DARUNAVIR KRKA 800 mg COMPR. FILM.

Darunavir Krka, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1).

Darunavir Krka 400 mg şi 800 mg comprimate poate fi utilizat pentru a oferi regimuri de doză adecvate pentru tratamentul infecţiei cu virusul HIV-1 la pacienţi adulţi şi la copii şi adolescenţi cu vârsta peste 3 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg:

• netrataţi anterior cu tratament antiretroviral (TAR) (vezi pct. 4.2).

• trataţi anterior cu TAR, fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV) şi care au ARN HIV-1 < 100 000 copii/ml şi numărul celulelor CD4+ ≥ 100 celule x 10⁶/l. În decizia de iniţiere a tratamentului cu darunavir la pacienţi trataţi anterior cu TAR, testarea genotipului ar trebui să ghideze în utilizarea darunavirului (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.4 şi 5.1).

Terapia trebuie iniţiată de un specialist din domeniul sănătăţii cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV. După iniţierea terapiei cu darunavir, pacienţii trebuie informaţi să nu modifice doza, forma de dozare sau să întrerupă tratamentul fără a discuta cu specialiştii lor din domeniul sănătăţii.

Profilul de interacţiuni medicamentoase al darunavir depinde de utilizarea ritonavir ca potenţator farmacocinetic. Prin urmare, darunavir poate avea contraindicaţii şi recomandări diferite în ceea ce priveşte produsele medicamentoase administrate concomitent în funcţie de utilizarea ritonavir în scopul potenţării (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5).

Doze

Darunavirul trebuie administrat întotdeauna pe cale orală cu o doză mică de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic, şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu darunavir, trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru ritonavir, după caz.

Acest produs medicamentos este disponibil numai sub formă de comprimate filmate și nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele întregi, de exemplu, copii mici. Pentru acești pacienți trebuie verificată disponibilitatea unor forme farmaceutice adecvate de darunavir.

Pacienţi adulţi netrataţi anterior cu TAR

Doza recomandată este de 800 mg o dată pe zi administrată în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi, administrată cu alimente. Comprimatele filmate de Darunavir Krka 400 mg și 800 mg pot fi destinate asigurării dozei de 800 mg o dată pe zi.

Pacienţi adulţi trataţi anterior cu TAR

Dozele recomandate sunt următoarele:

• Pentru pacienţii adulţi multiexperimentaţi trataţi anterior cu TAR fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV)* şi care prezintă în plasmă ARN HIV-1 < 100 000 copii/ml şi numărul de celule CD4+ ≥ 100 celule x 10⁶/l (vezi pct. 4.1) poate fi utilizată o doză de

  800 mg o dată pe zi asociată cu ritonavir 100 mg o dată pe zi administrate împreună cu alimente. Comprimatele filmate de Darunavir Krka 400 mg și 800 mg pot fi destinate asigurării dozei de 800 mg o dată pe zi.

• La toţi ceilalţi pacienţi trataţi anterior cu TAR, multiexperimentaţi sau dacă nu este disponibilă testarea genotipului HIV-1, doza recomandată este de 600 mg de două ori pe zi administrată împreună cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi şi cu alimente. Vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Darunavir Krka comprimate filmate de 600 mg.

  *MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

  Pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 de kg) netrataţi anterior cu TAR

  Doza recomandată este de 800 mg, o dată pe zi, în asociere cu ritonavir 100 mg administrat o dată pe zi şi cu alimente.

  Pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 de kg) trataţi anterior cu TAR

  Dozele recomandate sunt următoarele:

• La pacienţi trataţi anterior cu TAR fără MAR-DRV* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100 000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 10⁶/l (vezi pct. 4.1) se poate utiliza doza de 800 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg administrat o dată pe zi şi cu alimente. Comprimatele de Darunavir Krka 400 mg și 800 mg pot fi utilizate pentru a se obţine doza de 800 mg administrată o dată pe zi.

  Doza de alt potenţator farmacocinetic care trebuie utilizat în asociere cu Darunavir Krka la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 12 ani nu a fost stabilită.

