JAVLOR 25 mg/ml CONC. PT. SOL. PERF.

Javlor este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu carcinom cu celule tranziţionale, în stadiu avansat sau metastazat, la nivelul tubului urotelial, după eşecul regimului anterior pe bază de platină.

Eficacitatea şi siguranţa vinfluninei nu au fost studiate la pacienţii cu status de performanţă≥ 2.

Tratamentul cu vinflunină trebuie iniţiat sub supravegherea atentă a unui medic specializat în utilizarea chimioterapiei anticanceroase şi este destinat doar secţiilor specializate în administrarea chimioterapiei antineoplazice.

Înainte de fiecare ciclu de tratament, trebuie efectuată o monitorizare adecvată a hemogramei complete pentru a verifica numărul absolut de neutrofile (ANC), trombocite şi hemoglobină, deoarece neutropenia, trombocitopenia şi anemia sunt reacţii adverse frecvente ale vinfluninei.

Doze

Doza recomandată este de 320 mg/m² vinflunină, sub forma unei perfuzii intravenoase cu durată de

20 minute, la intervale de 3 săptămâni.

În cazul unui status de performanţă WHO/ECOG (SP) 1 sau SP 0 şi înainte de iradierea pelvisului, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 280 mg/m². Dacă nu se observă apariţia unei toxicităţi hematologice în timpul primului ciclu de tratament, ce ar impune amânarea tratamentului sau reducerea dozei, doza iniţială va fi mărită la 320 mg/m², la intervale de 3 săptămâni pentru următoarele cicluri de tratament.

Medicaţie recomandată administrată concomitent

După fiecare administrare de vinflunină, se recomandă utilizarea laxativelor şi a măsurilor dietetice, inclusiv hidratarea orală, pentru o perioadă cuprinsă între 1 şi 5 sau 7 zile pentru a preveni constipaţia (vezi pct. 4.4).

Întârzierea dozei sau întreruperea administrării din cauza toxicităţii

Tabelul 1: Întârzierea dozei pentru ciclurile următoare datorită toxicităţii

• Întârziere până la recuperare (ANC ≥ 1 000/mm³ şi numărul trombocitelor ≥ 100 000/mm³) şi ajustaţi doza dacă este cazul (vezi tabelul 2)

• Întreruperea administrării dacă recuperarea nu

• Întârziere până la recuperare în cazul unei toxicităţi reduse sau în cazul lipsei toxicităţii sau până la gradul iniţial şi ajustaţi doza dacă este cazul (vezi tabelul 2)

• Întreruperea administrării dacă recuperarea nu a avut loc în decurs de 2 săptămâni

Ajustările dozelor în funcţie de toxicitate

Tabelul 2: Ajustarea dozei în funcţie de toxicitate

*Institutul Oncologic Naţional, Criterii de toxicitate comune versiunea 2.0 (NCI-CTC v 2.0)

1 Constipaţia NCI CTC de gradul 2 necesită laxative. Gradul 3 înseamnă o constipaţie puternică ce necesită o evacuare manuală sau o clismă. Gradul 4 este definită ca o obstrucţie sau megacolon toxic. Mucozita de gradul 2 este definită ca „moderată”, cea de gradul 3 este „severă”, iar cea de gradul 4

„pune viaţa în pericol”

² Greaţa NCI CTC de gradul 3 este definită ca o cantitate nesemnificativă, necesitând fluide administrate intravenos.. Vărsăturile de gradul trei înseamnă ≥ 6 episoade în 24 de ore în timpul pretratamentului sau necesitatea de fluide administrate intravenos.

Grupuri speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

S-a efectuat un studiu de fază I privind farmacocinetica şi toleranţa la pacienţii cu funcţii hepatice modificate (vezi secţiunea 5.2). Farmacocinetica vinfluninei nu a fost modificată la pacienţii respectivi, totuşi în funcţie de modificările parametrilor biologici hepatici determinate de administrarea vinfluninei (gama glutamil-transferază (GGT), transaminaze, bilirubină), recomandările privind dozajul sunt următoarele:

• Nu este necesară nicio ajustare a dozei la următorii pacienţi:

  • cei cu un timp de protrombină > 70% VN (valoarea normală) şi care prezintă cel puţin unul dintre următoarele criterii: [ LSVN (Limita superioară a valorii normale) < bilirubina

    ≤ 1,5×LSVN şi/sau 1,5xLSVN < transaminazele ≤ 2,5×LSVN şi/sau LSVN < GGT

    ≤ 5×LSVN].

