PIFELTRO 100 mg COMPR. FILM.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - PIFELTRO 100mg
Pifeltro este indicat, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, pentru tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane tip 1 (HIV-1) la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 35 kg, fără dovezi de rezistență la substanțele din clasa inhibitorilor non-nucleozidici de reverstranscriptază (INNRT; Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs)) în antecedente sau în prezent (vezi pct. 4.4 și 5.1).
Tratamentul trebuie inițiat de către un medic cu experiență în tratamentul infecției cu HIV. Doze
Doza recomandată este un comprimat de 100 mg administrat oral o dată pe zi, cu sau fără alimente.
Ajustarea dozei
În cazul administrării concomitente a Pifeltro cu rifabutină, trebuie administrat un comprimat de 100 mg de Pifeltro de două ori pe zi (la interval de aproximativ 12 ore) (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă a doravirinei cu alți inductori enzimatici moderați ai CYP3A nu a fost evaluată, dar este anticipată scăderea concentrațiilor plasmatice de doravirină. Dacă administrarea concomitentă cu alți inductori moderați ai CYP3A (de exemplu, dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazină, nafcillină, modafinil, etiltelotristat) nu poate fi evitată, trebuie administrat un comprimat
de 100 mg de Pifeltro de două ori pe zi (la interval de aproximativ 12 ore).
Doză omisă
Dacă pacientul omite administrarea unei doze de Pifeltro și au trecut mai puțin de 12 ore de la momentul în care este utilizat în mod obișnuit, pacientul trebuie să ia Pifeltro cât mai curând posibil și apoi să reia schema normală de administrare. Dacă un pacient omite administrarea unei doze de Pifeltro și au trecut mai mult de 12 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă și, în schimb, trebuie să
ia următoarea doză la momentul stabilit conform schemei de administrare. Pacientul nu trebuie să
utilizeze două doze concomitent. Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei de doravirină la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei de doravirină la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Doravirina nu a fost studiată la pacienții cu boală renală în stadiu terminal și nu a fost studiată la pacienți dializați (vezi pct. 5.2).
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de doravirină la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Clasa A Child-Pugh) sau moderată (Clasa B Child-Pugh). Doravirina nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa C Child-Pugh). Nu se cunoaște dacă expunerea la doravirină va crește la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Prin urmare, se recomandă prudență, în cazul în care doravirina este administrată la pacienți cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Pifeltro la copii cu vârsta mai mică de 12 ani sau adolescenți cu greutatea
corporală mai mică de 35 kg nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare
Pifeltro trebuie administrat oral, o dată pe zi, cu sau fără alimente și trebuie înghițit întreg (vezi pct. 5.2).
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inductori enzimatici puternici ai citocromului P450 CYP3A este contraindicată deoarece se anticipează scăderi semnificative ale concentrațiilor plasmatice ale doravirinei, ceea ce poate diminua eficacitatea Pifeltro (vezi pct. 4.4 și 4.5). Aceste
medicamente includ, dar nu se limitează la următoarele:
-
carbamazepină, oxcarbazepină, fenobarbital, fenitoină
-
rifampicină, rifapentină
-
sunătoare (Hypericum perforatum)
-
mitotan
-
enzalutamidă
-
lumacaftor
Substituțiile asociate cu rezistența la INNRT și utillizarea doravirinei
Doravirina nu a fost evaluată la pacienții cu eșec virusologic anterior la oricare alt tratament antiretroviral. Mutațiile asociate cu rezistența la INNRT depistate la control au făcut parte din criteriile de excludere utilizate în studiile de fază 2b/3. Nu a fost stabilită o valoare prag pentru reducerea sensibilității la tratament, determinată de diferite substituții asociate cu rezistența la INNRT și care este asociată cu o scădere a eficacității clinice (vezi pct. 5.1). Nu există suficiente dovezi clinice care să justifice utilizarea doravirinei la pacienții infectați cu HIV-1 care prezintă semne de rezistență la substanțele din clasa INNRT.
Reacții adverse cutanate severe (RACS)
În timpul experienței după punerea pe piață cu scheme terapeutice care conțin doravirină, au fost raportate reacții adverse cutanate severe (RACS), incluzând sindromul
Stevens-Johnson (SSJ)/necroliza epidermică toxică (NET) (vezi pct. 4.8). La momentul prescrierii,
pacienții trebuie informați cu privire la semne și simptome și monitorizați îndeaproape pentru reacții cutanate. Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții, schemele terapeutice care conțin doravirină trebuie întrerupte imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ (după caz). Starea clinică trebuie monitorizată îndeaproape și trebuie inițiat tratamentul adecvat. Dacă pacientul a dezvoltat o reacție gravă, cum este NET, la utilizarea schemelor terapeutice care conțin doravirină, tratamentul cu scheme terapeutice care conțin doravirină nu trebuie reluat în niciun moment la acest
pacient.
Utilizarea în asociere cu inductori ai CYP3A
Se recomandă prudență în cazul prescrierii doravirinei concomitent cu medicamente care pot reduce expunerea la doravirină (vezi pct. 4.3 și 4.5).
Sindromul de reactivare imună
Sindromul de reactivare imună a fost raportat la pacienții cărora li s-a administrat tratament antiretroviral asociat. În timpul fazei inițiale a tratamentului antiretroviral asociat, este posibil ca pacienții ai căror sistem imunitar răspunde la tratament să dezvolte un răspuns inflamator la infecții
indolente sau reziduale cu germeni oportuniști (cum ar fi infecția cu Mycobacterium avium, citomegalovirus, pneumonia cu Pneumocystis jirovecii [PCP] sau tuberculoză), care ar putea necesita
evaluare ulterioară și tratament.
Tulburările autoimune (cum ar fi boala Graves, hepatita autoimună, polimiozita și sindromul Guillain-
Barré) au fost, de asemenea, raportate ca manifestându-se în momentul reactivării imune; cu toate acestea, intervalul de timp până la debut este variabil și este posibil ca aceste boli să apară la mai
multe luni după inițierea tratamentului. Lactoză
Comprimatele conțin lactoză monohidrat. Pacienții cu boli ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Efectele altor medicamente asupra doravirinei
Doravirina este metabolizată în principal prin intermediul CYP3A și se anticipează că medicamentele care induc sau inhibă CYP3A să influențeze clearance-ul doravirinei (vezi pct. 5.2). Doravirina nu trebuie administrată concomitent cu medicamente care acționează ca inductori puternici ai CYP3A, deoarece se anticipează scăderea semnificativă a concentrațiilor plasmatice ale doravirinei, ceea ce poate diminua eficacitatea doravirinei (vezi pct. 4.3 și 5.2).
