INTELENCE 100 mg COMPR.

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale de uz sistemic, inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei, codul ATC: J05AG04.

Mecanism de acțiune

Etravirina este un INNRT al virusului de tip 1 al imunodeficienței umane (HIV-1). Etravirina se leagă direct de revers transcriptază (RT) și blochează ADN polimeraza ARN- și ADN-dependentă, prin dezagregarea centrului catalitic al enzimei.

Activitate antivirală in vitro

Etravirina este activă împotriva virusului HIV-1 de tip sălbatic în liniile de celule T și în celulele răspunsului imun primar cu valori mediane ale CE50 cuprinse între 0,9 și 5,5 nM. Etravirina a demonstrat activitate împotriva izolatelor primare de HIV-1 grup M (subtipurile A, B, C, D, E, F și G) și HIV-1 grup O, cu valori ale CE50 cuprinse între 0,3 și 1,7 nM, respectiv între 11,5 și 21,7 nM. Deși etravirina este a demonstrat activitate in vitro împotriva tipului sălbatic de HIV-2 cu valori mediane ale CE50 cuprinse între 5,7 și 7,2 ^□M, tratamentul infecției cu HIV-2 cu etravirină nu este recomandat în absența datelor clinice. Etravirina își menține acțiunea împotriva tulpinilor de HIV-1 rezistente la inhibitorii nucleozidici ai revers transcriptazei și/sau inhibitorii de protează. În plus, etravirina demonstrează o modificare a CE50 ≤ 3 ori față de 60% dintre cele 6171 izolate clinice rezistente la INNRT.

Rezistență

Eficacitatea etravirinei în relație cu rezistența la INNRT la momentul inițial a fost analizată în principal cu etravirina administrată în asociere cu darunavir/ritonavir (DUET-1 și DUET-2). Inhibitorii de protează potențați, cum sunt darunavir/ritonavir, arată o limită mai mare a rezistenței în comparație cu alte clase de antiretrovirale. Valorile critice pentru reducerea eficacității etravirinei (> 2 mutații asociate cu etravirina la momentul inițial, vezi secțiunea rezultate clinice) sunt valabile atunci când etravirina este administrată în asociere cu un inhibitor de protează potențat. Această valoare critică ar putea fi mai mică în terapia combinată antiretrovirală care nu conține un inhibitor de protează potențat.

În studiile clinice de fază III DUET-1 și DUET-2, mutațiile care au apărut cel mai frecvent la pacienții cu eșec virologic la regimurile de tratament care includeau etravirină au fost V108I, V179F, V179I, Y181C și Y181I, ce au apărut, de regulă, pe fundalul altor mutații multiple asociate cu rezistența (MAR) la INNRT. În toate celelalte studii clinice efectuate cu etravirină la pacienții infectați cu HIV- 1, următoarele mutații au apărut cel mai frecvent: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C și H221Y.

Rezistență încrucișată

După eșecul virologic al unui regim de tratament care conține etravirină, nu se recomandă tratamentul

pacienților cu efavirenz și/sau nevirapină. Eficacitate și siguranță clinică

Pacienți adulți care au fost tratați anterior Studii pivot

Datele privind eficacitatea etravirinei au la bază datele rezultate la 48 săptămâni din două studii clinice de fază III, DUET-1 și DUET-2. Aceste studii au avut un design identic și în fiecare studiu s-a observat o eficacitate similară a etravirinei. Rezultatele de mai jos sunt datele coroborate din cele două studii.

Caracteristicile studiilor

• Protocol: studii randomizate (1:1), dublu orb, placebo-controlate.

• Tratament: etravirină față de placebo, suplimentar unui tratament de fond (TF) care cuprinde darunavir/ritonavir (DRV/rtv), IN(t)RT selectate de investigator și opțional enfuvirtidă (ENF).

