NOXAFIL 40mg/ml SUSP. ORALA
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - NOXAFIL 40mg/ml
Noxafil suspensie orală este indicat pentru utilizarea în tratamentul următoarelor infecţii fungice la adulţi (vezi pct. 5.1):
-
Aspergiloză invazivă la pacienţi cu boală rezistentă la amfotericina B sau itraconazol sau la pacienţi care nu tolerează aceste medicamente;
-
Fusarioză la pacienţii cu boală rezistentă la amfotericina B sau la pacienţi care nu tolerează
amfotericina B;
-
Cromoblastomicoză şi micetom la pacienţii cu boală rezistentă la itraconazol sau la pacienţi care nu tolerează itraconazolul;
-
Coccidioidomicoză la pacienţi cu boală rezistentă la amfotericina B, itraconazol sau fluconazol
sau la pacienţi care nu tolerează aceste medicamente;
-
Candidoză orofaringiană: ca terapie de primă intenţie la pacienţii cu forme severe sau la pacienţii cu imunitate scăzută, la care este de aşteptat ca răspunsul la tratamentul topic să fie scăzut.
Caracterul rezistent al bolii este definit ca progresie a infecţiei sau ca lipsă de ameliorare după minim
7 zile de tratament antifungic eficient la doze terapeutice.
De asemenea, Noxafil suspensie orală este indicat pentru profilaxia infecţiilor fungice sistemice la următorii pacienţi:
-
Pacienţi care primesc chimioterapie pentru inducerea remisiunii în leucemia mielocitară acută (LMA) sau în sindroamele mielodisplazice (SMD), la care este de aşteptat apariţia neutropeniei prelungite şi care prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice;
-
Primitorii unui transplant de celule stem hematopoetice (TCSH), care sunt în tratament imunosupresor în doze mari pentru prevenirea bolii grefă contra gazdă (BGcG) şi care prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice.
Pentru administrare în tratamentul primar al aspergilozei invazive, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă și pentru comprimate gastrorezistente.
Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiilor fungice sau în tratamentul de susţinere al pacienţilor cu risc crescut la care posaconazolul este indicat în scop profilactic.
Non-interschimbabilitatea dintre Noxafil suspensie orală și Noxafil comprimate sau Noxafil
pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală
Noxafil suspensie orală și Noxafil comprimat gastrorezistent sau Noxafil suspensie orală și pulberea gastrorezistentă și solventul pentru suspensie orală nu trebuie utilizate unul în locul celuilalt din cauza diferențelor privind frecvența de dozare, administrarea cu alimente și concentrația atinsă de medicament în plasmă. Prin urmare, trebuie urmate recomandările de dozare specifice pentru fiecare formulare.
Comprimatele Noxafil determină, în general, expuneri plasmatice mai mari la medicament decât Noxafil suspensie orală, atât în cazul administrării de alimente, cât și în condiții de repaus alimentar. Pentru optimizarea concentrațiilor plasmatice, Noxafil comprimate sunt de preferat față de suspensia orală.
Doze
Noxafil suspensie orală este indicat numai pentru pacienții adulți. Recomandările privind dozele sunt prezentate în Tabelul 1.
Tabel 1. Doza recomandată la adulți
| Indicaţie | Doza şi durata tratamentului |
| Infecţii fungice sistemice (IFS) refractare/pacienţi cu IFS şi intoleranţă la medicamentele din prima linie de terapie | 200 mg (5 ml) de patru ori pe zi. Alternativ, pacienţii care pot tolera alimente sau suplimente nutriţionale pot lua 400 mg (10 ml) de două ori pe zi în timpul mesei sau imediat după masă, sau după un supliment nutriţional.Durata tratamentului se stabileşte în funcţie de severitatea bolii de bază, de revenirea din starea de imunosupresie şi de răspunsulclinic. |
| Candidoză orofaringiană | Doza de încărcare de 200 mg (5 ml) o dată pe zi în prima zi, apoi100 mg (2,5 ml) o dată pe zi timp de 13 zile.Fiecare doză trebuie administrată în timpul sau imediat după masă sau după un supliment nutriţional la pacienţii care nu tolereazăalimentele pentru a ameliora absorbţia orală şi pentru a garanta obţinerea unei expuneri corespunzătoare la medicament. |
| Profilaxia infecţiilor fungicesistemice | 200 mg (5 ml) de trei ori pe zi. Fiecare doză trebuie administrată în timpul sau imediat după masă sau după un supliment nutriţional la pacienţii care nu tolerează alimentele pentru a ameliora absorbţia orală şi pentru a garanta obţinerea unei expuneri corespunzătoare la medicament. Durata tratamentului este stabilită în funcţie de recuperarea din starea de neutropenie sau imunosupresie. La pacienţii cu leucemie mielocitară acută sau cu sindroame mielodisplazice, profilaxia trebuie iniţiată cu câteva zile înainte de debutul anticipat al neutropeniei şi trebuie continuată timp de încă7 zile după creşterea numărului de neutrofile peste 500 celule pe mm3. |
Doză omisă
Dacă un pacient omite o doză, acesta trebuie instruit să ia doza cât mai curând posibil, cu excepția cazului în care se apropie momentul administrării următoarei doze. Nu trebuie administrată o doză dublă de posaconazol pentru a compensa doza omisă.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Nu este de aşteptat ca insuficienţa renală să modifice farmacocinetica posaconazolului şi nu este recomandată modificarea dozei (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Datele limitate privind efectul insuficienţei hepatice (inclusiv Clasa C în clasificarea Child-Pugh a bolii hepatice cronice) asupra farmacocineticii posaconazolului demonstrează o creştere a expunerii plasmatice comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală, dar nu sugerează necesitatea ajustării dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Se recomandă precauţie din cauza potenţialului pentru expunere plasmatică crescută.
Copii şi adolescenţi
Noxafil suspensie orală este indicat numai pentru populația adultă (≥ 18 ani). Siguranţa şi eficacitatea posaconazolului suspensie orală nu au fost stabilite la copii și adolescenți. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Două alte formulări cu administrare orală, pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală și comprimate, sunt disponibile pentru copii și adolescenți.
Mod de administrare Pentru administrare orală.
Ori de câte ori este posibil, posaconazol suspensie orală trebuie administrat în timpul sau imediat după o masă sau un supliment nutrițional pentru a îmbunătăți absorbția sa (vezi pct. 5.2).
Suspensia orală trebuie bine agitată înainte de utilizare.
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Administrarea concomitentă cu alcaloizi din ergot (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu substanţe substrat al CYP3A4 cum sunt terfenadina, astemizolul, cisaprida, pimozida, halofantrina sau chinidina, deoarece acest lucru poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu alungirea consecutivă a intervalului QTc şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt simvastatina, lovastatina
şi atorvastatina (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă în perioada de inițiere a tratamentului și în timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax, la pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC) (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Hipersensibilitate
Nu există date disponibile privind sensibilitatea încrucişată între posaconazol şi alte antifungice de tip azol. Utilizarea posaconazolului la pacienţii cu hipersensibilitate la alţi azoli trebuie făcută cu precauţie.