Administrarea concomitentă cu rifabutină, inductor moderat al CYP3A, a determinat scăderea concentrațiile plasmatice ale doravirinei (vezi Tabelul 1). În cazul în care doravirina este administrată concomitent cu rifabutină, doza de doravirină trebuie să fie crescută la 100 mg de două ori pe zi
(dozele trebuie administrate la interval de aproximativ 12 ore) (vezi pct. 4.2).
Administrarea concomitentă a doravirinei cu alți inductori moderați ai CYP3A nu a fost evaluată, dar este anticipată scăderea concentrațiilor plasmatice de doravirină. Dacă administrarea concomitentă cu alți inductori moderați ai CYP3A (de exemplu, dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazină, nafcillină, modafinil, etiltelotristat) nu poate fi evitată, doza de doravirină trebuie crescută la 100 mg de două ori
pe zi (dozele trebuie administrate la interval de aproximativ 12 ore) (vezi pct. 4.2).
Administrarea concomitentă a doravirinei cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A poate să determine creșterea concentrațiilor plasmatice ale doravirinei. Cu toate acestea, nu este necesară ajustarea dozei în cazul în care doravirina este administrată concomitent cu inhibitori ai CYP3A.
Efectele doravirinei asupra altor medicamente
Este puțin probabil ca administrarea doravirinei în doză de 100 mg o dată pe zi să exercite un efect relevant clinic asupra concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor dependente de proteinele de transport pentru absorbție și/sau eliminare sau care sunt metabolizate de enzimele CYP.
Cu toate acestea, administrarea concomitentă de doravirină și substratul sensibil la CYP3A, midazolam, a determinat o scădere de 18% a expunerii la midazolam, sugerând faptul că doravirina este un inductor slab al CYP3A. Prin urmare, se recomandă precauție la administrarea concomitentă de doravirină cu medicamente substraturi sensibile la CYP3A, care de asemenea au și un indice terapeutic îngust (de exemplu, tacrolimus și sirolimus).
Tabel cu interacțiuni medicamentoase
Tabelul 1 prezintă interacțiunile medicamentoase recunoscute și alte posibile interacțiuni ale medicamentului cu doravirina, însă aceste interacțiuni nu sunt exhaustive (creșterea este indicată ca ↑, scăderea este indicată ca ↓, iar absența modificării, ca ↔).
Tabelul 1: Interacțiuni ale doravirinei cu alte medicamente| Medicament în funcție de aria terapeutică | Efecte asupra raportului dintre mediile geometrice ale valorilor plasmatice ale medicamentelor(IÎ 90%)* | Recomandare privind administrareaconcomitentă cudoravirină |
| Medicamente antiacide | ||
| antiacide (hidroxid de aluminiu și magneziu suspensie orală)(20 ml SD,doravirină 100 mg SD) | ↔ doravirinăASC 1,01 (0,92; 1,11)Cmax 0,86 (0,74; 1,01)C24ore 1,03 (0,94; 1,12) | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| pantoprazol (40 mg QD,doravirină 100 mg SD) | ↓ doravirinăASC 0,83 (0,76; 0,91)Cmax 0,88 (0,76; 1,01)C24 ore 0,84 (0,77; 0,92) | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| omeprazol | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↔ doravirină | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei | ||
| lizinopril | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↔ lisinopril | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| Antiandrogeni | ||
| enzalutamidă | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↓ doravirină (Inducția enzimatică aCYP3A) | Administrareaconcomitentă estecontraindicată. |
| Antibiotice | ||
| nafcilină | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↓doravirină(Inducția enzimatică aCYP3A) | Administrareaconcomitentă trebuie evitată. Dacăadministrareaconcomitentă nu poate fi evitată, trebuie administrat uncomprimat de doravirină de două ori pe zi (la interval de aproximativ12 ore). |
| Anticonvulsivante | ||
| carbamazepină oxcarbazepinăfenobarbital fenitoină | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↓ doravirină (Inducția enzimatică aCYP3A) | Administrareaconcomitentă este contraindicată. |
| Antidiabetice | ||
| Medicament în funcție de aria terapeutică | Efecte asupra raportului dintre mediile geometrice ale valorilor plasmatice ale medicamentelor(IÎ 90%)* | Recomandare privind administrareaconcomitentă cudoravirină |
| metformin(1 000 mg SD,doravirină 100 mg QD) | ↔metforminASC 0,94 (0,88; 1)Cmax 0,94 (0,86; 1,03) | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| canagliflozinăliraglutidăsitagliptină | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↔ canagliflozină↔ liraglutidă↔ sitagliptin | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| Antidiareice | ||
| etiltelotristat | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↓doravirină(Inducția enzimatică aCYP3A) | Administrareaconcomitentă trebuie evitată. Dacăadministrareaconcomitentă nu poate fi evitată, trebuieadministrat un comprimat de doravirină de două ori pe zi (lainterval de aproximativ12 ore). |
| Medicamente antigutoase și uricozurice | ||
| lesinurad | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↓doravirină(Inducția enzimatică aCYP3A) | Administrareaconcomitentă trebuie evitată. Dacăadministrareaconcomitentă nu poate fi evitată, trebuieadministrat un comprimat de doravirină de două ori pe zi (lainterval de aproximativ12 ore ). |
| Medicamente antimicobacteriene | ||
| rifampicină în doză unică(600 mg SD,doravirină 100 mg SD)Doze multiple de rifampicină (600 mg QD,doravirină 100 mg SD) | ↔ doravirinăASC 0,91 (0,78; 1,06)Cmax 1,40 (1,21; 1,63)C24 ore 0,90 (0,80; 1,01)↓ doravirinăASC 0,12 (0,10; 0,15)Cmax 0,43 (0,35; 0,52)C24 ore 0,03 (0,02; 0,04)(Inducția enzimatică aCYP3A) | Administrareaconcomitentă este contraindicată. |
| Medicament în funcție de aria terapeutică | Efecte asupra raportului dintre mediile geometrice ale valorilor plasmatice ale medicamentelor(IÎ 90%)* | Recomandare privind administrareaconcomitentă cudoravirină |
| rifapentină | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↓ doravirină (Inducția enzimatică aCYP3A) | Administrareaconcomitentă este contraindicată. |
| rifabutină (300 mg QD,doravirină 100 mg SD) | ↓ doravirinăASC 0,50 (0,45; 0,55)Cmax 0,99 (0,85; 1,15)C24 ore 0,32 (0,28; 0,35)(Inducția enzimatică aCYP3A) | Dacă doravirina este administrată concomitent curifabutină, doza de doravirină trebuie crescută la 100 mg dedouă ori pe zi (la interval de aproximativ 12 ore) |
| Antineoplazice | ||
| mitotan | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↓ doravirină (Inducția enzimatică aCYP3A) | Administrareaconcomitentă este contraindicată. |
| Antipsihotice | ||
