ/IVA în asociere cu IVA, în cadrul unei perioadei de tratament în regim dublu-orb, cu durata de 4 săptămâni. Pacienții aveau o valoare ppFEV1 la selecție cuprinsă între 40 și 90%. Valoarea ppFEV1 medie la momentul inițial, în urma perioadei de introducere, a fost de 60,9% (interval: 35,0%, 89,0%).

Studiul 445-104 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat activ, cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienți heterozigoți pentru mutația F508del și o mutație pe a doua alelă cu un defect de sincronizare (Sincronizare) sau activitate CFTR reziduală (RF). În total, IVA (F/Sincronizare) sau TEZ/IVA în asociere cu IVA (F/RF) s-a administrat la 258 pacienți cu vârsta de 12 ani și peste (vârstă medie 37,7 ani) pe parcursul perioadei de introducere în regim deschis cu durata de 4 săptămâni iar pacienților cu genotip F/R117H li s-a administrat IVA în timpul perioadei de introducere. Pacienții au fost apoi randomizați și fie au fost repartizați la IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, fie au rămas la terapia modulatoare a CFTR administrată pe parcursul perioadei de introducere. Pacienții aveau o valoare ppFEV1 la selecție cuprinsă între 40% și 90%. Valoarea ppFEV1 medie la momentul inițial, în urma perioadei de introducere, a fost de 67,6% (interval: 29,7%, 113,5%).

Studiul 445-106 a fost un studiu deschis cu durata de 24 săptămâni efectuat la pacienți care erau homozigoți pentru mutația F508del sau heterozigoți pentru mutația F508del și o mutație minim funcțională. În total, s-au administrat doze în funcție de greutate la 66 pacienți cu vârsta cuprinsă între

6 și mai puțin de 12 ani (vârsta medie la momentul inițial de 9,3 ani). Pacienților cu greutatea <30 kg la momentul inițial li s-au administrat două comprimate IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg dimineața și un comprimat IVA 75 mg seara. Pacienților cu greutatea ≥30 kg la momentul inițial li s-au administrat două comprimate IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg dimineața și un comprimat IVA 150 mg seara. Pacienții aveau o valoare ppFEV1 ≥40% și cântăreau ≥15 kg la selecție. Valoarea ppFEV1 medie la momentul inițial a fost de 88,8% (interval: 39,0%; 127,1%)].

Studiul 445-116 a fost un studiu cu durata de 24 săptămâni, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (vârsta medie la momentul inițial 9,2 ani), care au fost heterozigoți pentru mutația F508del și cu o mutație minim funcțională). În total au fost randomizați 121 pacienți pentru a li se administra fie placebo, fie IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA. Pacienților cărora li s-a administrat IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, care aveau o greutate corporală <30 kg la momentul inițial, li s-au administrat două comprimate IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg dimineața și un comprimat IVA 75 mg seara. Pacienților care aveau o greutate corporală ≥30 kg la momentul inițial li s-au administrat două comprimate IVA

75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg dimineața și un comprimat IVA 150 mg seara. La selecție, pacienții aveau o valoare ppFEV1 ≥70% [ppFEV1 medie la momentul inițial de 89,3% (interval: 44,6%, 121,8%)], rezultat ICP2,5 ≥7,5 [ICP2,5 mediu la momentul inițial de 10,01 (interval: 6,91, 18,36)] și greutatea corporală ≥15 kg.

Studiul 445-111 a fost un studiu deschis de 24 săptămâni efectuat la pacienți cu vârsta între 2 și mai puțin de 6 ani (vârsta medie la momentul inițial 4,1 ani). În total, 75 pacienți homozigoți pentru mutația F508del sau heterozigoți pentru mutația F508del și cu o mutație minim funcțională au fost înrolați și li s-au administrat doze în funcție de greutate. Pacienților cu greutatea inițială între 10 kg și

<14 kg li s-a administrat IVA 60 mg/TEZ 40 mg/ELX 80 mg în fiecare dimineață și IVA 59,5 mg în fiecare seară. Pacienților cu greutatea inițială ≥14 kg li s-a administrat IVA 75 mg la interval de

12 ore/TEZ 50 mg o dată pe zi/ELX 100 mg o dată pe zi.