  • cei cu transaminaze ≤ 2,5xLSVN (< 5xLSVN numai în cazul metastazelor hepatice)

• Doza recomandată de vinflunină este de 250 mg/m² administrată o dată la 3 săptămâni la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) sau la pacienţii cu un timp de protrombină ≥ 60% VN şi 1,5×LSVN ≤ bilirubina ≤ 3×LSVN şi care prezintă cel puţin unul dintre următoarele criterii: [transaminazele > LSVN şi/sau GGT > 5×LSVN].

• Doza recomandată de vinflunină este de 200 mg/m² administrată o dată la 3 săptămâni la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Clasa B în clasificarea Child-Pugh) sau la pacienţii cu un timp de protrombină ≥ 50% VN şi bilirubina > 3×LSVN şi transaminazele > LSVN şi GGT > LSVN.

  Vinflunina nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C în clasificarea Child-Pugh) sau la pacienţii cu un timp de protrombină <50%VN sau cu bilirubina >5xLSVN sau cu transaminaze izolate >2,5xLSVN ( ≥ 5xLSVN numai în cazul metastazelor hepatice) sau cu GGT>15xLSVN.

  Pacienţi cu insuficienţă renală

  În cadrul studiilor clinice, pacienţii cu ClCr (clearance-ul creatininei) > 60 ml/min au fost incluşi şi trataţi cu dozelor recomandate.

  La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (40 ml/min ≤ ClCr ≤ 60 ml/min), doza recomandată este

  de 280 mg/m², la intervale de 3 săptămâni.

  La pacienţii cu insuficienţă renală severă (20 ml/min ≤ ClCr < 40 ml/min), doza recomandată este de

  250 mg/m², la intervale de 3 săptămâni (vezi pct. 5.2).

  Pentru ciclurile următoare, doza trebuie ajustată în caz de evenimente toxice, conform tabelului 3

  prezentat mai jos.

  Pacienţi vârstnici (≥ 75 de ani)

  Nu este necesară o modificare a dozei asociată vârstei la pacienţii sub 75 de ani (vezi secţiunea 5.2). Dozele recomandate la pacienţii de la 75 de ani în sus sunt următoarele:

• la pacienţii de la 75 de ani în sus, dar sub 80 de ani, doza de vinflunină care trebuie administrată este de 280 mg/m² odată la 3 săptămâni;

• la pacienţii de 80 de ani și peste 80 de ani, doza de vinflunină care trebuie administrată este de 250 mg/m² odată la 3 săptămâni.

Pentru alte cicluri, doza trebuie ajustată în eventualitatea toxicităţilor, după cum se arată în tabelul 3 de

mai jos:

Tabelul 3: Ajustarea dozei datorată toxicităţii la pacienţii vârstnici sau cu insuficienţă renală

*Institutul Oncologic Naţional, Criterii de toxicitate comune versiunea 2.0 (NCI-CTC v 2.0)

1 Constipaţia NCI CTC de gradul 2 necesită laxative . Gradul 3 înseamnă o constipaţie puternică ce necesită o evacuare manuală sau o clismă. Gradul 4 este definită ca o obstrucţie sau megacolon toxic . Mucozita de gradul 2 este definită ca „moderată”, cea de gradul 3 este „severă”, iar cea de gradul 4

„pune viaţa în pericol”

² Greaţa NCI CTC de gradul 3 este definită ca o cantitate nesemnificativă, necesitând fluide administrate intravenos. Vărsăturile de gradul trei înseamnă ≥ 6 episoade în 24 de ore în timpul pretratamentului sau necesitatea de fluide administrate intravenos.

Copii şi adolescenţi

Nu există indicaţii relevante privind utilizarea Javlor la copii şi adolescenţi.