| tioridazină | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↓doravirină(Inducția enzimatică aCYP3A) | Administrareaconcomitentă trebuie evitată. Dacăadministrareaconcomitentă nu poate fi evitată, trebuieadministrat un comprimat de doravirină de două ori pe zi (lainterval de aproximativ12 ore). |
| Medicamente antifungice azolice | ||
| ketoconazol (400 mg QD,doravirină 100 mg SD) | ↑ doravirinăASC 3,06 (2,85; 3,29)Cmax 1,25 (1,05; 1,49)C24 ore 2,75 (2,54; 2,98)(Inhibiția enzimatică aCYP3A) | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| fluconazol itraconazol posaconazol voriconazol | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↑ doravirină(Inhibiția enzimatică aCYP3A4) | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| Blocante ale canalelor de calciu | ||
| Medicament în funcție de aria terapeutică | Efecte asupra raportului dintre mediile geometrice ale valorilor plasmatice ale medicamentelor(IÎ 90%)* | Recomandare privind administrareaconcomitentă cudoravirină |
| diltiazem verapamil | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↑ doravirină(Inhibiția enzimatică aCYP3A) | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| Tratament pentru fibroza chistică | ||
| lumacaftor | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↓ doravirină (Inducția enzimatică aCYP3A) | Administrareaconcomitentă este contraindicată. |
| Antagoniștii receptorului endotelinei | ||
| bosentan | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↓doravirină(Inducția enzimatică aCYP3A) | Administrareaconcomitentă trebuie evitată. Dacăadministrareaconcomitentă nu poate fi evitată, trebuieadministrat un comprimat de doravirină de două ori pe zi (la uninterval de 12 ore). |
| Medicamente antivirale pentru hepatita C | ||
| elbasvir + grazoprevir(50 mg elbasvir QD + 200 mg grazoprevir QD,doravirină 100 mg QD) | ↑ doravirinăASC 1,56 (1,45; 1,68)Cmax 1,41 (1,25; 1,58)C24 ore 1,61 (1,45; 1,79)(Inhibiția CYP3A)↔elbasvirASC 0,96 (0,90; 1,02)Cmax 0,96 (0,91; 1,01)C24 ore 0,96 (0,89; 1,04)↔grazoprevirASC 1,07 (0,94; 1,23)Cmax 1,22 (1,01; 1,47)C24 ore 0,90 (0,83; 0,96) | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| Medicament în funcție de aria terapeutică | Efecte asupra raportului dintre mediile geometrice ale valorilor plasmatice ale medicamentelor(IÎ 90%)* | Recomandare privind administrareaconcomitentă cudoravirină |
| ledipasvir + sofosbuvir(90 mg ledipasvir SD + 400 mg sofosbuvir SD,doravirină 100 mg SD) | ↑ doravirinăASC 1,15 (1,07; 1,24)Cmax 1,11 (0,97; 1,27)C24 ore 1,24 (1,13; 1,36)↔ledipasvirASC 0,92 (0,80; 1,06)Cmax 0,91 (0,80; 1,02)↔sofosbuvirASC 1,04 (0,91; 1,18)Cmax 0,89 (0,79; 1)↔GS-331007ASC 1,03 (0,98; 1,09)Cmax 1,03 (0,97; 1,09) | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| sofosbuvir/velpatasvir | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↔ doravirină | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| sofosbuvir | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↔ doravirină | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| daclatasvir | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↔ doravirină | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| ombitasvir/paritaprevir/ritonavir șidasabuvir+/- ritonavir | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează.↑doravirină(Inhibiția enzimatică aCYP3A datoratăritonavirului) | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| dasabuvir | Interacțiunea nu a foststudiată.Se anticipează:↔ doravirină | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| glecaprevir, pibrentasvir | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↑ doravirină(Inhibiția enzimatică aCYP3A) | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| Medicament în funcție de aria terapeutică | Efecte asupra raportului dintre mediile geometrice ale valorilor plasmatice ale medicamentelor(IÎ 90%)* | Recomandare privind administrareaconcomitentă cudoravirină |
| ribavirină | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↔ doravirină | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| Suplimente din plante | ||
| Sunătoare(Hypericum perforatum) | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↓ doravirină (Inducția enzimatică aCYP3A) | Administrareaconcomitentă este contraindicată. |
| Medicamente antivirale anti-HIV | ||
| Inhibitorii enzimei de fuziune sau intrare | ||
| enfuvirtidă | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↔ doravirină↔ enfuviritidă | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| maraviroc | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↔ doravirină↔ maraviroc | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| Inhibitori de protează | ||
| ritonavir†- inhibitori de protează potențați(atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir) | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↑ doravirină (Inhibiția enzimatică aCYP3A)↔ inhibitori de protează potențați | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| cobicistat- inhibitori de protează potențați(darunavir, atazanavir) | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↑ doravirină (Inhibiția CYP3A)↔ inhibitori de protează potențați | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| Inhibitorii transferului catenar al integrazei | ||
| Medicament în funcție de aria terapeutică | Efecte asupra raportului dintre mediile geometrice ale valorilor plasmatice ale medicamentelor(IÎ 90%)* | Recomandare privind administrareaconcomitentă cudoravirină |
| dolutegravir (50 mg QD,doravirină 200 mg QD) | ↔ doravirinăASC 1 (0,89; 1,12)Cmax 1,06 (0,88; 1,28)C24 ore 0,98 (0,88; 1,09)↑dolutegravirASC 1,36 (1,15; 1,62)Cmax 1,43 (1,20; 1,71)C24 ore 1,27 (1,06; 1,53)(Inhibiția BCRP - Breast Cancer ResistanceProtein - proteină asociată curezistența la cancerulmamar) | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| raltegravir | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↔ doravirină↔ raltegravir | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| ritonavir†-elvitegravir potențat | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↑ doravirină (Inhibiția enzimatică a CYP3A)↔ elvitegravir | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| cobicistat- elvitegravir potențat | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↑ doravirină (Inhibiția enzimatică a CYP3A)↔ elvitegravir | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| Inhibitorii nucleozidici ai reverstranscriptazei (INRT) | ||