• Pentru restul pacienţilor trataţi anterior cu TAR sau dacă nu este disponibilă genotiparea HIV-1, doza recomandată este descrisă în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Darunavir Krka comprimate de 600 mg.

  * MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

  Recomandare cu privire la dozele omise

  Dacă a fost omisă o doză de darunavir şi/sau ritonavir în decurs de 12 ore faţă de momentul când este administrată, de obicei, pacienţii trebuie instruiţi să ia doza prescrisă de darunavir şi de ritonavir imediat ce este posibil, cu alimente,. Dacă omisiunea a fost remarcată mai târziu de 12 ore faţă de momentul administrării obişnuite, doza omisă nu trebuie luată şi pacientul trebuie să se rezume la schema de tratament obişnuită.

  Această recomandare are la bază timpul de înjumătăţire al darunavirului în prezenţa ritonavirului şi intervalul recomandat între doze, de aproximativ 24 ore.

  În cazul în care pacientul vomită în interval de 4 ore de la administrarea produsului medicamentos, trebuie administrată în cel mai scurt timp o altă doză de darunavir concomitent cu ritonavir și împreună cu alimente. În cazul în care pacientul vomită la mai mult de 4 ore după administrarea produsului medicamentos, pacientul nu trebuie să ia o altă doză de darunavir concomitent cu ritonavir până la momentul utilizării dozei următoare, conform planificării.

  Grupe speciale de pacienţi

  Vârstnici

  La acest grup de pacienţi sunt disponibile informaţii limitate şi, de aceea, darunavirul trebuie utilizat cu precauţie la acest grup de vârstă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

  Insuficienţă hepatică

  Darunavirul este metabolizat de sistemul hepatic. Nu este necesară nici o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) sau moderată (Clasa B în clasificarea Child-Pugh); totuşi, darunavirul trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Insuficienţa hepatică severă ar putea determina creşterea expunerii la darunavir şi o alterare a profilului de siguranţă al acestuia. Din această cauză, darunavirul nu trebuie utilizat la bolnavii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

  Insuficienţă renală

  Nu este necesară nicio ajustare a dozei de darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

  Copii şi adolescenţi

  Darunavir Krka nu trebuie utilizat la copii

• cu vârsta sub 3 ani din motive de siguranţă (vezi pct. 4.4 şi 5.3), sau

• cu greutatea corporală sub 15 kg, deoarece doza pentru această categorie nu a fost stabilită la un număr suficient de pacienţi (vezi pct. 5.1).

Pentru recomandări privind dozele la copii, consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Darunavir Krka 600 mg comprimate.

Sarcină şi postpartum

Nu este necesară ajustarea dozei pentru darunavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum. Darunavir/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial (vezi pct. 4.4, 4.6 și 5.2).

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Prin urmare, tratamentul cu darunavir/cobicistat nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu darunavir/cobicistat, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Darunavir/ritonavir poate fi luat în considerare ca o alternativă. Mod de administrare

Pacienţii trebuie instruiţi să ia darunavirul cu ritonavir în doză mică în decurs de 30 minute după masă. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh).

Tratamentul concomitent cu oricare dintre următoarele medicamente, datorită scăderii anticipate a concentraţiilor plasmatice de darunavir, ritonavir şi cobicistat şi potenţialului de pierdere a efectului terapeutic (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Se aplică pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau cobicistat:

• Asocierea medicamentoasă lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.5).

• Inductorii puternici ai CYP3A rifampicină şi preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Este de aşteptat ca administrarea concomitentă să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavir, ritonavir şi cobicistat, care poate duce la pierderea efectului terapeutic şi la potenţialul de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

  Se aplică pentru darunavir potenţat cu cobicistat, nu când ritonavir este utilizat pentru potenţare:

• Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa efectului inductor asupra CYP3A decât darunavir potenţat cu ritonavir. Este contraindicată utilizarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A, deoarece aceştia pot reduce expunerea la cobicistat şi darunavir, ducând la pierderea efectului terapeutic. Inductorii puternici ai CYP3A includ, de exemplu, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

  Darunavir potenţat cu ritonavir sau cu cobicistat inhibă eliminarea substanţelor active al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A, ceea ce are ca rezultat creşterea expunerii medicamentului administrat concomitent. Prin urmare, tratamentul concomitent cu astfel de medicamente la care concentraţiile plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave şi/sau care pot pune viaţa în pericol este contraindicat (se aplică pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau cobicistat). Aceste substanţe active includ, de exemplu:

• alfuzosin

• amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, chinidină, ranolazină

• astemizol, terfenadină

• colchicina când este utilizată la pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică (vezi pct.