Studiul 445-124 a fost un studiu de 24 săptămâni, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, cu grup paralel, la pacienți cu vârsta de 6 ani și peste. Au fost eligibili pentru studiu pacienții care prezentau cel puțin o mutație calificată CFTR non-F508del responsivă la IVA/TEZ/ELX (vezi Tabelul 6) și care nu prezentau o mutație care impunea excluderea (altă mutație responsivă la IVA/TEZ/ELX).

Un total de 307 pacienți au fost înrolați și li s-a administrat doza de medicament în funcție de vârstă și greutatea corporală. Pacienților cu vârsta cuprinsă între ≥6 și <12 ani și greutatea corporală <30 kg la momentul inițial (n=31) li s-au administrat ELX 100 mg qd/TEZ 50 mg qd/IVA 75 mg q12h.

Pacienților cu vârsta cuprinsă între ≥6 și <12 ani și greutatea corporală ≥30 kg la momentul inițial li s-au administrat ELX 200 mg qd/TEZ 100 mg qd/IVA 150 mg q12 ore. Pacienților cu vârsta ≥12 ani la momentul inițial li s-au administrat ELX 200 mg qd/TEZ 100 mg qd/IVA 150 mg q12 ore. Pacienții aveau o valoare a ppFEV1 ≥40% și ≤100% și vârsta de 6 ani sau peste la selecție. Valoarea ppFEV1 medie la momentul inițial a fost de 67,7% (interval: 34,0%; 108,7%).

Pacienții din aceste studii au continuat să ia terapiile lor pentru FC (de exemplu, bronhodilatatoare, antibiotice inhalabile, dornază alfa și soluție salină hipertonică), dar au încetat orice terapie modulatoare a CFTR anterioară, cu excepția medicamentelor de studiu. Pacienții aveau un diagnostic confirmat de FC.

Studiul CFD-016 a fost un studiu observațional, retrospectiv, de evaluare a rezultatelor clinice din practica reală la pacienții cu vârsta de 6 ani și peste. Pacienții prezentau cel puțin o mutație responsivă la IVA/TEZ/ELX și nu prezentau mutație F508del. Un total de 422 pacienți au fost evaluați cu un total

de 82 mutații non-F508del responsive la IVA/TEZ/ELX. Valoarea ppFEV1 medie la momentul inițial

a fost de 74,15%.

În studiile 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 și 445-124, pacienții au continuat să ia terapiile lor pentru FC, dar au încetat orice terapie modulatoare a CFTR anterioară, cu excepția medicamentelor de studiu. Pacienții care aveau infecție pulmonară cu microorganisme asociate cu o diminuare mai rapidă a statusului pulmonar, inclusiv, dar fără limitare la Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa sau Mycobacterium abscessus, ori care au avut rezultate anormale la o analiză a funcției hepatice la selecție (ALT, AST, ALP sau GGT ≥3 × LSN sau bilirubinemie totală ≥2 × LSN) au fost excluși. În studiul 445-111, au fost excluși și pacienții care aveau valori serice ale ALT sau AST ≥2 × LSN.

Pacienții din studiile 445-102 și 445-103 au fost eligibili să efectueze tranziția la un studiu de extensie

în regim deschis cu durata de 192 săptămâni (studiul 445-105). Pacienții din studiile 445-104,

445-106, 445-116, 445-111 și 445-124 au fost eligibili să efectueze tranziția în studii de extensie în

regim deschis separate.

Studiul 445-102

În studiul 445-102, criteriul final de evaluare a fost modificarea absolută medie a ppFEV1 de la momentul inițial până în săptămâna 24. Tratamentul cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, comparativ cu placebo, a dus la o ameliorare semnificativă statistic a ppFEV1 de 14,3 puncte procentuale (IÎ 95%: 12,7; 15,8; p <0,0001) (vezi Tabelul 7). Ameliorarea medie a ppFEV1 a fost observată la prima evaluare din ziua 15 și s-a menținut pe tot parcursul perioadei de tratament de 24 săptămâni. Ameliorările ppFEV1 au fost observate indiferent de vârstă, valoarea ppFEV1 la momentul inițial, sex și regiunea geografică.