| tenofovir disoproxil (245 mg QD,doravirină 100 mg SD) | ↔ doravirinăASC 0,95 (0,80; 1,12)Cmax 0,80 (0,64; 1,01)C24 ore 0,94 (0,78; 1,12) | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| Medicament în funcție de aria terapeutică | Efecte asupra raportului dintre mediile geometrice ale valorilor plasmatice ale medicamentelor(IÎ 90%)* | Recomandare privind administrareaconcomitentă cudoravirină |
| lamivudină + tenofovir disoproxil (300 mg lamivudină SD + 245 mg tenofovir disoproxil SD,doravirină 100 mg SD) | ↔ doravirinăASC 0,96 (0,87; 1,06)Cmax0,97 (0,88; 1,07)C24 ore 0,94 (0,83; 1,06)↔lamivudinăASC 0,94 (0,88; 1)Cmax 0,92 (0,81; 1,05)↔ tenofovirASC 1,11 (0,97; 1,28)Cmax 1,17 (0,96; 1,42) | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| abacavir | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↔ doravirină↔ abacavir | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| emtricitabină | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↔ doravirină↔ emtricitabină | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| tenofovir alafenamidă | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↔ doravirină↔ tenofovir alafenamidă | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| Imunosupresoare | ||
| tacrolimus sirolimus | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↔ doravirină↓ tacrolimus, sirolimus (Inducția enzimatică aCYP3A) | Monitorizați concentrațiile sanguine de tacrolimus șisirolimus, deoarece s-arputea să fie nevoie să ajustați doza acestormedicamente. |
| Inhibitori de kinază | ||
| dabrafenib | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↓ doravirină (Inducția enzimatică aCYP3A) | Administrareaconcomitentă trebuie evitată. Dacăadministrareaconcomitentă nu poate fi evitată, trebuieadministrat un comprimat de doravirină de două ori pe zi (la uninterval de 12 ore). |
| Medicament în funcție de aria terapeutică | Efecte asupra raportului dintre mediile geometrice ale valorilor plasmatice ale medicamentelor(IÎ 90%)* | Recomandare privind administrareaconcomitentă cudoravirină |
| Analgezice opioide | ||
| metadonă20-200 mg QD doză individualizată, doravirină 100 mg QD | ↓ doravirinăASC 0,74 (0,61; 0,90)Cmax 0,76 (0,63; 0,91)C24 ore 0,80 (0,63; 1,03)↔ D-metadonăASC 0,95 (0,90; 1,01)Cmax 0,98 (0,93; 1,03)C24 ore 0,95 (0,88; 1,03)↔ L-metadonăASC 0,98 (0,90; 1,06)Cmax 0,97 (0,91; 1,04)C24 ore 0,97 (0,86; 1,10) | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| buprenorfinănaloxonă | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↔ buprenorfină↔ naloxonă | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| Contraceptive orale | ||
| 0,03 mg etinilestradiol/0,15 mg levonorgestrel SD,doravirină 100 mg QD | ↔etinil estradiol ASC 0,98 (0,94; 1,03)Cmax 0,83 (0,80; 0,87)↑ levonorgestrelASC 1,21 (1,14; 1,28)Cmax 0,96 (0,88; 1,05) | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| norgestimat/etinilestradiol | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↔ norgestimat/etinilestradiol | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| Potențatori farmacocinetici | ||
| ritonavir (100 mg BID,doravirină 50 mg SD) | ↑ doravirinăASC 3,54 (3,04; 4,11)Cmax 1,31 (1,17; 1,46)C24 ore 2,91 (2,33; 3,62)(Inhibiția enzimatică aCYP3A) | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| cobicistat | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↑ doravirină (Inhibiția enzimatică aCYP3A) | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| Psihostimulante | ||
| Medicament în funcție de aria terapeutică | Efecte asupra raportului dintre mediile geometrice ale valorilor plasmatice ale medicamentelor(IÎ 90%)* | Recomandare privind administrareaconcomitentă cudoravirină |
| modafinil | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↓doravirină(Inducția enzimatică aCYP3A) | Administrareaconcomitentă trebuie evitată. Dacăadministrareaconcomitentă nu poate fi evitată, trebuieadministrat un comprimat de doravirină de două ori pe zi(la uninterval de 12 ore). |
| Sedative/Hipnotice | ||
| midazolam (2 mg SD,doravirină 120 mg QD) | ↓ midazolamASC 0,82 (0,70; 0,97)Cmax 1,02 (0,81; 1,28) | Nu este necesarăajustarea dozei, |
| Statine | ||
| atorvastatină (20 mg SD,doravirină 100 mg QD) | ↔atorvastatinăASC 0,98 (0,90; 1,06)Cmax 0,67 (0,52; 0,85) | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| rosuvastatină simvastatină | Interacțiunea nu a fost studiată.Se anticipează:↔ rosuvastatină↔ simvastatină | Nu este necesarăajustarea dozei. |
| ↑ = creștere, ↓ = scădere, ↔ = nicio modificareIÎ = Interval de încredere; SD = Single Dose (doză unică); QD = Quaque die (o dată pe zi); BID = Bis in die (de două oripe zi)*ASC0-∞ pentru doza unică, ASC0-24 pentru administrare o dată pe zi.†Interacțiunea a fost evaluată doar în cazul administrării concomitente cu ritonavir. | ||
Sarcina
Datele provenite din utilizarea doravirinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
Registrul privind sarcinile expuse la medicamente antiretrovirale
În scopul de a monitoriza rezultatele materno-fetale la pacientele expuse la medicamente antiretrovirale în timpul sarcinii, a fost instituit un Registru privind sarcinile expuse la medicamente
antiretrovirale. Medicii sunt încurajați să înscrie pacientele în acest registru.
Studiile cu doravirină efectuate la animale nu indică efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte
asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea doravirinei în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă doravirina se excretă în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice
obținute la animale au evidențiat excreția doravirinei în lapte (vezi pct. 5.3).
Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii pentru a evita transmiterea HIV.
Fertilitatea
La om, nu sunt disponibile date privind efectele doravirinei asupra fertilității. Studiile la animale nu indică efectele dăunătoare ale doravirinei asupra fertilității, la valori ale expunerii mai mari decât expunerea la om, la doza clinică recomandată (vezi pct. 5.3).
Pifeltro are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pacienții trebuie informați că au fost raportate oboseală, amețeli și somnolență în timpul tratamentului cu doravirină (vezi pct. 4.8). Acest aspect trebuie avut în vedere la evaluarea capacității unui pacient de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Rezumatul profilului de siguranță
În studiile clinice de fază 3 cu doravirină plus 2 inhibitori nucleozidici ai reverstranscriptazei (INRT), reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost greață (4%) și cefalee (3%).
