VORICONAZOL FRESENIUS KABI 200 mg PULB. PT. SOL. PERF.

Voriconazol Fresenius Kabi este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg indicat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste, pentru:

• Tratamentul aspergilozei invazive.

• Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie.

• Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor cauzate de

  C. krusei).

• Tratamentul infecţiilor fungice grave cauzate de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.

  Voriconazol Fresenius Kabi trebuie administrat ca tratament de primă intenţie la pacienţii cu infecţii progresive, care pot pune în pericol viaţa.

  Profilaxia infecţiilor fungice invazive la pacienţii cu risc crescut, cu transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH).

Doze

Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt

hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate (vezi pct. 4.4).

Se recomandă ca Voriconazol Fresenius Kabi să se administreze cu o viteză maximă de 3 mg/kg şi

oră, în decurs de 1 până la 3 ore.

Voriconazol este disponibil şi sub formă de comprimate filmate de 50 mg şi 200 mg şi pulbere pentru suspensie orală 40 mg/ml.

Tratament

Adulţi

Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase de Voriconazol Fresenius Kabi sau orale de voriconazol, necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia plasmatică la starea de echilibru. Deoarece biodisponibilitatea după administrarea orală este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat din punct de vedere clinic.

În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la schemele terapeutice recomandate:

*De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste.

Durata tratamentului

Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al pacientului. Expunerea pe termen lung la voriconazol, peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare

atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Datele clinice privind siguranța tratamentului de lungă durată cu medicamente administrate intravenos care conţin hidroxipropilbetadex sunt limitate (vezi pct. 5.2).

Ajustarea dozei (adulţi)

Dacă pacientul nu tolerează tratamentul intravenos cu doza de 4 mg/kg de două ori pe zi, doza se reduce la 3 mg/kg de două ori pe zi.

Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza administrată oral poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.

Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza de întreţinere administrată oral se reduce treptat, cu câte 50 mg, până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).

Pentru administrarea profilactică, consultaţi secţiunile de mai jos.

Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu vârstă mică şi greutate corporală redusă (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg)

Voriconazolul trebuie administrat în doze similare celor pentru copii, deoarece aceşti adolescenţi cu vârstă mică pot metaboliza voriconazolul într-un mod mai degrabă similar copiilor, decât adulţilor.

Dozele recomandate sunt următoarele:

Notă: Pe baza unei analize farmacocineticie la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani.

Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală trebuie luată în considerare numai după o îmbunătăţire clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Toţi ceilalţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani indiferent de greutatea corporală)

Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulţi.

Ajustarea dozei (Copii [cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani] şi adolescenţi cu vârstă mică şi greutate corporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi <50 kg])

Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza intravenoasă poate fi crescută cu câte 1 mg/kg. Dacă tratamentul nu este tolerat de pacient, doza intravenoasă trebuie redusă cu câte 1 mg/kg.

Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).

Profilaxia la adulţi şi copii

Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile.

Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării

infecţiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul persistenţei stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă (vezi pct. 5.1), administrarea profilactică poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant.

Doze

Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament, pentru grupele de vârstă respective. Consultaţi tabelele cu doze de mai sus.

Durata profilaxiei

Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazol mai mult de 180 de zile nu a fost studiată adecvat în studiile clinice.

Administrarea profilactică de voriconazol mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Datele clinice privind siguranța tratamentului de lungă durată cu medicamente administrate intravenos care conţin hidroxipropilbetadex sunt limitate (vezi pct. 5.2).

Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament cât şi pentru profilaxie

Ajustarea dozei

În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului sau al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente

Rifabutinul sau fenitoina pot fi administrate concomitent cu voriconazol, dacă doza de voriconazol în cadrul tratamentului de întreţinere este crescută la 5 mg/kg, administrată intravenos de două ori pe zi, vezi pct. 4.4 şi 4.5.

Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol, dacă doza de voriconazol în cadrul

tratamentului de întreţinere este crescută la 400 mg la interval de 12 ore iar doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică la 300 mg, o dată pe zi. La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Vârstnici

Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

La pacienţii cu disfuncţie renală moderată sau severă (clearance al creatininei <50 ml/min), vehiculul utilizat pentru administrarea intravenoasă, hidroxipropilbetadex, se acumulează în organism. La aceşti pacienţi trebuie administrat voriconazol pe cale orală, cu excepţia situaţiei în care raportul dintre risc şi beneficiul terapeutic justifică administrarea intravenoasă a voriconazolului. În acest caz, concentraţiile plasmatice de creatinină trebuie atent monitorizate şi, dacă acestea cresc, trebuie avută în vedere schimbarea la tratamentul cu voriconazol cu administrare pe cale orală (vezi pct. 5.2). Utilizarea la pacienţii care nu efectuează şedinţe de hemodializă nu este recomandată.

Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.

Vehiculul utilizat pentru administrarea intravenoasă, hidroxipropilbetadex, este hemodializabil, cu un clearance de 37,5 ± 24 ml/min.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu voriconazol, se recomandă utilizarea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).

Administrarea voriconazol nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-Pugh C).

Există date limitate referitoare la siguranţa administrării voriconazolului la pacienţii cu valori

modificate ale testelor funcţionale hepatice (aspartat aminotransferază [AST], alanin aminotransferază [ALT], fosfatază alcalină [FA] sau bilirubină totală >5 ori limita superioară a valorilor normale).

Administrarea voriconazolului a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi semne clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul, şi trebuie efectuată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă numai dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică

severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea administrării voriconazolului la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost

stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1, dar nu se pot face recomandări privind doza.

Datele clinice privind siguranța administrării intravenoase a medicamentelor care conţin hidroxipropilbetadex la copii și adolescenți sunt limitate.

Mod de administrare

Voriconazol Fresenius Kabi trebuie reconstituit şi diluat (vezi pct. 6.6) înainte de administrarea prin perfuzie intravenoasă. Nu se administrează in bolus.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă,

chinidină sau ivabradină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină, fenobarbital și sunătoare, deoarece este posibil ca aceste medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă a dozelor standard de voriconazol cu efavirenz cu doze de 400 mg o dată pe zi sau mai mari, este contraindicată deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ

concentraţia plasmatică a voriconazolului la subiecţii sănătoşi. De asemenea, voriconazolul creşte

semnificativ concentraţiile plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (400 mg sau mai mari, de două ori pe zi), deoarece la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de voriconazol la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu alcaloizi din ergot (ergotamină, dihidroergotamină), care sunt substraturi ale CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească semnificativ concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de voriconazol cu naloxegol, un substrat al CYP3A4, deoarece

concentrațiile plasmatice crescute ale naloxegolului pot duce la precipitarea simptomelor sindromului de întrerupere a tratamentului cu opioide. (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de voriconazol cu tolvaptan, deoarece inhibitorii puternici ai CYP3A4 precum este voriconazol, cresc semnificativ concentrațiile plasmatice ale tolvaptanului (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de voriconazole cu lurasidonă, deoarece creșterile semnificative ale expunerii la lurasidonă au potențial pentru apariția reacțiilor adverse grave (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu venetoclax la inițiere și în timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax, deoarce voriconazolul poate crește semnificativ concentrațiile plasmatice de venetolax și creşte riscul de sindrom de liză tumorală (vezi pct. 4.5).

Hipersensibilitate

Voriconazol Fresenius Kabi trebuie prescris cu prudenţă la pacienţii cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi pct. 4.8).

Durata tratamentului

Durata tratamentului cu forma farmaceutică cu administrare intravenoasă nu trebuie să depăşească 6 luni (vezi pct. 5.3).

Funcţia cardiovasculară

Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt

antecedente de cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrarea concomitentă de medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la

pacienţii cu factori de risc pentru apariţia aritmiilor, cum sunt:

• Prelungire a intervalului QTc de natură congenitală sau dobândită;

• Cardiomiopatie, în special în prezenţa insuficienţei cardiace;

• Bradicardie sinusală;

• Prezenţă a aritmiilor simptomatice;

• Administrare concomitentă de medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul QTc. Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol, dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate dacă este necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul de

  prelungire a intervalului QTc în cazul administrării de doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QTc peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).