• Criterii de includere majore:

  • încărcare virală plasmatică HIV-1 > 5000 copii ARN HIV-1/ml la screening

  • 1 sau mai multe mutații asociate cu rezistența (MAR) la INNRT la screening sau de la analiza genotipică anterioară (de exemplu rezistență arhivată)

  • 3 sau mai multe mutații IP primare la screening

  • aflat în regim stabil de tratament antiretroviral de cel puțin 8 săptămâni.

• Stratificare: randomizarea a fost stratificată prin utilizarea intenționată a ENF în TF, utilizarea anterioară de darunavir și screeningul încărcăturii virale.

• Răspunsul virologic a fost definit ca atingerea unei încărcături virale nedetectabile (< 50 copii ARN HIV-1/ml).

Rezumatul rezultatelor de eficacitate

Tabelul 4: Date agregate la 48 săptămâni din DUET-1 și DUET-2

1. Atribuite conform algoritmului TLOVR (TLOVR=Time to Loss of Virologic Response, timpul până la pierderea răspunsului virologic)

2. Non-completarea este atribuită ca eșec (NC=F).

3. Diferențele de tratament au la bază mediile celor mai mici pătrate dintr-un model ANCOVA ce cuprinde factorii de stratificare. Valoarea p < 0,0001 pentru scăderea medie a ARN HIV-1; valoarea-p=0,0006 pentru media modificărilor în numărul de celule CD4.

4. Interval de încredere în jurul diferențelor observate în rata răspunsurilor; valoarea p < 0,0001 din modelul de regresie logistică, ce cuprinde și factorii de stratificare.

5. Interval de încredere în jurul diferențelor observate ale ratelor de răspuns; valoarea p = 0,0408.

6. Interval de încredere în jurul diferențelor observate în rata de răspuns; valoarea p din testul CMH pentru controlul factorilor de stratificare = 0,0199 pentru de novo, și < 0,0001 pentru cei non de novo.

   Deoarece a existat o interacțiune semnificativă între tratament și ENF, analiza principală a fost efectuată pentru 2 straturi ENF (pacienți care au reutilizat sau nu ENF față de pacienți utilizând ENF de novo). Rezultatele la 48 săptămâni din cadrul analizei coroborate pentru studiile DUET-1 și DUET-2 au demonstrat faptul că brațul de tratament cu etravirină a fost superior brațului placebo indiferent dacă ENF a fost utilizat de novo (p = 0,0199) sau nu (p < 0,0001). Rezultatele acestei analize (cu date la 48 săptămâni) în funcție de stratificarea ENF sunt prezentate în tabelul 4.

   Un număr semnificativ mai mic de pacienți din brațul de tratament cu etravirină a atins un criteriu final de evaluare (boală definitorie pentru SIDA și/sau deces) în comparație cu brațul placebo (p=0,0408).

   O analiză de subgrup a răspunsului virologic (definit ca încărcătură virală < 50 copii ARN HIV-1/ml) la săptămâna 48 în funcție de valoarea inițială a încărcării virale și de numărul inițial de celule CD4 (date coroborate din studiile DUET) este prezentată în tabelul 5.

   Tabelul 5: Date coroborate din DUET-1 și DUET-2

   Subgrupuri	Proporția subiecților cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml în săptămâna 48
   	Etravirină + TF N = 599	Placebo + TF N = 604
   Valori inițiale ale
   ARN HIV-1
   < 30000 copii/ml	75,8%	55,7%
   ≥ 30000 și < 100000 copii/ml	61,2%	38,5%
   ≥ 100000 copii/ml	49,1%	28,1%
   Număr inițial de celule CD4
   (x 106/l)
   < 50	45,1%	21,5%
   ≥ 50 și < 200	65,4%	47,6%
   ≥ 200 și 350	73,9%	52,0%
   ≥ 350	72,4%	50,8%

   Notă: Atribuite după algoritmul TLOVR (TLOVR=timpul până la pierderea răspunsului virologic)

   Genotipul sau fenotipul inițial și analiza rezultatelor virologice

   În DUET-1 și DUET-2, prezența la momentul inițial a 3 sau mai multe din următoarele mutații: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A și G190S

   (MAR la etravirină) a fost asociată cu un răspuns virologic scăzut la etravirină (vezi tabelul 6). Aceste mutații individuale au apărut în prezența altor MAR la INNRT. Mutația V179F nu a fost niciodată prezentă fără a fi însoțită de mutația Y181C.

