VORICONAZOL ZENTIVA 200 mg PULB. PT. SOL. PERF.

Voriconazol Zentiva este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg şi este indicat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste, în:

Tratamentul aspergilozei invazive.

Tratamentul candidemiei la pacienţii fără neutropenie.

Tratamentul infecţiilor cu Candida grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv C. krusei).

Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp.

Voriconazol Zentiva 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat ca tratament de

primă intenţie la pacienţii cu infecţii progresive, care pot pune în pericol viaţa.

Profilaxia infecţilor fungice invazive la pacienţii la care s-a efectuat transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH), cu risc crescut.

Doze

Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, corectate, dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia (vezi pct. 4.4).

Se recomandă ca Voriconazol Zentiva 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă să fie administrat cu o viteză maximă de 3 mg/kg pe oră, în decurs de 1-3 ore.

De asemenea, voriconazolul este disponibil sub formă de comprimate filmate cu concentraţii de 50 mg

şi 200 mg şi sub formă de pulbere pentru suspensie orală cu concentraţia de 40 mg/ml. Tratament

Adulţi

Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică schemei terapeutice cu administrare

intravenoasă sau orală de voriconazol necesară atingerii în Ziua 1 a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia plasmatică de la starea de echilibru. Pe baza biodisponibilităţii crescute după administrare orală (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.

În tabelul următor sunt prezentate informaţii detaliate cu privire la dozele recomandate:

*Este, de asemenea, valabil şi pentru pacienţii cu vârsta de 15 ani şi peste.

Durata tratamentului

Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al pacientului. Expunerea de lungă durată la voriconazol, de peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Datele clinice care stabilesc siguranţa administrării intravenoase de hidroxipropilbetadex pe termen lung sunt limitate (vezi pct 5.2).

Ajustarea dozelor (adulţi)

Dacă pacientul nu poate tolera tratamentul intravenos cu doza de 4 mg/kg de două ori pe zi, se reduce

doza la 3 mg/kg de două ori pe zi.

Dacă răspunsul terapeutic este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza administrată oral poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.

Dacă pacientul nu tolerează tratamentul cu doze mai mari, doza administrată oral se reduce treptat cu câte 50 mg, până la doza de întreţinere de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).

În cazul utilizării pentru profilaxie, vezi informaţiile de mai jos.

Copii (cu vârsta între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu vârstă mică şi greutate corporală mică (cu vârsta

între 12 şi 14 ani şi greutatea corporală <50 kg)

Voriconazolul trebuie administrat în aceleaşi doze ca la copii, deoarece este posibil ca la aceşti

adolescenţi modul de metabolizare a voriconazolului să se asemene mai mult cu cel al copiilor, decât cu cel al adulţilor.

Dozele recomandate sunt după cum urmează:

Notă: Pe baza unei analize a farmacocineticii în cadrul unei populaţii de 112 copii imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi

<17 ani.

Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală trebuie luată în considerare numai după o îmbunătăţire clinică semnificativă. Trebuie luat în considerare faptul că administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Toate celelalte grupe de adolescenţi (cu vârsta între 12 şi 14 ani şi greutatea corporală ≥50 kg ; cu

vârsta între 15 şi 17 ani indiferent de greutatea corporală)

Voriconazolul trebuie administrat în aceleaşi doze ca la adulţi.

Ajustarea dozelor (la copii [cu vârsta între 2 şi <12 ani] şi la adolescenţi cu vârstă mică şi cu

greutate corporală mică [cu vârsta între 12 şi 14 ani şi greutatea corporală <50 kg])

Dacă raspunsul pacientului la tratament este inadecvat, doza poate fi crescută în trepte de câte 1 mg/kg. Dacă pacientul nu tolerează tratamentul, doza trebuie redusă în trepte de câte 1 mg/kg.

Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta între 2 şi <12 ani cu insuficienţă hepatică sau renală nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).

