XOFLUZA 20mg COMPR. FILM.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Interacțiuni cu
Restricții
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - XOFLUZA 20mg
Tratamentul gripei
Xofluza este indicat pentru tratamentul gripei necomplicate la pacienţi cu vârsta de 3 săptămâni şi
peste.
Prevenţia gripei după expunere
Xofluza este indicat pentru tratamentul profilactic al gripei după expunerea la virus, la persoane cu vârsta de 3 săptămâni şi peste.
Xofluza trebuie utilizat în conformitate cu recomandările oficiale.
Doze
Tratamentul gripei
Se va administra o singură doză de baloxavir marboxil, cât de repede posibil, în interval de 48 ore de la instalarea simptomului/simptomelor.
Prevenţia gripei după expunere
Se va administra o singură doză de baloxavir marboxil cât de repede posibil, în interval de 48 ore
după contactul apropiat cu o persoană diagnosticată sau suspectă de gripă (vezi pct. 5.1).
Adulţi, adolescenţi, copii şi sugari (cu vârsta ≥ 3 săptămâni)
Doza orală unică recomandată de baloxavir marboxil se stabileşte în funcţie de greutatea corporală
(vezi Tabelul 1).
Adulţii, adolescenţii şi copiii care nu sunt capabili sau au dificultăţi în a înghiţi comprimate sau cei care necesită administrare enterală pot fi trataţi alternativ cu Xofluza granule pentru suspensie orală. Vezi informaţiile de prescriere pentru Xofluza granule pentru suspensie orală.
Tabelul 1. Doza de baloxavir marboxil în funcţie de greutatea corporală (vârsta ≥ 3 săptămâni )
| Greutatea corporală a pacientului | Doza orală recomandată |
| < 20 kg | Consultaţi informaţiile de prescriere pentru Xofluzagranule pentru suspensie orală |
| ≥ 20 kg până la < 80 kg | O singură doză de 40 mg administrată sub forma a 1 comprimat de 40 mgSAUa 2 comprimate a câte 20 mg |
| ≥ 80 kg | O singură doză de 80 mg administrată sub forma a 1 comprimat de 80 mgSAU2 comprimate a câte 40 mg |
Nu există date clinice privind utilizarea unei doze repetate de baloxavir marboxil pentru tratamentul
gripei necomplicate sau pentru prevenţia gripei după expunere, într-un singur sezon gripal.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasă Child-Pugh A sau B). Siguranța şi eficacitatea baloxavir marboxil nu au fost studiate la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (clasă Child-Pugh C).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea baloxavir marboxil la nou-născuți prematuri și copii cu vârsta
< 3 săptămâni nu au fost încă stabilite. Nu sunt date disponibile. Mod de administrare
Administrare pe cale orală. Comprimatele trebuie administrate cu apă. Xofluza poate fi administrat împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).
Xofluza nu trebuie administrat împreună cu produse care conțin cationi polivalenți, cum sunt laxativele, antiacidele sau suplimentele orale care conțin fier, zinc, seleniu, calciu sau magneziu (vezi pct. 4.5).
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Intoleranţa la lactoză
Xofluza conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Sodiu
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine
sodiu”.
Efectele altor medicamente asupra baloxavir marboxil sau a metabolitului său activ, baloxavir
Medicamentele care conţin cationi polivalenţi pot scădea concentraţiile plasmatice ale baloxavirului. Xofluza nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conţin cationi polivalenţi, cum sunt laxativele, antiacidele sau cu suplimente cu administrare orală ce conţin fier, zinc, seleniu, calciu sau magneziu.
Răspunsul imun la virusul gripal
Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile dintre vaccinurile antigripale şi baloxavir marboxil. În studiile asupra gripei dobândite pe cale naturală, tratamentul cu Xofluza nu a interferat cu răspunsul imun umoral normal faţă de infecţia gripală.
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.
Sarcina
Datele clinice privind utilizarea baloxavir marboxil la femeile gravide sunt insuficiente sau inexistente.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de
reproducere (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Xofluza în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă baloxavir marboxil sau baloxavir se excretă în laptele uman. Baloxavir marboxil
și metaboliţii acestuia sunt excretaţi în laptele femelelor de şobolan care alăptează.
Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.
Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a a se abţine de la tratamentul Xofluza, având
în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
În studiile efectuate cu baloxavir marboxil la animale nu au fost observate efecte asupra fertilităţii la
masculi sau femele (vezi pct. 5.3).
Xofluza nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje.
Rezumatul profilului de siguranţă
După punerea pe piață a medicamentului, au fost observate reacții de hipersensibilitate care includ raportări de anafilaxie/reacții anafilactice și forme mai puțin severe de reacții de hipersensibilitate, inclusiv urticarie și angioedem. Dintre aceste reacții adverse, doar urticaria a fost observată în studiile clinice, cu o frecvență estimată încadrată în categoria „mai puțin frecvente”.
Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse asociate cu medicamentul au fost identificate după punerea pe piaţă a baloxavir marboxil (tabelul 2) pe baza raportărilor spontane ale cazurilor şi pe baza cazurilor din programele de studii non-intervenționale. Reacţiile adverse asociate cu administrarea medicamentului sunt enumerate conform sistemului MedDRA de clasificare pe aparate, sisteme şi organe, iar categoriile de frecvenţă estimate pentru fiecare reacţie adversă indusă de medicament sunt bazate pe următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente
(≥ 1/1 000 şi < 1/100), rare (1/10 000 şi <1/1 000), foarte rare (<1/10 000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 2. Reacțiile adverse asociate cu medicamentul, identificate după punerea pe piaţă, la
adulți, adolescenți și copii
| Aparate, sisteme şi organe(ASC) | Reacţie adversă(termen preferat [TP], MedDRA) | Frecvenţă |
| Tulburări ale sistemuluiimunitar | Anafilaxiea | Cu frecvenţă necunoscută |
| Reacţii anafilacticea | Cu frecvenţă necunoscută | |
| Hipersensibilitatea | Cu frecvenţă necunoscută | |
| Tulburări gastro-intestinale | Diareeb | Frecvente |
| Vărsăturib | Frecvente | |
| Colită ischemicăa | Cu frecvenţă necunoscută | |
| Afecţiuni cutanate şi aleţesutului subcutanat | Urticarieb | Mai puţin frecvente |
| Angioedema | Cu frecvenţă necunoscută |
aNu au fost raportați în studiile clinice.
bFrecvența calculată se bazează pe studiile clinice finalizate.