  Reacţii legate de perfuzie

  În cursul tratamentului cu forma farmaceutică cu administrare intravenoasă de voriconazol, au fost

  observate reacţii legate de perfuzie, îndeosebi eritem facial şi greaţă. În funcţie de severitatea acestor simptome, se poate avea în vedere întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

  Toxicitate hepatică

  În studiile clinice au fost raportate cazuri de reacţii hepatice grave în cursul tratamentului cu

  voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică fulminantă, inclusiv letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate în primul rând la pacienţii cu afecţiuni grave preexistente (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, care aparent nu prezentau factori de risc, s-au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

  Monitorizarea funcţiei hepatice

  Pacienţii trataţi cu Voriconazol Fresenius Kabi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru toxicitate

  hepatică. Monitorizarea clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru funcţia

  hepatică (în special AST şi ALT) la începutul tratamentului cu Voriconazol Fresenius Kabi şi cel puţin săptămânal în prima lună de tratament. Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; cu

  toate acestea, dacă pe baza evaluării raportului beneficiu-risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare poate fi redusă la o dată pe lună dacă nu există modificări ale testelor

  funcţionale hepatice.

  Dacă valorile testelor funcţionale hepatice cresc marcat, tratamentul cu Voriconazol Fresenius Kabi trebuie întrerupt, cu excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu-risc al tratamentului pacientului justifică continuarea utilizării.

  Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, cât şi la adulţi. Reacţii adverse dermatologice grave

• Fototoxicitate

  În plus, voriconazol a fost asociat cu fototoxicitate, inclusiv reacţii precum efelidele, lentigo, keratoza actinică şi pseudoporfirie. Există un risc potențial crescut de reacții cutanate/toxicitate cutanată asociate cu administrarea concomitentă de agenți fotosensibilizanți (de exemplu, metotrexat etc). Este recomandat ca toţi pacienţii, inclusiv copiii, să evite expunerea directă la lumina soarelui în timpul tratamentului cu Voriconazol Fresenius Kabi şi să utilizeze măsuri de protecţie, precum haine şi produse cu factor de protecţie solară ridicat (FPS).

• Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS)

  Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost raportat la pacienţi, unii dintre aceştia prezentând reacţii de fototoxicitate în antecedente.

  Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un consult multidisciplinar, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Voriconazol Fresenius Kabi şi administrarea altor medicamente antifungice, iar pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. Cu toate acestea, dacă tratamentul cu Voriconazol Fresenius Kabi este continuat, trebuie efectuată o

  evaluare dermatologică sistematică şi regulată pentru a permite detectarea şi tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu Voriconazol Fresenius Kabi trebuie întrerupt dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase (vezi în secţiunea

  ,,Tratamentul de lungă durată”, de mai jos).

• Reacţii adverse cutanate severe

  La utilizarea voriconazolului au fost raportate reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) şi reacţii la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), care pot pune viaţa în pericol sau pot fi letale. Dacă un pacient dezvoltă o erupţie cutanată tranzitorie, trebuie monitorizat cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu Voriconazol Fresenius Kabi trebuie întrerupt.

  Evenimente suprarenaliene

  Au fost raportate cazuri reversibile de insuficienţă suprarenaliană la pacienţi cărora li se administrau azoli, inclusiv voriconazol. La pacienții cărora li se administrau azoli, cu sau fără corticosteroizi în asociere, s-a raportat insuficiență suprarenaliană. La pacienții cărora li se administrau azoli fără corticosteroizi, insuficiență suprarenaliană este legată de inhibarea directă a steroidogenezei de către azoli. La pacienții cărora li se administrau corticosteroizi, inhibarea CYP3A4 a metabolismului acestora asociată cu voriconazol poate duce la un exces de corticosteroizi și supresia suprarenalelor (vezi pct. 4.5). A fost de asemenea raportat sindromul Cushing cu sau fără insuficiența suprarenaliană ulterioară la pacienții cărora li se administra voriconazol concomitent cu corticosteroizi.

  Pacienţii care se află în tratament de lungă durată cu voriconazol şi corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu budesonid, şi corticosteroizi intranazali) trebuie să fie monitorizaţi atent pentru disfuncţie corticosuprarenaliană atât în timpul tratamentului, cât şi atunci când voriconazolul este întrerupt (vezi pct. 4.5). Pacienții trebuie să fie instruiți să solicite imediat îngrijiri medicale dacă dezvoltă semne și simptome ale sindromului Cushing sau ale insuficienței suprarenaliene.