   Concluziile privind relevanța mutațiilor particulare sau tiparelor de mutații fac obiectul modificărilor în funcție de datele suplimentare și se recomandă ca întotdeauna să se consulte sistemele de interpretare actuală pentru analiza rezultatului testelor de rezistență.

   Tabelul 6: Proporția de subiecți cu < 50 copii/ml ARN HIV-1 la săptămâna 48 în funcție de numărul inițial de MAR la etravirină în populația fără eșec virusologic, din studiile coroborate DUET-1 și DUET-2

   Număr inițial de MAR la etravirină*	Brațe de tratament cu etravirină N = 549
   	ENF reutilizat/neutilizat	ENF de novo
   Toate gradele	63,3% (254/401)	78,4% (109/139)
   0	74,1% (117/158)	91,3% (42/46)
   1	61,3% (73/119)	80,4% (41/51)
   2	64,1% (41/64)	66,7% (18/27)
   ≥ 3	38,3% (23/60)	53,3% (8/15)
   	Brațe cu placebo N = 569
   Toate gradele	37,1% (147/396)	64,1% (93/145)

   * MAR la etravirină = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S

   Notă: tuturor pacienților din studiile clinice DUET li s-a administrat un tratament de fond constând din darunavir/rtv, INRT selectate de investigator și, opțional, enfuvirtidă.

   Prezența numai a K103N, care a fost mutația INNRT cu cea mai mare prevalență în DUET-1 și DUET-2 la momentul inițial, nu a fost identificată ca o mutație asociată cu rezistența la etravirină. În plus, prezența numai a acestei mutații nu a afectat răspunsul în brațul de tratament cu etravirină. Sunt necesare date suplimentare pentru a putea trage concluzii referitoare la influența K103N când se asociază alte mutații INNRT.

   Datele din studiile DUET sugerează că valoarea inițială a modificărilor CE50 la etravirină a fost un factor predictiv al rezultatului virologic, cu răspunsuri scăzând gradat, observate peste FC 3 și FC 13. Aceste subgrupuri FC au la bază populații selecționate de pacienți în studiile DUET-1 și DUET-2 și nu se intenționează să reprezinte valori critice definitorii de sensibilitate clinică pentru etravirină.

   Studii exploratorii comparative cu inhibitori de protează la pacienții netratați anterior cu inhibitori de protează (studiul clinic TMC 125-C227)

   TMC125-C227 a fost un studiu clinic explorator, randomizat, controlat activ, deschis, care a investigat eficacitatea și siguranța etravirinei într-o schemă de tratament care nu este aprobată în indicația curentă. În studiul TMC125, etravirina (N = 59) a fost administrată cu 2 INRT selectate de investigator (de exemplu fără IP potențat de ritonavir) și comparat cu o asociere selectată de investigator, formată dintr-un IP cu 2 INRT (N = 57). Populația inclusă în studiu a cuprins pacienți netratați anterior cu IP și pacienți tratați cu INNRT cu dovezi de rezistență la INNRT.

   În săptămâna 12, răspunsul virologic a fost mai mare în brațul de control cu IP (-2,2 log10 copii/ml față de valoarea inițială; n = 53), comparativ cu brațul cu etravirină (-1,4 log10 copii/ml față de valoarea inițială; n = 40). Această diferență între brațele de tratament a fost semnificativă statistic.