Profilaxia la copii şi adolescenţi

Profilaxia trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate fi administrată până la 100 de zile. Durata profilaxiei trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul de apariţie a unei infecţii fungice invazive (IFI), aşa cum este definit de neutropenie sau imunosupresie. Numai în cazul în care se

continuă imunosupresia sau în caz de boală grefă contra gazdă (BGCG), administrarea poate fi continuată până la 180 de zile de la transplant (vezi pct. 5.1).

Doze

Schema terapeutică recomandată pentru profilaxie este aceeaşi ca cea indicată pentru tratament la

grupele de vârstă respective.

Vă rugăm să consultaţi tabelele cu schemele terapeutice indicate în caz de tratament de mai sus.

Durata profilaxiei

Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazolului pe o perioadă mai mare de 180 de zile nu au fost studiate în mod adecvat în studiile clinice.

Utilizarea voriconazolului în profilaxie pe o perioadă mai mare de 180 de zile (6 luni) necesită o

evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Datele clinice care stabilesc siguranţa administrării intravenoase de hidroxipropilbetadex pe termen lung sunt limitate (vezi pct 5.2).

Următoarele instrucţiuni se aplică atât tratamentului, cât şi profilaxiei

Ajustarea dozelor

Pentru utilizarea în scop profilactic, ajustarea dozelor nu este recomandată în caz de lipsă de eficacitate sau reacţii adverse legate de tratament. În cazul apariţiei reacţiilor adverse legate de tratament, trebuie luată în considerare întreruperea administrării voriconazolului şi utilizarea de medicamente antifungice alternative (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Ajustarea dozelor în cazul administrării concomitente

Rifabutina sau fenitoina pot fi administrate concomitent cu voriconazolul, dacă se creşte doza de întreţinere pentru voriconazol la 5 mg/kg, administrată intravenos de două ori pe zi, vezi pct. 4.4 şi 4.5.

Efavirenzul poate fi administrat concomitent cu voriconazolul dacă doza de întreţinere pentru voriconazol este crescută la 400 mg, administrată la interval de 12 ore, iar doza de efavirenz este

redusă cu 50%, de exemplu la 300 mg o dată pe zi. Atunci când tratamentul cu voriconazol este oprit,

trebuie reluată utilizarea dozei de efavirenz administrate iniţial (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Vârstnici

Nu este necesată ajustarea dozelor pentru pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (clearance al creatininei < 50 ml/min), apare

acumularea în organism a vehiculului pentru administrare intravenoasă – hidroxipropilbetadex. La

aceşti pacienţi, voriconazolul trebuie administrat oral, cu excepţia situaţiei în care raportul dintre risc şi beneficiu terapeutic justifică administrarea intravenoasă de voriconazol. În acest caz, concentraţiile plasmatice de creatinină trebuie atent monitorizate şi, dacă acestea cresc, trebuie luată în considerare trecerea la tratamentul cu voriconazol administrat oral (vezi pct. 5.2). Utilizarea la pacienţii cărora nu li se efectuează hemodializă nu este recomandată.

Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore

nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.

Vehiculul pentru administrare intravenoasă, hidroxipropilbetadex, este hemodializat cu un clearance de 37,5 ± 24 ml/min.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B) trataţi cu voriconazol, se recomandă administrarea dozei standard de încărcare, însă doza de întreţinere trebuie să fie de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).

Administrarea voriconazolului nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-Pugh C).

Sunt disponibile date limitate cu privire la siguranţa administrării voriconazolului la pacienţii cu rezultate anormale la testele funcţionale hepatice (valori de peste 5 ori limita superioară a valorilor normale ale aspartat transaminazei [AST], alanin transaminazei [ALT], fosfatazei alcaline [ALP] sau bilirubinei totale).

Administrarea voriconazolului a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi

semne clinice de afectare hepatică, cum este icterul şi nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, cu excepţia cazului în care beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct.

4.8).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea voriconazolului la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctele 4.8 şi 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Datele clinice care stabilesc siguranţa administrării intravenoase de hidroxipropilbetadex la copii şi adolescenţi sunt limitate.