Copii şi adolescenţi
Profilul de siguranță al baloxavir marboxil la copii și adolescenți (de la 3 săptămâni până la <12 ani) a fost determinat pe baza datelor colectate din tratament și studiile de profilaxie post-expunere și pentru pacienții cu vârsta de 5 ani și peste, din studiul privind transmiterea gripei în familie. Tabelul 3 prezintă reacțiile adverse la medicament identificate în urma experienței din studiile clinice.
Reacția anafilactică, anafilaxia, urticaria și angioedemul (umflarea a feței, pleoapelor și a buzelor) au fost raportate la copii și adolescenți după punerea pe piaţă (vezi Tabelul 2).
Tabelul 3. Reacțiile adverse asociate cu medicamentul, provenite din experiența din studiile clinice, identificate la copii
| Aparate, sisteme şi organe(ASC) | Reacţie adversă(termen preferat [TP], MedDRA) | Frecvenţă |
| Tulburări gastro-intestinale | Diaree | Frecvente |
| Vărsături | Frecvente | |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutuluisubcutanat | Erupție cutanată tranzitorie | Frecvente |
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.
Au fost raportate cazuri de supradozaj cu baloxavir marboxil atât din studiile clinice, cât şi din experienţa după punerea pe piaţă. În majoritatea cazurilor de raportare a unui supradozaj, nu au fost semnalate reacții adverse. Datele nu sunt suficiente pentru anticiparea simptomelor ce pot apărea în urma supradozajului.
Abordare terapeutică
Nu există un antidot specific cunoscut pentru Xofluza. În eventualitatea unui supradozaj, se va iniţia tratamentul de susţinere uzual, pe baza semnelor şi simptomelor pacientului.
Eliminarea semnificativă prin dializă a baloxavirului este improbabilă, din cauza legării în proporţie
mare de proteinele plasmatice.
Proprietăți farmacologice - XOFLUZA 20mg
Grupa farmacoterapeutică: Antivirale pentru uz sistemic, alte antivirale. Cod ATC: J05AX25.
Mecanism de acţiune
Baloxavir marboxil este un promedicament, care este convertit prin hidroliză la baloxavir, substanţa activă care exercită acţiunea antigripală. Baloxavir acţionează asupra endonucleazei cap-dependente (cap-dependent endonuclease, CEN), o enzimă specifică virusului gripal din subunitatea proteică acidă a complexului ARN-polimerază virală, inhibând astfel procesul de transcripţie al genomurilor virusului gripal şi, implicit, replicarea virală.
Activitatea in vitro
În cadrul unui test de inhibare enzimatică, concentraţia inhibitorie 50% (CI50) a baloxavirului a fost de 1,4 până la 3,1 nmol/l pentru virusurile gripale tip A şi de 4,5 până la 8,9 nmol/l pentru virusurile gripale tip B.
Valorile concentraţiei mediane efective 50% (CE50), determinată pe celule Madin Darby de rinichi de câine (Madin-Darby Canine Kidney, MDCK) ale baloxavirului au fost de 0,73 nmol/l (n=31; interval: 0,20-1,85 nmol/l) pentru tulpinile din subtipul A/H1N1, de 0,83 nmol/l (n=33; interval: 0,35-
2,63 nmol/l) pentru tulpinile din subtipul A/H3N2 şi de 5,97 nmol/l (n=30; interval: 2,67-14,23 nmol/l) pentru tulpinile virale de tip B.
În cadrul unui test de reducere a titrului viral efectuat pe celule MDCK, valorile concentraţiei efective 90% (CE90) pentru baloxavir s-au situat în intervalul 0,46 - 0,98 nmol/l pentru subtipurile virale A/H1N1 şi A/H3N2, în intervalul 0,80 - 3,16 nmol/l pentru subtipurile A/H5N1 şi A/H7N9 ale virusului gripei aviare şi în intervalul 2,21 – 6,48 nmol/l pentru virusurile de tip B.
Rezistența
Virusurile cu mutaţiile PA/I38T/F/M/N/S sau cu mutaţia PA/T20K selectată in vitro sau în studiile clinice prezintă sensibilitate redusă la baloxavir. Mutaţiile PA/I38T/F/M/N/S au condus la o creştere a valorilor CE50 variind de la 11 la 57 ori pentru virusurile gripale tip A și de la 2 la 8 ori pentru virusurile gripale tip B. Mutaţia PA/T20K a condus la o creştere de 7 ori a valorii CE50 pentru virusul gripal de tip B.
În patru studii clinice de fază 3 asupra tratamentului gripei necomplicate și în studiul de fază 3b privind reducerea transmiterii gripei în familie, nu s-a depistat rezistență la baloxavir la momentul inițial. În cele două studii clinice cu tratament cu baloxavir marboxil, efectuate la adulți și adolescenți, mutațiile PA/I38T/M/N emergente terapeutic au fost depistate la 36/370 (9,7%) și la 15/290 (5,2%) dintre pacienții tratați cu baloxavir marboxil, dar nu au fost detectate la niciunul din pacienții la care
s-a administrat placebo.
În cadrul studiului de fază 3 efectuat la copii cu vârsta de la 1 an până la < 12 ani (Ministone-2 [CP40563]), mutaţiile emergente terapeutic PA/I38T/M/S au fost identificate la 11 din 57 (19,3%) subiecţi infectaţi cu virusul gripal din grupul de tratament cu baloxavir marboxil.