   Pe baza acestor rezultate ale studiilor clinice, etravirina nu este recomandată pentru utilizare în asociere numai cu IN(t)RT la pacienții care au prezentat eșec virologic în cursul unei scheme de tratament cu INNRT și IN(t)RT.

   Copii și adolescenți

   Pacienți copii și adolescenți tratați anterior (cu vârsta între 6 ani și sub 18 ani)

   PIANO este un studiu de fază II, cu un singur braț de tratament care a evaluat farmacocinetica, siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea etravirinei la 101 pacienți copii și adolescenți cu vârsta între 6 ani și sub 18 ani și cu greutate corporală minimă de 16 kg, cu infecție HIV-1, tratați anterior cu antiretrovirale. Studiul a înrolat pacienți care urmau un tratament stabil cu antiretrovirale, dar care înregistrau eșec virologic, cu o încărcătură virală plasmatică confirmată ARN HIV-1 ≥ 500 copii/ml. La selecție trebuia să se cunoască sensibilitatea virusului la etravirină.

   Valorile plasmatice mediane inițiale ale ARN HIV-1 erau de 3,9 log10 copii/ml, iar valoarea inițială mediană a numărului de celule CD4 era de 385 x 10⁶ celule/l.

   Tabelul 7: Răspunsurile virologice (ITT - TLOVR), modificarea față de valorile inițiale exprimate în încărcătură virală log10 (NC = F), precum și modificarea față de valoarea inițială a proporției și a numărului de celule CD4 (NC = F) în săptămâna 24 în studiile TMC125-C213 și studiile DUET agregate

   StudiuVârsta la screening Grupul de tratament	TMC125-C213de la 6 la< 12 ani ETR N=41	TMC125-C213de la 12< 18 ani ETR N=60	TMC125-C213de la 6 < 18 ani ETR N=101	Studiile DUET agregate≥ 18 ani ETR N=599
   Parametrii virologici
   Încărcăturavirală < 50 copii/ml în săptămâna 24, n (%)	24 (58,5)	28 (46,7)	52 (51,5)	363 (60,6)
   Încărcăturavirală < 400 copii/ml în săptămâna 24, n (%)	28 (68,3)	38 (63,3)	66 (65,3)	445 (74,3)
   ≥ 1 log10 scădere față de valoarea inițială în săptămâna 24, n (%)	26 (63,4)	38 (63,3)	64 (63,4)	475 (79,3)
   Modificarea față de valoarea inițială în log10 încărcătură virală (copii/ml) în săptămâna 24, media (ES) și mediana (interval)	-1,62 (0,21)-1,68 (-4,3; 0,9)	-1,44 (0,17)-1,68 (-4,0; 0,7)	-1,51 (0,13)-1,68 (-4,3; 0,9)	-2,37 (0,05)-2,78 (-4,6; 1,4)
   Parametrii imunologici
   Modificare față de valoarea inițială a numărului de celule CD4 (x 106 celule/l), media(ES) și mediana (interval)	125 (33,0)124 (-410; 718)	104 (17,5)81 (-243; 472)	112 (16,9)108 (-410; 718)	83,5 (3,64)77,5 (-331; 517)
   Modificare față de inițial a proporției CD4, mediana (interval)	4%(-9; 20)	3%(-4; 14)	4%(-9; 20)	3%(-7; 23)

   N = număr de subiecți cu date; n = număr de observații.

   În săptămâna 48, 53,5% dintre toți pacienții copii și adolescenți aveau o încărcătură virală nedetectabilă confirmată, ARN HIV-1 < 50 copii/ml, în concordanță cu algoritmul TLOVR. Procentul de pacienți copii și adolescenți cu ARN HIV-1 < 400 copii/ml a fost de 63,4%. Modificarea medie a ^{valorilor plasmatice ale ARN HIV-1 de la momentul inițial la săptămâna 48 a fost de -1,53 log}10 copii/ml, iar creșterea medie a numărului de celule CD4 față de momentul inițial a fost de

   156 x 10⁶ celule/l.