În total, 18 pacienți tratați cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA aveau ppFEV1 <40 puncte procentuale la momentul inițial. Siguranța și eficacitatea în această subgrupă au fost consecvente cu cele observate la populația generală. Diferența de tratament medie între pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA comparativ cu cei la care s-a administrat placebo în ceea ce privește modificarea absolută a ppFEV1 până în săptămâna 24 a fost de 18,4 puncte

procentuale (IÎ 95%: 11,5; 25,3).

Vezi Tabelul 7 pentru rezumatul rezultatelor primare și secundare cheie.

Studiul 445-103

În studiul 445-103, criteriul final de evaluare a fost modificarea absolută medie a ppFEV1 față de momentul inițial în săptămâna 4 a perioadei de tratament în regim dublu-orb. Tratamentul cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, comparativ cu TEZ/IVA în asociere cu IVA, a dus la o ameliorare semnificativă statistic a ppFEV1 de 10,0 puncte procentuale (IÎ 95%: 7,4; 12,6; p <0,0001) (vezi Tabelul 8). Ameliorările ppFEV1 au fost observate indiferent de vârstă, sex, valoarea ppFEV1 la momentul inițial și regiunea geografică.

Vezi Tabelul 8 pentru rezumatul rezultatelor primare și secundare cheie la populația generală de

studiu.

Într-o analiză post-hoc a pacienților cu (N=66) și fără (N=41) utilizare recentă a unui modulator CFTR, a fost observată o ameliorare a ppFEV1 de 7,8 puncte procentuale (IÎ 95%: 4,8; 10,8) și respectiv de 13,2 puncte procentuale (IÎ 95%: 8,5; 17,9).

Studiul 445-104

În studiul 445-104, criteriul final de evaluare primar a fost modificarea absolută medie a ppFEV1 de la momentul inițial până în săptămâna 8 în cadrul grupului IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA. Tratamentul cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA a dus la o ameliorare semnificativă statistic a ppFEV1 față de momentul inițial, de 3,7 puncte procentuale (IÎ 95%: 2,8; 4,6; p <0,0001) (vezi Tabelul 9). Ameliorări globale ale ppFEV1 au fost observate indiferent de vârstă, sex, valoarea ppFEV1 la momentul inițial, regiunea geografică și grupuri de genotip (F/Sincronizare sau F/RF).

Vezi Tabelul 9 pentru rezumatul rezultatelor primare și secundare cheie la populația de studiu generală.

Într-o analiză a subgrupului de pacienți cu un genotip F/Sincronizare, diferența de tratament cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA (N=50) comparativ cu IVA (N=45) pentru modificarea absolută medie a ppFEV1 a fost de 5,8 puncte procentuale (IÎ 95%: 3,5; 8,0). Într-o analiză a subgrupului de

pacienți cu un genotip F/RF, diferența de tratament cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA (N=82) comparativ cu TEZ/IVA în asociere cu IVA (N=81) pentru modificarea absolută medie a ppFEV1 a fost de 2,0 puncte procentuale (IÎ 95%: 0,5; 3,4). Rezultatele subgrupurilor de genotip F/Sincronizare și F/RF privind ameliorarea clorurii în transpirație și scorul domeniului respirator al CFQ-R au fost consecvente cu rezultatele generale.

Studiul 445-105

Studiul 445-105 a fost un studiu de extensie în regim deschis, cu durata de 192 săptămâni, pentru evaluarea siguranței și eficacității tratamentului de lungă durată cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA. Pacienților care au efectuat tranziția din studiile 445-102 (N=399) și 445-103 (N=107) li s-a administrat IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA.

În studiul 445-105, pacienții din brațele de control ale studiilor principale au prezentat ameliorări în privința criteriilor finale de eficacitate, care au fost consecvente cu ameliorările observate la subiecții cărora li s-a administrat IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA în studiile principale. Pacienții din brațele de control, precum și pacienții cărora li s-a administrat IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA în studiile principale, au prezentat ameliorări susținute. Criteriile finale secundare de eficacitate sunt sintetizate în Tabelul 10.