Mod de administrare

Voriconazol Zentiva 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă necesită reconstituire şi diluare (vezi pct 6.6) înaintea administrării sub formă de perfuzie intravenoasă. Nu se injectează în bolus.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1.

Medicamentele care prezintă interacțiuni, enumerate la acest punct și la pct. 4.5, sunt menționate cu titlu orientativ și nu constituie o listă exhaustivă a tuturor medicamentelor posibile care pot fi contraindicate.

Administrarea concomitentă de voriconazol este contraindicată cu medicamente al căror metabolism depinde în mare măsură de CYP3A4 și pentru care concentrațiile plasmatice crescute sunt asociate cu reacții adverse grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.5):

• terfenadină, astemizol

• cisapridă

• pimozidă, lurasidonă

• chinidină

• ivabradină

• alcaloizi din ergot (de exemplu, ergotamină, dihidroergotamină)

• sirolimus

• naloxegol

• tolvaptan

• finerenonă

• eplerenonă.

• voclosporină

• venetoclax: administrarea concomitentă este contraindicată la inițierea tratamentului și în timpul fazei de creștere treptată a dozei de venetoclax.

  Administrarea concomitentă de voriconazol cu medicamente care induc CYP3A4 și reduc semnificativ concentrațiile plasmatice de voriconazol este contraindicată:

• Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină, barbiturice cu acțiune prelungită,

  de exemplu fenobarbital şi sunătoare (vezi pct. 4.5).

• Efavirenz:

  Este contraindicată administrarea concomitentă de doze standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg sau mai mari o dată pe zi (vezi pct. 4.5). Pentru informații privind administrarea concomitentă de voriconazol și doze mai mici de efavirenz vezi pct. 4.4.

• Ritonavir:

  Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (400 mg şi peste, de două ori pe zi), (vezi pct. 4.5). Pentru informații privind administrarea concomitentă cu doze mai mici de ritonavir vezi pct. 4.4.

Hipersensibilitate

Voriconazol Zentiva trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi pct. 4.8).

Durata tratamentului

Durata tratamentului cu forma farmaceutică cu administrare intravenoasă nu trebuie să depăşească 6

luni (vezi pct. 5.3).

Funcţia cardiovasculară

Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de

torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt

antecedente de chimioterapie cardiotoxică, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrare concomitentă de medicamente cu risc potenţial.

Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni cu potenţial proaritmic, cum

sunt:

• Interval QTc prelungit congenital sau dobândit.

• Cardiomiopatie, în special atunci când este prezentă insuficienţa cardiacă.

• Bradicardie sinusală.

• Prezenţa aritmiilor simptomatice.

• Administrare concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc.

Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol, dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate, dacă este necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi, care a examinat efectul asupra intervalului QTc al administrării de doze unice de voriconazol de până la 4 ori mai mari decât

doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).

Reacţii legate de perfuzie

În cursul tratamentului cu forma farmaceutică cu administrare intravenoasă de voriconazol, au fost observate reacţii legate de perfuzie, îndeosebi eritem facial şi greaţă. În funcţie de severitatea acestor simptome, se poate decide întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Toxicitate hepatică

În studiile clinice, au fost raportate cazuri de reacţii hepatice grave în cursul tratamentului cu

voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică fulminantă, inclusiv letală). Apariţiile reacţiilor hepatice au fost semnalate în principal la pacienţii cu afecţiuni preexistente grave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi fără alţi factori de risc identificaţi, au apărut reacţii hepatice tranzitorii, inclusiv hepatită şi icter. Afectarea funcţiei hepatice a fost, de obicei, reversibilă la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea funcţiei hepatice

Pacienţii trataţi cu voriconazol trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru toxicitate hepatică. Abordarea clinică trebuie să includă evaluarea paraclinică a funcţiei hepatice (în special valorile serice ale AST şi ALT), la iniţierea tratamentului cu voriconazol şi cel puţin săptămânal pentru prima lună de tratament. Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; totuşi, dacă pe baza evaluării raportului beneficiu-risc, tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa monitorizării poate fi redusă la o

dată pe lună, dacă nu sunt modificări ale testelor funcţionale hepatice.