  4.5)

• derivaţi de ergot (de exemplu: dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină şi metilergonovină)

• elbasvir/grazoprevir

  • cisapridă

  • dapoxetină

  • domperidonă

• naloxegol

• lurasidonă, pimozidă, quetiapină, sertindol (vezi pct. 4.5)

• triazolam, midazolam administrat oral (pentru precauţii referitoare la midazolamul administrat parenteral, vezi pct. 4.5)

• sildenafil - când este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, avanafil

• simvastatină, lovastatină şi lomitapidă (vezi pct. 4.5)

• ticagrelor (vezi pct. 4.5).

Se recomandă evaluarea periodică a răspunsului virologic. Trebuie efectuate teste de rezistenţă pentru stabilirea absenţei sau a dispariţiei răspunsului virologic.

Darunavirul trebuie întotdeauna să fie administrat oral cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică drept

potenţator farmacocinetic şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.2). De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu darunavir, trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru ritonavir sau pentru cobicistat, după caz.

Creşterea dozei de ritonavir faţă de cea recomandată la pct. 4.2 nu a influenţat semnificativ concentraţiile de darunavir. Nu este recomandată modificarea dozei de cobicistat sau ritonavir.

Darunavirul se leagă predominant de α1-acid glicoproteină. Această legare de proteine este dependentă de concentraţie şi este indicator pentru saturarea legăturii. Prin urmare, nu poate fi exclusă dislocarea proteinelor de către medicamentele care sunt legate în proporţie mare de α1-acid glicoproteină (vezi pct. 4.5).

Pacienţi trataţi anterior cu TAR – administrare o dată pe zi

Darunavir Krka utilizat în combinaţie cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică o dată pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR nu trebuie utilizată la pacienţii cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV) sau ARN HIV-1 ≥ 100 000 copii/ml sau numărul de celule CD4+ < 100 celule x 10⁶/l (vezi pct. 4.2). Nu a fost studiată asocierea cu Regimul Optimizat de Bază (ROB) alta decât ≥ 2 INRTs la acest grup de pacienţi. Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipuri HIV-1 altele decât B (vezi pct. 5.1).

Copii şi adolescenţi

Darunavirul nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 15 kg (vezi pct. 4.2 şi 5.3).

Sarcină

Darunavir/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial.

Este necesară prudență la femeile gravide cu tratamente concomitente cu produse medicamentoase care pot reduce și mai mult expunerea la darunavir (vezi pct 4.5 și 5.2).

S-a demonstrat că tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg, administrat o dată pe zi în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină, duce la expunere redusă la darunavir, cu o scădere de aproximativ 90% a valorilor Cmin (vezi pct. 5.2). Valorile de cobicistat scad şi este posibil să nu ofere o potenţare suficientă. Reducerea substanţială a expunerii la darunavir poate duce la eşec virusologic şi la un risc crescut de transmitere a infecţiei cu HIV de la mamă la copil. Prin urmare, tratamentul cu darunavir/cobicistat nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu darunavir/cobicistat, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.2 şi 4.6). Ca alternativă, se poate lua în considerare darunavir administrat împreună cu ritonavir în doză mică.

Vârstnici

Deoarece la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste sunt disponibile informaţii limitate privind utilizarea darunavirului, administrarea darunavirului la pacienţii vârstnici trebuie efectuată cu precauţie, reflectând frecvenţa mai mare a funcţiilor hepatice reduse, precum şi a bolilor asociate ori a unei terapii concomitente (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Reacţii cutanate severe

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3 063) cu darunavir/ritonavir s-au raportat reacţii cutanate severe, care pot fi însoţite de febră şi/sau creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor la 0,4% dintre pacienţi. DRESS (erupţie cutanată medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice) şi sindromul Stevens-Johnson a fost raportat rar (< 0,1%) şi pe

parcursul experienţei de după punerea pe piaţă s-au raportat necroliza epidermică toxică şi pustuloza exentematică generalizată acută. Dacă apar simptome sau semne de reacţii cutanate severe, trebuie întrerupt imediat tratamentul cu darunavir. Acestea pot include, dar nu se limitează la, erupţie cutanată tranzitorie severă sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, hepatită şi/sau eozinofilie.