Rezumatul sub formă de tabel al reacțiilor adverse
Reacțiile adverse asociate cu administrarea doravirinei plus 2 INRT din studiile clinice de
fază 3 (DRIVE-FORWARD, DRIVE-SHIFT și DRIVE-AHEAD) și experiența după punerea pe piață
sunt enumerate mai jos în funcție de clasificarea pe sisteme, organe, aparate și frecvență. În cadrul
fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000) sau cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 2: Rezumatul sub formă de tabel al reacțiilor adverse asociate cu administrarea doravirinei împreună cu alte medicamente antiretrovirale| Frecvență | Reacții adverse |
| Infecții și infestări | |
| Rare | erupție cutanată tranzitorie pustulară |
| Tulburări metabolice și de nutriție | |
| Mai puțin frecvente | hipofosfatemie |
| Rare | hipomagneziemie |
| Tulburări psihice | |
| Frecvente | vise anormale, insomnie1 |
| Mai puțin frecvente | coșmaruri, depresie2, anxietate3, iritabilitate,stare confuzională, ideație suicidară |
| Rare | agresivitate, halucinații, tulburări de adaptare, modificări de dispoziție, somnambulism |
| Tulburări ale sistemului nervos | |
| Frecvente | cefalee, amețeli, somnolență |
| Mai puțin frecvente | tulburări de atenție, tulburări de memorie,parestezie, hipertonie, somn precar |
| Tulburări vasculare | |
| Mai puțin frecvente | hipertensiune arterială |
| Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | |
| Rare | dispnee, hipertrofie amigdaliană |
| Tulburări gastrointestinale | |
| Frecvente | greață, diaree, flatulență, dureri abdominale4,vărsături |
| Mai puțin frecvente | constipație, disconfort abdominal5, distensieabdominală, dispepsie, scaune moi6, tulburareamotilității gastrointestinale7 |
| Rare | tenesme rectale |
| Tulburări hepatobiliare | |
| Cu frecvență necunoscută | hepatită |
| Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat | |
| Frecvente | erupție cutanată tranzitorie8 |
| Mai puțin frecvente | prurit |
| Rare | dermatită alergică, cuperoză |
| Cu frecvență necunoscută | necroliză epidermică toxică |
| Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv | |
| Mai puțin frecvente | mialgie, artralgie |
| Rare | dureri musculo-scheletice |
| Tulburări renale și ale căilor urinare | |
| Rare | afecțiune renală acută, tulburare renală, calculirenali, nefrolitiază |
| Tulburări generale și la nivelul locului de administrare | |
| Frecvente | fatigabilitate |
| Mai puțin frecvente | astenie, stare generală de rău |
| Rare | dureri toracice, frisoane, dureri, sete |
| Investigații diagnostice | |
| Frecvente | valori serice crescute ale alaninaminotransferazei9 |
| Mai puțin frecvente | valori crescute ale lipazemiei, valori sericecrescute ale aspartat aminotransferazei, valori crescute ale amilazemiei, valori scăzute alehemoglobinei |
| Rare | valori sanguine crescute ale creatinfosfokinazei |
| Frecvență | Reacții adverse |
| 1insomnia include: insomnie, insomnie inițială și tulburări ale somnului2depresia include: depresie, stare depresivă, depresie majoră și tulburare depresivă cronică3anxietatea include: anxietate și tulburare anxioasă generalizată4durerile abdominale includ: dureri abdominale și dureri în cadranul abdominal superior 5disconfortul abdominal include: disconfort abdominal și disconfort epigastric 6scaunele moi includ: scaune moi și materii fecale anormale7tulburarea motilității gastrointestinale include: tulburarea motilității gastrointestinale și tranzit intestinal accelerat 8erupția cutanată tranzitorie include: erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată tranzitorie maculară, erupție cutanată tranzitorie eritematoasă, erupție cutanată tranzitorie generalizată, erupție cutanată tranzitorie maculo-papulară, erupție cutanată tranzitorie papulară și urticaria9valorile serice crescute ale alaninaminotransferazei includ: valori serice crescute ale alaninaminotransferazei și afectare hepatocelulară | |
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Sindromul de reactivare imună
La pacienții infectați cu HIV cu deficiență imună severă în momentul inițierii tratamentului antiretroviral combinat (TARC), poate să apară o reacție inflamatorie în cadrul infecțiilor asimptomatice sau reziduale determinate de germeni oportuniști. De asemenea, a fost raportată apariția de afecțiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat față de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni
de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Reacții adverse cutanate severe (RACS)
Reacții adverse cutanate severe (RACS), precum necroliza epidermică toxică (NET), au fost raportate
în asociere cu schemele de tratament care conțin doravirină (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Siguranța doravirinei ca o componentă din combinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil a
fost evaluată la 45 pacienți adolescenți infectați cu HIV-1, cu supresie virusologică sau netratați
anterior, cu vârsta de 12 până la mai puțin de 18 ani, până la săptămâna 48, într-un studiu clinic deschis (IMPAACT 2014 (Protocol 027)). Profilul de siguranță la subiecții adolescenți a fost similar celui observat la adulți.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
Proprietăți farmacologice - PIFELTRO 100mg
Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, codul ATC: J05AG06
Mecanism de acțiune
Doravirina este un inhibitor non-nucleozidic piridinonic al reverstranscriptazei HIV-1 și inhibă
replicarea HIV-1 prin inhibiție non-competitivă a reverstranscriptazei HIV-1 (RT). Doravirina nu
inhibă ADN-polimerazele umane celulare α, ß și nici ADN-polimeraza mitocondrială γ.
Activitate antivirală în culturi celulare
Doravirina a prezentat o valoare a EC50 de 12±4,4 nM în raport cu tulpinile de HIV-1 sălbatice de laborator la testarea în prezența serului uman 100% normal, cu ajutorul celulelor raportor MT4-GFP. Doravirina a demonstrat activitate antivirală asupra unui spectru larg de tulpini primare de HIV-1 izolate (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), în condițiile unor valori ale EC50 care variază de la
1,2 nM la 10 nM.
Activitate antivirală în asociere cu alte medicamente antivirale anti-HIV
Doravirina nu a exercitat o activitate antivirală antagonistă în cazul asocierii cu INNRT precum delavirdină, efavirenz, etravirină, nevirapină sau rilpivirină; INRT (inhibitori nucleozidici de reverstranscriptază) abacavir, didanozină, emtricitabină, lamivudină, stavudină, tenofovir disoproxil sau zidovudină; IP (inhibitori de protează) darunavir sau indinavir; inhibitorul enzimei de fuziune
enfuvirtid; antagonistul co-receptorului CCR5 maraviroc sau inhibitorul transferului catenar al integrazei raltegravir.
Rezistență la tratament
În culturi celulare
Tulpinile rezistente la doravirină au fost selectate în culturi celulare pornind de la virusul HIV-1 de tip
sălbatic de origini și subtipuri diferite, precum și virus HIV-1 rezistent la INNRT. Substituțiile de
aminoacizi emergente observate la nivelul RT au inclus: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L și Y318F. Substituțiile V106A, V106M, V108I,
H221Y, F227C, M230I, P236L și Y318F au conferit reduceri de 3,4 ori până la 70 ori ale sensibilității la doravirină. Y318F în asociere cu V106A, V106M, V108I sau F227C a conferit scăderi mai mari ale sensibilității la doravirină decât Y318F singur, care a conferit o reducere de 10 ori a sensibilității la doravirină. În studiul in vitro nu au fost selectate mutații frecvente care conferă rezistență la INNRT (K103N, Y181C). V106A (producând o creștere de aproximativ 19 ori) a apărut ca o substituție inițială la nivelul virusului de subtip B și V106A sau M la nivelul virusului de subtip A și C. Ulterior,
F227 (L/C/V) sau L234I au apărut pe lângă substituțiile V106 (mutanți dubli, generând o diferență de
> 100 ori).