Mod de administrare

Precauţii care trebuie aplicate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului

Javlor trebuie diluat înainte de administrare. Javlor este destinat unei singure utilizări. Vezi pct. 6.6 pentru instrucţiuni privind diluarea înainte de administrarea medicamentului.

Javlor TREBUIE administrat EXCLUSIV intravenos.

Javlor trebuie administrat sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 20 minute şi NU administrat intravenos în bolus.

Pentru administrarea vinfluninei pot fi folosite fie linii periferice fie un cateter central. Vinflunina poate provoca iritaţie venoasă dacă medicamentul este perfuzat într-o venă periferică (vezi pct. 4.4). În cazul unor vene sclerozate sau de mici dimensiuni, limfedemului sau puncţionării recente a aceleiaşi vene, utilizarea unui cateter central este soluţia optimă. Pentru evitarea extravazării, este important ca acul să fie introdus corect înainte de începerea perfuzării.

Pentru a spăla vena, administrarea Javlor diluat trebuie întotdeauna urmată de perfuzarea unui volum cel puţin egal de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau de glucoză 50 mg/ml (5%).

Vezi pct. 6.6 pentru instrucţiuni privind administrarea medicamentului.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau alţi alcaloizi din vinca. Infecţii recente (în decurs de 2 săptămâni) sau acute severe.

Valoarea iniţială a ANC < 1 500/mm³ pentru prima administrare, valoarea iniţială ANC < 1 000/mm³

pentru administrările ulteriore (vezi pct 4.4) Numărul trombocitelor < 100 000/mm³ (vezi pct 4.4) Alăptare (vezi pct. 4.6).

Toxicitate hematologică

Neutropenia, leucopenia, anemia şi trombocitopenia sunt reacţii adverse frecvente ale vinfluninei. Trebuie efectuată o monitorizare adecvată a hemogramei complete pentru verificarea numărului absolut de neutrofile (ANC), trombocite şi hemoglobină înainte de fiecare perfuzie cu vinflunină (vezi secţiunea 4.3).

Administrarea de vinflunină este contraindicată la pacienţi cu valoarea iniţială ANC < 1 500/mm³ sau cu numărul trombocitelor < 100 000/mm³. Pentru administrările ulterioare, vinflunina este contraindicată la pacienţi cu valoarea iniţială ANC < 1 000/mm³ sau numărul trombocitelor

<100,000/mm³

Doza recomandată trebuie redusă la pacienţii cu toxicitate hematologică (vezi pct. 4.2).

Tulburări gastro-intestinale:

Cazuri de constipaţie de gradul ≥ 3 au apărut la 15,3% din pacienţii trataţi. Constipaţia NCI CTC

de gradul 3 este definită ca o constipaţie puternică ce necesită o evacuare manuală sau o clismă. Constipaţia de gradul 4 este definită ca o obstrucţie sau megacolon toxic. Constipaţia este reversibilă şi poate fi prevenită prin folosirea măsurilor dietetice speciale, cum ar fi hidratarea orală şi consumul de fibre şi administrarea de laxative stimulente sau care înmoaie scaunul pentru o perioadă cuprinsă între 1 şi 5 sau 7 zile de la debutul ciclului de tratament. Pacienţii cu risc mare de constipaţie (tratament concomitent cu opioide, carcinom peritoneal, masă abdominală, anterior unor intervenţii chirurgicale majore la nivelul abdomenului) trebuie trataţi cu un laxativ osmotic din ziua 1 până în ziua 7 de tratament, o dată pe zi, înainte de micul dejun.

În cazul constipaţiei de gradul 2, definită ca una care necesită laxative cu durată de 5 zile sau mai

mult, sau de grad ≥ 3 cu orice durată, doza de vinflunină trebuie ajustată (vezi pct. 4.2).

În cazul unei toxicităţi gastro-intestinale de grad ≥ 3 (cu excepţia vărsăturilor şi senzaţiei de greaţă) sau a mucozitei (gradul 2 cu durate de 5 zile sau mai mult, sau grad ≥ 3 cu orice durată), se impune ajustarea dozei. Gradul 2 este definit ca toxicitate „moderată”, gradul 3 ca toxicitate „severă”, iar gradul 4 este toxicitatea care „pune viaţa în pericol” (vezi tabelul 2 de la pct. 4.2).