Erupţia cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent în cazul pacienţilor trataţi anterior cărora li s-a administrat darunavir /ritonavir + raltegravir, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir (vezi pct. 4.8).

Darunavirul conţine o grupare sulfonamidică. Darunavirul trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu alergie cunoscută la sulfonamidă.

Hepatotoxicitate

În cazul tratamentului cu darunavir s-a raportat hepatită medicamentoasă (de exemplu hepatită acută, hepatită citolitică). Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3 063) cu darunavir/ritonavir la 0,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat terapia antiretrovirală combinată cu darunavir/ritonavir a fost raportată hepatită. Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv cei cu hepatită cronică activă B sau C, prezintă un risc crescut pentru anomalii ale funcţiei hepatice, inclusiv evenimente adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul terapiei antivirale administrată concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultaţi prospectul corespunzător acestor medicamente.

Înaintea iniţierii terapiei cu darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului. Trebuie luată în considerare monitorizarea creşterii valorilor aspartat aminotransferază/ alanin aminotransferază (AST/ALT), în special în timpul primelor luni de tratament cu darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică, la pacienţii cu afecţiuni subiacente cum sunt hepatita cronică, ciroza, sau la pacienţii care prezintă valori crescute ale transminazelor înainte de iniţierea tratamentului.

Dacă la pacienţii care utilizează darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică se dovedeşte apariţia unei disfuncţii hepatice noi sau agravarea celei existente (inclusiv o creştere semnificativă clinic a valorii serice a enzimelor hepatice şi/sau simptome cum sunt fatigabilitate, anorexie, greaţă, icter, urină închisă la culoare, sensibilitate hepatică, hepatomegalie) trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea imediată a tratamentului.

Pacienţi cu afecţiuni coexistente

Insuficienţă hepatică

Deoarece siguranţa şi eficacitatea darunavir nu au fost stabilite la pacienţii cu tulburări hepatice severe subiacente, administrarea darunavir este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Darunavirul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie, din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice de darunavir liber (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).

Insuficienţă renală

Nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozelor pentru darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru că darunavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil că aceştia vor fi îndepărtaţi în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală. De aceea, nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Cobicistat nu a fost studiat la pacienţi dializaţi, prin urmare nu se poate formula nicio recomandare privind utilizarea darunavir/cobicistat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).

Cobicistat reduce clearance-ul estimat al creatininei din cauza inhibării secreţiei tubulare a creatininei. Acest aspect trebuie avut în vedere în cazul administrării darunavir în asociere cu cobicistat la pacienţii la care clearance-ul estimat al creatininei este utilizat în vederea ajustării dozelor

medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 4.2 şi RCP pentru cobicistat).

În prezent, nu sunt disponibile date adecvate pentru a determina dacă administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi cobicistat este asociată cu un risc crescut de reacţii adverse la nivel renal comparativ cu regimurile de tratament care includ tenofovir disoproxil fără cobicistat.

Pacienţi cu hemofilie

S-au înregistrat raportări despre sângerări cu frecvenţă crescută, inclusiv despre hematoame cutanate spontane şi hemartroze la pacienţii cu hemofilie de tip A şi B trataţi cu IP. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor VIII. În mai mult de jumătate din numărul cazurilor raportate, tratamentul cu IP a fost continuat sau reintrodus, dacă terapia a fost întreruptă. S-a sugerat existenţa unei relaţii de tip cauză-efect, cu toate că mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie atenţionaţi despre posibilitatea apariţiei sângerărilor frecvente.

Greutate corporală şi parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, rigiditate articulară sau dificultate la mişcare.

