Adulţi

Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei.

La pacienţii care au răspuns iniţial la olanzapină, tratamentul de întreţinere cu olanzapină este eficace în menţinerea ameliorării clinice.

Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe.

Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburări bipolare, al căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).

Adulţi

Schizofrenie: Doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg pe zi.

Episoade maniacale: Doza iniţială este de 15 mg ca doză unică zilnică în monoterapie sau 10 mg pe zi în terapia asociată (vezi pct. 5.1).

Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: Doza iniţială recomandată este de 10 mg pe zi. Pentru pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de prevenire a recăderilor se continuă cu aceeaşi doză. Tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu ajustarea dozelor dacă este necesar) dacă apare un nou episod maniacal, depresiv sau mixt, cu medicaţie suplimentară, în funcţie de indicaţiile terapeutice, pentru tratamentul simptomelor modificărilor de dispoziţie.

În timpul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor tulburării bipolare, doza zilnică poate fi ulterior ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul

5-20 mg pe zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai după o reevaluare clinică şi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore.

Olanzapina se poate administra independent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este afectată de alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină, trebuie luată în considerare reducerea treptată a dozei.

Comprimatele orodispersabile de Olanzapină Terapia trebuie introduse în gură, unde se vor dizolva rapid în salivă, astfel încât comprimatele pot fi înghiţite cu uşurinţă. Este dificil ca un comprimat orodispersabil să fie îndepărtat din gură în stare intactă. Deoarece comprimatele orodispersabile sunt fragile, ele trebuie administrate imediat după deschiderea blisterului. Alternativ, comprimatele pot fi dizolvate într-un pahar plin cu apă sau alte băuturi potrivite (suc de portocale, suc de mere, lapte sau cafea), imediat înainte de administrare.

Comprimatele orodispersabile de olanzapină sunt bioechivalente cu comprimatele de olanzapină, cu viteză şi grad de absorbţie similare. Au aceeaşi frecvenţă de administrare a dozei similară comprimatelor de olanzapină. Comprimatele orodispersabile de olanzapină pot fi utilizate ca alternativă la comprimatele de olanzapină.

Grupe speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici

Nu este indicată administrarea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg pe zi), dar aceasta trebuie luată în considerare la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, când factorii clinici o justifică (vezi şi pct. 4.4).

Insuficienţă renală şi/sau hepatică

La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă hepatică moderată (ciroză clasa Child-Pugh A sau B), doză iniţială trebuie să fie de 5 mg pe zi şi poate fi crescută numai cu prudenţă.

Fumători

Nu este necesar ca doza iniţială şi dozele terapeutice să fie modificate de rutină la nefumători, comparativ cu fumătorii. Metabolismul olanzapinei poate fi indus prin fumat. Monitorizarea clinică este recomandată şi creşterea dozei de olanzapină poate fi luată în considerare dacă este necesar (vezi pct. 4.5).

În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lentă a medicamentului (sexul feminin, vârsta înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare posibilitatea scăderii dozei iniţiale. Când este indicată, creşterea dozelor trebuie făcută cu prudenţă la aceşti pacienţi.

(Vezi şi pct. 4.5 şi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Nu se recomandă utilizarea olanzapinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea. În studiile clinice de scurtă durată la pacienţii adolescenţi s-a raportat o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterărilor valorilor lipidelor şi prolactinei, comparativ cu studiile la pacienţii adulţi (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Pacienţi cu risc cunoscut de glaucom cu unghi îngust.

În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie atent monitorizaţi.

Psihoză asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament

Olanzapina nu este recomandată pentru a fi utilizată în tratamentul pacienţilor cu psihoze asociate demenţei şi/sau tulburări de comportament din cauza creşterii mortalităţii şi a riscului de accident cerebrovascular. În studiile clinice placebo controlate (cu durată de 6-12 săptămâni) la pacienţii vârstnici (cu vârsta medie de 78 ani) cu psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a observat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (3,5% faţă de 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc predispozanţi la creşterea mortalităţii pentru această grupă de pacienţi includ vârsta (peste 65 ani), disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu, pneumonia, cu sau fără aspiraţie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

În aceleaşi studii clinice, au fost raportate evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor), inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare, aveau factori de risc pre-existenţi. Vârsta peste 75 ani

şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu olanzapină pentru apariţia EACV. Eficacitatea olanzapinei nu a fost stabilită în cadrul acestor studii clinice.