Tulburări cardiace

După administrarea vinfluninei s-au observat câteva cazuri de prelungire a intervalului QT. Acest efect poate determina un risc crescut de aritmii ventriculare, deşi nu au fost observate aritmii ventriculare

la administrarea vinfluninei. Totuşi, Javlor trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu risc proaritmic crescut (de exemplu cu insuficienţă cardiacă congestivă, antecedente cunoscute de prelungire a intervalului QT, hipokaliemie) (vezi pct. 4.8). Nu se recomandă folosirea concomitentă a două

sau mai multe medicamente care determină prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.5).

Se recomandă prudenţă deosebită în cazul administrării vinfluninei la pacienţii cu antecedente de infarct miocardic/ischemie sau angină pectorală (vezi pct. 4.8). Evenimentele cardiace ischemice pot apărea mai ales la pacienţii cu afecţiuni cardiace subiacente. Prin urmare, pacienţii cărora li se administrează Javlor, trebuie monitorizaţi atent de către medic pentru depistarea producerii

evenimentelor cardiace. Sunt necesare măsuri de precauţie la pacienţii cu antecedente de boli cardiace, iar raportul beneficiu/risc trebuie evaluat periodic, cu atenţie. Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu vinflunină la pacienţii la care se produce ischemie cardiacă.

Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (PRES)

Au fost observate cazuri de PRES după administrarea de vinflunină.

Simptomele clinice tipice sunt variate: neurologice (cefalee, confuzie, crize convulsive tulburări

de vedere), sistemice (hipertensiune arterială) şi gastro-intestinale (greaţă, vărsături).

Semnele radiologice constau în modificări ale substanţei albe în regiunea posterioară a encefalului. La pacienţii care prezintă simptome de PRES trebuie monitorizată tensiunea arterială. Pentru confirmarea diagnosticului se recomandă utilizarea tehnicilor imagistice pentru vizualizarea encefalului.

Semnele clinice şi radiologice se remit rapid, de obicei, fără sechele, după întreruperea tratamentului. Întreruperea tratamentului cu vinflunină trebuie luată în considerare la pacienţii care prezintă semne neurologice de PRES (vezi pct 4.8).

Hiponatremie

Hiponatremie severă, inclusiv cazurile provocate de sindromul secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH), a fost observată la utilizarea vinfluninei (vezi pct. 4.8). Așadar, în timpul tratamentului cu vinflunină este recomandată monitorizarea periodică a concentrației serice de sodiu.

Insuficienţă hepatică

Doza recomandată trebuie redusă la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Doza recomandată trebuie redusă la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2).

Pacienţi vârstnici (≥ 75 de ani)

Doza recomandată trebuie redusă la pacienţii de la 75 de ani în sus (vezi secţiunea 4.2).

Interacțiuni

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a vinfluninei cu inhibitori sau inductori CYP3A4 cu potenţă

mare (vezi pct. 4.5).

Administrare

Administrarea intratecală a Javlor poate conduce la apariția decesului.

Dacă este perfuzată printr-o venă periferică, vinflunina poate induce gradul 1 (22% din pacienţi, 14,1% din ciclurile de tratament), gradul 2 (11,0% din pacienţi, 6,8% din cicluri) sau gradul 3 (0,8% din pacienţi, 0,2% din cicluri) de iritaţie venoasă. Toate cazurile s-au rezolvat rapid, fără a fi nevoie de întreruperea tratamentului. Trebuie respectate instrucţiunile de administrare, aşa cum sunt prezentate la punctul 6.6.

Contracepție

Pacienţii de sex masculin şi feminin de vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 4 luni, respectiv 7 luni după ultima administrare de vinflunină (vezi pct. 4.6).

Studiile in vitro evidenţiază faptul că vinflunina nu prezintă nici efecte inductoare asupra CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4 şi nici efecte inhibitoare asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 şi CYP3A4.

Studiile in vitro au indicat că vinflunina este un substrat Pgp ca alţi alcaloizi din vinca, dar cu o afinitate mai mică. Prin urmare, riscurile de interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic sunt puţin probabile.

Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice la pacienţii trataţi cu vinflunină în asociere cu

cisplatină, carboplatină, capecitabină sau gemcitabină.

Nu s-a observat nicio interacţiune farmacocinetică la pacienţi când vinflunina a fost administrată în combinaţie cu doxorubicina. Totuşi, această combinaţie a fost asociată cu un risc deosebit de ridicat de toxicitate hematologică.

Un studiu de fază I de evaluare a efectului tratamentului cu ketoconazol (un inhibitor potent al CYP3A4) asupra caracteristicilor farmacocinetice ale vinfluninei a indicat faptul că administrarea concomitentă a ketoconazolului (doză zilnică de 400 mg oral timp de 8 zile) a determinat o creştere de 30% şi 50% a expunerii sanguine la vinflunină, respectiv la metabolitul său, 4-O-deacetil-vinflunin (DVFL).

Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a vinfluninei şi a inhibitorilor (cum ar fi ritonavir, ketoconazol, itraconazol şi suc de grapefruit) sau a inductorilor (cum ar fi rifampicina şi Hypericum perforatum (sunătoare)) potenţi ai CYP3A4, deoarece aceştia pot creşte sau reduce concentraţiile vinfluninei şi ale DVFL (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Trebuie evitată folosirea concomitentă a vinfluninei cu alte medicamente care determină prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4).

S-a observat o interacţiune farmacocinetică între vinflunină şi doxorubicina pegilată/lipozomală, determinând o creştere aparentă între 15% şi 30% a expunerii la vinflunină şi o scădere aparentă de 2-3 ori a ASC a doxorubicinei, în timp ce pentru doxorubicinol, concentraţiile metabolitului nu au fost afectate. Potrivit studiului in vitro, asemenea modificări ar putea avea legătură cu adsorbţia vinfluninei la nivelul lipozomilor şi cu o distribuţie sanguină modificată a ambilor compuşi. Prin urmare, este necesară prudenţă în cazul utilizării acestui tip de asociere.

În cadrul unui studiu in vitro, a fost sugerată o posibilă interacţiune (inhibarea uşoară a metabolizării vinfluninei) cu paclitaxel şi docetaxel (substraturi CYP3) . Până în prezent, nu s-au efectuat studii clinice specifice privind asocierea vinfluninei cu aceşti compuşi.

Folosirea concomitentă a opioidelor ar putea creşte riscul apariţiei constipaţiei.

Contracepția la bărbați și femei

Din cauza potențialului genotoxic al vinfluninei (vezi pct. 5.3), pacienţii de sex masculin şi feminin trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate și eficace în timpul tratamentului și până la 4 luni după tratament, în cazul bărbaților, și până la 7 luni după tratament, în cazul femeilor.

Sarcina

Nu există date privind utilizarea vinfluninei la femeie gravide. Studiile la animale au evidenţia efecte embriotoxice şi teratogene ( vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor studiilor efectuate la animale şi a acţiunii farmacologice a medicamentului, există un risc potenţial de apariţie a anomaliilor embrionare şi fetale.

Prin urmare, vinflunina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului, trebuie informată cu privire la riscurile la care este supus fătul şi trebuie monitorizată cu atenţie. Trebuie avută în vedere consilierea genetică. De asemenea, consilierea genetică este recomandată şi pacienţilor care doresc să aibă copii după finalizarea terapiei.

Femeile aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 7 luni după tratament.

Alăptarea

Nu se cunosc date privind excreţia vinfluninei sau a metaboliţilor săi în laptele uman. Din cauza efectelor foarte nocive potenţiale asupra sugarilor, alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu vinflunină (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Pacienţii trebuie sfătuiţi înainte de tratament pentru conservarea spermei, întrucât există posibilitatea infertilităţii ireversibile provocate de terapia cu vinflunină.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pentru Javlor au fost raportate următoarele reacții adverse: fatigabilitate, amețeli, vertij, tulburări vizuale și sincopă (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje fără recomandarea unui profesionist din domeniul sănătății.