Studiul 445-124

Au fost evaluate siguranța și eficacitatea IVA/TEZ/ELX la 307 pacienți cu FC cu vârsta de 6 ani și peste, fără mutație F508del, dar cu o mutație CFTR responsivă la IVA/TEZ/ELX calificată (studiul 445-124).

În studiul 445-124, criteriul final de evaluare primar al eficacității a fost modificarea absolută medie a ppFEV1 de la momentul inițial până în săptămâna 24. Criteriile finale de evaluare secundare au fost modificarea absolută a clorurii de transpirație, scorului domeniului respirator CFQ-R, parametrilor de creștere (IMC, greutate corporală) și numărului de PEx. Vezi Tabelul 11 pentru rezumatul rezultatelor primare și secundare privind eficacitatea.

Studiul CFD-016

Studiul CFD-016 a inclus 422 pacienți cu FC homozigoți, cu mutații non-F508del, care prezintă cel puțin o mutație CFTR responsivă la IVA/TEZ/ELX pe baza datelor in vitro pe celule FRT. După ^{urmărirea pe o durată mediană de 1,31 ani, modificarea medie a ppFEV}1 ^{a fost de 4,53% (ÎI 95%:}

3,5; 5,56). Aproape toate subgrupurile clasificate în funcție de mutația CFTR care au inclus

≥5 pacienți au prezentat o îmbunătățire a ppFEV1 în acest timp, cu excepția subgrupului cu R74W. Copii și adolescenți

Pacienți copii și adolescenți cu vârsta între 2 și <12 ani

Studiul 445-106

În cadrul studiului 445-106, criteriul final de evaluare primar privind siguranța și tolerabilitatea a fost evaluat pe parcursul celor 24 săptămâni la pacienți cu vârsta între 6 și mai puțin de 12 ani. Criteriile finale de evaluare secundare au evaluat farmacocinetica și eficacitatea.

Vezi Tabelul 12 pentru un rezumat al rezultatelor secundare privind eficacitatea.

Studiul 445-107

Studiul 445-107 este un studiu de extensie deschis, cu durata de 192 săptămâni, în două părți (partea A

și partea B), de evaluare a siguranței și eficacității tratamentului de lungă durată cu IVA/TEZ/ELX la

pacienții care au finalizat studiul 445-106. Criteriile finale de eficacitate au fost incluse drept criterii finale de evaluare secundare. Analiza finală a acestui studiu a fost efectuată la 64 pacienți copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste. După 192 săptămâni suplimentare de tratament, s-au înregistrat îmbunătățiri susținute ale ppFEV1, SwCl, scorului domeniului respirator al CFQ-R și ICP2,5, în concordanță cu rezultatele observate în studiul 445-106.

Studiul 445-116

În studiul 445-116 tratamentul cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA la pacienți cu vârsta între 6 și mai puțin de 12 ani a determinat o îmbunătățire semnificativă statistic până la 24 săptămâni în ceea ce privește criteriul final de evaluare primar (ICP2,5). Diferența de tratament conform mediei CMMP pentru grupul de tratament cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA comparativ cu grupul de tratament cu placebo în ceea ce privește modificarea absolută a ICP2,5 de la momentul inițial până în săptămâna 24 a fost de -2,26 (IÎ 95%: -2,71, -1,81; P < 0,0001).

Studiul 445-111

În studiul 445-111 criteriul final de evaluare principal privind siguranța și tolerabilitate a fost evaluat pe parcursul a 24 săptămâni. Criteriile finale de evaluare secundare au inclus o evaluare a farmacocineticii și criteriile finale de evaluare privind eficacitatea, inclusiv modificarea absolută a clorurii în transpirație (vezi Efecte farmacodinamice) și ICP2,5 de la momentul inițial până în săptămâna 24. Vezi Tabelul 13 pentru un rezumat al rezultatelor secundare privind eficacitatea.