Dacă valorile testelor fucţionale hepatice devin semnificativ crescute, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt, cu excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului risc-beneficiu pentru pacient justifică utilizarea acestuia în continuare.

Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii şi adolescenţi, cât şi la adulţi. Reacţii adverse dermatologice grave

• Fototoxicitate

  În plus, voriconazolul a fost asociat cu fototoxicitate, inclusiv cu reacţii cum sunt apariția de efelide, lentigo, keratoză actinică şi pseudoporfirie. Există un risc potențial crcescut de reacții cutanate/toxicitate cutanată asociate cu administrarea concomitentă de agenți fotosensibilizanți (de exemplu, metotrexat, etc.). Este recomandat ca toţi pacienţii, inclusiv copiii, să evite

  expunerea directă la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu voriconazol şi să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor înalt de protecţie solară (FPS).

• Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS)

  Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost raportat la anumiţi pacienţi, dintre care unii au prezentat reacţii fototoxice în antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un consult

  multidisciplinar, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi

  administrarea altor medicamente antifungice și pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. În situaţia în care tratamentul cu voriconazol este continuat, în pofida apariţiei leziunilor legate de fototoxicitate, trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi regulată, pentru a permite detectarea şi tratamentul precoce al leziunilor premaligne.

  Tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne

  sau carcinom cu celule scuamoase (vezi mai jos secțiunea Tratamentul de lungă durată).

• Reacţii adverse cutanate severe

  La utilizarea voriconazolului au fost raportate reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) şi reacţii la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), care pot pune viaţa în pericol sau pot fi letale. Dacă un pacient dezvoltă erupţii cutanate, trebuie monitorizat cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt.

  Evenimente suprarenaliene

  Au fost raportate cazuri reversibile de insuficienţa suprarenaliană la pacienţi cărora li se administra azoli, inclusiv voriconazol. La pacienţii cărora li se administrau azoli cu sau fără corticosteroizi în asociere a fost raportată insuficienţă suprarenaliană. La pacienţii cărora li se administrau azoli fără corticosteroizi, insuficienţa suprarenaliană este legată de inhibarea directă a steroidogenezei de către azoli. La pacienţii cărora li se administrau corticosteroizi, inhibarea CYP3A4 a metabolismului

  acestora asociată cu voriconazol poate duce la un exces de corticosteroizi şi supresia suprarenalelor (vezi pct. 4.5). A fost de asemenea raportat sindromul Cushing cu sau fără insuficienţă suprarenaliană ulterioară la pacienţii cărora li se administra voriconazol concomitent cu corticosteroizi.

  Pacienţii care se află în tratament de lungă durată cu voriconazol şi corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu budesonid şi corticosteroizi intranazali) trebuie să fie monitorizaţi atent pentru disfuncţie corticosuprarenaliană atât în timpul tratamentului, cât şi atunci când voriconazolul este întrerupt (vezi pct. 4.5). Pacienții trebuie să fie instruiţi să solicite imediat îngrijiri medicale dacă dezvoltă semne şi simptome de sindrom Cushing sau de insuficienţă suprarenaliană.

  Tratament de lungă durată

  Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o

  evaluare atentă a raportului beneficiu-risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a limita expunerea la voriconazol (vezi pct. 4.2 şi 5.1).

  Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost

  raportat în relaţie cu tratamentul pe termen lung cu voriconazol (vezi pct. 4.8).

  Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la pacienţii la care s-a efectuat un transplant. Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne

  radiologice sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol,

  după consultul multidisciplinar (vezi pct. 4.8) .

  Reacţii adverse oculare

  Au fost raportate cazuri de reacţii adverse oculare prelungite, incluzând vedere înceţoşată, nevrită optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8).