Tulburări hepatobiliare
Reacţii hepatice (de exemplu creşteri uşoare până la moderate ale ALT, AST, fosfatazei alcaline, bilirubinei totale şi/sau hepatită manifestă clinic) au fost raportate în timpul tratamentului cu posaconazol. Valorile crescute ale testelor funcţionale hepatice au fost în general reversibile la oprirea tratamentului şi, în unele cazuri, acestea s-au normalizat fără ca tratamentul să fie întrerupt. Reacţii hepatice mai grave, unele cu evoluţie letală, au fost raportate rar (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea funcţiei hepatice
Înainte de începutul tratamentului cu posaconazol şi pe parcursul acestuia trebuie evaluate testele funcţiei hepatice. Pacienţii la care apar anomalii ale valorilor testelor funcţionale hepatice în timpul tratamentului cu posaconazol, trebuie monitorizaţi repetat pentru a identifica apariţia de leziuni hepatice mai grave. În cazul apariţiei de semne şi simptome clinice care sugerează apariţia unei afecţiuni hepatice trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu posaconazol.
Posaconazolul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică din cauza posibilității de creștere a nivelurilor sale plasmatice (vezi pct. 5.2).
Alungirea intervalului QTc
Administrarea unor azoli s-a asociat cu alungirea intervalului QTc. Posaconazolul nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 şi care sunt cunoscute a alungi intervalul QTc (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Posaconazolul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni proaritmogene, cum sunt:
-
Alungire congenitală sau dobândită a QTc
-
Cardiomiopatie, mai ales în prezenţa insuficienţei cardiace
-
Bradicardie sinusală
-
Aritmii simptomatice prezente
-
Administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute a alungi intervalul QTc (altele decât
cele menţionate la pct. 4.3).
Tulburările electrolitice, mai ales cele în care sunt implicate valorile sangvine ale potasiului, magneziului sau calciului, trebuie monitorizate şi corectate, dacă este cazul, înainte şi în timpul tratamentului cu posaconazol.
Interacțiuni medicamentoase
Posaconazolul este un inhibitor al CYP3A4 şi trebuie utilizat doar în cazuri speciale în timpul tratamentului cu alte medicamente metabolizate de către CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Midazolam și alte benzodiazepine
Din cauza riscului de sedare prelungită și posibilității deprimării respiratorii, administrarea concomitentă de posaconazol cu orice benzodiazepine metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu midazolam, triazolam, alprazolam) trebuie luată în considerare numai dacă este absolut necesar.
Trebuie luată în considerare ajustarea dozelor de benzodiazepine metabolizate de CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Toxicitatea vincristinei
Administrarea concomitentă de antifungice de tip azol, incluzând posaconazol, cu vincristină a fost asociată cu neurotoxicitate și alte reacții adverse grave, incluzând convulsii, neuropatie periferică, sindrom de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic și ileus paralitic. Administrarea antifungicelor de tip azol, inclusiv posaconazol, este rezervată pacienților cărora li se administrează un alcaloid din vinca, inclusiv vincristină, care nu au opțiuni alternative de tratament antifungic (vezi
pct. 4.5).
Toxicitatea venetoclaxului
Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A, incluzând posaconazolul, cu substratul CYP3A4 venetoclax poate crește toxicitatea venetoclaxului, inclusiv riscul de sindrom de
liză tumorală (SLT) și neutropenie (vezi pct. 4.3 și 4.5). Pentru informații detaliate, a se consulta RCP pentru venetoclax.
Antibioticele de tipul rifamicinei (rifampicină, rifabutină), flucloxacilină, anumite anticonvulsivante
(fenitoină, carbamazepină, fenobarbital, primidonă), efavirenz şi cimetidină
Concentraţiile de posaconazol pot fi scăzute semnificativ în cazul utilizării în asociere; prin urmare, administrarea în asociere cu posaconazol trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul (vezi pct. 4.5).
Tulburări gastrointestinale
Datele de farmacocinetică la pacienţii cu tulburări gastrointestinale severe (cum este diareea severă) sunt limitate. Pacienţii cu diaree sau vărsături severe trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru decelarea unei suprainfecţii fungice.
Reacție de fotosensibilitate
Posaconazolul poate determina un risc crescut de apariție a unei reacţii de fotosensibilitate. Pacienţii trebuie sfătuiţi să evite expunerea la soare pe perioada tratamentului, în absența unei protecții adecvate, cum sunt îmbrăcăminte de protecție și produse de protecție solară cu un factor de protecție solară crescut (SPF - sun protection factor).
Excipienți cu efect cunoscut
Glucoză
Acest medicament conţine glucoză aproximativ 1,75 g per 5 ml suspensie. Pacienţii cu sindrom rar de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Utilizarea acestui medicament poate dăuna dinților.
Sodiu
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”.
Benzoat de sodiu
Acest medicament conține benzoat de sodiu (E211) 10 mg per 5 ml suspensie.
Alcool benzilic
Acest medicament conține alcool benzilic până la 1,25 mg per 5 ml suspensie. Alcoolul benzilic poate determina reacții anafilactoide. Volumele mari trebuie utilizate cu prudență și doar dacă este absolut necesar, în special la pacienții cu insuficiență hepatică și insuficiență renală, din cauza riscului de acumulare și toxicitate (acidoză metabolică).
Propilenglicol
Acest medicament conține propilenglicol (E1520) până la 24,75 mg per 5 ml suspensie.
Efectele altor medicamente asupra posaconazolului
Posaconazolul este metabolizat prin glucuronoconjugare UDP (enzime de faza 2) şi in vitro este substrat pentru efluxul glicoproteinei p (gp-P). Prin urmare, inhibitorii (de exemplu verapamil, ciclosporină, chinidină, claritromicină, eritromicină, etc.) sau inductorii (de exemplu rifampicină, rifabutină, anumite anticonvulsivante, etc.) acestor căi de metabolizare pot să crească, respectiv să scadă concentraţiile plasmatice ale posaconazolului.
Flucloxacilină
Flucloxacilina (un inductor CYP450) poate scădea concentrațiile plasmatice de posaconazol. Administrarea concomitentă de posaconazol și flucloxacilină trebuie evitată, cu excepția cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul (vezi pct. 4.4).
Rifabutină
Rifabutina (300 mg o dată pe zi) a scăzut Cmax (concentraţia plasmatică maximă) şi ASC (aria de sub curba concentraţie plasmatică – timp) a posaconazolului cu 57% şi, respectiv 51%. Administrarea
concomitentă de posaconazol şi rifabutină sau inductori similari (de exemplu rifampicina) trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul. Vezi mai jos şi informaţiile privind efectul posaconazolului asupra concentraţiilor plasmatice ale rifabutinei.
Efavirenz
Efavirenz (400 mg o dată pe zi) a scăzut Cmax şi ASC ale posaconazolului cu 45% şi respectiv 50%. Administrarea concomitentă de posaconazol şi efavirenz trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiile pentru pacient depăşesc riscurile.
Fosamprenavir
Asocierea de fosamprenavir şi posaconazol poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de posaconazol. Dacă este necesară administrarea concomitentă, se recomandă monitorizarea atentă pentru decelarea unor suprainfecţii fungice. Administrarea de doze repetate de fosamprenavir (700 mg de două ori pe zi, timp de 10 zile) a scăzut Cmax şi ASC ale posaconazolului suspensie orală (200 mg o dată pe zi în prima zi, 200 mg de două ori pe zi în ziua a doua, urmate de 400 mg de două ori pe zi, timp de 8 zile) cu 21% şi, respectiv 23%. Nu se cunoaşte efectul posaconazolului asupra concentraţiilor de fosamprenavir, atunci când fosamprenavirul este administrat împreună cu ritonavir.