În cadrul studiului de fază 3 efectuat la copii cu vârsta < 1 an (Ministone-1 [CP40599]), mutaţiile PA/I38T şi PA/T20K au fost identificate la 2 din 13 (15,4%) subiecţi infectaţi cu virusul gripal din grupul de tratament cu baloxavir marboxil.
În studiul clinic de fază 3 asupra prevenției după expunere (Blockstone (1719T0834), PA/I38T/M au fost depistate la 10 din 374 (2,7%) pacienți tratați cu baloxavir marboxil. Substituțiile PA/I38 nu au fost detectate la pacienții la care s-a administrat placebo, cu excepția a doi pacienți cărora li s-a administrat baloxavir marboxil ca medicație de urgență.
În studiul de fază 3b privind reducerea transmiterii gripei în familie, mutațiile PA/I38M/N/T emergente terapeutic au fost depistate la 15 din 208 pacienți de referință infectați cu gripă (7,2%) din grupul tratat cu baloxavir marboxil.
Baloxavir este activ in vitro împotriva virusurilor gripale considerate a fi rezistente la inhibitorii de neuraminidază, inclusiv tulpinile cu următoarele mutaţii: H274Y a virusului A/H1N1, E119V şi R292K ale virusului A/H3N2, R152K şi D198E ale virusului gripal de tip B, H274Y a virusului A/H5N1, R292K a virusului A/H7N9.
Studii clinice
Tratamentul gripei necomplicate Pacienţi adulţi şi adolescenţi
Studiul Capstone 1 (1601T0831) a fost un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, multicentric, realizat în Japonia și SUA pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei administrării orale a unei doze unice de baloxavir marboxil comprimate, comparativ cu administrarea de placebo și oseltamivir la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu gripă necomplicată (vârsta ≥ 12 ani până la ≤ 64 ani), fără alte
afecţiuni în afara gripei. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra baloxavir marboxil (la pacienţii cu greutatea corporală de la 40 la 80 kg s-a administrat doza de 40 mg, iar la cei cu greutate corporală ≥ 80 mg s-a administrat doza de 80 mg), oseltamivir în doză de 75 mg de două ori pe zi timp de 5 zile (doar dacă aveau vârsta ≥ 20 de ani) sau placebo. Administrarea s-a realizat în 48 ore de la primul debut al simptomelor.
Au fost înrolați în total 1436 de pacienţi (dintre aceștia 118 aveau vârsta ≥ 12 ani până la ≤ 17 ani) în sezonul gripal 2016-2017 din emisfera nordică. Tulpina predominantă a virusului gripal în acest studiu a fost reprezentată de subtipul A/H3 (84,8% până la 88,1%), urmată de subtipul B (8,3% până la 9,0%) şi subtipul A/H1N1pdm (0,5% până la 3,0%). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost durata până la ameliorarea simptomelor (tuse, durere în gât, cefalee, congestie nazală, stare febrilă sau frisoane, dureri la nivelul muşchilor sau articulațiilor şi fatigabilitate) (TTAS). Baloxavir marboxil a determinat o reducere semnificativă statistic în TTAS, în comparaţie cu placebo (Tabelul 4).
Tabelul 4. Capstone 1: Durata până la ameliorarea simptomelor (baloxavir marboxil
comparativ cu placebo), populația ITTI*
| Durata până la ameliorarea simptomelor (valoare mediană [ore]) | |||
| Baloxavir marboxil 40/80 mg(IÎ 95%) N=455 | Placebo (IÎ 95%) N=230 | Diferenţa dintre baloxavir marboxil şi placebo(IÎ 95% pentrudiferenţă) | Valoare p |
| 53,7(49,5, 58,5) | 80,2(72,6, 87,1) | -26,5(-35,8, -17,8) | < 0,0001 |
IÎ: interval de încredere
*ITTI: Populație infectată tip intenție de tratament a constat din pacienți cărora li s-a administrat medicamentul de studiu,
cu diagnostic confirmat de gripă. Confirmarea gripei s-a bazat pe rezultatele RT-PCR în Ziua 1.
La compararea grupului de tratament cu baloxavir marboxil cu cel la care s-a administrat oseltamivir nu s-a observat nicio diferenţă semnificativă statistic în TTAS (53,5 ore comparativ cu 53,8 ore, respectiv).
TTAS mediană (IÎ 95%) a fost de 49,3 (44,0, 53,1) și 82,1 (69,5, 92,9) ore în cazul pacienților care au
fost simptomatici pentru > 0 până la ≤ 24 ore și 66,2 (54,4, 74,7) și 79,4 (69,0, 91,1) ore în cazul pacienților care au fost simptomatici pentru > 24 până la ≤ 48 ore, pentru baloxavir marboxil și, respectiv placebo.
Durata mediană până la rezoluţia febrei la pacienţii trataţi cu baloxavir marboxil a fost de 24,5 ore (IÎ 95%: 22,6, 26,6), comparativ cu 42,0 ore (IÎ 95%: 37,4, 44,6) la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Între grupul tratat cu baloxavir marboxil şi cel tratat cu oseltamivir nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte durata febrei.
Studiul Capstone 2 (1602T0832), a fost un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, multicentric, pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei administrării orale a unei doze unice de baloxavir marboxil comprimate, comparativ cu administrarea de placebo și oseltamivir la pacienţi adulţi şi adolescenţi (vârsta ≥ 12 ani) cu gripă necomplicată, care aveau cel puțin un factor preexistent predispozant pentru dezvoltarea complicațiilor. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra oral o doză unică de baloxavir marboxil (în funcție de greutatea corporală, ca în Capstone 1), oseltamivir 75 mg de două ori pe zi, o perioadă de 5 zile, sau placebo. Administrarea s-a realizat în 48 ore de la primul debut al simptomelor.