  Reacţii adverse renale

  Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe trataţi cu voriconazol. Este posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi

  pct. 4.8).

  Monitorizarea funcţiei renale

  Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia disfuncţiei renale. Monitorizarea trebuie să includă

  evaluarea de laborator, în special valorile creatininemiei.

  Monitorizarea funcţiei pancreatice

  Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu chimioterapie

  recentă, transplant de celule stem hematopoietice [TCSH]) trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu voriconazol. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei sau lipazei serice.

  Copii şi adolescenţi

  Siguranţa şi eficacitatea la copii cu vârsta sub doi ani nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

  Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de doi ani şi peste. La copii şi adolescenţi s-a observat o incidenţă mai mare a creşterilor valorilor serice ale enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8). Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât la copii şi adolescenţi, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani cu malabsorbţie şi cu greutatea corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea

  intravenoasă a voriconazolului.

• Reacţii adverse dermatologice grave (inclusiv CCS)

Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată evoluţia către CCS, sunt necesare măsuri stricte de fotoprotecţie la acest grup de

pacienţi. La copiii care prezintă leziuni de îmbătrânire fotoinduse, cum sunt lentigo sau efelide, se recomandă evitarea expunerii la soare şi supraveghere dermatologică, chiar şi după întreruperea tratamentului.

Profilaxie

În cazul reacţiilor adverse legate de tratament (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe inclusiv

fototoxicitate şi CCS, tulburări oculare severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi utilizarea de medicamente antifungice alternative.

Fenitoină (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450)

Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)

Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie crescută la 400 mg, administrată la interval de 12 ore, iar doza de efavirenz trebuie scăzută la 300 mg, administrată la interval de 24 ore (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).

Glasdegib (substrat al CYP3A4)

Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale glasdegib şi creşterea riscului de prelungire a intervalului QTc (vezi pct. 4.5). Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG.

Inhibitori de tirozin kinază (substrat al CYP3A4)

Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol cu inhibitori de tirozon kinază metabolizaţi de CYP3A4 să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale inhibitorului de tirozin kinază şi a riscului de reacţii adverse. Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă, se recomandă reducerea dozei de inhibitor de tirozin kinază şi monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.5).

Rifabutină (inductor potent al CYP450)

Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie

evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5).

Ritonavir (inductor potent al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4)

Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi ritonavir în doze mici (100 mg de două ori pe zi), cu excepţia situaţiei în care evaluarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică

administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Everolimus (substrat al CYP3A4, substrat al glicoproteinei P)

Nu este recomandată administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus, deoarece este de

aşteptat ca voriconazolul să crească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În prezent, nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie (vezi pct. 4.5).

Metadonă (substrat al CYP3A4)

Se recomandă monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul, deoarece concentraţiile plasmatice de metadonă au crescut ca urmare a administrării acesteia concomitent cu voriconazol. Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5).

Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat al CYP3A4)

În cazul administrării concomitente cu voriconazol, trebuie luată în considerare reducerea dozei de

alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune, cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către izoenzima CYP3A4 (de exemplu sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de înjumătăţire plasmatică al alfentanilului este prelungit de patru ori în cazul administrării concomitente cu voriconazol şi, într-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi

fentanil a determinat o creştere a valorii medii a ASC0-∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei respiratorii).

Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat al CYP3A4)

Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (vezi pct. 4.5).

Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4)

Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a

determinat o creştere semnificativă a Cmax şi a ASCτ pentru voriconazol la subiecţi sănătoşi. Nu s-au stabilit doze mai mici şi/sau frecvenţe de administrare mai rare pentru voriconazol şi fluconazol, care să elimine acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată,

dacă voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5). Excipienţi

Sodiu

Acest medicament conţine sodiu 88,74 mg per flacon, echivalent la 4,4% din aportul zilnic maxim recomandat de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Ciclodextrine

Voriconazol Zentiva 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă conține hidroxipropilbetadex 2400 mg

în fiecare flacon (care este echivalent cu 120 mg/ml când este reconstituit în 20 ml).