Fenitoină
Fenitoina (200 mg o dată pe zi) scade Cmax şi ASC ale posaconazolului cu 41% şi respectiv 50%. Administrarea în asociere de posaconazol şi fenitoină sau inductori similari (de exemplu carbamazepină, fenobarbital, primidonă) trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul.
Antagonişti ai receptorilor H2 şi inhibitori ai pompei de protoni
Concentraţiile plasmatice ale posaconazolului (Cmax şi ASC) au scăzut cu 39% atunci când acesta a fost administrat în asociere cu cimetidină (400 mg de două ori pe zi) din cauza scăderii absorbţiei posibil secundar scăderii secreţiei de acid gastric. Administrarea în asociere de posaconazol cu antagonişti ai receptorilor H2 trebuie evitată, dacă este posibil. Similar, administrarea a 400 mg posaconazol cu esomeprazol (40 mg zilnic) a scăzut valoarea medie a Cmax şi ASC cu 46%, respectiv 32%, comparativ cu administrarea a 400 mg posaconazol în monoterapie. Administrarea în asociere a posaconazolului cu inhibitori ai pompei de protoni trebuie evitată, dacă este posibil.
Alimente
Absorbţia posaconazolului este crescută semnificativ de administrarea concomitentă cu alimente (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Efectele posaconazolului asupra altor medicamente
Posaconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4. Administrarea concomitentă de posaconazol şi substanţe substrat ale CYP3A4 poate duce la creşteri foarte mari ale expunerii la substanţe substrat ale CYP3A4, cum este exemplificat mai jos pentru tacrolimus, sirolimus, atazanavir şi midazolam. Se recomandă precauţie în timpul utilizării concomitente a posaconazolului cu substanţe substrat ale CYP3A4, administrate intravenos, şi poate fi necesară reducerea dozei acestora. Dacă posaconazolul este utilizat concomitent cu substanţe substrat ale CYP3A4, administrate pe cale orală, şi pentru care creşterea concentraţiilor plasmatice poate fi asociată cu reacţii adverse inacceptabile, concentraţiile plasmatice ale substanţei substrat a CYP3A4 şi/sau reacţiile adverse trebuie monitorizate atent, iar doza ajustată în consecinţă. Câteva dintre studiile de interacţiune au fost efectuate la voluntari sănătoşi la care s-a obţinut o expunere mai mare la posaconazol comparativ cu pacienţii la care s-a administrat aceeaşi doză. Este posibil ca efectul posaconazolului asupra substanţelor substrat ale CYP3A4 la pacienţi să fie ceva mai mic decât cel observat la voluntarii sănătoşi şi este de aşteptat să difere între pacienţi datorită expunerii lor diferite la posaconazol. Efectul administrării concomitente de posaconazol asupra concentraţiilor plasmatice ale substanţelor substrat ale CYP3A4, poate de asemenea să fie diferit la acelaşi pacient, dacă posaconazolul nu este administrat într-un mod strict standardizat în timpul meselor, având în vedere efectul important al alimentelor asupra expunerii la posaconazol (vezi pct. 5.2).
Terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, halofantrină şi chinidină (substraturi ale CYP3A4) Administrarea în asociere de posaconazol şi terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, halofantrină sau chinidină este contraindicată. Administrarea în asociere poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu alungirea consecutivă a intervalului QTc şi, în cazuri rare, la apariţia torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.3).
Alcaloizi din ergot
Posaconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a alcaloizilor din ergot (ergotamină şi dihidroergotamină), ceea ce poate conduce la ergotism. Administrarea în asociere de posaconazol şi alcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei metabolizaţi de către CYP3A4 (de exemplu simvastatină, lovastatină, şi atorvastatină)
Posaconazolul poate creşte semnificativ concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor HMG-CoA reductazei care sunt metabolizaţi de către CYP3A4. Tratamentul cu aceşti inhibitori ai HMG-CoA reductazei trebuie întrerupt în timpul tratamentului cu posaconazol, deoarece concentraţiile plasmatice crescute au fost asociate cu rabdomioliză (vezi pct. 4.3).
Venetoclax
Comparativ cu venetoclax 400 mg administrat în monoterapie, administrarea concomitentă a 300 mg posaconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, cu venetoclax 50 mg și 100 mg timp de 7 zile la
12 pacienți, a crescut Cmax pentru venetoclax de 1,6 ori și respectiv de 1,9 ori, iar ASC pentru venetoclax de 1,9 ori și respectiv de 2,4 ori (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Midazolam şi alte benzodiazepine metabolizate de către CYP3A4
Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, posaconazolul suspensie orală (200 mg o dată pe zi, timp de 10 zile) a crescut expunerea (ASC) la midazolam intravenos (0,05 mg/kg) cu 83%. În alt studiu la voluntari sănătoşi, administrarea de doze repetate de posaconazol suspensie orală (200 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile) a crescut Cmax şi ASC ale midazolamului intravenos (0,4 mg doză unică) în medie de 1,3 ori şi respectiv de 4,6 ori (între 1,7 şi 6,4 ori); Posaconazol suspensie orală 400 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile a crescut Cmax şi ASC ale midazolamului intravenos de 1,6 ori şi respectiv 6,2 ori (între 1,6 şi 7,6 ori). Ambele doze de posaconazol au crescut Cmax şi ASC ale midazolamului oral
(2 mg într-o singură doză orală) de 2,2 ori şi respectiv 4,5 ori. În plus, administrarea de posaconazol suspensie orală (200 mg sau 400 mg) a prelungit media timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al midazolamului de la aproximativ 3-4 ore la 8-10 ore în timpul administrării concomitente. Din cauza riscului de sedare prelungită, se recomandă ca ajustarea dozelor de benzodiazepine care sunt metabolizate de CYP3A4 (de exemplu midazolam, triazolam, alprazolam) să fie luată în considerare atunci când posaconazolul este administrat concomitent (vezi pct. 4.4) și, de asemenea, să se consulte RCP-ul corespunzător benzodiazepinelor care sunt metabolizate de CYP3A4.
Alcaloizi din vinca
Majoritatea alcaloizilor din vinca (de exemplu vincristină și vinblastină) sunt substraturi ale CYP3A4. Administrarea concomitentă de antifungice de tip azol, incluzând posaconazol, cu vincristină, a fost asociată cu reacții adverse grave (vezi pct. 4.4). Posaconazol poate crește concentrațiile plasmatice ale alcaloizilor din vinca, ceea ce poate conduce la neurotoxicitate și alte reacții adverse grave. Prin urmare, administrarea antifungicelor de tip azol, inclusiv posaconazol, este rezervată pacienților carora li se administrează un alcaloid din vinca, inclusiv vincristină, care nu au opțiuni alternative de tratament antifungic.
Rifabutină
Posaconazolul a crescut Cmax şi ASC ale rifabutinei cu 31% şi, respectiv 72%. Trebuie evitată administrarea în asociere de posaconazol şi rifabutină cu excepţia cazului în care beneficiile pentru pacient depăşesc riscurile (vezi de asemenea informaţiile de mai sus despre efectul rifabutinei asupra concentraţiilor plasmatice de posaconazol). În cazul administrării acestor medicamente în asociere, se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei complete şi a reacţiilor adverse care pot apare în cazul creşterii concentraţiei plasmatice de rifabutină (de exemplu uveită).