Din numărul total de 2184 pacienţi, 59 pacienți aveau vârsta ≥ 12 până la ≤ 17 ani, 446 pacienți aveau vârsta ≥ 65 până la ≤ 74 ani, 142 pacienți aveau vârsta ≥ 75 până la ≤ 84 ani și 14 pacienți aveau vârsta ≥ 85 ani. Tulpinile predominante de virus gripal în acest studiu au fost reprezentate de subtipul A/H3 (46,9% până la 48,8%) şi virusul gripal tip B (38,3% până la 43,5%). Criteriul principal de
evaluare a eficacităţii a fost durata până la ameliorarea simptomelor de gripă (tuse, durere în gât, cefalee, congestie nazală, febrilitate sau frisoane, dureri la nivelul muşchilor sau articulațiilor şi fatigabilitate) (TTIS). Baloxavir marboxil a determinat o reducere semnificativă statistic a TTIS comparativ cu placebo (Tabelul 5).
Tabelul 5. Capstone 2: Durata până la ameliorarea simptomelor gripale (baloxavir marboxil comparativ cu placebo), populația ITTI
| Durata până la ameliorarea simptomelor gripale (valoare mediană [ore]) | |||
| Baloxavir marboxil 40/80 mg(IÎ 95%) N=385 | Placebo (IÎ 95%) N=385 | Diferenţa dintre baloxavir marboxil şi placebo(IÎ 95% pentrudiferenţă) | Valoare p |
| 73,2(67,2, 85,1) | 102,3(92,7, 113,1) | -29,1(-42,8, -14,6) | < 0,0001 |
La compararea grupului de tratament cu baloxavir marboxil cu cel la care s-a administrat oseltamivir nu s-a observat nicio diferenţă semnificativă statistic din punct de vedere al TTIS (73,2 ore, comparativ cu 81,0 ore, respectiv).
TTIS mediană (IÎ 95%) a fost de 68,6 (62,4, 78,8) și 99,1 (79,1, 112,6) ore în cazul pacienților care au
fost simptomatici pentru > 0 până la ≤ 24 ore și 79,4 (67,9, 96,3) și 106,7 (92,7, 125,4) ore în cazul pacienților care au fost simptomatici pentru > 24 până la ≤ 48 ore, pentru baloxavir marboxil și, respectiv placebo.
În cazul pacienţilor infectaţi cu virusul de tip A/H3, TTIS mediană a fost mai scurtă în grupul tratat cu baloxavir marboxil, comparativ cu cel la care s-a administrat placebo, însă nu şi comparativ cu grupul în care s-a administrat oseltamivir (vezi Tabelul 6). În subgrupul pacienţilor infectaţi cu virusul gripal de tip B, TTIS mediană a fost mai redusă în grupul tratat cu baloxavir marboxil, decât în cel la care
s-a administrat placebo sau, respectiv, oseltamivir (vezi Tabelul 6).
Tabelul 6. Durata până la ameliorarea simptomelor în funcţie de subtipul virusului gripal, populația ITTI
| Durata până la ameliorarea simptomelor (ore) Valoare mediană [IÎ 95%] | |||
| Virus | Baloxavir marboxil | Placebo | Oseltamivir |
| A/H3 | 75,4 | 100,4 | 68,2 |
| [62,4; 91,6] | [88,4; 113,4] | [53,9; 81,0] | |
| N= 180 | N= 185 | N= 190 | |
| B | 74,6 | 100,6 | 101,6 |
| [67,4; 90,2] | [82,8; 115,8] | [90,5; 114,9] | |
| N= 166 | N= 167 | N= 148 | |
Durata mediană până la rezoluţia febrei a fost de 30,8 ore (IÎ 95%: 28,2, 35,4) în grupul tratat cu baloxavir marboxil, comparativ cu 50,7 ore (IÎ 95%: 44,6, 58,8) în grupul la care s-a administrat placebo. Între grupul tratat cu baloxavir marboxil şi cel tratat cu oseltamivir nu au fost observate diferenţe nete.
Frecvenţa generală a complicaţiilor asociate cu gripa (deces, spitalizare, sinuzită, otită medie, bronșită şi/sau pneumonie) a fost de 2,8% (11/388 pacienţi) în grupul tratat cu baloxavir marboxil, comparativ cu 10,4% (40 din 386 pacienţi) în grupul la care s-a administrat placebo. Frecvenţa generală mai scăzută a complicaţiilor asociate cu gripa în grupul de tratament cu baloxavir marboxil, faţă de cel în
care s-a administrat placebo a fost determinată în special de frecvenţa mai scăzută a cazurilor de bronșită (1,8% comparativ cu 6,0%) şi sinuzită (0,3% comparativ cu 2,1%).
Pacienţi sugari şi copii (vârsta de 1 până la < 12 ani)
Ministone-2 (CP40563) a fost un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, cu control activ, pentru evaluarea siguranţei, eficacităţii şi farmacocineticii administrării orale a unei doze unice de baloxavir marboxil granule pentru suspensie orală, comparativ cu administrarea de oseltamivir la pacienţi sugari şi copii (vârsta de 1 până la <12 ani) cu simptome de tip gripal, fără alte afecţiuni.
Au fost randomizaţi, în total, 173 de pacienţi în raport de 2:1 pentru a li se administra o doză orală unică de baloxavir marboxil pe baza greutăţii corporale (doză de 2 mg/kg în cazul pacienţilor cu greutatea < 20 kg sau de 40 mg în cazul pacienţilor cu greutatea ≥ 20 kg) sau oseltamivir (doză în funcţie de greutatea corporală) timp de 5 zile. Pacienților li se poate administra paracetamol, după cum este necesar. Pacienţii cu factori preexistenţi predispozanţi pentru dezvoltarea complicaţiilor
(14% (25/173)) au fost incluşi în studiu. Tulpina predominantă de virus gripal în acest studiu a fost subtipul A/H3. Obiectivul primar a fost compararea siguranţei administrării unei doze unice de baloxavir marboxil cu cea a tratamentului timp de 5 zile cu oseltamivir administrat de două ori pe zi. Un obiectiv secundar a fost compararea eficacităţii baloxavir marboxil cu cea a oseltamivir pe baza criteriilor de evaluare a eficacităţii, inclusiv ameliorarea semnelor şi simptomelor gripale (tuse şi simptome nazale, intervalul de timp până la revenirea la starea de sănătate şi activitate normală şi durata febrei).