Boală Parkinson

Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozelor asociate agoniştilor dopaminergici la pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice s-au observat foarte frecvent şi mai frecvent decât cu placebo, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi pct. 4.8), iar olanzapina nu a fost mai eficace comparativ placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicamente antiparkinsoniene (agonişti dopaminergici) şi să rămână cu aceleaşi doze pe întreaga durată a studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de 2,5 mg pe zi care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg pe zi, în funcţie de aprecierea investigatorului.

Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)

SNM este o afecţiune care pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare de SNM au fost raportate, de asemenea, la bolnavii trataţi cu olanzapină. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea stării mintale şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforeză şi aritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea valorilor creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă bolnavul prezintă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice trebuie întrerupte, inclusiv olanzapina.

Hiperglicemie şi diabet zaharat

Mai puţin frecvent s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, ocazional asociată cu cetoacidoză sau comă, inclusiv câteva cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a raportat o creştere anterioară a greutăţii corporale, care poate fi un factor predispozant. Se recomandă o monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu recomandările privind utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu măsurarea glucozei din sânge la momentul iniţial, la 12 săptămâni după începerea tratamentului cu olanzapină şi ulterior, anual. Pacienţii trataţi cu orice medicamente antipsihotice, inclusiv olanzapină, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi astenie), iar la pacienţii cu diabet zaharat şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat se recomandă monitorizare clinică adecvată pentru detectarea deteriorării controlului glicemic. Greutatea corporală trebuie monitorizată regulat, de exemplu la momentul iniţial, la 4, 8 şi 12 săptămâni după începerea tratamentului cu olanzapină şi, ulterior, trimestrial.

Modificări ale profilului lipidic

În studiile clinice placebo controlate au fost observate modificări nedorite ale valorilor lipidelor la pacienţii trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Modificările valorilor lipidelor trebuie să fie abordate terapeutic corespunzător, în special la pacienţii cu dislipidemii şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia dislipidemiilor. Pacienţii trataţi cu oricare medicamente antipsihotice, inclusiv olanzapină, trebuie monitorizaţi periodic pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor în concordanţă cu recomandările privind utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu la momentul iniţial, la 12 săptămâni după începerea tratamentului cu olanzapină şi, ulterior, la fiecare 5 ani.

Activitate anticolinergică

Deşi olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece experienţa clinică privind olanzapina la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hiperplazie benignă de prostată, ileus paralitic şi alte afecţiuni înrudite.

Funcţie hepatică

S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice, ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice, alaninaminotransaminaza (ALT), aspartataminotransaminaza (AST), în special la începutul tratamentului. Este necesară prudenţă și instituită monitorizarea la pacienţii cu ALT şi/sau AST

crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni preexistente asociate cu o rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând afectare hepatocelulară, colestatică sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt.

Neutropenie

Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la pacienţii cu antecedente de deprimare/toxicitate medulară indusă de medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară determinată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu afecţiuni hipereozinofilice sau cu boli mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat, neutropenia a fost raportată frecvent (vezi pct. 4.8).

Întreruperea tratamentului

În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat rar (≥ 0,01% şi < 0,1%) simptome acute, cum sunt transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături.

Interval QT

În studiile clinice, la pacienţii trataţi cu olanzapină, prelungirea clinic semnificativă a intervalului QTc (corecţia QT Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisecunde [msec] în orice moment post-evaluare iniţială la pacienţi cu valori iniţiale ale QTcF bazal <500 msec) a fost mai puţin frecventă (între 0,1% şi 1%), fără diferenţe semnificative în privinţa evenimentelor cardiace asociate comparativ cu placebo. Cu toate acestea, este necesară prudenţă când olanzapina se administrează în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie.