  Tratamentul de lungă durată

  Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o

  evaluare atentă a raportului beneficiu-risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a limita expunerea la Voriconazol Fresenius Kabi (vezi pct. 4.2 şi 5.1).

  Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost raportat în cazul tratamentului pe termen lung cu voriconazol (vezi pct. 4.8).

  Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la pacienţii cu transplant. Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne radiologice sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Voriconazol Fresenius Kabi după consultul multidisciplinar (vezi pct. 4.8).

  Reacţii adverse oculare

  Au fost raportate cazuri de reacţii adverse oculare prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).

  Reacţii adverse renale

  Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu voriconazol. Este

  posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi pct.

  4.8).

  Monitorizarea funcţiei renale

  Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de laborator, îndeosebi ale creatininemiei.

  Monitorizarea funcţiei pancreatice

  Pacienţii, în special copiii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu, chimioterapie

  recentă, transplant de celule stem hematopoietice [TCSH]) trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu Voriconazol Fresenius Kabi. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare

  monitorizarea amilazei sau lipazei serice.

  Copii şi adolescenţi

  La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. La copii şi adolescenţi s-a observat o incidenţă mai mare a creşterilor concentraţiei enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8). Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât la copii, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul

  copiilor cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului.

• Reacţii adverse dermatologice grave (inclusiv CCS)

Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată evoluţia către CCS, la aceste grupe de pacienţi se justifică adoptarea unor măsuri stricte de fotoprotecţie. La copiii la care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum lentigo sau efelide, este recomandată evitarea expunerii la soare şi monitorizarea dermatologică, chiar şi după întreruperea tratamentului.

Profilaxie

În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe inclusiv fototoxicitate şi CCS, tulburări de vedere severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice.

Fenitoină (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450)

Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia

situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)

Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie crescută la 400 mg la interval de 12 ore iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg la interval de 24 ore (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).

Glasdegib (substrat al CYP3A4)

Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol să determine creșterea concentrațiilor plasmatice ale glasdegib și creșterea riscului de prelungire a intervalului QTc (vezi pct. 4.5). Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă, se recomandă monitorizare frecventă a ECG.

Inhibitori de tirozin kinază (substrat al CYP3A4)

Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol cu inhibitorii de tirozin kinază metabolizați de CYP3A4 să determine creșterea concentrațiilor plasmatice ale inhibitorului de tirozin kinază și a riscului de reacții adverse. Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă, se

recomandă reducerea dozei de inhibitor de tirozin kinază și monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.5).

Rifabutină (inductor puternic al CYP450)

Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu, uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie

evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)

Administrarea concomitentă de voriconazol şi ritonavir în doză mică (100 mg de două ori pe zi) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care raportul beneficiu/risc pentru pacient justifică

administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Everolimus (substrat al CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)

Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de

aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În prezent nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie (vezi pct. 4.5).

Metadonă (substrat al CYP3A4)

Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi a toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul,

deoarece în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă. Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).

Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4)

În cazul administrării concomitente cu voriconazol, trebuie luată în considerare reducerea dozei de

alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de înjumătăţire plasmatică al alfentanilului este prelungit de 4 ori în cazul administrării concomitente cu voriconazol, şi într-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a determinat o creştere a valorii medii a ASC0-∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea

frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei respiratorii).

Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4)

Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării

concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (vezi pct. 4.5).

Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)

Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a

determinat o creştere semnificativă a Cmax şi ASCτ a voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s-a stabilit dacă prin reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se poate

elimina acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5).

Conţinut de sodiu

Acest medicament conţine sodiu până la 69 mg pe flacon, echivalent cu 3,45% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Ciclodextrine

Acest medicament conţine ciclodextrină 2660 mg per fiecare flacon.

La pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă poate apărea acumularea de ciclodextrine (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Voriconazol este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să

crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450, în special pentru substanţele metabolizate de către CYP3A4, deoarece voriconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4, deşi creşterea ASC este dependentă de substrat (vezi tabelul de mai jos).