Studiul 445-124

În studiul 445-124, au fost evaluate siguranța și eficacitatea IVA/TEZ/ELX la pacienții cu FC cu

vârsta de 6 ani și peste fără mutație F508del. A fost efectuată o analiză post-hoc a eficacității la

31 pacienți cu vârste cuprinse între 6-12 ani, dintre care la 23 pacienți s-a administrat IVA/TEZ/ELX. Modificarea medie (AS) față de momentul inițial a fost de 10,2% (16,2) pentru ppFEV1 și de -37,7 (18,8) mmol/l pentru clorura în transpirație.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în fibroza chistică (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Farmacocinetica ELX, TEZ și IVA a fost similară la subiecții adulți sănătoși și pacienții cu FC. După începerea administrării dozelor de ELX și TEZ o dată pe zi și a dozelor de IVA de două ori pe zi, concentrațiile plasmatice ale ELX, TEZ și IVA au atins starea de echilibru în decurs de aproximativ 7 zile pentru ELX, 8 zile pentru TEZ și 3-5 zile pentru IVA. La doze de IVA/TEZ/ELX corespunzătoare stării de echilibru, rata de acumulare este de aproximativ 3,6 pentru ELX, 2,8 pentru TEZ și 4,7 pentru IVA. Principalii parametri farmacocinetici pentru ELX, TEZ și IVA la starea de echilibru la pacienții cu FC cu vârsta de 12 ani și peste sunt evidențiați în Tabelul 14.

Absorbție

Biodisponibilitatea absolută a ELX în cazul administrării pe cale orală în condiții de consum prealabil de alimente este de aproximativ 80%. ELX este absorbit într-un timp median (interval) până la concentrația maximă (tmax) de aproximativ 6 ore (4 ore până la 12 ore), în timp ce valoarea tmax median (interval) a TEZ și IVA este de aproximativ 3 ore (2 până la 4 ore) și, respectiv 4 ore (3 până la 6 ore). Expunerea la ELX (ASC) crește de aproximativ 1,9 până la 2,5 ori când acesta este administrat împreună cu o masă cu conținut lipidic moderat, comparativ cu administrarea pe nemâncate.

Expunerea la IVA crește de aproximativ 2,5 până la 4,0 ori când acesta este administrat împreună cu o masă cu conținut lipidic moderat, comparativ cu administrarea pe nemâncate, în timp ce alimentele nu au niciun efect asupra expunerii la TEZ (vezi pct. 4.2).

Deoarece expunerile la ELX au fost cu aproximativ 20% mai mici după administrarea IVA/TEZ/ELX sub formă de granule, comparativ cu referința IVA/TEZ/ELX sub formă de comprimat, nu se consideră că formele farmaceutice sunt interschimbabile.

Distribuție

ELX este legat în proporție de >99% de proteinele plasmatice și TEZ este legat în proporție de aproximativ 99% de proteinele plasmatice, în ambele cazuri în principal de albumină. IVA este legat în proporție de aproximativ 99% de proteinele plasmatice, în principal de albumină, precum și de alfa 1-acid glicoproteină și gamaglobulină umană. După administrarea pe cale orală de IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, valoarea medie (±AS) a volumului aparent de distribuție al ELX, TEZ și IVA a fost de 53,7 l (17,7), 82,0 l (22,3) și, respectiv, 293 l (89,8). ELX, TEZ și IVA nu se distribuie în mod preferențial în globulele roșii sanguine la om.

Metabolizare

ELX este metabolizat în mare măsură la om, în principal de către CYP3A4/5. După administrarea orală a unei doze unice de ¹⁴C-ELX 200 mg la subiecți de sex masculin sănătoși, M23-ELX a fost singurul metabolit circulant major. M23-ELX are o potență similară celei a ELX și este considerat activ din punct de vedere farmacologic.

TEZ este metabolizat în mare măsură la om, în principal de către CYP3A4/5. După administrarea orală a unei doze unice de ¹⁴C-TEZ 100 mg la subiecți de sex masculin sănătoși, M1-TEZ, M2-TEZ și M5-TEZ au fost principalii trei metaboliți circulanți ai TEZ la om. M1-TEZ are o potență similară celei a TEZ și este considerat activ din punct de vedere farmacologic. M2-TEZ este mult mai puțin activ din punct de vedere farmacologic decât TEZ sau M1-TEZ, iar M5-TEZ nu este considerat activ din punct de vedere farmacologic. Un alt metabolit circulant minor, M3-TEZ, este format prin glucuronoconjugarea directă a TEZ.