Sindromul inflamator de reconstrucţie imună

La pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficit imun sever la iniţierea terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la germeni asimptomatici sau oportunişti reziduali şi poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii au fost observate în cursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cauzată de Pneumocystis jirovecii (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi tratamentul instituit, când este necesar. În plus, în studiile clinice cu darunavir administrat concomitent cu doză mică de ritonavir a fost observată reactivarea herpes simplex şi herpes zoster.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Interacţiuni cu alte medicamente

Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune cu privire la darunavir la doze mai mici decât cele recomandate. Astfel, efectele medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate şi poate fi indicată monitorizarea clinică a siguranţei. Pentru informaţii complete privind interacţiunile cu alte medicamente vezi pct. 4.5.

Potenţator farmacocinetic şi produse medicamentoase administrate concomitent

Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau

cobicistat ca potenţator farmacocinetic:

• Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa unui efect inductor asupra CYP3A: prin urmare, este contraindicată utilizarea concomitentă a darunavir/cobicistat şi a inductorilor puternici ai CYP3A (vezi pct. 4.3), iar utilizarea concomitentă cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Este contraindicată utilizarea de darunavir/ritonavir şi darunavir/cobicistat concomitent cu lopinavir/ritonavir, rifampicină şi medicamente pe bază de sunătoare, Hypericum perforatum (vezi pct.4.5).

• Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor la nivel enzimatic sau al proteinelor de transport (vezi pct. 4.5). Dacă se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic, este necesară precauţie pe durata primelor două săptămâni de tratament cu darunavir/cobicistat, mai ales dacă dozele oricăruia dintre medicamentele administrate concomitent au fost titrate sau ajustate pe durata utilizării ritonavir ca potenţator farmacocinetic. În aceste cazuri poate fi necesară reducerea dozei produsului medicamentos administrat concomitent.

Efavirenz în asociere cu darunavir potențat poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir, trebuie utilizat darunavir/ritonavir 600/100 mg. Vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Darunavir Krka 600 mg comprimate (vezi pct. 4.5).

La pacienţii aflaţi în tratament cu colchicină şi inhibitori puternici ai CYP3A şi glicoproteinei P (P-gp) au fost raportate interacţiuni medicamentoase care pot pune viaţa în pericol şi potenţial letale (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. De aceea, recomandările privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente pot varia în funcţie de utilizarea ca potenţator farmacocinetic pentru darunavir a ritonavir sau cobicistat (vezi pct. 4.3 şi 4.4); de asemenea, este necesară prudenţă pe durata primei perioade a tratamentului în cazul în care se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4).

Medicamente care influenţează expunerea la darunavir (ritonavir ca potenţator farmacocinetic)

Darunavir şi ritonavir sunt metabolizate de către CYP3A. Este de aşteptat ca medicamentele cu efect inductor asupra activităţii CYP3A să crească clearance-ul darunavir şi ritonavir, care determină scăderea concentraţiilor plasmatice ale acestora şi, prin urmare, a darunavir, ducând la pierderea efectului terapeutic şi la posibilitatea de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Inductorii CYP3A contraindicaţi includ de exemplu rifampicină, sunătoare şi lopinavir.

Administrarea concomitentă a darunavir şi ritonavir cu alte medicamente care inhibă CYP3A ar putea scădea clearance-ul darunavir şi ritonavir, care ar putea duce la concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir. Nu este recomandată administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi este necesară prudenţă; aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacţiuni care urmează (de exemplu indinavir, antifungice din clasa azolilor, cum este clotrimazolul).

Medicamente care influenţează expunerea la darunavir (cobicistat ca potenţator farmacocinetic)

Darunavir şi cobicistat sunt metabolizate de către CYP3A, iar administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A poate duce la expunere plasmatică subterapeutică la darunavir. Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa efectului de inducţie la nivelul CYP3A decât darunavir potenţat cu ritonavir: administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A (de exemplu sunătoare, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A (de exemplu efavirenz, etravirină, nevirapină, fluticazonă şi bosentan) (vezi tabelul de interacţiuni care urmează).

În ceea ce priveşte administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4, se aplică aceleaşi recomandări indiferent dacă se utilizează ritonavir sau cobicistat pentru potenţarea darunavir (vezi pct. de mai sus).