Rezumatul profilului de siguranță

Cel mai frecvent întâlnite reacţii adverse legate de tratament raportate în două studii clinice de fază II şi într-un studiu clinic de fază III la pacienţii cu carcinom urotelial cu celule tranziţionale (450 de pacienţi trataţi cu vinflunină) au fost: tulburări hematologice, în principal neutropenie şi anemie; tulburări gastro-intestinale, mai ales constipaţie, anorexie, greaţă, mucozită/stomatită, vărsături, dureri abdominale şi diaree; şi tulburări generale, cum ar fi astenie/oboseală.

Lista reacțiilor adverse prezentate sub formă de tabel

Reacţiile adverse sunt prezentate în continuare clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de gravitate (NCI CTC versiunea 2.0). Frecvenţa reacţiilor adverse este definită conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi

< 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 4 Reacţii adverse observate la pacienţii cu carcinom urotelial cu celule tranziţionale trataţi cu vinflunină

a reacţii adverse raportate din experienţa după punerea pe piată

b frecvenţa calculată pe baza studiilor clinice non-TCCU

c include: flebită (2,4%), tromboză venoasă profundă (0,4%), flebită superficială (0,2%), tromboflebită (0,2%) și tromboflebită superficială (0,2%).

Reacţii adverse în cazul tuturor indicaţiilor terapeutice

Reacţiile adverse care apar la pacienţii cu carcinom urotelial cu celule tranziţionale şi la pacienţii cu alte boli care nu sunt însoţite de această indicaţie şi cu reacţii potenţial grave sau adverse, care sunt efecte de clasă ale alcaloizilor din Vinca, sunt prezentate în continuare:

Tulburări hematologice şi limfatice

Neutropenia de grad 3/4 a fost observată la 43,8% din pacienţi. Anemiile şi trombocitopeniile severe au fost mai puţin frecvente (8,8% respectiv 3,1%). Neutropenia febrilă, definită prin ANC < 1000/mm³ şi febră ≥ 38,5 °C, cu origine necunoscută, fără o infecţie clinică documentată din punct de vedere microbiologic (NCI CTC versiunea 2.0) a fost observată la 5,2% din pacienţi. Neutropenia de grad 3/4 a fost observată la 2,8% din pacienţi.

Per global, 8 pacienţi (0,6% din populaţia tratată) au decedat din cauza infecţiilor, complicaţii ale

neutropeniei.

Tulburări gastro-intestinale

Constipaţia este un efect de clasă al alcaloizilor din Vinca: 11,8% din pacienţi au prezentat constipaţie severă în timpul tratamentului cu vinflunină. Ileusul de grad 3/4 a fost raportat la 1,9% din pacienţi, fiind reversibil prin îngrijire medicală. Constipaţia necesită îngrijire medicală (vezi pct. 4.4).

Tulburări ale sistemului nervos

Neuropatia periferică senzorială este un efect de clasă al alcaloizilor din Vinca. Gradul 3 al bolii a fost

raportat la 0,6% din pacienţi. Toţi pacienţii au fost vindecaţi în timpul studiului.

A fost raportate cazuri rare de Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (vezi pct.4.4)

Tulburări cardiovasculare

Tulburările cardiace sunt recunoscute ca fiind efect de clasă ale alcaloizilor din Vinca. Infarctul miocardic şi ischemia au fost raportate la 0,5% din pacienţi, iar majoritatea acestora au prezentat antecedente cardiovasculare sau alţi factori de risc. Un pacient a murit în urma infarctului miocardic iar un altul în urma unui stop cardiorespirator.

S-au observat câteva cazuri de prelungire a intervalului QT după administrarea de vinflunină.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Dispneea a apărut la 3,2% din pacienţi, dar rar a fost severă (gradul 3/4: 1,2%). Brohospasmul a fost raportat la un pacient tratat cu vinflunină pentru o altă indicaţie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V

Principala reacţie toxică datorată unei supradoze cu vinflunină este mielosupresia, cu risc de infecţie severă.

Nu se cunoaşte niciun antidot pentru supradozajul de vinflunină. În cazul unui supradozaj, pacientul trebuie internat într-o unitate specializată, iar funcţiile vitale trebuie monitorizate cu atenţie. Trebuie instituite alte măsuri adecvate, cum sunt transfuziile de sânge, administrarea de antibiotice şi factori de creştere.