Sirolimus
Administrarea de doze repetate de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi, timp de 16 zile) a crescut Cmax şi ASC ale sirolimus (doză unică de 2 mg) în medie de 6,7 ori şi, respectiv 8,9 ori (variind între 3,1 şi 17,5 ori) la subiecţii sănătoşi. Nu se cunoaşte efectul posaconazolului
asupra sirolimus la pacienţi, dar se anticipează ca acesta să fie variabil ca urmare a expunerii diferite a pacienţilor la posaconazol. Administrarea concomitentă de posaconazol şi sirolimus nu este recomandată şi trebuie evitată ori de câte ori este posibil. În cazul în care se consideră că administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă ca doza de sirolimus să fie mult redusă în momentul iniţierii tratamentului cu posaconazol şi să se monitorizeze foarte frecvent concentraţiile minime de sirolimus în sângele total. Concentraţiile plasmatice de sirolimus trebuie măsurate la iniţierea, în timpul administrării concomitente şi la întreruperea tratamentului cu posaconazol, iar dozele de sirolimus trebuie ajustate în consecinţă. Trebuie reţinut faptul că relaţia dintre concentraţia plasmatică minimă şi ASC ale sirolimus se modifică în timpul administrării concomitente cu posaconazol. Ca rezultat, concentraţiile plasmatice minime ale sirolimus, care în mod obişnuit sunt în limitele terapeutice uzuale, pot ajunge la valori subterapeutice. Ca urmare, concentraţiile plasmatice minime care se găsesc în partea superioară a limitelor terapeutice uzuale vor fi monitorizate şi întreaga atenţie trebuie îndreptată asupra semnelor clinice şi simptomelor, valorilor analizelor de laborator şi biopsiei tisulare.
Ciclosporină
La pacienţii cu transplant cardiac, trataţi cu doze fixe de ciclosporină, administrarea de 200 mg de posaconazol suspensie orală o dată pe zi a crescut concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei, necesitând reduceri ale dozei. În studii de eficacitate clinică au fost raportate cazuri de reacţii adverse grave, inclusiv nefrotoxicitate şi un caz fatal de leucoencefalopatie, determinate de concentraţiile crescute de ciclosporină. În cazul iniţierii tratamentului cu posaconazol la pacienţii care primesc deja ciclosporină, doza de ciclosporină trebuie redusă (de exemplu la aproximativ trei sferturi din doza curentă). În continuare, pe parcursul administrării concomitente, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile sanguine de ciclosporină, iar în momentul întreruperii tratamentului cu posaconazol doza de ciclosporină trebuie ajustată după cum este necesar.
Tacrolimus
Posaconazolul a crescut Cmax şi ASC ale tacrolimus (0,05 mg/kg corp doză unică) cu 121% şi, respectiv 358%. În studiile de eficacitate clinică au fost raportate cazuri de interacţiuni clinic semnificative, care au dus la internare sau/şi întreruperea tratamentului cu posaconazol. La iniţierea tratamentului cu posaconazol la pacienţi care primesc deja tacrolimus, doza de tacrolimus trebuie scăzută (de exemplu la o treime din doza curentă). Ulterior, concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie monitorizate cu atenţie în timpul administrării în asociere şi la întreruperea tratamentului cu posaconazol, iar doza de tacrolimus trebuie ajustată, dacă este necesar.
Inhibitorii proteazei HIV
Deoarece inhibitorii proteazei HIV sunt substanţe substrat ale CYP3A4 este de aşteptat ca posaconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente antiretrovirale. După administrarea concomitentă de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi) şi atazanavir (300 mg o dată pe zi), timp de 7 zile la subiecţi sănătoşi, Cmax şi ASC ale atazanavirului au crescut în medie de 2,6 ori şi respectiv 3,7 ori (între 1,2 şi 26 ori). După administrarea concomitentă de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi) cu atazanavir şi ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi), timp de 7 zile la subiecţii sănătoşi, Cmax şi ASC ale atazanavirului au crescut în medie de 1,5 ori şi, respectiv 2,5 (între 0,9 şi 4,1 ori). Adăugarea de posaconazol la tratamentul cu atazanavir sau la tratamentul cu atazanavir plus ritonavir, a fost asociată cu creşterea concentraţiilor plasmatice de bilirubină. În timpul administrării concomitente cu posaconazol, se recomandă monitorizarea frecventă pentru apariţia reacţiilor adverse şi a toxicităţii legate de medicamentele antiretrovirale care sunt substanţe substrat ale CYP3A4.
Blocante ale canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu diltiazem, verapamil,
nifedipină, nisoldipină)
Se recomandă monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a fenomenelor de toxicitate legate de blocantele canalelor de calciu în timpul administrării în asociere cu posaconazol. Poate fi necesară ajustarea dozei de blocante ale canalelor de calciu.
Digoxină
Administrarea altor azoli a fost asociată cu creşterea concentraţiilor plasmatice de digoxină. Prin urmare, posaconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a digoxinei şi, de aceea, digoxinemia trebuie să fie monitorizată la iniţierea sau după întreruperea tratamentului cu posaconazol.
Sulfonilureice
La unii voluntari sănătoşi, glicemia a scăzut atunci când glipizida a fost administrată în asociere cu posaconazol. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei la pacienţii diabetici.
Acid all-trans-retinoic (AATR) sau tretinoin
Deoarece AATR este metabolizat de către enzimele hepatice CYP450, în special CYP3A4, administrarea concomitentă cu posaconazol, care este un inhibitor puternic al CYP3A4, poate duce la creșterea expunerii la tretinoin, având ca rezultat o toxicitate crescută (în special hipercalcemie).
Valorile calciului seric trebuie monitorizate și, dacă este necesar, trebuie luate în considerare ajustări adecvate ale dozei de tretinoin în timpul tratamentului cu posaconazol și în următoarele zile după tratament.
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea posaconazolului la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentul. Posaconazolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod clar riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
Posaconazolul se excretă în lapte la femelele de şobolan (vezi pct. 5.3). Nu a fost studiată excreţia posaconazolului în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă la iniţierea tratamentului cu posaconazol.
Fertilitatea
Posaconazolul nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolanii masculi la doze de până la 180 mg/kg (de 1,7 ori mai mare decât schema de tratament cu 400 mg de două ori pe zi, bazat pe concentraţiile plasmatice la starea de echilibru la voluntarii sănătoşi) sau la şobolanii femele la o doză de până la 45 mg/kg (de 2,2 ori mai mare decât schema de tratament cu 400 mg de două ori pe zi). Nu sunt disponibile date clinice cu privire la evaluarea impactului posaconazolului asupra fertilităţii la om.
Deoarece la utilizarea posaconazolului au fost raportate anumite reacţii adverse (de exemplu ameţeală, somnolenţă, etc.) care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, se impun măsuri de precauţie în timpul utilizării.
Rezumatul profilului de siguranţă
Datele privind siguranța provin din studiile clinice efectuate la adulți cu suspensia orală, formularea intravenoasă și formularea sub formă de comprimat, iar la participanții copii şi adolescenţi cu formularea intravenoasă, formularea sub formă de comprimat și cea de pulbere pentru suspensie. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse grave au inclus greaţă, vărsături, diaree, febră şi creşterea bilirubinei.