În studii clinice
Subiecți adulți netratați anterior
Studiile clinice de fază 3, DRIVE-FORWARD și DRIVE-AHEAD, au inclus pacienți netratați anterior
(n = 747) la care următoarele substituții asociate cu rezistența la INNRT au fost cuprinse în criteriile de excludere: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.
Rezistența de novo care urmează a fost observată în subgrupul de analiză a rezistenței (subiecți cu
valori ale ARN HIV-1 care depășesc 400 copii/ml la eșecul virusologic sau la întreruperea timpurie a
studiului și care prezintă date referitoare la rezistența la tratament).
Tabelul 3. Dezvoltare a rezistenței până în săptămâna 96 la populația definită în protocol ca fiind eșec virusologic + populația care întrerupe studiul timpuriu| DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD | |||||||
| DOR + INRT* (383) | DRV + INRT* (383) | r + | DOR/TDF/3TC (364) | EFV/TDF/FTC (364) | ||||
| Genotip asociat cu reușita, n | 15 | 18 | 32 | 33 | ||||
| Genotip asociat cu rezistența la | ||||||||
| DOR sau control (DRV sau EFV) | 2 (DOR) | 0 (DRV) | 8 (DOR) | 14 (EFV) | ||||
| Tratament de bază cu INRT | 2† | 0 | 6 | 5 | ||||
| doar M184I/V | 2 | 0 | 4 | 4 | ||||
| doar K65R | 0 | 0 | 1 | 0 | ||||
| K65R + M184I/V | 0 | 0 | 1 | 1 | ||||
| *INRT în brațul de tratament cu DOR: FTC/TDF (333) sau ABC/3TC (50); INRT în brațul DRV+r: FTC/TDF (335) sau ABC/3TC (48)†Subiecții au utilizat FTC/TDFABC= abacavir; FTC= emtricitabină; DRV=darunavir; r=ritonavir | ||||||||
Substituțiile apărute la nivelul RT, asociate cu rezistența la doravirină au inclus una sau mai multe
dintre următoarele: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R și
Y318Y/F.
Subiecți adulți cu supresie virusologică
Studiul DRIVE-SHIFT a inclus pacienți cu supresie virusologică (N=670) fără antecedente de eșec la tratament (vezi următorul pct. Experiență clinică). O absență documentată a rezistenței genotipice (înainte de a începe tratamentul inițial) la doravirină, lamivudină și tenofovir a făcut parte din criteriile de includere pentru pacienți la care a avut loc schimbarea de la un tratament constând în IP sau inhibitori de integrază (INI; integrase inhibitors). Substituțiile asociate cu rezistența la INNRT cuprinse în criteriile de excludere au fost cele enumerate mai sus (DRIVE-FORWARD și
DRIVE-AHEAD), cu excepția substituțiilor RT K103N, G190A și Y181C (acceptate în studiul DRIVE-SHIFT). La pacienții la care a avut loc schimbarea de la un tratament care conține INNRT nu
a fost necesară dovada de existență a rezistenței genotipice anterior tratamentului.
În studiul clinic DRIVE-SHIFT, niciun subiect nu a dezvoltat rezistență genotipică sau fenotipică la DOR, 3TC sau TDF în timpul primelor 48 săptămâni (în urma unei schimbări imediate a tratamentului, N=447) sau 24 săptămâni (în urma unei schimbări întârziate a tratamentului, N=209) de tratament cu DOR/3TC/TDF. Un subiect a dezvoltat mutația RT M184M/I și rezistență fenotipică la 3TC și FTC în timpul administrării schemei de tratament inițiale. Niciunul dintre cei 24 subiecți
(11 din grupul în care a avut loc schimbarea imediată a tratamentului, 13 din grupul în care a avut loc
întârzierea schimbării tratamentului) cu mutații la momentul inițial asociate cu rezistența la INNRT
(RT K103N, G190A sau Y181C) nu au prezentat eșec virusologic pe parcursul săptămânii 48 sau la momentul întreruperii tratamentului.
Subiecți copii și adolescenți
În studiul clinic IMPAACT 2014 (Protocol 027), niciun subiect care a prezentat supresie virusologică la momentul inițial nu a îndeplinit criteriile pentru analiza rezistenței. Un subiect neexpus anterior la tratament care a îndeplinit criteriile definite în protocol ca fiind eșec virusologic (definite ca
2 rezultate consecutive ale testului ARN HIV-1 plasmatic ≥ 200 copii/ml la sau după săptămâna 24), a fost evaluat pentru dezvoltarea rezistenței; nu a fost detectată nicio apariție a rezistenței genotipice sau fenotipice la doravirină.
Rezistență încrucișată
Doravirina a fost evaluată la un număr limitat de pacienți cu rezistență la INNRT (K103N n=7, G190A
n=1); toți pacienții au fost suprimați virusologic la < 40 copii/ml, în săptămâna 48. Nu a fost stabilită o
valoare prag privind reducerea sensibilității, produsă de diferite substituții asociate cu rezistența la
INNRT, care este corelată cu o scădere a eficacității clinice.
Tulpinile de laborator HIV-1 care conțin mutațiile asociate frecvent cu rezistența la INNRT și anume substituțiile K103N, Y181C sau K103N/Y181C la nivelul RT manifestă o scădere de mai puțin de
3 ori a sensibilității la doravirină comparativ cu virusul de tip sălbatic, în situația evaluării în prezența
serului uman 100% normal. În studiile in vitro, doravirina a fost în măsură să suprime următoarele substituții asociate cu rezistența la INNRT; mutanții K103N, Y181C și G190A, la concentrații mai mici decât cele relevante clinic.
Un grup de 96 izolate clinice diverse, conținând mutații asociate cu rezistența la INNRT a fost evaluat din perspectiva sensibilității la doravirină în prezența serului fetal de bovine 10%. Izolatele clinice, conținând substituția Y188L sau substituțiile V106 în asociere cu A98G, H221Y, P225H, F227C sau Y318F au prezentat o sensibilitate la doravirină scăzută de peste 100 ori. Alte substituții recunoscute asociate cu rezistența la INNRT au determinat o scădere de 5-10 ori (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Relevanța clinică a unei scăderi de 5-10 ori a sensibilității nu
este cunoscută.
Este posibil ca substituțiile asociate cu rezistența la doravirină să confere rezistență încrucișată la efavirenz, rilpivirină, nevirapină și etravirină. În studiile pivot, dintre cei 8 subiecți care au dezvoltat un nivel ridicat de rezistență la doravirină, 6 au prezentat rezistență fenotipică la EFV și nevirapină, 3 la rilpivirină și 3 au avut rezistență parțială la etravirină, pe baza testului Monogram Phenosense.