Medicamente care ar putea fi influenţate de administrarea darunavir potenţat cu ritonavir

Darunavir şi ritonavir sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 şi P-gp. Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6 sau transportate de P-gp poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, care pot mări sau prelungi efectul lor terapeutic şi reacţiile adverse.

Darunavir administrat concomitent cu doză mică de ritonavir nu trebuie să fie asociat cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust) (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă a darunavir potenţat cu medicamente care au metaboliţi activi formaţi de CYP3A poate determina reducerea concentrațiilor plasmatice ale acestor metaboliţi activi, ceea ce poate duce la pierderea efectului lor terapeutic (vezi tabelul de interacțiuni de mai jos).

Efectul de potenţare farmacocinetică globală al ritonavirului a fost o creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată oral în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. De aceea, darunavir trebuie utilizat numai în asociere cu un potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Un studiu clinic efectuat cu o combinaţie de medicamente care sunt metabolizate de citocromii CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6 a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce pot fi atribuite prezenţei unei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, ce le pot creşte sau prelungi efectul terapeutic şi reacţiile adverse. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir în asociere cu medicamente metabolizate în principal de CYP2C9 (de exemplu warfarină) şi de CYP2C19 (de exemplu metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Deşi efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă, rapaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Ritonavir inhibă glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3, care au rol de transportor, şi administrarea concomitentă cu substraturi ale acestora poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor substanţe (de exemplu dabigatran etexilat, digoxină, statine şi bosentan; vezi tabelul de interacţiuni medicamentoase de mai jos).

Medicamente care ar putea fi influenţate de darunavir potenţat cu cobicistat

Recomandările privind administrarea darunavir potenţat cu ritonavir sunt similare cu cele privind administrarea darunavir potenţat cu cobicistat în ceea ce priveşte substraturile CYP3A4, CYP2D6, glicoproteinei-P, OATP1B1şi OATP1B3 (vezi contraindicaţiile şi recomandările prezentate la pct. anterior). Cobicistat 150 mg administrat cu darunavir 800 mg o dată pe zi potenţează parametri farmacocinetici ai darunavirului în manieră comparabilă ritonavirului (vezi pct. 5.2).

Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau UGT1A1. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Tabel de interacţiuni

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Câteva studii de interacţiune (indicate prin ^# în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu un regim de dozaj diferit (vezi pct. 4.2. Doze şi mod de administrare). Prin aceasta, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate şi se poate indica monitorizarea clinică a siguranţei în administrare.

Darunavirul are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. Astfel, pot exista recomandări diferite privind utilizarea concomitentă a darunavirului şi a altor produse medicamentoase în funcţie de potenţarea cu ritonavir sau cobicistat. Nici unul dintre studiile privind interacţiunile prezentate în tabel nu au fost efectuate cu darunavir potenţat cu cobicistat. Sunt valabile aceleaşi recomandări, dacă nu se indică în mod specific. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru cobicistat.

În tabelul de mai jos sunt enumerate interacţiuni între darunavir/ritonavir şi alte medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale. Sensul săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125% (nedeterminate prin „ND”).

În tabelul de mai jos, când recomandările diferă, se specifică potenţatorul farmacocinetic. Când recomandarea este identică pentru darunavir administrat concomitent cu ritonavir în doză mică sau cu cobicistat, se utilizează termenul “darunavir potenţat”.

Lista de mai jos a exemplelor de interacțiuni medicamentoase nu este exhaustivă și, prin urmare, trebuie citite informațiile fiecărui medicament administrat concomitent cu darunavir, pentru detalii legate de calea de metabolizare, căile de interacțiune medicamentoasă, riscurile potențiale și acțiunile specifice care trebuie întreprinse din perspectiva administrării concomitente.

†Eficacitatea şi siguranţa administrării darunavir în asociere cu 100 mg ritonavir şi oricare alţi IP HIV (de exemplu (fos)amprenavir şi tipranavir) nu a fost stabilită la pacienţii diagnosticaţi cu HIV. Conform ghidurilor actuale, în general, nu este recomandată terapia dublă cu inhibitori de protează.