Listă tabelară a reacţiilor adverse
În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate pe categorii de frecvenţă, utilizând următoarele grupe: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabel 2. Reacţii adverse*
| Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe | Reacţii adverse | Frecvență |
| Tulburări hematologice şi limfatice | neutropenie | Frecvente |
| trombocitopenie, leucopenie, anemie, eozinofilie, limfadenopatie, infarct splenic | Mai puţin frecvente | |
| sindrom hemolitic uremic, purpură trombocitopenică trombotică, pancitopenie, coagulopatie, hemoragie | Rare | |
| Tulburări alesistemului imunitar | reacţii alergice | Mai puţin frecvente |
| reacţii de hipersensibilitate | Rare | |
| Tulburări endocrine | insuficienţă suprarenală, scăderea gonadotropinelor sanguine, pseudoaldosteronism | Rare |
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | dezechilibre electrolitice, anorexie, apetit alimentarscăzut, hipokaliemie, hipomagneziemie | Frecvente |
| hiperglicemie, hipoglicemie | Mai puţin frecvente | |
| Tulburări psihice | vise anormale, stare confuzională, tulburări alesomnului | Mai puţin frecvente |
| tulburări psihice, depresie | Rare | |
| Tulburări alesistemului nervos | parestezii, ameţeală, somnolenţă, cefalee, disgeuzie | Frecvente |
| convulsii, neuropatie, hipoestezia, tremor, afazie, insomnie | Mai puţin frecvente | |
| accident vascular cerebral, encefalopatie, neuropatieperiferică, sincopă | Rare | |
| Tulburări oculare | vedere înceţoşată, fotofobie, reducerea acuităţii vizuale | Mai puţin frecvente |
| diplopie, scotoame | Rare | |
| Tulburări acustice şivestibulare | afectarea auzului | Rare |
| Tulburări cardiace | sindrom QT prelungit§, electrocardiogramă anormală§,palpitaţii, bradicardie, extrasistole supraventriculare, tahicardie | Mai puţin frecvente |
| Clasificarea peaparate, sisteme şi organe | Reacţii adverse | Frecvență |
| torsada vârfurilor, moarte subită, tahicardie ventriculară, stop cardio-respirator, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic | Rare | |
| Tulburări vasculare | hipertensiune arterială | Frecvente |
| hipotensiune arterială, vasculită | Mai puţin frecvente | |
| embolie pulmonară, tromboză venoasă profundă | Rare | |
| Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | tuse, epistaxis, sughiţ, congestie nazală, durerepleuritică, tahipnee | Mai puţin frecvente |
| hipertensiune pulmonară, pneumonie interstiţială, pneumonită | Rare | |
| Tulburărigastrointestinale | greaţă | Foarte frecvente |
| vărsături, durere abdominală, diaree, dispepsie,xerostomie, flatulenţă, constipaţie, discomfort la nivelul zonei anorectale | Frecvente | |
| pancreatită, distensie abdominală, enterite, disconfort epigastric, eructaţie, boală de reflux gastroesofagian,edem bucal | Mai puţin frecvente | |
| hemoragii gastrointestinale, ileus | Rare | |
| Tulburărihepatobiliare | creşterea valorilor testelor funcţionale hepatice(creşterea ALT, creşterea AST, creşterea bilirubinei, creşterea fosfatazei alcaline, creşterea GGT) | Frecvente |
| leziuni hepatocelulare, hepatită, icter, hepatomegalie, colestază, toxicitatea hepatică, anomalii ale funcţieihepatice | Mai puţin frecvente | |
| insuficienţă hepatică§, hepatită colestatică, hepatosplenomegalie, sensibilitate hepatică, asterixis | Rare | |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | erupţie cutanată tranzitorie, prurit | Frecvente |
| ulceraţii bucale, alopecie, dermatită, eritem, peteşii | Mai puţin frecvente | |
| sindrom Stevens-Johnson, erupţie veziculară | Rare | |
| reacție de fotosensibilitate§ | Cu frecvență necunoscută | |
| Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv | durere de spate, dureri cervicale, dureri musculo-scheletice, dureri ale extremităţilor | Mai puţin frecvente |
| Tulburări renale şi ale căilor urinare | insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, creştereacreatininei sanguine | Mai puţin frecvente |
| acidoză tubulară renală, nefrită interstiţială | Rare | |
| Tulburări ale aparatului genital şi sânului | tulburări menstruale | Mai puţin frecvente |
| durere la nivelul sânilor | Rare | |
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | pirexie (febră), astenie, fatigabilitate | Frecvente |
| edem, durere, frisoane, greață, disconfort la nivelul pieptului, intoleranţa la medicament, stare de nervozitate, inflamarea mucoasei | Mai puţin frecvente |
| Clasificarea pe aparate, sisteme şiorgane | Reacţii adverse | Frecvență |
| edem lingual, edem facial | Rare | |
| Investigaţiidiagnostice | modificarea concentraţiilor medicamentului, valorisanguine scăzute de fosfor, radiografie toracică anormală | Mai puţin frecvente |
* Pe baza reacțiilor adverse observate pentru suspensie orală, comprimate gastrorezistente, concentrat pentru soluție perfuzabilă și pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală.
§ Vezi pct. 4.4.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Tulburări hepatobiliare
În timpul supravegherii după punerea pe piaţă a posaconazolului suspensie orală au fost raportate leziuni hepatice severe cu evoluţie letală (vezi pct 4.4).
Alungirea intervalului QTc
Alungirea intervalului QTc a fost raportată în cazul utilizării posaconazolului (vezi pct 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.
În timpul studiilor clinice, pacienţii care au primit doze de posaconazol suspensie orală de până la
1 600 mg/zi au prezentat aceleaşi reacţii adverse ca cele raportate la pacienţii care au primit doze mai
mici. S-a raportat supradozajul accidental la un pacient care a luat posaconazol suspensie orală
1 200 mg de două ori pe zi timp de 3 zile. Investigatorul nu a înregistrat nicio reacţie adversă.
Posaconazolul nu este eliminat prin hemodializă. Nu există disponibil niciun tratament special în caz de supradozaj cu posaconazol. Se poate lua în considerare tratamentul de susţinere.
Proprietăți farmacologice - NOXAFIL 40mg/ml
Grupa farmacoterapeutică: Antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC04.
Mecanism de acţiune
Posaconazolul inhibă enzima lanosterol 14α-demetilază (CYP51), care catalizează o etapă esenţială în
biosinteza ergosterolului.
Microbiologie
S-a demonstrat in vitro faptul că posaconazolul este activ împotriva următoarelor microorganisme: specii de Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), specii de Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, şi specii de Fusarium, Rhizomucor, Mucor şi Rhizopus. Datele de microbiologie sugerează că posaconazolul este activ împotriva Rhizomucor, Mucor, şi Rhizopus; cu toate acestea, datele clinice sunt în prezent prea limitate pentru a evalua eficacitatea posaconazolului împotriva acestor agenţi cauzali.
Sunt disponibile următoarele date in vitro, dar semnificația clinică a acestora nu este cunoscută.
Într-un studiu de supraveghere a > 3 000 izolate clinice de mucegai, din perioada 2010-2018, 90% din fungii non-Aspergillus au prezentat in vitro următoarea concentrație minimă inhibitorie (CMI): specii de Mucorales (n=81) de 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) de 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) de 0,5 mg/l și Purpureocillium lilacinum (n=21) de 1 mg/l.