Intervalul de timp până la ameliorarea semnelor şi simptomelor gripale a fost comparabil între grupul de tratament cu baloxavir marboxil (durata mediană de 138,1 ore [(IÎ 95%: 116,6, 163,2]) și grupul de tratament cu oseltamivir (durata mediană de 150 ore [(IÎ 95%: 115,0, 165,7]) (vezi Tabelul 7).
Tabelul 7. Intervalul de timp până la ameliorarea semnelor şi simptomelor gripale, populația
ITTI
| Intervalul de timp până la ameliorarea simptomelor (median [ore]) | |
| Baloxavir marboxil | Oseltamivir |
| (IÎ 95%) | (IÎ 95%) |
| N=80 | N=43 |
| 138,1 | 150,0 |
| (116,6, 163,2) | (115,0, 165,7) |
Durata mediană a febrei în grupul de tratament cu baloxavir marboxil (41,2 ore [IÎ 95%: 24,5, 45,7]) a
fost comparabilă cu cea din grupul de tratament cu oseltamivir (46,8 ore [IÎ 95%: 30,0, 53,5]).
Incidența generală a complicațiilor asociate gripei (deces, spitalizare, pneumonie, bronșită, sinuzită, otită medie, encefalită/encefalopatie, crize febrile, miozită) a fost de 7,4% (6/81 pacienți) în grupul de tratament cu baloxavir marboxil și de 7% (3/43 pacienți) în grupul de tratament cu oseltamivir.
Incidența otitei medii a fost de 3,7% (3/81 pacienți) în grupul de tratament cu baloxavir marboxil și de 4,7% (2/43 pacienți) în grupul de tratament cu oseltamivir. Sinuzita, pneumonia și bronșita au apărut, fiecare, la un pacient din grupul de tratament cu baloxavir marboxil și crizele febrile au apărut la un pacient din grupul de tratament cu oseltamivir.
Pacienți sugari (vârsta < 1 an)
Studiul Ministone-1 (CP40559) a fost un studiu multicentric, cu un singur braţ, deschis, pentru evaluarea siguranţei, farmacocineticii şi eficacităţii administrării pe cale orală a unei singure doze de baloxavir marboxil la sugari (vârsta < 1 an) cu simptome gripale. Cel mai tânăr pacient recrutat în studiu a avut vârsta de 3 săptămâni. Extrapolarea eficacității la vârsta < 1 an s-a bazat pe expunerea corespunzătoare pentru adulți și copii mai mari.
În total, 48 de pacienţi au primit o singură doză orală de baloxavir marboxil calculată pe baza greutăţii corporale şi vârstei (2 mg/kg pentru pacienţii cu vârsta ≥ 3 luni (N=39), 1 mg/kg pentru pacienţii cu vârsta ≥ 4 săptămâni până la < 3 luni (N=8) 1 mg/kg pentru pacienţii cu vârsta < 4 săptămâni (N=1)). Tulpina predominantă a virusului gripal în acest studiu a fost reprezentată de subtipul A/H3.
Obiectivul principal a fost evaluarea siguranţei şi FC unei singure doze de baloxavir marboxil administrate pe cale orală. Un obiectiv secundar a fost evaluarea eficacităţii baloxavir marboxil pe baza criteriilor de evaluare a eficacităţii, inclusiv intervalul de timp până la atenuarea semnelor şi simptomelor (tuse şi simptome nazale, timpul până la revenirea la starea normală de sănătate şi activitate cât şi durata febrei). Nu s-au identificat probleme noi privind siguranţa.
Prevenţia gripei după expunere
Blockstone (1719T0834) a fost un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, multicentric, realizat pe un număr de 749 subiecți în Japonia, pentru a evalua eficacitatea și siguranța administrării orale a unei doze unice de baloxavir marboxil comprimate sau a unei doze unice de baloxavir marboxil granule pentru suspensie, comparativ cu placebo, în prevenţia gripei după expunere. Subiecții au fost contacții familiali ai pacienţilor de referinţă infectaţi cu gripă.
Au fost 607 de subiecţi cu vârsta ≥ 12 ani şi 142 de subiecţi cu vârsta de 1 an până la < 12 ani care au primit fie o doză de baloxavir marboxil în funcţie de greutatea corporală, ca în studiile pentru indicația de tratament, fie placebo. Majoritatea subiecților (73%) au fost înrolați într-un interval de 24 de ore de la debutul simptomelor la pacienţii de referinţă. Tulpinile de virus gripal predominante la pacienţii de referinţă din acest studiu au fost reprezentate de subtipul A/H3NX (48,6%) şi subtipul A/H1N1pdm (47,5%) urmate de gripa B (0,7%).
Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost proporţia contacţilor familiali care au fost infectaţi cu virusul gripal şi care au prezentat febră şi cel puţin un simptom respirator în intervalul cuprins între ziua 1 şi ziua 10.
S-a constatat o reducere semnificativă statistic a proporţiei subiecţilor cu gripă simptomatică şi confirmată prin analizele de laborator, de la 13,6%, în grupul la care s-a administrat placebo, la 1,9% în grupul tratat cu baloxavir marboxil (vezi Tabelul 8).