‡Studiul a fost efectuat cu tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 300 mg o dată pe zi.

Sarcina

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea agenţilor antiretrovirali în tratamentul infecţiei HIV la femei gravide şi, prin urmare, pentru reducerea riscului de transmisie verticală a infecţiei HIV la nou-născut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute la animale, cât şi experienţa clinică la femeile gravide.

La gravide nu s-au efectuat studii adecvate, controlate, asupra evoluţiei sarcinii cu darunavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie folosit în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial.

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg administrat în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir (vezi pct. 5.2), care poate fi asociată cu un risc crescut de eşec al tratamentului şi un risc crescut de transmitere a infecţiei cu HIV la copil. Tratamentul cu darunavir/cobicistat nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu darunavir/cobicistat, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte şi că la concentraţii mari (1 000 mg/kg/zi) a rezultat o acţiune toxică asupra puilor.

Din cauza potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi, femeile trebuie instruite să nu alăpteze, dacă li se administrează tratament cu Darunavir Krka.

Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii.

Fertilitatea

La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat niciun efect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezi pct. 5.3).

Darunavir în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, la unii pacienţi s-au raportat ameţeli în cursul tratamentului cu regimuri care conţin darunavir, administrată concomitent cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir, şi acest lucru trebuie avut în vedere când luăm în considerare capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

Rezumatul profilului de siguranţă

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=2 613 subiecţi trataţi anterior care au început terapia cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi), 51,3% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie totală a tratamentului a fost de 95,3 săptămâni. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice şi ca rapoarte spontane, sunt diareea, greaţa, erupţia cutanată tranzitorie, cefaleea şi vărsăturile. Cele mai frecvente reacţii adverse grave sunt insuficienţa renală acută, infarctul miocardic, sindromul inflamator de reconstrucţie imună, trombocitopenia, osteonecroza, diareea, hepatita şi febra.

Analiza la 96 de săptămâni a profilul de siguranţă al darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în tratamentul subiecţilor netrataţi anterior a fost similar celui observat cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi la subiecţii trataţi anterior, cu excepţia stării de greaţă, care a fost observată mai frecvent la subiecţii netrataţi anterior. Aceasta a fost indusă de o stare de greaţă de intensitate uşoară. Analiza la 192 de săptămâni la subiecţii netrataţi anterior, în care durata medie a

tratamentului darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi a fost, în medie, de 162,5 săptămâni, nu a identificat date noi privind siguranţa.

În timpul studiului clinic de fază III GS-US-216-130 cu darunavir/cobicistat (N=313 pacienţi atât netrataţi cât şi trataţi anterior), 66,5% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie a tratamentului a fost de 58,4 săptămâni. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost diareea (28%), greaţa (23%) şi erupţiile cutanate tranzitorii (16%). Reacţiile adverse grave sunt diabetul zaharat, hipersensibilitatea (la medicament), sindromul inflamator de reconstrucţie imună, erupţiile cutanate tranzitorii şi vărsăturile.

Pentru informaţii referitoare la cobicistat, consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului cobicistat. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse sunt enumerate pe clase de sisteme, aparate şi organe (CSAO) şi pe categorii de frecvenţă. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi

< 1/1 000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

§ reacție adversă observată ulterior punerii pe piață. Conform ghidului privind Rezumatul caracteristicilor produsului (Revizuirea nr. 2, septembrie 2009), frecvența acestei reacții adverse observate în experiența ulterioară punerii pe piață a fost stabilită aplicând „Regula de 3”.

*aceste reacţii adverse nu au fost raportate în studiile clinice darunavir/cobicistat, dar au fost raportate în cazul tratamentului darunavir/ritonavir şi există posibilitatea de raportare şi în cazul darunavir/cobicistat.

§reacție adversă observată ulterior punerii pe piață. Conform ghidului privind Rezumatul caracteristicilor produsului

(Revizuirea nr. 2, septembrie 2009), frecvența acestei reacții adverse observate în experiența ulterioară punerii pe piață a fost stabilită aplicând „Regula de 3”.