Rezistenţă
În clinică s-au identificat suşe cu susceptibilitate scăzută la posaconazol. Mecanismul principal de
rezistenţă este acela de achiziţie a unei substituţii la nivelul proteinei ţintă, CYP51.
Evaluarea electrocardiografică
Numeroase ECG-uri s-au efectuat la momente de timp stabilite, timp de 12 ore înainte şi în timpul administrării de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi, cu mese bogate în lipide) la 173 de voluntari sănătoşi, bărbaţi şi femei, cu vârsta cuprinsă între 18 şi 85 ani. Nu au fost înregistrate modificări semnificative clinic ale intervalului QTc (Fridericia) faţă de momentul iniţial.
Valori critice pentru testarea sensibilității
Criteriile de interpretare pentru testarea sensibilității CIM (concentrație inhibitorie minimă) au fost stabilite de European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pentru posaconazol și sunt enumerate aici: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Eficacitate și siguranță clinică
Aspergiloza invazivă
Într-un studiu non-comparativ al terapiei de salvare (Studiul 0041) a fost evaluată administrarea unei doze de posaconazol suspensie orală de 800 mg/zi divizată în mai multe prize pentru tratamentul aspergilozei invazive la pacienţi cu boală refractară la amfotericina B (incluzând formele farmaceutice liposomale) sau la itraconazol sau la pacienţi care nu au tolerat aceste medicamente. Rezultatele clinice au fost comparate cu cele de la un grup de control extern constituit în urma analizei retrospective a fişelor medicale. Grupul de control extern a inclus 86 pacienţi trataţi cu medicamente disponibile (cele menţionate mai sus) în majoritatea cazurilor în acelaşi timp şi în aceleaşi centre ca pacienţii trataţi cu posaconazol. Majoritatea cazurilor de aspergiloză au fost considerate refractare la tratamentul anterior în ambele grupuri, atât în cel cu posaconazol (88%) cât şi în grupul de control extern (79%).
După cum se prezintă în Tabelul 3, s-a observat un răspuns pozitiv (rezoluţie completă sau parţială) la sfârşitul tratamentului la 42% dintre pacienţii trataţi cu posaconazol comparativ cu 26% dintre pacienţii din lotul de control extern. Cu toate acestea, acesta nu a fost un studiu randomizat, controlat, prospectiv şi, prin urmare, toate comparaţiile cu grupul de control extern trebuie evaluate cu precauţie.
Tabel 3. Eficacitatea generală a posaconazolului suspensie orală la sfârşitul tratamentului pentru aspergiloză invazivă în comparaţie cu grupul de control extern
| Posaconazol suspensieorală | Grup de control extern | |||
| Răspuns global | 45/107 (42%) | 22/86 (26%) | ||
| Rata de succes pe speciiToate speciile de Aspergillusconfirmate micologic.1 | 34/76 | (45%) | 19/74 | (26%) |
| A. fumigatus | 12/29 | (41%) | 12/34 | (35%) |
| A. flavus | 10/19 | (53%) | 3/16 | (19%) |
| A. terreus | 4/14 | (29%) | 2/13 | (15%) |
| A. niger | 3/5 | (60%) | 2/7 | (29%) |
1 Inclusiv alte specii mai puţin frecvente sau specii necunoscute
Specii de Fusarium
Unsprezece din 24 pacienţi cu fusarioză diagnosticată sau probabilă au fost trataţi cu succes cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zi divizat în mai multe prize, pe o perioadă medie de 124 de zile până la 212 de zile. Din optsprezece pacienţi care nu au tolerat sau au avut infecţii refractare la amfotericina B sau itraconazol, şapte pacienţi au fost clasificaţi ca responsivi.
Cromoblastomicoză/Micetom
Nouă din 11 pacienţi au fost trataţi cu succes cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zi divizat în mai multe prize, pentru o perioadă medie de 268 de zile până la 377 de zile. Cinci dintre aceştia au avut cromoblastomicoză determinată de Fonsecaea pedrosoi, iar 4 au fost diagnosticaţi cu micetom, în majoritate determinat de specii de Madurella.
Coccidioidomicoză
Unsprezece din 16 pacienţi au fost trataţi cu succes (la sfârşitul tratamentului rezoluţie completă sau parţială a semnelor şi simptomelor prezentate la momentul iniţial) cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zi divizat în mai multe prize, pentru o perioadă medie de 296 de zile până la 460 de zile.
Tratamentul candidozelor orofaringiene (COF) sensibile la azoli
A fost efectuat un studiu controlat, randomizat, cu evaluator orb la pacienţii cu infecţie HIV cu candidoză orofaringiană sensibilă la azoli (de la majoritatea pacienţilor din studiu se izolase
C. albicans la momentul iniţial). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost reprezentat de rata de succes clinic (definit ca vindecare sau ameliorare) după 14 zile de tratament. Pacienţii au fost trataţi cu suspensie orală de posaconazol sau de fluconazol (atât posaconazolul cât şi fluconazolul au fost administrate după cum urmează: 100 mg de două ori pe zi timp de 1 zi, urmat de 100 mg o dată pe zi timp de 13 zile).
Ratele de răspuns clinic din acest studiu sunt prezentate mai jos, în Tabelul 4.
Posaconazolul nu s-a demonstrat a fi inferior fluconazolului în ceea ce priveşte rata de succes clinic în Ziua 14, precum şi la 4 săptămâni de la finalul tratamentului.
Tabel 4. Ratele de succes clinic în candidoza orofaringiană
| Criteriul de evaluare | Posaconazol | Fluconazol |
| Rata de succes clinic în Ziua 14 | 91,7% (155/169) | 92,5% (148/160) |
| Rata de succes clinic la 4 săptămâni după terminareatratamentului | 68,5% (98/143) | 61,8% (84/136) |
Rata de succes clinic a fost definită ca numărul de cazuri evaluate ca având un răspuns clinic (vindecare sau ameliorare) împărţit la numărul total de cazuri eligibile pentru analiză.
Profilaxia infecţiilor fungice sistemice (IFS) (Studiile 316 şi 1899)
Au fost efectuate două studii de profilaxie controlate, randomizate la pacienţi cu risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice.
Studiul 316 este un studiu randomizat, dublu orb cu suspensie orală de posaconazol (200 mg de trei ori pe zi) comparativ cu capsule de fluconazol (400 mg o dată pe zi) la primitorii unui transplant alogenic de celule stem hematopoietice cu boală grefă contra gazdă (BGcG). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost reprezentat de incidenţa IFS dovedite/probabile la 16 săptămâni după randomizare, stabilită de un grup orb independent de experţi externi. Un criteriu secundar cheie de evaluare a fost reprezentat de incidenţa IFS dovedite/probabile din timpul perioadei de tratament (de la prima la ultima doză de medicament + 7 zile). Majoritatea (377/600, [63%]) pacienţilor incluşi aveau BGcG acută de grad 2 sau 3, ori cronică extinsă (195/600, [32,5%]) la debutul studiului. Durata medie de tratament a fost de 80 de zile în cazul posaconazolului şi de 77 de zile în cazul fluconazolului.