Ciclodextrinele sunt excipienți care pot influența proprietățile (cum ar fi toxicitatea sau penetrarea

cutanată) ale substanței active și ale altor medicamente. Aspectele de siguranță ale ciclodextrinelor au fost luate în considerare în timpul dezvoltării și evaluării siguranței medicamentului și sunt precizate clar în RCP.

Pe baza studiilor pe animale și a experienței la om, nu sunt de așteptat efecte nocive ale

ciclodextrinelor la doze sub 20 mg/kg/zi.

Poate apărea acumularea de ciclodextrine la pacienții cu disfuncție renală moderată până la severă.

Voriconazolul este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450, CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4 şi inhibă activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450,

deoarece voriconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4, deşi creşterea ASC este dependentă de

substrat (vezi tabelul de mai jos).

Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate după atingerea stării de echilibru la subiecţi adulţi sănătoşi, de sex masculin, cărora li s-au administrat oral doze

repetate de voriconazol 200 mg de două ori pe zi (BID). Aceste rezultate sunt relevante pentru alte

grupe de pacienţi şi alte căi de administrare.

Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente care sunt cunoscute că prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină,

cisapridă, pimozidă și ivabradină) (vezi mai jos şi pct. 4.3).

Tabel privind interacţiunile

Interacţiunile între voriconazol şi alte medicamente sunt enumerate în tabelul de mai jos (o dată pe

zi - „QD”, de două ori pe zi - „BID”, de trei ori pe zi - „TID” şi nedeterminat - „ND”) ordonate pe

clasa terapeutică. Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic se bazează pe intervalul de încredere 90% al mediei geometrice şi este reprezentată ca fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125%. Asteriscul (*) indică o interacţiune reciprocă. ASCτ, ASCt şi ASC0-∞ reprezintă aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp pe parcursul unui interval de administrare, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp de la momentul zero la momentul cu măsurători detectabile şi, respectiv, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp de la momentul zero la infinit.

Medicamentele enumerate în tabel sunt menționate cu titlu orientativ și nu constituie o listă exhaustivă a tuturor medicamentelor posibile care sunt contraindicate sau pot interacționa cu voriconazolul.

Sarcina

Nu sunt disponibile date adecvate privind administrarea de voriconazol la gravide.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.

Voriconazolul nu trebuie administrat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru

mamă depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt.

Femei aflate la vârsta fertilă

În timpul tratamentului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze întotdeauna măsuri

contraceptive eficace.

Alăptarea

Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu voriconazol,

alăptarea trebuie întreruptă.

Fertilitatea

Într-un studiu efectuat la animale, nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi

femele (vezi pct. 5.3).

Voriconazolul are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată,

creşterea/diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În timpul apariţiei acestor manifestări,

pacienţii trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul de siguranţă al voriconazolului la adulţi rezultă dintr-o bază de date de siguranţă care cuprinde

peste 2000 de subiecţi (incluzând 1603 pacienţi adulţi înrolaţi în studii terapeutice) şi încă 270 de

adulţi incluşi în studii pentru indicaţia de profilaxie. Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă, care include pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare la tratament, pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse au fost tulburări de vedere, febră, erupţii cutanate

tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, valori anormale ale testelor funcţionale

hepatice, detresă respiratorie şi dureri abdominale.

Severitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Atunci când datele de siguranţă au fost analizate în funcţie de vârstă, rasă sau sex, nu au fost observate diferenţe semnificative clinic.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise sunt enumerate toate reacţiile adverse de cauzalitate şi categoriile de frecvenţă ale acestora la 1873 adulţi din cadrul studiilor efectuate pentru indicaţiile terapeutice (1603) şi pentru indicaţia de profilaxie (270) cumulate, clasificate pe aparate, sisteme şi organe.

Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol:

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe

Infecţii şi infestări Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice

Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine

Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice

Tulburări ale sistemului nervos

Tulburări

oculare

Tulburări acustice şi vestibulare

Foarte frecvente

≥ 1/10

edem periferic

cefalee

tulburări de vedere⁶

Frecvente

≥ 1/100 şi < 1/10

sinuzită

carcinom cu celule scuamoase (inclusiv CCS

cutanat in situ sau boala Bowen)*,**

agranulocitoză¹, pancitopenie, trombocitopenie², leucopenie, anemie

hipoglicemie, hipokaliemie, hiponatremie depresie,

halucinaţii, anxietate, insomnie, agitaţie, confuzie convulsii , sincopă, tremor, hipertonie³, parestezie,

somnolenţă, ameţeli

hemoragie

retiniană

Mai puţin

frecvente

≥ 1/1000 şi < 1/100

colită pseudomembranoasă

supresie medulară, limfadenopatie, eozinofilie

hipersensibilitate

insuficienţă corticosuprarenală, hipotiroidie

edem cerebral, encefalopatie⁴, tulburări extrapiramidale⁵, neuropatie

periferică, ataxie, hipoestezie, disgeuzie

afectare a nervului optic⁷, edem papilar⁸, crize oculogire, diplopie, sclerită, blefarită Hipoacuzie, vertij, tinitus

Rare

≥ 1/10000 şi < 1/1000

coagulare

intravasculară diseminată

reacţie anafilactoidă

hipertiroidie

encefalopatie hepatică, sindrom Guillain-Barre, nistagmus

atrofie optică, opacifiere corneană

Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)

*RA identificate după punerea pe piaţă

**Categoria de frecvență se bazează pe un studiu observațional care folosește date reale din surse de

date secundare din Suedia

1 Include neutropenie febrilă şi neutropenie.

2 Include purpură trombocitopenică imună.

3 Include rigiditate nucală şi tetanie.

4 Include encefalopatie hipoxic-ischemică şi encefalopatie metabolică.

5 Include acatizie şi parkinsonism.

6 Vezi paragraful „Tulburări de vedere” de la pct. 4.8.

7 Nevrita optică prelungită a fost raportată după punerea pe piaţă. Vezi pct. 4.4.

8 Vezi pct. 4.4.

9 Include dispnee şi dispnee la efort.

10 Include toxicitate hepatică indusă medicamentos, hepatită toxică, toxicitate hepatocelulară şi

hepatotoxicitate.

11 Include edem periorbital, edem labial şi edem bucal. Descrierea reacţiilor adverse selectate

Tulburări de vedere

În cadrul studiilor clinice, tulburările de vedere (incluzând vedere înceţoşată, fotofobie, cloropsie, cromatopsie, daltonism, cianopsie, tulburare oculară, vedere cu halouri, hemeralopie nocturnă, oscilopsie, fotopsie, scotom scintilant, reducere a acuităţii vizuale, perceperea de imagini strălucitoare, defect de câmp vizual, particule flotante în corpul vitros şi xantopsie) legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte frecvente. Aceste tulburări de vedere au fost tranzitorii şi complet

reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte oculare clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării de doze repetate de voriconazol. Tulburările de vedere au fost în general uşoare, rareori au impus

întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele pe termen lung. Tulburările de vedere pot fi

asociate cu concentraţii plasmatice crescute şi/sau cu doze mari.

Mecanismul de acţiune nu este cunoscut, deşi se presupune că acţiunea este, cel mai probabil,

localizată la nivelul retinei. Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, care a investigat impactul voriconazolului asupra funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinografice (ERG). ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol.

Au fost raportate reacţii adverse oculare prelungite după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.4).

Reacţii dermatologice

Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost foarte frecvente, dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni preexistente grave şi li s-au administrat concomitent multe medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. În cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au dezvoltat reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) (mai puţin frecvent), necroliză epidermică toxică (NET) (rară), reacţii la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) (rare) şi eritem polimorf (rar) (vezi pct 4.4).