Descrierea reacţiilor adverse selecţionate

Erupţia cutanată tranzitorie

În cadrul studiilor clinice, erupţia cutanată tranzitorie a fost, de cele mai multe ori, uşoară până la moderată, adesea apărând în decursul primelor patru săptămâni de tratament şi dispărând o dată cu continuarea administrării dozei. În cazul unei reacţii cutanate severe, vezi atenţionarea de la pct. 4.4. Într-un studiu cu un singur braţ de tratament care a investigat darunavir în doză de 800 mg administrată o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi şi alte medicamente antiretrovirale, 2,2% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza erupţiei cutanate tranzitorii.

În timpul programului de dezvoltare clinică a raltegravir în tratamentul pacienţilor trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauză, s-a observat mai frecvent în cazul regimurilor de tratament ce conţineau darunavir/ritonavir + raltegravir, în comparaţie cu cele ce conţineau darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir/ritonavir. Erupţia cutanată tranzitorie considerată de investigator ca fiind corelată cu medicaţia a apărut cu o frecvenţă similară. Frecvenţele erupţiei cutanate tranzitorii ajustate în funcţie de expunere (din toate cauzele) au fost de 10,9, 4,2, şi respectiv 3,8 per 100 pacient-ani (PA); iar pentru erupţia cutanată tranzitorie corelată cu medicaţia frecvenţele au fost de 2,4, 1,1, şi respectiv 2,3 per 100 PA. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fost de severitate uşoară spre moderată şi nu au condus la întreruperea terapiei (vezi pct. 4.4).

Parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, ale concentraţiilor lipidelor plasmatice şi ale glicemiei (vezi pct. 4.4).

Tulburări musculo-scheletice

În cursul utilizării inhibitorilor de protează, în special în asociere cu INRT, au fost raportate valori crescute ale CPK, mialgii, miozite şi, rareori, rabdomioliză.

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV în stadiu avansat sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Sindromul inflamator de reconstrucţie imună

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imunologic sever la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate, poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau la infecţii oportuniste reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Sângerarea la pacienţii cu hemofilie

S-au înregistrat raportări privind creşterea numărului de sângerări spontane la pacienţii cu hemofilie cărora li se administrează tratament antiretroviral cu inhibitori de protează (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Evaluarea siguranţei tratamentului cu darunavir și ritonavir la copii şi adolescenţi are la bază analiza la 48 de săptămâni a datelor de siguranţă din trei studii clinice de Fază II. Au fost evaluate următoarele categorii de pacienţi (vezi pct.5.1):

• 80 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, care au fost trataţi cu darunavir comprimate cu doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

• 21 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cântărind între 10 kg şi

  < 20 kg (16 participanţi cu greutate corporală cuprinsă între 15 kg şi < 20 kg), infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, cărora li s-a administrat darunavir suspensie orală cu doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

• 12 pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1 netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg trataţi cu darunavir comprimate cu doză mică de ritonavir administrat o dată pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1).

În general, profilul de siguranţă la aceşti copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la populaţia adultă.

Alte grupe speciale de pacienţi

Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitei B şi/sau hepatitei C

Printre cei 1 968 de pacienţi care au fost trataţi anterior, cărora li se administrează darunavir, administrată concomitent cu ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, 236 de pacienţi au fost infectaţi concomitent cu hepatită B sau C. Este posibil ca, mai ales pacienţii infectaţi concomitent, să fi prezentat creşteri ale valorilor transaminazelor la momentul iniţial şi în urma tratamentului, comparativ cu cei fără hepatită cronică virală (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat in Anexa V.

La om, experienţa unui supradozaj acut al darunavir, administrat concomitent cu doză mică de cobicistat sau de ritonavir, este limitată. La voluntari sănătoşi s-au administrat doze unice de până la 3 200 mg darunavir sub formă de soluţie orală şi de până la 1 600 mg darunavir sub formă de comprimat în asociere cu ritonavir, fără efecte simptomatice defavorabile.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul darunavir. Tratamentul supradozajului darunavir constă din măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului.

Deoarece darunavir este legat într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, dializa este puţin probabil să fie benefică în îndepărtarea semnificativă a substanţei active.