   Copii trataţi anterior (cu vârsta cuprinsă între 1 an și sub 6 ani)

   TMC125-C234/IMPAACT P1090 este un studiu de fază I/II care evaluează farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea și eficacitatea INTELENCE la 20 de pacienţi copii cu infecţie HIV-1, trataţi anterior cu antiretrovirale, cu vârsta cuprinsă între 2 ani și sub 6 ani (cohorta I), și la 6 pacienţi

   copii cu infecţie HIV-1, trataţi anterior cu antiretrovirale, cu vârsta cuprinsă între 1 an și sub 2 ani (cohorta II). Niciun pacient nu a fost înrolat în cohorta III (≥ 2 luni < 1 an). Studiul a înrolat pacienţi care urmau un tratament stabil cu antiretrovirale, dar care înregistrau eșec virologic de cel puţin

   8 săptămâni sau care au întrerupt tratamentul de cel puţin 4 săptămâni, cu antecedente de eșec virusologic în timpul tratamentului cu antiretrovirale, cu o încărcătură virală plasmatică confirmată ARN HIV-1 mai mare de 1000 copii/ml și fără dovada unei rezistențe fenotipice la etravirină, la screening.

   Tabelul 8 prezintă pe scurt rezultatele răspunsului virologic pentru studiul TMC125-C234/IMPAACT P1090.

   Tabelul 8: Răspunsuri virologice (Evidenţiere* ITT-FDA) în săptămâna 48 în studiul TMC125- C234/IMPAACT P1090

   	Cohorta IÎntre 2 ani și sub 6 ani (N = 20)	Cohorta II Între 1 an și sub 2 ani(N = 6)
   Valoare inițială
   Valori plasmatice ale ARN HIV-1	4,4 log10 copii/ml	4,4 log10 copii/ml
   Număr median de celule CD4+ procentaj	817,5 × 106 celule/l(27,6%)	1.491,5 × 106 celule/l(26,9%)
   Săptămâna 48
   Răspuns virologic (încărcare virală plasmatică <400 ARN HIV-1 copii/ml)	16/20 (80,0%)	1/6 (16,7%)
   Modificare mediană a valorii plasmatice ARN HIV-1 de lavaloarea inițială până în săptămâna 48	-2,31 log10 copii/ml	-0,665 log10 copii/ml
   Modificare a numărului median de celule CD4+ de la valoarea inițială	298,5 × 106 celule/l(5,15%)	0 × 106 celule/l(-2,2%)

   N=numărul de subiecți per grup de tratament.

   * Intenţia de tratament – Evidenţiere abordată de FDA

   Analizele de subgrup au arătat că pentru subiecţii cu vârsta cuprinsă între 2 ani și sub 6 ani, răspunsul virusologic [ARN HIV < 400 copii/ml] a fost de 100,0% [6/6] pentru subiecţii cărora li s-a administrat comprimatul întreg de etravirină, 100% [4/4] pentru subiecţii cărora li s-a administrat o asociere de etravirină dizolvată în lichid și un comprimat întreg de etravirină și 60% [6/10] pentru subiecţii cărora li s-a administrat etravirină dizolvată în lichid. Dintre cei 4 subiecţi care nu au avut un răspuns virusologic și cărora li s-a administrat etravirină dizolvată în lichid, 3 au avut un eșec virusologic și probleme de aderenţă la tratament, și unul a întrerupt tratamentul înainte de săptămâna 48, din motive de siguranţă.

   Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu INTELENCE la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în infecția cu virusul imunodeficienței umane, conform deciziei privind Planurile de Investigație Pediatrică (PIP), în indicația aprobată (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

   Sarcină și postpartum

   Într-un studiu în care s-a analizat administrarea etravirinei (200 mg de două ori pe zi) în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, desfășurat la 15 femei gravide în al doilea și al treilea trimestru de sarcină și postpartum s-a demonstrat că expunerea la etravirina totală a fost în general mai mare în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum, iar fracțiunea liberă a etravirinei a fost mai mică (vezi pct. 5.2). Nu au existat date de siguranță noi, relevante clinic la mame sau la nou-născuții din acest studiu.