Tromboembolism venos (TEV)

Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapină şi tromboembolismul venos s-a raportat mai puţin frecvent (≥ 0,1% şi <1%). Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru TEV, toţi factorii de risc ai TEV, ca de exemplu imobilizarea pacienţilor, trebuie identificaţi înainte şi în timpul tratamentului cu olanzapină şi trebuie luate măsurile preventive necesare.

Activitatea generală a SNC

Datorită efectelor primare asupra SNC ale olanzapinei, este necesară prudenţă când medicamentul este administrat în asociere cu alte medicamente cu acţiune centrală sau cu alcool etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de efectele agoniştilor dopaminergici direcţi sau indirecţi.

Convulsii

Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat mai puţin frecvent apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii.

Diskinezie tardivă

În studiile comparative, cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă semnificativ statistic mai mică a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient aflat sub tratament cu olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. Aceste simptome se pot accentua în timp sau pot apărea după întreruperea tratamentului.

Hipotensiune arterială ortostatică

În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rar hipotensiunea arterială ortostatică. Se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani.

Moarte subită cardiacă

În rapoarte de după punerea pe piaţă a olanzapinei, evenimentul moarte subită cardiacă a fost raportat la pacienţii cu olanzapină. Într-un studiu retrospectiv observaţional de tip cohortă, riscul estimat de moarte subită cardiacă la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost aproximativ dublu faţă de cel al pacienţilor care nu utilizau antipsihotice. În acest studiu, riscul asociat olanzapinei a fost comparabil cu riscul asociat altor antipsihotice atipice care au fost incluse într-o analiză globală.

Copii şi adolescenţi

Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studiile la pacienţii cu vârsta între 13 şi 17 ani au evidenţiat diferite reacţii adverse, incluzând creştere ponderală, modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale valorilor prolactinei (vezi pct. 5.1).

Fenilalanină

Comprimatele orodispersabile de Olanzapină Terapia conţin aspartam, care este o sursă de fenilalanină. Poate fi dăunător pentru persoanele cu fenilcetonurie.

Studiile privind interacţiunile s-au efectuat numai la adulţi.

Interacţiuni potenţiale care afectează olanzapina: Deoarece olanzapina este metabolizată de către CYP1A2, medicamentele care pot induce sau inhiba specific această izoenzimă, pot afecta farmacocinetica olanzapinei.

Inducţia CYP1A2: Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate duce la scăderea concentraţiei olanzapinei. S-a observat doar creşterea uşoară până la moderată a clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt probabil limitate, dar se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, poate fi luată în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2).

Inhibarea CYP1A2: S-a demonstrat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după administrarea fluvoxaminei a fost de 54% la femei nefumătoare şi de 77% la bărbaţi fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei a fost de 52%, respectiv de 108%. Trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină la pacienţii care utilizează fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum este ciprofloxacina. Trebuie luată în considerare scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un tratament cu un inhibitor al CYP1A2.

Scăderea biodisponibilităţii: Cărbunele activat scade biodisponibilitatea olanzapinei după administrarea orală a acesteia cu 50 până la 60%, de aceea trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină.

Fluoxetina (inhibitor al CYP2D6), o singură doză de antiacid (cu aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu au afectat semnificativ farmacocinetica olanzapinei.

Potenţialul ca olanzapina să afecteze alte medicamente: Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei.

In vitro, olanzapina nu inhibă principalele izoenzime ale CYP450 (de exemplu 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Deci nu se aşteaptă o interacţiune specială, ceea ce s-a arătat şi în studiile in vivo, unde nu s-a observat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (reprezentând în special calea CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) sau diazepamul (CYP3A4 şi 2C19).

Olanzapina nu a prezentat interacţiuni când a fost asociată cu litiu sau biperiden.

Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustări a dozei de valproat după introducerea concomitentă a olanzapinei.

Activitatea generală a SNC

Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.

Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente antiparkinsoniene la pacienţii cu boală Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Intervalul QTc

Este necesară prudenţă dacă olanzapina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).

Sarcina

Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande să spună medicului dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână gravide în timpul tratamentului cu olanzapină. Oricum, deoarece experienţa acumulată la om este limitată, olanzapina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial pentru mamă justifică riscul potenţial pentru făt.