Dacă nu a fost specificat altfel, interacţiunile medicamentoase au fost studiate după atingerea stării de echilibru la subiecţi adulţi sănătoşi, de sex masculin, cărora li s-au administrat oral doze repetate de voriconazol 200 mg de două ori pe zi (BID). Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de

pacienţi, precum şi pentru alte căi de administrare.

Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente despre care

se ştie că prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină,

cisapridă, pimozidă și ivabradină) (vezi mai jos şi pct. 4.3).

Tabel privind interacţiunile

În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente (administrare o dată pe zi – notată “QD”, administrare de două ori pe zi – notată “BID”, administrare de trei ori pe zi – notată “TID” şi administrare nedeterminată, notată “ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a intervalului de încredere a mediei geometrice, situându-se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125%. Asterixul (*) indică

interacţiune reciprocă. ASCτ, ASCt şi ASC0-∞ reprezintă aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp corespunzătoare intervalului de doze, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea este detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit.

Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie terapeutică.

Sarcina

Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de voriconazol la gravide.

Studiile la animale au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.

Voriconazol Fresenius Kabi nu trebuie administrat în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt.

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în timpul tratamentului.

Alăptarea

Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu Voriconazol Fresenius Kabi, alăptarea trebuie întreruptă.

Fertilitatea

În cadrul unui studiu efectuat la animale, nu s-a demonstrat afectarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele (vezi pct. 5.3).

Voriconazolul are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea sau diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul de siguranţă al voriconazolului la adulţi rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste 2000 de subiecţi (inclusiv 1603 pacienţi adulţi înrolaţi în studii terapeutice) şi încă 270 de adulţi înrolaţi în studii de profilaxie. Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă de pacienţi cu afecţiuni

hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, febră, erupţii cutanate tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, modificarea valorilor analizelor de laborator pentru funcţia hepatică, insuficienţă respiratorie şi dureri abdominale.

Intensitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Nu au fost înregistrate diferenţe semnificative clinic în funcţie de vârstă, rasă sau sex.

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse

În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile adverse de cauzalitate şi categoriile de frecvenţă ale acestora la 1873 de adulţi din cadrul studiilor terapeutice (1603) şi de profilaxie (270) cumulate, clasificate pe aparate, sisteme şi organe.

Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10), Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), Rare (≥1/10000 şi <1/1000), Foarte rare (<1/10000), Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:

*RA identificate după punerea pe piaţă.

**Categoria de frecvență se bazează pe un studiu observațional care utilizează date reale din surse de date secundare din Suedia.

1 Include neutropenie febrilă şi neutropenie.

2 Include purpură trombocitopenică imună.

3 Include rigiditate nucală şi tetanie.

4 Include encefalopatie hipoxic-ischemică şi encefalopatie metabolică.

5 Include acatizie şi parkinsonism.

6 Vezi paragraful „Tulburări de vedere” de la pct. 4.8.

7 Nevrita optică prelungită a fost raportată după punerea pe piaţă. Vezi pct. 4.4.

8 Vezi pct. 4.4.

9 Include dispnee şi dispnee la efort.

10 Include toxicitate hepatică indusă medicamentos, hepatită toxică, toxicitate hepatocelulară şi hepatotoxicitate.

11 Include edem periorbital, edem labial şi edem bucal. Descrierea reacţiilor adverse selecţionate

Tulburări de vedere

În cadrul studiilor clinice, tulburările de vedere (incluzând vedere înceţoşată, fotofobie, cloropsie, cromatopsie, daltonism, cianopsie, tulburare oculară, vedere cu halouri, nictalopie, oscilopsie,

fotopsie, scotom scintilant, reducerea acuităţii vizuale, strălucire vizuală, defect de câmp vizual, flocoane în corpul vitros şi xantopsie) asociate cu voriconazol au fost foarte frecvente. Aceste tulburări de vedere au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisiune spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate modificări de vedere clinic semnificative. Au existat dovezi privind

atenuarea acestora pe măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările de vedere au fost în general uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele persistente. Tulburările de vedere pot fi asociate cu concentraţii plasmatice şi/sau doze mai mari.

Cu toate că mecanismul de acţiune nu este cunoscut, se presupune că acţiunea este localizată la nivelul retinei. Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi care a investigat impactul voriconazolului asupra funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinogramei

(ERG). ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.