Tabelul 8. Proporţia subiecţilor cu virus gripal, febră şi cel puţin un simptom respirator
(baloxavir versus placebo)
| Proporţia subiecţilor cu virus gripal, febră şi cel puţin un simptom respirator (%) populațiamITT* | |||
| Baloxavir marboxil (IÎ 95%) | Placebo (IÎ 95%) | Rata de risc ajustată(IÎ 95%) | Valoare p |
| N=374 | N=375 | 0,14 | < 0,0001 |
| 1,9 | 13,6 | (0,06, 0,30) | |
| (0,8, 3,8) | (10,3, 17,5) | ||
| Proporţia subiecţilor ≥ 12 ani cu virus gripal, febră şi cel puţin un simptom respirator (%) | |||
| N=303 | N=304 | 0,10 | < 0,0001 |
| 1,3 | 13,2 | (0,04, 028) | |
| (0,4, 3,3) | (9,6, 17,5) | ||
| Proporţia subiecţilor cu vârsta de la 1 an până la < 12 ani cu virus gripal, febră şi cel puţin unsimptom respirator (%) | |||
| N = 71 | N = 71 | ||
| 4,2 | 15,5 | 0,27 | 0,0339 |
| (0,9, 11,9) | (8, 26) | (0,08, 0.90) | |
* mITT: intenţie de tratament modificată. Populaţia mITT a inclus toți subiecții cărora li s-a administrat medicamentul de studiu, randomizați în cadrul membrilor gospodăriei pacienților zero, infectați cu gripă, și au avut disponibile date de eficacitate după intrarea în studiu. Populația mITT a fost analizată ca randomizată.
Absorbţie
După administrarea pe cale orală, baloxavir marboxil este transformat în proporţie mare în metabolitul său activ, baloxavir. Valoarea concentraţiei plasmatice a baloxavir marboxil este foarte mică sau situată sub limita de cuantificare (< 0,100 ng/ml).
Parametrii farmacocinetici (FC) ai baloxavirului au fost caracterizați la subiecți adulți sănătoși și la pacienți cu simptome asemănătoare gripei. FC baloxavirului a fost descrisă cel mai bine de un model de FC populațională cu un model bicompartimental de dispunere cu procese de absorbție și eliminare de prim ordin, incluzând un model sigmoid-Emax pentru cuantificarea clearance-ului și maturării cu vârsta la sugari. S-a constatat că greutatea corporală și rasa au efecte semnificative asupra farmacocineticii.
La adulți, după administrarea unică de baloxavir marboxil în doze terapeutice, media estimată a ASC0-inf pentru baloxavir a fost de 9580 și 4750 ng.hr/ml, iar media estimată a Cmax a fost de 95,2 și 62,4 ng/ml la populațiile asiatice și, respectiv, non-asiatice.
După o singură administrare pe cale orală a 80 mg de baloxavir marboxil, intervalul de timp până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) este de aproximativ 4 ore, în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea absolută a baloxavir după administrarea orală a unei doze de baloxavir marboxil nu a fost stabilită.
Efectul alimentelor
Într-un studiu asupra efectelor alimentelor după administrarea unei doze de 40 mg de baloxavir marboxil la voluntari sănătoși, valorile concentrației plasmatice maxime (Cmax) și ariei de sub curbă (ASC 0-inf) pentru baloxavir au scăzut cu 48% (media geometrică (CV%) de 67,6 (40,0) comparativ cu 130 (24,1) ng/ml) și cu 36% (media geometrică (DS) de 4540 (38,8) comparativ cu 7090 (19,6) ng.oră/ml, după consumul de alimente (cu o masă de aproximativ 400 până la 500 kcal obținute din grăsimi) în comparație cu condițiile de repaus alimentar, respectiv.Tmax nu s-a modificat în condiţiile ingerării de alimente. În studiile clinice nu au existat diferențe relevante din punct de vedere clinic, în ceea ce privește eficacitatea, atunci când baloxavir a fost administrat împreună cu alimente comparativ cu administrarea fără alimente.
Distribuţie
În cadrul unui studiu efectuat in vitro, legarea baloxavir de proteinele plasmatice umane, în special de albumină, a fost de 92,9% până la 93,9%. Volumul aparent de distribuţie a baloxavirului pe parcursul fazei terminale de eliminare plasmatică (Vz/F) după o singură administrare pe cale orală a baloxavir marboxil este de aproximativ 1180 l la subiecţii de rasă caucaziană şi de 647 l la subiecţii din Japonia. Estimările parametrilor FC populaționali au fost de 260 l pentru volumul periferic aparent de distribuție (Vp/F) și de 489 l și 735 l pentru volumul central aparent (Vc/F) de distribuție la populațiile de origine asiatică și, respectiv, non-asiatică.
Metabolizare
Baloxavirul este preponderent metabolizat de UGT1A3 pentru a forma un glucuronoconjugat şi cu o
proporţie minoră de enzima CYP3A4 pentru a forma un sulfoxid.
Studii de interacțiuni medicamentoase
Pe baza studiilor de interacțiuni medicamentoase (DDI) in vitro și in vivo, nu se preconizează ca baloxavir marboxil și baloxavir să inhibe izoenzimele din familiile CYP sau UGT sau să provoace inducerea relevantă a enzimelor CYP.
Pe baza studiilor in vitro ale interacţiunii cu transportorii şi cu medicamentele in vivo, nu se anticipează nicio interacţiune farmacocinetică relevantă între baloxavir marboxil sau baloxavir şi medicamentele care sunt substraturi ale următorilor transportori: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, sau MATE2K.
Excreţie
După o singură administrare a 40 mg de baloxavir marboxil marcat [14C], proporţia radioactivităţii totale excretate în materiile fecale a fost de 80,1% din doza administrată şi proporţia eliminată în urină, de 14,7% (3,3% și 48,7% din doza administrată a fost excretată ca baloxavir în urină și, respectiv în materii fecale).