Proprietățile farmacocinetice ale etravirinei au fost evaluate la subiecți adulți sănătoși și la pacienți adulți și copii și adolescenți infectați cu HIV-1 și care au fost tratați. Expunerea la etravirină a fost mai mică (35-50%) la pacienții infectați cu HIV-1 decât la subiecții sănătoși.

Tabelul 9: Estimarea farmacocineticii populaționale pentru etravirină 200 mg de două ori pe zi la subiecți adulți cu infecție HIV-1 (date integrate din studiile de Fază III, la săptămâna 48)*

* Toți subiecții cu infecție HIV-1 înrolați în studiile clinice de Fază III erau tratați cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi ca parte a tratamentului de fond. Așadar, estimările parametrilor farmacocinetici prezentate în tabel justifică reducerile parametrilor farmacocinetici ai etravirinei ca urmare a administrării asociate de etravirină cu darunavir/ritonavir.

Observație: Valoarea EC50 mediană ajustată de legare la proteine pentru celule MT4 infectate cu HIV-1/IIIB in vitro = 4 ng/ml.

Absorbție

Deoarece nu este disponibilă o formă farmaceutică de etravirină cu administrare intravenoasă, biodisponibilitatea absolută a etravirinei este necunoscută. După administrarea orală cu alimente, concentrația plasmatică maximă de etravirină este atinsă în general în decurs de 4 ore.

La subiecții sănătoși, absorbția etravirinei nu este afectată de administrarea orală concomitentă de ranitidină sau omeprazol, medicamente care cresc pH-ul gastric.

Efectul alimentelor asupra absorbției

Expunerea sistemică (ASC) la etravirină a scăzut cu aproximativ 50% când etravirina a fost administrată în condiții de repaus alimentar, în comparație cu administrarea după o masă. Ca urmare, INTELENCE trebuie administrat după masă.

Distribuție

In vitro, etravirina este legată în proporție de 99,9% de proteinele plasmatice, în principal de albumină^{(99,6%) și・}1^{-glicoproteina acidă (97,66%-99,02%). Distribuția etravirinei în alte compartimente decât}plasma (de exemplu lichidul cefalorahidian, secreții genitale) nu a fost evaluată la om.

Metabolizare

Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani (MHU) indică metabolizarea oxidativă a etravirinei în principal pe calea sistemului enzimatic al citocromului P450 (CYP3A) și, într-o măsură mai mică, pe calea familiei CYP2C, urmată de glucuronoconjugare.

Eliminare

După administrarea unei doze de etravirină marcată radioactiv cu ¹⁴C, 93,7% și 1,2% din doza de ¹⁴C-etravirină administrată a fost regăsită în materiile fecale, respectiv în urină. Etravirina nemodificată regăsită în materiile fecale a reprezentat între 81,2% și 86,4% din doza administrată. Etravirina nemodificată din materiile fecale este probabil medicamentul neabsorbit. Etravirina nemodificată nu a fost detectată în urină. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al etravirinei a fost de aproximativ 30-40 ore.

Grupe speciale de pacienți

Copii și adolescenți (cu vârsta între 1 an și sub 18 ani)

Farmacocinetica etravirinei administrată la 122 de pacienți copii și adolescenți cu infecție HIV-1, tratați anterior, cu vârsta între 1 an și sub 18 ani șa demonstrat că dozele administrate pe baza greutății corporale au dus la o expunere la etravirină comparabilă cu cea observată la adulții tratați cu etravirină

200 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2 și 5.2). Estimările farmacocineticii populaționale pentru ASC12 ore și C0 ore ale etravirinei sunt prezentate pe scurt în tabelul de mai jos.