Nou-născuţii expuşi la antipsihotice (inclusiv olanzapina) în al treilea trimestru de sarcină sunt expuşi riscului de reacţii adverse, inclusiv simptome extrapiramidale şi/sau simptome de sevraj, cu severitate şi durată variabile după naştere. Au existat raportări cu privire la agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, tulburări respiratorii sau tulburări de hrănire. În consecinţă, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Alăptarea

Într-un studiu la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în laptele matern. La starea de echilibru, expunerea medie a sugarului a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină administrată mamei (mg/kg). Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.

Fertilitatea

Efectele asupra fertilității sunt necunoscute (vezi pct 5.3).

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeli, pacienţii trebuie avertizaţi în legătură cu folosirea utilajelor, inclusiv conducerea vehiculelor.

Rezumatul profilului de siguranță

Adulţi
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa, creştere ponderală, eozinofilie, creştere a valorilor prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), erupţie cutanată tranzitorie, astenie, fatigabilitate febră, artralgie, fosfataza alcalină crescută, gamma glutamil transferaza crescută, acid uric crescut, creatin fosfokinaza crescută şi edeme.

Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tabel
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în timpul studiilor clinice, precum şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor enumerate este definită după cum urmează: Foarte frecvente (≥1/10); Frecvente (≥1/100 pȃnă la <1/10); Mai puţin frecvente (≥1/1000 pȃnă la <1/100); Rare (≥1/10000 pȃnă la <1/1000); Foarte rare (<1/10000), Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

¹ Creşterea ponderală, semnificativă din punct de vedere clinic, a fost observată faţă de valorile iniţiale ale tuturor categoriilor de indici de masă corporală (IMC). După tratament de scurtă durată (durata mediană de 47 zile), creşterea ponderală ≥ 7% faţă de greutatea iniţială a fost foarte frecventă (22.2%), ≥ 15% a fost frecventă (4.2%) şi ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0.8%). O creştere ponderală cu ≥ 7%, ≥15% şi ≥ 25% faţă de greutatea iniţială a fost observată foarte frecvent (64.4%, 31.7% şi, respectiv, 12.3%) la pacienţii trataţi pe termen lung (cel puţin 48 săptămâni).
² Creşterile medii ale concentraţiilor plasmatice ale lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii care nu au prezentat modificări ale profilului lipidic la momentul iniţial.
³ Observate pentru concentraţii iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au ajuns la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările concentraţiilor iniţiale ale colesterolului total în condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost foarte frecvente.
⁴ Observate pentru concentraţii iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar (< 5,56 mmol/l) care au ajuns la concentraţii crescute (≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale în condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 5,56 - > 7 mmol/l) la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente.
⁵ Observate pentru concentraţii iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au ajuns la concentraţii crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările concentraţiilor iniţiale ale trigliceridelor în condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente.
⁶ În studiile clinice, incidenţa parkinsonismului şi a distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatiziei şi distoniei comparativ cu pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedente individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate concluziona că olanzapina produce mai rar diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive.
⁷ Simptome acute, cum sunt transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă şi vărsături au fost raportate atunci când tratamentul cu olanzapină a fost întrerupt brusc.
⁸ În studiile clinice cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au depăşit limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapină , cu valori normale ale prolactinei la momentul iniţial. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile au fost, în general, uşoare şi au rămas sub de două ori limita superioară a valorilor normale.
⁹ Eveniment advers identificat în studiile clinice în Baza de Date Integrată de Olanzapină.
¹⁰ Conform evaluării valorilor măsurate în studiile clinice din Baza de Date Integrată de Olanzapină.
¹¹ Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa determinată utilizând Baza de Date Integrată de Olanzapină.
¹² Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa estimată la limita superioară a intervalului de încredere de 95% utilizând Baza de Date Integrată de Olanzapină.

Expunerea pe termen lung (cel puţin 48 săptămâni)

Proporţia pacienţilor care au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii ponderale, glicemiei, colesterolului total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat o perioadă de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a concentraţiiilor medii ale glicemiei a încetinit după aproximativ 6 luni.