Eliminare
Analizele FC populaţionale au estimat un clearance aparent după administrarea orală (Cl/F) de 5,47 l/oră şi 11,02 l/oră pentru baloxavir la populaţiaai asiatică şi, respectiv, non-asiatică.
Valoarea aparentă a timpului final de înjumătăţire plasmatică (t1/2,z) a baloxavirului după o singură administrare de baloxavir marboxil pe cale orală este de 79,1, 50,3 și 29,4 ore la subiecţii adulți, adolescenți și, respectiv copii, de rasă caucaziană. Pe baza analizei de farmacocinetică populațională, clearance-ul oral aparent al baloxavirului (CL/F) și volumul aparent de distribuție pentru compartimentul central (Vc/F) au crescut cu greutatea corporală cu diferiți exponenți, prin urmare, timpul de înjumătățire plasmatică este mai scurt la pacienții cu o greutate corporală mai mică (de exemplu un t1/2) mai scurt la copii și adolescenți comparativ cu adulții (vezi Tabelul 9 și subsecțiunea
„Rasa”, de mai jos).
Tabelul 9. Timpul de înjumătățire plasmatică al baloxavirului pe vârstă și rasă
| < 12 ani | ≥ 12 ani | |||
| Non-asiatici | Asiatici | Non-asiatici | Asiatici | |
| t1/2 (h)Medie (AS) | 29,4 (9,9) | 35,6 (8,17) | 50,3 (12,6) | 59,6 (13,5) |
Liniaritate/non-liniaritate
După administrarea orală a unei doze unice de baloxavir marboxil, baloxavirul are o farmacocinetică liniară în intervalul de doze terapeutice de 6 mg până la 80 mg.
Grupe speciale de pacienţi
Greutate corporală
Greutatea corporală este o covariabilă importantă pentru farmacocinetica baloxavir, conform unei analize farmacocinetice populaţionale, independent de vârstă. Recomandările de doze pentru baloxavir marboxil sunt bazate pe greutatea corporală atât la pacienţii adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2).
Sex
O analiză farmacocinetică derulată la nivelul populaţiei nu a identificat vreo influenţă clinic semnificativă a sexului asupra farmacocineticii baloxavirului. Nu este necesară ajustarea dozelor în funcţie de sex.
Rasa
Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale s-a determinat că rasa reprezintă o covariabilă independentă de vârstă pentru Cl/F și Vc/F a baloxavirului, pe lângă greutatea corporală; cu toate acestea, nu este necesară ajustarea dozelor de baloxavir marboxil în funcţie de rasă.
Vârsta
O analiză farmacocinetică populaţională în care au fost utilizate concentraţiile plasmatice de baloxavir din studiile clinice la subiecţi cu vârste cuprinse între 1 şi 85 de ani nu a identificat vârsta drept covariabilă cu impact relevant asupra farmacocineticii baloxavirului. În cadrul unei analize FC care a inclus 57 de pacienţi sugari cu vârsta sub 1 an, vârsta a influenţat semnificativ Cl/F; s-a estimat un timp de înjumătăţire relativ la maturizare de 38,3 săptămâni. Cu toate acestea, nu este necesară nicio ajustare a dozei de baloxavir marboxil în funcţie de vârstă.
Copii şi adolescenţi
Datele privind farmacocinetica baloxavirului au fost colectate de la pacienţi cu vârsta de la 3 săptămâni până la < 12 ani. Regimul de tratament cu doze ajustate în funcţie de greutatea corporală (2 mg/kg pentru o greutate de până la 20 kg şi 40 mg pentru o greutate de ≥ 20 kg) generează expuneri similare la baloxavir la doze terapeutice de baloxavir marboxil la adulţi (40 mg pentru pacienții adulți < 80 kg și 80 mg pentru pacienții adulți ≥ 80 kg) atât la populațiile asiatice cât și la cele non-asiatice de pacienți (vezi tabelul 10).
Tabelul 10. Valoarile medii (percentila 5– 95) ale parametrilor farmacocinetici ai baloxavirului la pacienți non-asiatici cu vârsta de 3 săptămâni și peste, cărora li s-a administrat oral o doză unică de baloxavir marboxil
| Grupul devârstă | Doza de grup* | N | ASC0-inf (ng.ore/ml) | Cmax (ng/ml | C72(ng/ml) | Tmax (ore) | T1/2(ore) |
| 22 - < 28 zile | 1 mg/kg** | 1 | 2640[NA, NA]*** | 66,9[NA, NA] | 8,71[NA, NA] | 5[NA, NA] | 23,4[NA, NA] |
| 28 zile - < 3 luni | 1 mg/kg** | 8 | 2580[864, 4880] | 57,1[37,1,80.4] | 9,53[1,3, 20,3] | 6,5[2, 13] | 25,2[13, 32,8] |
| 3 luni - < 1 an | 2 mg/kg | 37 | 5670[1800, 11900] | 144[48,8, 294] | 18,4[4,43, 41,5] | 5,09[2,13] | 22,9[15,5, 30,3] |
| 1 - < 2 ani | 2 mg/kg | 8 | 3260[1670, 5970] | 95,5[33,1, 215] | 10,0[2,02, 14,2] | 3,56[1,5, 7] | 23[11,6, 38,8] |
| 2 - < 12 ani | 2 mg/kg | 32 | 4490[765, 9070] | 116[21,4, 272] | 15,0[3,06, 32,2] | 3,94[1,5, 7,5] | 24,2[17,4, 35,3] |
| 40 mg | 64 | 4650[1770,9130] | 87,1[31,1, 147] | 19,1[7,36, 39,2] | 5,51[2,5, 10,5] | 33,8[21,7, 52,4] | |
| 12 - < 18 ani | 40 mg | 44 | 3520[1230, 7470] | 52,7[17.5,94.3] | 15,5[5,76, 31.2] | 4,32[1,5, 7,5] | 42,9[32, 69] |
| 80 mg | 13 | 6600[2730, 11600] | 83,7[43,9, 147] | 29,6[12,1, 51,7] | 5,19[1, 13] | 50,7[34,2, 64,5] | |
| 18 ani și peste | 40 mg | 310 | 3470[1440, 6350] | 47, 4[20,6, 86,2] | 15,4[6,36, 27,8] | 4,67[1,5, 10] | 47,7[31,2, 67,5] |
| 80 mg | 338 | 5880[2270, 11200] | 73,4[27,5, 141] | 26,2[10,7, 49,4] | 5,19[2, 11] | 52,8[33,6, 76.2] |
* Doza de grup este bazată pe greutatea corporală: < 20 kg: 2 mg/kg; ≥ 20 kg - < 80 kg: 40 mg; ≥ 80 kg: 80 mg;
** Pentru categoriile de vârstă fără observații FC la doza recomandată de baloxavir marboxil, modelarea FC populațională prevede că o doză de 2 mg/kg administrată la copii cu vârsta cuprinsă între 22 zile și 3 luni produce o expunere similară cu cea observată la adulți și copii mai mari.