Studiul 1899 este un studiu randomizat, cu evaluator orb, cu posaconazol suspensie orală (200 mg de trei ori pe zi) comparativ cu fluconazol suspensie (400 mg o dată pe zi) sau cu itraconazol soluţie orală (200 mg de două ori pe zi) la pacienţi cu neutropenie, care au primit chimioterapie citotoxică pentru leucemie mielocitară acută sau pentru sindroame mielodisplazice. Criteriul principal de evaluare a eficienţei a fost reprezentat de incidenţa IFS dovedite/probabile, determinată de un grup orb
independent de experţi externi, în timpul perioadei de tratament. Un criteriu secundar cheie de evaluare a fost incidenţa IFS dovedite/probabile la 100 zile după randomizare. Un diagnostic recent de leucemie mielocitară acută a fost cea mai frecventă afecţiune subiacentă (435/602, [72%]). Durata medie de tratament a fost de 29 de zile în cazul posaconazolului şi de 25 de zile în cazul fluconazolului/itraconazolului.
În ambele studii de profilaxie, aspergiloza a fost cea mai frecventă suprainfecţie. Vezi Tabelele 5 şi 6 pentru rezultate din ambele studii. Au existat mai puţine suprainfecţii cu Aspergillus la pacienţii care au primit profilaxie cu posaconazol comparativ cu pacienţii din lotul de control.
Tabel 5. Rezultate din studiile clinice de profilaxie a infecţiilor fungice sistemice.
| Studiu | Posaconazol suspensieorală | Controla | Valoarea-P |
| Procentul (%) de pacienţi cu IFS dovedite/probabile | |||
| Perioada de tratamentb | |||
| 1899d | 7/304 (2) | 25/298 (8) | 0,0009 |
| 316e | 7/291 (2) | 22/288 (8) | 0,0038 |
| Perioada de timp stabilităc | |||
| 1899d | 14/304 (5) | 33/298 (11) | 0,0031 |
| 316 d | 16/301 (5) | 27/299 (9) | 0,0740 |
FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol. a: FLU/ITZ (studiul 1899); FLU (studiul 316).
b: În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la ultima doză de medicament al studiului plus încă 7 zile; în studiul 316 aceasta a fost perioada de la prima doză până la ultima doză de medicament al studiului plus 7 zile.
c: În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la 100 zile după randomizare; în studiul 316 aceasta a fost
perioada de la momentul iniţial până la 111 zile de la momentul iniţial.
d: Toţi randomizaţi e: Toţi trataţi
Tabel 6. Rezultate din studiile clinice de profilaxie a infecţiilor fungice sistemice
| Studiu | Posaconazolsuspensie orală | Controla |
| Procentul (%) de pacienţi cu aspergiloză dovedită/probabilă | ||
| Perioada de tratamentb | ||
| 1899d | 2/304 (1) | 20/298 (7) |
| 316e | 3/291 (1) | 17/288 (6) |
| Perioada de timp stabilităc | ||
| 1899d | 4/304 (1) | 26/298 (9) |
| 316 d | 7/301 (2) | 21/299 (7) |
FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.
-
FLU/ITZ (studiul 1899); FLU (studiul 316).
-
În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la ultima doză de medicament al studiului plus încă 7 zile; în studiul 316 aceasta a fost perioada de la prima doză până la ultima doză de medicament al studiului plus 7 zile
-
În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la 100 zile după randomizare; în studiul 316 aceasta a fost
perioada de la momentul iniţial până la 111 zile de la momentul iniţial.
-
Toţi randomizaţi
-
Toţi trataţi
În Studiul 1899, s-a înregistrat o scădere semnificativă a mortalităţii de toate cauzele în favoarea posaconazolului [POS 49/304 (16%) faţă de FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, probabilitatea de supravieţuire până la 100 zile după randomizare a fost semnificativ mai mare în cazul celor cărora li s-a administrat posaconazol; acest beneficiu în ceea ce priveşte supravieţuirea a fost demonstrat şi când analiza a luat în considerare toate cauzele de deces (P=0,0354), precum şi decesele legate de IFS (P= 0,0209).
În Studiul 316, mortalitatea globală a fost similară (POS, 25%; FLU, 28%); cu toate acestea, procentul de decese legate de IFS a fost semnificativ mai scăzut în lotul cu POS (4/301) comparativ cu lotul cu FLU (12/299; P= 0,0413).
Copii şi adolescenţi
Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Noxafil 40 mg/ml suspensie orală la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul și prevenirea infecțiilor fungice sistemice. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.
Absorbţie
Posaconazolul se absoarbe într-un tmax mediu de 3 ore (la pacienţii care se alimentează). Farmacocinetica posaconazolului este liniară după administrarea unei doze unice sau a unor doze multiple de până la 800 mg, în timpul unei mese bogate în lipide. Nu s-a observat creşterea suplimentară a expunerii în cazul administrării de doze zilnice mai mari de 800 mg la pacienţi sau voluntari sănătoşi. În repaus alimentar, ASC creşte mai puţin în raport cu dozele peste 200 mg. La voluntari sănătoşi, aflaţi în repaus alimentar, divizarea dozei zilnice totale (800 mg) în patru prize zilnice a 200 mg comparativ cu două prize zilnice a 400 mg, s-a dovedit a creşte expunerea posaconazolului de 2,6 ori.
Efectul alimentelor asupra absorbţiei orale la voluntarii sănătoşi
Absorbţia posaconazolului a fost semnificativ crescută în cazul administrării posaconazol 400 mg (o dată pe zi) în timpul şi imediat după un prânz bogat în grăsimi (~ 50 grame grăsimi), comparativ cu administrarea înainte de masă, Cmax şi ASC având o creştere de aproximativ 330%, respectiv 360%. ASC pentru posaconazol este: de 4 ori mai mare în cazul administrării cu o masă bogată în grăsimi (~ 50 grame grăsimi) şi de aproximativ 2,6 ori mai mare în cazul administrării cu o masă fără grăsimi sau cu un supliment nutriţional (14 grame grăsimi) comparativ cu starea de repaus alimentar (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
Posaconazolul este absorbit lent şi eliminat lent, are un volum aparent de distribuţie mare (1 774 litri)
şi se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (> 98%), predominant de albumina serică.
Metabolizare
Posaconazolul nu are metaboliţi circulanţi importanţi şi este puţin probabil ca inhibitori ai enzimelor CYP450 să modifice concentraţiile acestuia. Dintre metaboliţii circulanţi ai posaconazolului, majoritatea sunt glucuronid conjugaţi şi doar o mică parte metaboliţi oxidaţi (prin intermediul CYP450). Metaboliţii eliminaţi în urină şi materii fecale reprezintă aproximativ 17% din doza radiomarcată administrată.
Eliminare
Posaconazolul se elimină lent, având o valoare medie a timpului de înjumătăţire plasmatică mediu (t½) de 35 ore (între 20 şi 66 ore). După administrarea de posaconazol marcat cu 14C, radioactivitatea s-a regăsit preponderent în scaun (77% din doza radiomarcată), iar componenta majoritară a fost compusul de bază (66% din doza radiomarcată). Clearance-ul renal reprezintă o cale minoră de eliminare, 14% din doza radiomarcată fiind excretată în urină (< 0,2% din doza radiomarcată este compusul de bază). Starea la echilibru este atinsă după administrarea timp de 7-10 zile de doze multiple.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Sex
Farmacocinetica posaconazolului este comparabilă la bărbaţi şi femei.