IVA este, de asemenea, metabolizat în mare măsură la om. Datele in vitro și in vivo indică faptul că IVA este metabolizat în principal de către CYP3A4/5. M1-IVA și M6-IVA sunt cei doi metaboliți

principali ai IVA la om. M1-IVA posedă aproximativ o șesime din potența IVA și este considerat activ

din punct de vedere farmacologic. M6-IVA nu este considerat activ din punct de vedere farmacologic.

Efectul genotipului heterozigot CYP3A4*22 asupra expunerii la TEZ, IVA și ELX este în concordanță cu efectul administrării concomitente a unui inhibitor slab al CYP3A4, care nu este relevant din punct de vedere clinic. Nu se consideră necesară nicio ajustare a dozei de TEZ, IVA sau ELX. Se anticipează ca efectul să fie mai puternic la pacienții cu genotip homozigot CYP3A4*22. Cu toate acestea, nu sunt disponibile date privind astfel de pacienți.

Eliminare

După administrarea mai multor doze în condiții de consum prealabil de alimente, valorile medii (±AS) ale clearance-ului aparent al ELX, TEZ și IVA la starea de echilibru au fost de 1,18 (0,29) l/oră, 0,79 (0,10) l/oră și, respectiv, 10,2 (3,13) l/oră. Timpii de înjumătățire plasmatică terminali medii (AS) ai ELX, TEZ și IVA după administrarea comprimatelor cu asociere în doză fixă de IVA/TEZ/ELX au fost de 24,7 (4,87) ore, 60,3 (15,7) ore și, respectiv 13,1 (2,98) ore. Timpul de înjumătățire plasmatică efectiv (AS) al TEZ după administrarea comprimatelor cu asociere în doză fixă de IVA/TEZ/ELX a fost de 11,9 (3,79) ore.

După administrarea orală de ¹⁴C-ELX în monoterapie, cea mai mare parte a ELX (87,3%) a fost

eliminată prin materii fecale, în principal sub formă de metaboliți.

După administrarea orală de ¹⁴C-TEZ în monoterapie, cea mai mare parte a dozei (72%) a fost excretată în materii fecale (nemodificată sau sub forma M2-TEZ) și aproximativ 14% a fost recuperată în urină (în mare parte sub forma M2-TEZ), ducând la o recuperare global medie de 86% până la

26 zile după doză.

După administrarea orală de ¹⁴C-IVA în monoterapie, cea mai mare parte a IVA (87,8%) a fost

eliminată prin materii fecale, în urma transformării metabolice.

Excreția urinară a ELX, TEZ și IVA sub formă de medicament nemodificat a fost neglijabilă. Insuficiență hepatică

ELX în monoterapie sau în asociere cu TEZ și IVA nu a fost studiat la subiecți cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C, scor 10-15). După mai multe doze de ELX, TEZ și IVA administrate timp de 10 zile, subiecții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh clasa B, scor 7-9) au prezentat valori cu aproximativ 25% mai mari ale ASC și 12% mai mari ale Cmax pentru ELX, 73% mai mari ale ASC și cu 70% mai mari ale Cmax pentru M23-ELX, 20% mai mari ale ASC dar similare ale Cmax pentru TEZ, 22% mai mici ale ASC și 20% mai mici ale Cmax pentru M1-TEZ și de 1,5 ori mai mari ale ASC și cu 10% mai mari ale Cmax pentru IVA, comparativ cu subiecții sănătoși, corespunzători din punct de vedere demografic. Efectul insuficienței hepatice moderate asupra expunerii totale (pe baza valorilor însumate ale ELX și ale metabolitului său M23-ELX) a fost reprezentat de valori cu 36% mai mari ale ASC și 24% mai mari ale Cmax comparativ cu subiecții sănătoși cu caracteristici demografice corespondente (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.8).