Tabelul 10: Parametri farmacocinetici pentru etravirină la pacienţii copii și adolescenţi, cu infecţie HIV-1, trataţi anterior, cu vârsta între 1 an și sub 18 ani [TMC125- C234/IMPAACT P1090 (analiza la 48 de săptămâni, farmacocinetică intensivă) și PIANO (analiza la 48 de săptămâni, populaţie farmacocinetică)

a Un subiect din Cohorta II a avut concentraţii de etravirină înainte de administrare sub limita de detecţie, la vizita intensivă de evaluare a farmacocineticii.

Vârstnici

Analiza farmacocineticii populaționale la pacienții infectați cu HIV a arătat că farmacocinetica etravirinei nu este considerabil diferită în cadrul grupelor de vârstă (18 până la 77 ani) studiate, cu 6 subiecți având vârsta de 65 ani și peste (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Sex

Nu au fost observate diferențe semnificative între subiecții de sex masculin și cei de sex feminin în ceea ce privește profilul farmacocinetic. Un număr limitat de subiecți de sex feminin a fost inclus în aceste studii.

Rasă

Analiza farmacocineticii populaționale la pacienți infectați cu HIV nu a arătat nicio diferență aparentă în expunerea la etravirină între subiecții de rasă caucaziană, hispanici sau de culoare. Farmacocinetica la alte rase nu a fost evaluată suficient.

Insuficiență hepatică

Etravirina este metabolizată și eliminată în principal prin ficat. Într-un studiu care a comparat

8 pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (Clasa A conform clasificării Child-Pugh) cu 8 subiecți corespunzători de control și 8 pacienți cu insuficiență hepatică moderată (Clasa B conform clasificării Child-Pugh) cu 8 subiecți de control, dispoziția farmacocinetică a dozelor repetate de etravirină nu a fost modificată la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Cu toate acestea, nu au fost evaluate concentrațiile fracțiunii libere. Este de așteptat ca expunerea la fracțiunea liberă a etravirinei să fie crescută. Nu se sugerează ajustarea dozelor, dar se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. INTELENCE nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa C conform clasificării Child-Pugh) și, ca urmare, nu este recomandat (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Infecție concomitentă cu virusul hepatitic B și/sau hepatitic C

Analiza farmacocinetică populațională a pacienților din studiile DUET-1 și DUET-2 a arătat un clearance redus (putând determina o expunere crescută și alterarea profilului de siguranță) pentru etravirină la pacienții infectați cu HIV-1 și infecție concomitentă cu virusul hepatitic B și/sau hepatitic C. Având în vedere datele limitate disponibile la pacienți infectați concomitent cu virus hepatitic B și/sau C, sunt necesare precauții speciale la administrarea INTELENCE la acești pacienți

(vezi pct. 4.4 și 4.8).

Insuficiență renală

Farmacocinetica etravirinei nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență renală. Rezultatele unui studiu de echilibru al masei cu etravirină marcată radioactiv cu ¹⁴C au arătat că < 1,2% din doza de etravirină administrată este excretată în urină. Medicamentul nemodificat nu a fost decelat în urină, astfel încât impactul insuficienței renale asupra eliminării etravirinei se așteaptă să fie minim. Deoarece etravirina este legată în proporție mare de proteinele plasmatice, este puțin probabil că va fi îndepărtată în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală (vezi pct. 4.2).

Sarcină și postpartum

Studiul TMC114HIV3015 a analizat administrarea etravirinei 200 mg de două ori pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale la 15 femei gravide în al doilea și al treilea trimestru de sarcină și postpartum. Expunerea la etravirina totală după administrarea dozei de 200 mg de două ori pe zi ca parte a unui regim antiretroviral a fost, în general, mai mare în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum (vezi tabelul 11). Diferențele au fost mai puțin pronunțate în cazul expunerii la fracțiunea liberă a etravirinei.