Pacienți vârstnici
La subiecţii vârstnici (24 pacienți cu vârsta ≥ 65 ani) a fost observată o creştere a Cmax (26%) şi a ASC (29%) faţă de pacienții mai tineri (24 pacienți cu vârste între 18 şi 45 ani). Cu toate acestea, în studiile de eficacitate clinică, profilul de siguranţă al posaconazolului a fost similar în cazul pacienţilor tineri şi al celor vârstnici.
Rasă
La subiecţii ce aparţin rasei negre s-a înregistrat o uşoară scădere (16%) a ASC şi Cmax a posaconazolului suspensie orală faţă de subiecţii ce aparţin rasei caucaziene. Cu toate acestea, profilul de siguranţă a posaconazolului a fost similar la subiecţii din rasa neagră şi caucaziană.
Greutate
Modelul farmacocinetic populațional al posaconazolului sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă și comprimate indică faptul că clearance-ul posaconazolului este legat de greutatea corporală. La pacienții > 120 kg, Cmed este scăzută cu 25%, iar la pacienții < 50 kg, Cmed este crescută cu 19%.
Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a suprainfecţiilor fungice la pacienţii care cântăresc peste 120 kg.
Insuficienţă renală
După administrarea unei doze unice de posaconazol suspensie orală, nu s-a înregistrat nicio modificare a farmacocineticii posaconazolului la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată (n=18, Cl cr
≥ 20 ml/min/1,73 m2); prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (n=6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2), ASC a posaconazolului a fost înalt variabilă [> 96% CV (coeficient de variabilitate)] comparativ cu alte grupuri de pacienţi cu insuficienţă renală [< 40% CV]. Cu toate acestea, deoarece posaconazolul nu se elimină în mod semnificativ pe cale renală, nu este de aşteptat o modificare a farmacocineticii posaconazolului în caz de insuficienţă renală severă şi nu se recomandă ajustarea dozei. Posaconazolul nu este eliminat prin hemodializă.
Insuficienţă hepatică
ASC medie a fost de 1,3 până la 1,6 ori mai mare comparativ cu valoarea obţinută la pacienţi martor potriviţi, cu funcţie hepatică normală, după administrarea pe cale orală a unei doze unice de 400 mg posaconazol suspensie orală la pacienţi cu insuficienţă hepatică (şase în fiecare grup) uşoară (Clasa A Child Pugh), moderată (Clasa B Child-Pugh) sau severă (Clasa C Child Pugh). Nu au fost măsurate concentraţiile libere şi nu poate fi exclusă existenţa unei creşteri mai mari a expunerii la posaconazolul liber decât creşterea observată de 60% a ASC total. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) a fost prelungit de la aproximativ 27 ore la aproximativ 43 ore în grupurile respective. Nu este recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la severă, dar se recomandă precauţie din cauza posibilităţii unei expuneri plasmatice mai mari.
Copii şi adolescenţi
După administrarea a 800 mg pe zi de posaconazol divizat în mai multe prize, pentru tratamentul infecţiilor fungice sistemice, concentraţiile plasmatice medii minime de la 12 pacienţi cu vârsta de 8 - 17 ani (776 ng/ml) au fost similare cu concentraţiile de la 194 pacienţi cu vârsta de 18 - 64 ani
(817 ng/ml). În mod similar, în studiile privind profilaxia, concentraţia medie de posaconazol (Cmed) la starea de echilibru de la zece adolescenţi (cu vârsta de 13 - 17 ani) a fost comparabilă cu Cmed de la adulţi (cu vârsta ≥ 18 ani). Într-un studiu care a inclus 136 pacienţi copii și adolescenți cu neutropenie, cu vârsta de 11 luni - 17 ani, tratați cu posaconazol suspensie orală în doze de până la 18 mg/kg și zi, divizate în trei prize zilnice, aproximativ 50% dintre aceștia au atins obiectivul prestabilit (Ziua 7, Cmed între 500 ng/ml - 2 500 ng/ml). Deoarece ținta de expunere FC nu a fost atinsă, studiul a fost încheiat.
Date preclinice de siguranţă
Similar altor medicamente antifungice din clasa azoli, în studii de toxicitate cu doze repetate de posaconazol s-au observat efecte legate de inhibarea sintezei de hormoni steroizi. În studii de toxicitate la şobolani şi câini s-au observat efecte de supresie a corticosuprarenalei la expuneri egale sau mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om.
Fosfolipidoza neuronală a apărut la câinii cărora li s-a administrat medicamentul timp de ≥ 3 luni, la expuneri sistemice mai mici decât cele obţinute la doze terapeutice la om. Aceste date nu au fost confirmate la maimuţele cărora li s-a administrat tratament timp de un an. În studii de neurotoxicitate de 12 luni la câini şi maimuţe, nu s-au fost observat efecte funcţionale asupra sistemului nervos central sau periferic la expuneri sistemice mai mari decât cele atinse la doze terapeutice.
În cadrul unui studiu cu durata de 2 ani la şobolani s-au observat dilatarea şi obstrucţia alveolelor ca urmare a fosfolipidozei pulmonare. Aceste date nu indică neapărat un potenţial de modificări funcţionale la om.
Într-un studiu farmacologic de siguranţă cu doze repetate, la maimuţe, la expuneri sistemice de 4,6 ori mai mari decât concentrațiile plasmatice obţinute la doze terapeutice la om nu s-au evidenţiat modificări electrocardiografice, inclusiv ale intervalelor QT şi QTc. Ecocardiografia nu a evidenţiat semne de decompensare cardiacă într-un studiu farmacologic de siguranţă cu doze repetate, la şobolani, la expuneri sistemice de 1,4 ori mai mari decât cele atinse la doze terapeutice. S-au observat valori crescute ale tensiunii arteriale sistolice (de până la 29 mmHg) la şobolani şi maimuţe la expuneri sistemice de 1,4 şi respectiv 4,6 ori mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om.
S-au efectuat studii de toxicitate reproductivă şi de dezvoltare peri- şi postnatală la şobolani. Pentru expuneri mai mici decât cele obţinute la om la doze terapeutice, posaconazolul a produs modificări şi malformaţii scheletale, distocie, creşterea duratei de gestaţie, reducerea mărimii medii a puilor şi a viabilităţii postnatale. La iepuri, posaconazolul a fost embriotoxic la expuneri mai mari decât cele atinse la doze terapeutice. Similar altor antifungice din clasa azoli, aceste efecte asupra funcţiei reproductive au fost considerate a fi în relaţie cu influenţa tratamentului asupra steroidogenezei.
Posaconazolul nu a prezentat genotoxicitate în studiile in vitro şi in vivo. Studiile de carcinogenicitate nu au evidenţiat riscuri speciale pentru om.
Proprietăți farmaceutice - NOXAFIL 40mg/ml
Polisorbat 80
Simeticonă
Benzoat de sodiu (E211) Citrat de sodiu dihidrat Acid citric monohidrat Glicerol
Gumă xantan Glucoză lichidă Dioxid de titan (E171)
Aromă artificială de cireşe conţinând alcool benzilic şi propilenglicol (E1520)
Apă purificată
Flacon (sticlă brună tip IV) care conţine 105 ml suspensie orală, închis cu capac din plastic prevăzut cu sistem de siguranţă pentru copii (polipropilenă) şi o linguriţă dozatoare (polistiren) cu 2 gradaţii: 2,5 ml şi 5 ml.