Informaţii suplimentare privind grupe speciale de pacienţi

În studiile clinice la pacienţii vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină a fost asociat cu o incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare comparativ cu placebo (vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi incontinenţă urinară.

În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu boala Parkinson, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo.

Într-un studiu clinic la pacienţii cu episod maniacal în cadrul tulburării bipolare, tratamentul asociat cu valproat şi olanzapină a determinat la o incidenţă a neutropeniei de 4,1%; un factor potenţial favorizant ar putea fi concentraţiile plasmatice crescute ale valproatului. Olanzapina administrată în asociere cu litiu sau valproat a determinat creşterea frecvenţei (≥10%) tremorului, xerostomiei, apetitului alimentar crescut şi creşterii ponderale. De asemenea, au fost raportate frecvent tulburări de vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni), la 17,4% dintre pacienţi s-a produs o creştere a greutăţii corporale cu ≥7% faţă de valoarea iniţială. Tratamentul pe termen lung cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară a fost asociat, la 39,9% dintre pacienţi, cu o creştere ponderală ≥7% faţă de momentul iniţierii tratamentului.

Copii şi adolescenţi

Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Cu toate că nu au fost efectuate studii concepute să compare adolescenţii cu adulţii, datele din studiile clinice la adolescenţi au fost comparate cu cele ale adulţilor.

Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse raportate cu frecvenţă mai mare la pacienţii adolescenţi (cu vârsta între 13-17 ani) decât la pacienţii adulţi sau reacţii adverse observate numai în cadrul studiilor clinice de scurtă durată la adolescenţi. Creşterea ponderală semnificativă clinic (≥ 7%) pare să apară mai frecvent în rândul adolescenţilor faţă de adulţii care au avut expuneri comparabile. Amploarea creşterii ponderale şi proporţia pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri ponderale semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii de lungă durată (cel puţin 24 săptămâni) decât în cazul expunerilor de scurtă durată. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1 /100 până la < 1/10)

¹³ După tratamentul pe termen scurt (durată mediană de 22 zile), creşterea ponderală ≥ 7% faţă de greutatea iniţială (kg) a fost foarte frecventă (40,6%), cu ≥ 15% faţă de greutatea iniţială a fost frecventă (7,1%) şi cu ≥ 25% faţă de greutatea iniţială a fost frecventă (2,5%). În cazul expunerii pe 13 termen lung (cel puţin 24 săptămâni), 89,4% dintre pacienţi au prezentat creștere ponderală ≥ 7%, 55,3% au prezentat creștere ponderală ≥15% şi 29,1% au prezentat creștere ponderală ≥ 25% faţă de greutatea iniţială. 
¹⁴ Observată pentru concentraţii iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care au ajuns la concentraţii crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor în condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) la valori crescute (≥ 1,467 mmol/l).
¹⁵ S-au observat frecvent modificări ale concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total în condiţii de repaus alimentar de la valori normale iniţial (<4,39 mmol/l) la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l). Modificările concentraţiilor plasmatice iniţiale ale colesterolului total în condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente.
¹⁶ Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare al Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

Semne şi simptome

Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţa >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi reducerea nivelului de conştienţă, de la sedare până la comă.

Alte manifestări semnificative de supradozaj includ delir, convulsii, comă, posibil sindrom neuroleptic malign, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială, aritmie cardiacă (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardio-pulmonar. S-au raportat cazuri letale în urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj acut de aproximativ 2 g de olanzapină administrată oral.

Tratamentul supradozajului

Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi indicate măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (de exemplu spălături gastrice, administrarea de cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat scade biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50 - 60%.

Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică, incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii. Nu se vor utiliza adrenalină, dopamină sau alte medicamente simpatomimetice cu activitate beta- agonistă pentru că beta-stimularea poate agrava hipotensiunea arterială. Pentru depistarea posibilelor aritmii, trebuie luată în considerare monitorizarea cardiovasculară. Supravegherea şi monitorizarea medicală strictă trebuie să continue până când pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.