La femeile tratate cu etravirină 200 mg de două ori pe zi, valorile medii observate pentru Cmax,

ASC12 ore și Cmin au fost mai mari în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum. Valorile medii ale acestor parametri analizați la femeile în al doilea și al treilea trimestru de sarcină au fost comparabile.

Tabelul 11: Rezultatele farmacocinetice ale etravirinei totale după administrarea de etravirină 200 mg de două ori pe zi ca parte a unui regim antiretroviral, în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, al 3-lea trimestru de sarcină și postpartum

a n = 9 for ASC12 ore

Fiecare subiect a servit la propriul său control, precum și printr-o comparație intra-individuală s-a demonstrat ca valorile Cmin, Cmax și ASC12 ore ale etravirinei totale au fost de 1,2, 1,4 și respectiv 1,4 ori mai mari, în al doilea trimestru de sarcină, comparativ cu postpartum, și de 1,1, 1,4 și respectiv 1,2 ori mai mari, în al treilea trimestru de sarcină, comparativ cu postpartum.

INTELENCE 25 mg comprimate

Hipromeloză

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu Lactoză monohidrat

INTELENCE 100 mg comprimate

Hipromeloză

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu Lactoză monohidrat

INTELENCE 200 mg comprimate

Hipromeloză

Celuloză microcristalină silicifiată Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

INTELENCE 25 mg comprimate

2 ani.

8 săptămâni după deschiderea flaconului.

INTELENCE 100 mg comprimate

2 ani.

INTELENCE 200 mg comprimate

2 ani.

6 săptămâni după deschiderea flaconului.

A se păstra în flaconul original și a se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate. A nu se îndepărta plicurile cu desicant.

INTELENCE 25 mg comprimate

Flaconul este din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) și conține 120 comprimate și 2 pliculețe cu desicant, prevăzut cu capac din polipropilenă (PP) cu sistem de închidere securizat pentru copii.

Fiecare cutie conține un flacon. INTELENCE 100 mg comprimate

Flaconul este din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) și conține 120 comprimate și 3 pliculețe cu desicant, prevăzut cu capac din polipropilenă (PP) cu sistem de închidere securizat pentru copii.

Fiecare cutie conține un flacon. INTELENCE 200 mg comprimate

Flaconul este din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) și conține 60 comprimate și 3 pliculețe cu desicant, prevăzut cu capac din polipropilenă (PP) cu sistem de închidere securizat pentru copii. Fiecare cutie conține un flacon.

și alte instrucțiuni de manipulare

Pacienții care nu pot înghiți comprimatul(ele) întreg(i) pot dizolva comprimatul(ele) într-un pahar cu apă. Pacientul trebuie instruit să procedeze după cum urmează:

• comprimatul(ele) trebuie introdus(e) în 5 ml (1 linguriță) de apă, sau într-o cantitate suficientă de lichid astfel încât medicamentul să fie acoperit,

• se amestecă bine până când apa va avea un aspect lăptos,

• dacă se dorește, se mai poate adăuga apă sau alternativ suc de portocale sau lapte (pacienții nu trebuie să introducă comprimatele în suc de portocale sau lapte fără a adăuga mai întâi apă),

• se va bea imediat,

• paharul se va clăti de câteva ori cu apă, suc de portocale sau lapte și de fiecare dată se va înghiți întreg conținutul rezultat în urma clătirii pentru a se asigura administrarea completă a dozei de către pacient.

Comprimatul(ele) de INTELENCE dizolvat în lichid trebuie administrat înainte de alte medicamente antiretrovirale sub formă de lichid care pot necesita a fi administrate concomitent.

Pacientul și persoana care îl îngrijește trebuie instruiţi să se adreseze medicului prescriptor dacă nu poate înghiţi întreaga doză din comprimatul dizolvat în lichid (vezi pct. 4.4).

Trebuie evitată utilizarea băuturilor calde (> 40°C) sau a celor carbogazoase.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.