După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente adverse oculare prelungite (vezi pct. 4.4).

Reacţii dermatologice

În cadrul studiilor clinice, reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol au fost foarte frecvente, dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni preexistente grave şi utilizau concomitent multe medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate tranzitorii au fost de intensitate uşoară sau moderată. În cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au dezvoltat reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) (mai puţin frecvent), necroliză epidermică toxică (NET) (rar), reacții la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) (rar) şi eritem polimorf (rar) (vezi pct. 4.4).

În cazul apariţiei erupţiei cutanate tranzitorii, pacienţii trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile evoluează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă durată, au fost raportate reacţii de fotosensibilitate, cum sunt efelidele, lentigo şi keratoza actinică (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de carcinom cutanat cu celule scuamoase (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) la pacienţii trataţi cu voriconazol timp îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).

Teste funcţionale hepatice

Incidenţa generală a creşterilor transaminazelor >3 x LSVN (fără a cuprinde în mod necesar un eveniment advers) în cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 18% (319/1768) din adulţii şi de 25,8% (73/283) din subiecţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat voriconazol pentru utilizarea combinată, în scop terapeutic şi de profilaxie. Modificarea valorilor testelor

funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari.

Majoritatea valorilor testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.

Voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni preexistente grave. Acestea includ cazuri de icter, hepatită şi insuficienţă hepatică care au dus la deces (vezi pct. 4.4).

Reacţii legate de perfuzie

În timpul utilizării formei farmaceutice cu administrare intravenoasă de voriconazol la subiecţi

sănătoşi, au apărut reacţii de tip anafilactoid, inclusiv eritem facial, febră, transpiraţii, tahicardie, constricţie toracică, dispnee, stare de slăbiciune, greaţă, prurit şi erupţii cutanate. Simptomele apar imediat după începerea perfuziei (vezi pct. 4.4).

Profilaxie

Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi

itraconazol ca profilaxie primară la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogen de celule stem hematopoietice fără IFI anterior dovedite sau probabile, la 39,3% dintre subiecţi a fost raportată

întreruperea definitivă a administrării voriconazolului din cauza evenimentelor adverse, comparativ cu 39,6% dintre subiecţii din grupul de tratament cu itraconazol. Evenimentele adverse hepatice cauzate de tratament au determinat întreruperea definitivă a administrării medicamentelor de studiu în cazul a 50 (21,4%) dintre subiecţii trataţi cu voriconazol şi în cazul a 18 (7,1%) dintre subiecţii trataţi cu itraconazol.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 288 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi

<12 ani (169) şi între 12 şi <18 ani (119), cărora li s-a administrat voriconazol în scop profilactic (183) şi terapeutic (105) în cadrul studiilor clinice. Siguranţa voriconazolului a fost, de asemenea,

investigată suplimentar, la 158 de pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, în cadrul programelor de utilizare compasională. În ansamblu, profilul de siguranţă a voriconazolului la copii şi adolescenţi a fost similar celui observat la adulţi. Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice s- a observat o tendinţă spre o incidenţă mai mare a creşterilor concentraţiilor enzimelor hepatice raportate ca evenimente adverse la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii (14,2% cazuri de creştere a transaminazelor la copii şi adolescenţi comparativ cu 5,3% la adulţi). Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că reacţiile adverse cutanate (în special eritemul) pot apărea mai frecvent la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul programelor de utilizare compasională au fost raportate următoarele reacţii

adverse (pentru care asocierea cu voriconazol nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice (1), erupţii cutanate tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada de supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită la copii şi adolescenţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost

înregistrate la copii şi adolescenţi, la care s-a raportat utilizarea unei doze de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza recomandată pentru administrare intravenoasă. A fost raportată o singură

reacţie adversă de fotofobie cu durata de 10 minute. Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.

Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. Vehiculul utilizat pentru

administrarea intravenoasă, hidroxipropilbetadex, este hemodializabil cu un clearance de 37,5 ±

24 ml/min. În caz de supradozaj, hemodializa poate fi eficientă pentru eliminarea din organism atât a voriconazolului, cât şi a hidroxipropilbetadexului.