Tezacaftor și ivacaftor

După mai multe doze de TEZ și IVA administrate timp de 10 zile, subiecții cu insuficiență hepatică moderată au prezentat valori cu aproximativ 36% mai mari ale ASC și 10% mai mari ale Cmax pentru TEZ și de 1,5 ori mai mari ale ASC dar similare ale Cmax pentru IVA, comparativ cu subiecții sănătoși, corespunzători din punct de vedere demografic.

Ivacaftor

Într-un studiu cu IVA în monoterapie, subiecții cu insuficiență hepatică moderată au avut o valoare Cmax similară pentru IVA, dar au prezentat o valoare ASC0-∞ pentru IVA de aproximativ 2,0 ori mai mare, comparativ cu subiecții sănătoși cu date demografice echivalente.

Insuficiență renală

ELX în monoterapie sau în asociere cu TEZ și IVA nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală severă [rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) mai puțin de 30 ml/min] sau la pacienți cu boală renală în stadiu terminal.

Într-un studiu farmacocinetic la om cu ELX, TEZ și IVA, s-a observat o eliminare minimă a ELX, TEZ și IVA în urină (doar 0,23%, 13,7% [0,79% sub formă de medicament nemodificat] și, respectiv, 6,6% din radioactivitatea totală).

Pe baza analizei de farmacocinetică (FC) populațională, expunerea la ELX a fost similară la pacienții cu insuficiență renală ușoară (N=75; RFGe între 60 și mai puțin de 90 ml/min), comparativ cu cei cu funcție renală normală (N=341; RFGe 90 ml/min sau mai mult).

În cadrul analizei FC populaționale desfășurate la 817 pacienți cărora li s-a administrat TEZ în monoterapie sau în asociere cu IVA în studiile de fază 2 sau fază 3 s-a observat că insuficiența renală ușoară (N=172; RFGe între 60 și mai puțin de 90 ml/min) și insuficiența renală moderată (N=8; RFGe între 30 și mai puțin de 60 ml/min) nu au afectat în mod semnificativ clearance-ul TEZ (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Sex

Parametrii farmacocinetici ai ELX (244 bărbați comparativ cu 174 femei), TEZ și IVA au fost similari între bărbați și femei.

Rasă

Rasa nu a avut un efect semnificativ clinic asupra expunerii la ELX, pe baza analizei FC populaționale la albi (N=373) și non-albi (N=45). Rasele non-albe au fost reprezentate de 30 subiecți negri sau afroamericani, 1 subiect cu mai multe rase în genealogie și 14 subiecți cu altă genealogie etnică (niciunul asiatic).

Datele FC foarte limitate au indicat o expunere comparabilă a TEZ la pacienții albi (N=652) și non-albi (N=8). Rasele non-albe au fost reprezentate din 5 subiecți negri sau afroamericani și 3 nativi hawaiieni sau altă genealogie din insulele Pacificului.

Rasa nu are un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii IVA la pacienții albi (N=379) și non-albi (N=29), pe baza analizei farmacocinetice populaționale. Rasele non-albe au fost reprezentate de 27 subiecți afroamericani și 2 subiecți asiatici.

Vârstnici

Studiile clinice cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 ani și peste, pentru a stabili dacă răspunsul la acești pacienți diferă de cel al adulților mai tineri (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Expunerile la ELX, TEZ și IVA, observate în studiile de fază 3, așa cum au fost stabilite folosind analiza FC populațională, sunt prezentate în funcție de grupa de vârstă în Tabelul 15. Expunerile la ELX, TEZ și IVA la pacienții cu vârsta de 2 ani până la mai puțin de 18 ani se încadrează în intervalul observat la pacienții cu vârsta de 18 ani și peste.

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551) Croscarmeloză sodică (E468) Hipromeloză (E464)

Succinat de acetat de hipromeloză Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu (E470b) Manitol (E421)

Laurilsulfat de sodiu (E487)

Sucraloză (E955)

Nu este cazul.

4 ani

Odată amestecat, amestecul s-a dovedit a fi stabil timp de o oră.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Plic imprimat de folie laminată, din polietilenă tereftalat/polietilenă/folie/polietilenă orientată biaxial

(BOPET/PE/Foil/PE).

Mărime de ambalaj de 28 plicuri (4 portofele săptămânale, fiecare cu 7 plicuri).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.