Dacă la un pacient apare o erupţie cutanată, acesta trebuie atent monitorizat, iar dacă leziunile

evoluează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă durată, au fost raportate reacţii de fotosensibilitate cum sunt efelide, lentigo şi keratoză actinică (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de carcinom cutanat cu celule scuamoase (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) la pacienţii trataţi cu voriconazol timp îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4).

Teste funcţionale hepatice

Incidenţa generală a creşterilor valorilor serice ale transaminazelor >3 x LSN (fără a cuprinde în mod necesar un eveniment advers) în cadrul studiului cu voriconazol pentru indicaţiile terapeutice a fost de 18% (319/1768) la adulţi şi de 25,8% (73/283) la subiecţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat voriconazol sub formă de utilizare combinată, în scop terapeutic şi profilactic. Modificarea valorilor testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari. Majoritatea valorilor anormale ale testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu voriconazol, fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului.

Voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni preexistente grave. Acestea includ cazuri de icter şi de hepatită şi insuficienţă hepatică care au dus la deces (vezi pct. 4.4).

Reacţii legate de perfuzie

În timpul utilizării formei farmaceutice cu administrare intravenoasă de voriconazol la subiecţi

sănătoşi, au apărut reacţii de tip anafilactoid, inclusiv eritem facial brusc, febră, transpiraţii abundente, tahicardie, constricţie toracică, dispnee, stare de slăbiciune, greaţă, prurit şi erupţii cutanate.

Simptomele au apărut imediat după începerea perfuziei (vezi şi pct. 4.4).

Profilaxie

Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric care a comparat utilizarea voriconazolului şi itraconazolului pentru profilaxie primară la adulţi şi adolescenţi la care s-a efectuat TCSH alogen, fără IFI anterioară confirmată sau suspectată, întreruperea permanentă a administrării voriconazolului din cauza RA a fost raportată la 39,3% dintre subiecţi, faţă de 39,6% dintre subiecţii din braţul tratat cu itraconazol. RA hepatice apărute în urma tratamentului au dus la întreruperea permanentă a medicaţiei din studiu la 50 de subiecţi (21,4%) trataţi cu voriconazol şi la 18 de subiecţi (7,1%) trataţi cu itraconazol.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 288 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani (169) şi la adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani (119), cărora li s-a administrat voriconazol în scop profilactic (183) şi terapeutic (105) în cadrul studiilor clinice. Siguranţa voriconazolului a fost, de asemenea, investigată suplimentar, la 158 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, în cadrul unor programe de administrare a tratamentului sub formă de tratament de ultimă instanță (compassionate use programmes). În ansamblu, profilul de siguranţă al voriconazolului la copii şi

adolescenţi a fost similar celui observat la adulţi. Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice s-a observat o tendinţă spre o incidenţă mai mare a creşterilor valorilor serice ale enzimelor hepatice raportate ca evenimente adverse la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii (14,2% cazuri de creştere a valorilor serice ale transaminazelor la copii şi adolescenţi, comparativ cu 5,3% la adulţi). Datele

obţinute după punerea pe piaţă sugerează că poate exista o incidenţă mai mare a reacţiilor cutanate (în special a eritemului) la copii, comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de administrare a tratamentului sub formă de tratament de ultimă instanță „compassionate use” au fost raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1),

pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice (1),

erupţii cutanate tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În raportările după punerea pe piaţă, au existat

cazuri de pancreatită la copii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost înregistrate la copii, cărora li s-a administrat o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza administrată intravenos recomandată. A fost raportat o singură reacţie adversă de fotofobie cu durata de 10 minute.

Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol.

Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. În caz de supradozaj, hemodializa poate ajuta la eliminarea voriconazolului din organism. Vehiculul pentru administrare intravenoasă, hidroxipropilbetadex, este hemodializabil cu un clearance de 37,5 ± 24 ml/min. În caz de supradozaj, hemodializa poate ajuta la îndepărtarea din organism a voriconazolului şi hidroxipropilbetadexului.