***NA: Nu este aplicabil
Farmacocinetica baloxavir la copii cu vârsta < 3 săptămâni nu a fost stabilită.
Vârstnici
Datele farmacocinetice colectate de la 181 pacienţi cu vîrsta ≥ 65 ani indică faptul că expunerea la baloxavir în plasmă a fost similară cu cea observată la pacienţii cu vârsta de la ≥ 12 la 64 ani.
Insuficienţă hepatică
Nu au fost observate diferenţe relevante clinic în ceea ce priveşte farmacocinetica baloxavirului între pacienţii cu insuficienţă hepatică ușoară sau moderată (clasa A și B, Child-Pugh), comparativ cu subiecţii control sănătoşi, cu funcţie hepatică în parametrii normali.
Farmacocinetica medicamentului la pacienţi cu insufienţă hepatică severă nu a fost evaluată (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Efectele insuficienţei renale asupra farmacocineticii baloxavirului marboxil sau a baloxavirului nu au fost evaluate. Nu se anticipează vreun efect al insuficienţei renale asupra eliminării baloxavirului marboxil sau a baloxavirului.
Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice de evaluare a siguranţei şi a toxicităţii acute şi după doze repetate.
La șobolan, a fost observată prelungirea timpului de protrombină (PT) și a timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT), la expuneri cel puțin egale cu expunerea la om pe baza
ASC0-24ore, în condiții experimentale specifice, de exemplu în condiţii de repaus alimentar sau atunci când mâncarea este fie sterilizată în autoclav sau tratată cu radiații, rezultând condiții limitate/deficitare de vitamina K. Aceste efecte nu au fost observate în studiile efectuate la maimuță cu o durată de până la 4 săptămâni, la cea mai mare doză testată, de 8 ori mai mare decât expunerea la om, pe baza ASC0-24ore. Acestea sunt considerate că au o relevanță clinică limitată.
Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu baloxavir marboxil.
Promedicamentul baloxavir marboxil şi forma sa activă, baloxavir, nu au fost considerate genotoxice fiind testate negativ în testele mutaţiei inverse bacteriene, testelor micronucleilor de celule de mamifere, și, deoarece baloxavir marboxil a fost negativ la testul in vivo al micronucleilor la rozătoare.
Baloxavir marboxil nu a avut efecte asupra fertilităţii atunci când a fost administrat pe cale orală la masculi şi femele de şobolan, în doze ce reprezintă o expunere de 5 ori mai mare decât expunerea la om pe baza ASC0-24ore.
Baloxavir marboxil nu a determinat malformaţii congenitale la şobolan şi iepure.
Studiul privind efectele toxice asupra dezvoltării embrio-fetale după administrarea orală de doze zilnice de baloxavir marboxil la femele de şobolan, din ziua 6 până în ziua 17 de gestaţie, nu a evidenţiat semne de toxicitate maternă sau fetală, în contextul expunerii până la doza testată maximă, de 5 ori mai mare decât expunerea la om, pe baza ASC0-24ore.
La iepure, administrarea unor doze ce reprezintă o expunere de 14 ori mai mare decât expunerea la om pe baza ASC0-24ore, în urma administrării DMRO, a cauzat toxicitate maternă soldată cu avorturi spontane şi o creştere semnificativă a frecvenţei modificărilor scheletice (coastă cervicală) la fetuși. Modificările scheletice au fost resorbite în procesul de creştere al vertebrei cervicale adiacente.
Administrarea unei doze reprezentând o expunere de 6 ori mai mare decât expunerea la om pe baza ASC0-24ore) la iepure nu a produs niciun fel de efecte adverse.
Studiul asupra dezvoltării pre- şi postnatale efectuat la şobolan nu a evidenţiat efecte adverse legate de baloxavir marboxil la femele şi pui, în contextul expunerii la doze de testare mari, ce reprezintă o expunere de 5 ori mai mare decât expunerea la om pe baza ASC0-24ore.
Proprietăți farmaceutice - XOFLUZA 20mg
Conţinutul capsulei:
Lactoză monohidrat Croscarmeloză sodică (E468) Povidonă (K25) (E1201) Celuloză microscristalină (E460) Stearil fumarat de sodiu
Învelişul capsulei
Hipromeloză (E464) Talc (E553b)
Dioxid de titan (E171)
Xofluza 20 mg și 40 mg comprimate filmate
7 ani
Xofluza 80 mg comprimate filmate
5 ani
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
Blistere (OPA/folie aluminiu /PVC, sigilate cu folie de aluminiu).
Mărimea ambalajului
Xofluza 20 mg comprimate filmate
1 blister conținând 2 comprimate filmate
Xofluza 40 mg comprimate filmate
1 blister conținând 1 comprimat filmat
1 blister conținând 2 comprimate filmate
Xofluza 80 mg comprimate filmate
1 blister conținând 1 comprimat filmat