Experiență clinică
Tratamentul subiecților adulți netratați anterior
Eficacitatea doravirinei se bazează pe analiza datelor obținute în săptămâna 96 de la două studii clinice de faza 3, randomizate, multicentrice, dublu orb, controlate cu tratament activ (DRIVE-FORWARD și DRIVE-AHEAD) care au inclus subiecți infectați cu virus HIV-1, care nu au primit anterior tratament antiretroviral (n = 1 494). Consultați punctul referitor la substituțiile care conferă rezistență la tratamentul cu INNRT, care au făcut parte din criteriile de excludere.
În studiul DRIVE-FORWARD, 766 subiecți au fost randomizați și li s-a administrat cel puțin o doză fie de doravirină 100 mg sau combinație de darunavir + ritonavir 800 + 100 mg o dată pe zi, fiecare în asociere cu combinația emtricitabină/tenofovir disoproxil (FTC/TDF) sau cu combinația abacavir/lamivudină (ABC/3TC), alese de investigator. La momentul inițial, vârsta mediană a subiecților a fost de 33 ani (interval între 18 și 69 ani), 86% au prezentat un număr de celule CD4+
limfocite T mai mare de 200 celule/mm3, 84% au fost bărbați, 27% non-caucazieni, 4% au prezentat infecție concomitentă cu virus hepatitic B și/sau C, 10% au avut SIDA în antecedente, 20% au prezentat valori ale ARN HIV-1 mai mari de 100 000 copii/ml, 13% au beneficiat de administrarea
ABC/3TC și 87% au beneficiat de tratament cu FTC/TDF; aceste caracteristici au fost similare între grupurile de tratament.
În studiul DRIVE-AHEAD, 728 subiecți au fost randomizați și li s-a administrat cel puțin o doză fie din combinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF), fie din combinația efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF), o dată pe zi. La momentul inițial, vârsta mediană a subiecților a fost de 31 ani (intervalul 18-70 ani), 85% au fost bărbați, 52% au fost non-caucazieni, 3% au prezentat o infecție concomitentă cu virus hepatitic B sau C, 14% au avut SIDA în antecedente, 21% au prezentat valori ale ARN HIV-1 ≥ 100 000 copii/ml, iar 12% au prezentat un număr de celule CD4+ limfocite T < 200 celule/mm3; aceste caracteristici au fost similare
între grupurile de tratament.
Rezultatele obținute în cadrul studiilor DRIVE-FORWARD și DRIVE-AHEAD în săptămânile 48 și
96 sunt prezentate în Tabelul 4. Schemele de tratament care conțin doravirină au demonstrat eficacitate constantă în cazul factorilor de prognostic și demografici inițiali.
Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea răspunsului la tratament (<40 copii/ml, abordarea detip „Snapshot”) în studiile pivot
| DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD | |||
| DOR + 2 INRT (383) | DRV+ r + 2 INRT (383) | DOR/3TC/TDF (364) | EFV/FTC/TDF (364) | |
| Săptămâna 48 | 83 % | 79 % | 84 % | 80 % |
| Diferență (IÎ 95%) | 4,2 % (-1,4%, 9,7 %) | 4,1 % (-1,5 %, 9,7 %) | ||
| Săptămâna 96* | 72 % (N=379) | 64 % (N=376) | 76 % (N=364) | 73 % (N=364) |
| Diferență (IÎ 95%) | 7,6 % (1 %, 14,2 %) | 3,3 % (-3,1 %, 9,6 %) | ||
| Rezultatele în săptămâna 48 (<40 copii/ml) în funcție de factorii inițiali | ||||
| ARN HIV-1 inițial, copii/ml | ||||
| ≤ 100 000 | 256/285 (90 %) | 248/282 (88 %) | 251/277 (91 %) | 234/258 (91 %) |
| > 100 000 | 63/79 (80 %) | 54/72 (75 %) | 54/69 (78 %) | 56/73 (77 %) |
| Număr de celule CD4, celule/µl | ||||
| ≤ 200 | 34/41 (83 %) | 43/61 (70 %) | 27/42 (64 %) | 35/43 (81 %) |
| > 200 | 285/323 (88 %) | 260/294 (88 %) | 278/304 (91 %) | 255/288 (89 %) |
| Tratament de fond cu INRT | ||||
| TDF/FTC | 276/316 (87 %) | 267/312 (86 %) | NA | |
| ABC/3TC | 43/48 (90 %) | 36/43 (84 %) | ||
| Subtip viral | ||||
| B | 222/254 (87 %) | 219/255 (86 %) | 194/222 (87 %) | 199/226 (88 %) |
| non-B | 97/110 (88 %) | 84/100 (84 %) | 109/122 (89 %) | 91/105 (87 %) |
| Modificare medie a CD4 față de momentul inițial | ||||
| Săptămâna 48 | 193 | 186 | 198 | 188 |
| Săptămâna 96 | 224 | 207 | 238 | 223 |
*Pentru săptămâna 96, subiecții cu valori lipsă ale ARN HIV-1 au fost excluși din analiză.
P007 a fost un studiu de faza 2b desfășurat cu subiecți adulți infectați cu virus HIV-1, netratați anterior cu medicamente antiretrovirale (n = 340). În etapa I a studiului, subiecții au fost randomizați primind tratament cu una din cele 4 doze de doravirină sau EFV, fiecare în asociere cu FTC/TDF. După săptămâna 24, toți subiecții randomizați pentru a primi doravirină au fost trecuți (sau au fost menținuți) la tratamentul cu doravirină 100 mg. Și alți subiecți au fost randomizați în etapa a II-a a studiului, pentru a primi fie doravirină 100 mg, fie EFV, fiecare în asociere cu FTC/TDF. În ambele
părți ale studiului, doravirina și EFV au fost administrate ca tratament de tip orb, iar FTC/TDF a fost administrat ca tratament deschis.
Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea răspunsului la tratament în săptămâna 24 (abordareade tip „Snapshot”)
| Doravirină25 mg | Doravirină50 mg | Doravirină100 mg | Doravirine 200 mg | Efavirenz 600 mg | |
| (N=40)n (%) | (N=43)n (%) | (N=42)n (%) | (N=41)n (%) | (N=42)n (%) | |
| Valoarea ARN HIV-1 < 40 copii/ml | 32 (80) | 32 (74) | 30 (71) | 33 (80) | 27 (64) |
| Diferențe de tratment* | 16 (-4, 34) | 10 (-10, | 6,6 (-13, | 16 (-3, 34) | |
| (IÎ 95%)† | 29) | 26) | |||
| Modificarea medie a CD4 față de momentul inițial(celule/mm3)‡ | 154 | 113 | 134 | 141 | 121 |
| *O valoare pozitivă favorizează doravirina în defavoarea efavirenz.†Valorile IÎ 95% au fost calculate utilizând metoda Miettinen și Nurminen, cu greutăți corporale proporționale cu mărimeafiecărui grup (la controlul valorii ARN HBV-1 > 100 000 copii/ml sau ≤ 100 000 copii/ml‡Abordare pentru managementul datelor care lipsesc: Abordarea eșecului observat (OF=Observed Failure). Numărul de celule CD4 la momentul inițial a fost extrapolat pentru subiecți care au întrerupt tratamentul prescris din cauza lipsei de eficacitate.Notă: Atât doravirina cât și efavirenz au fostr administrate împreună cu emtricitabină/tenofovir disoproxil (FTC/TDF). | |||||
Subiecți adulți cu supresie virusologică
Eficacitatea trecerii de la o schemă de tratament inițială formată din doi inhibitori nucleozidici de reverstranscriptază în asociere cu inhibitori de protează (IP) și ritonavir sau cobicistat pentru potențare
sau elvitegravir potențat cu cobicistat, sau un INNRT, la tratamentul cu DOR/3TC/TDF, a fost
evaluată într-un studiu clinic deschis, randomizat (DRIVE-SHIFT), la adulți infectați cu HIV-1 și cu supresie virusologică. Subiecții trebuie să fi prezentat supresie virusologică (HIV-1 ARN
< 40 copii/ml) în timpul administrării schemei de tratament inițiale, timp de cel puțin 6 luni înainte de
a intra în studiul clinic, fără antecedente de eșec virusologic și o absență documentată a substituțiilor RT care conferă rezistență la doravirină, lamivudină și tenofovir (vezi pct. Rezistență). Subiecții au fost randomizați fie pentru trecerea la DOR/3TC/TDF la momentul inițial [N= 447, grupul în care a avut loc schimbarea imediată a tratamentului (Immediate Switch Group = ISG)], sau să rămână la schema de tratament inițială până în săptămâna 24, moment în care sunt trecuți la tratamentul cu DOR/3TC/TDF [N= 223, grupul în care a avut loc întârzierea schimbării tratamentului (Delayed Switch Group = DSG)]. La momentul inițial, vârsta mediană a subiecților a fost 43 ani, 16 % au fost
femei și 24% au fost non-caucazieni.
În studiul DRIVE-SHIFT, o schimbare imediată la tratamentul cu DOR/3TC/TDF nu s-a demonstrat a
fi inferioară în săptămâna 48, comparativ cu continuarea schemei de tratament inițiale în săptămâna 24, așa cum a fost evaluat de proporția de subiecți cu HIV-1 ARN < 40 copii/ml. Rezultatele tratamentului sunt prezentate în Tabelul 6. Au fost observate rezultate semnificative în
săptămâna 24 a studiului în fiecare grup de tratament.
Tabelul 6: Rezultatele privind eficacitatea răspunsului la tratament (abordarea de tip„Snapshot”) în studiul DRIVE-SHIFT.
| Rezultat | DOR/3TC/TDFO dată pe zi ISGSăptămâna 48 N=447 | Schema inițială detratament DSGSăptămâna 24 N=223 |
| ARN HIV-1 < 40 copii/ml | 90% | 93% |
| ISG-DSG, diferență (IÎ 95%)* | -3,6 % (-8%, 0,9%) | |
| Proporția (%) de subiecți cu ARN HIV-1 < 40 copii/ml în funcție de schema de tratament inițială administrată | ||
| Inhibitori de protează (IP) - potențare cu ritonavir saucobicistat | 280/316 (89 %) | 145/156 (93 %) |
| Elvitegravir potențat cu cobicistat | 23/25 (92 %) | 11/12 (92 %) |
| INNRT | 98/106 (92 %) | 52/55 (95 %) |
| Proporția (%) de subiecți cu ARN HIV-1 < 40 copii/ml în funcție de CD4+ celule-T la momentulinițial (celule/mm3) | ||
| < 200 celule/mm3 | 10/13 (77 %) | 3/4 (75 %) |
| ≥ 200 celule/mm3 | 384/426 (90 %) | 202/216 (94 %) |
| ARN HIV-1 ≥ 40 copii/ml† | 3 % | 4 % |
| Fără date virusologice din intervalul de timp evaluat | 8 % | 3 % |
| Întreruperea studiului din cauza RA sau a deceselor‡ | 3 % | 0 |
| Întreruperea studiului din cauza altor motive§ | 4 % | 3 % |
| În studiu dar cu date lipsă în intervalul de timp evaluat | 0 | 0 |
| *IÎ 95% pentru diferența dintre tratamente a fost calculat utilizând metoda ajustată Mantel-Haenszel a stratificării.†Include subiecți care au întrerupt tratamentul folosit în studiu sau au întrerupt studiul înainte de săptămâna 48 pentruISG sau înainte de săptămâna 24 pentru DSG din cauza lipsei sau scăderii eficacității și subiecți cu ARN HIV-1 ≥ 40 copii/ml la intervalul de evaluare din săptămâna 48 pentru ISG și la intervalul de evaluare din săptămâna 24 pentru DSG.‡Include subiecți care au întrerupt tratamentul din cauza unui eveniment advers (EA) sau a decesului dacă acestea nuau determinat obținerea de date virusologice în intervalul de timp specificat.§Alte motive includ: subiect care a abandonat studiul, non-complianța privind tratamentul administrat în studiu, decizia medicului, devieri de la protocol, retragerea subiectului din studiu.Schema de tratament inițială = IP (în special, atazanavir, darunavir, sau lopinavir) și ritonavir sau cobicistat pentrupotențare, sau elvitegravir potențat cu cobicistat, sau INNRT (în special, efavirenz, nevirapină, sau rilpivirină), fiecare administrat împreună cu două INRT. | ||
Întreruperea tratamentului ca urmare a apariției reacțiilor adverse
În cadrul unei analize cu date cumulate care combină datele de la două studii cu pacienți netratați anterior (P007 și DRIVE-AHEAD), în grupul de tratament asociat (2,8%), cu doravirină (100 mg) comparativ cu grupul de tratament asociat, cu EFV (6,1%) a fost observată o proporție mai mică de subiecți care au întrerupt administrarea ca urmare a apariției unei reacții adverse până în săptămâna 48 (diferență terapeutică -3,4%, valoare p 0,012).
Copii și adolescenți
Eficacitatea doravirinei a fost evaluată în asociere cu lamivudină și tenofovir disoproxil (DOR/3TC/TDF) într-un studiu clinic deschis, cu un singur braț de tratament, la pacienți adolescenți infectați cu HIV-1, cu vârsta de 12 până la mai puțin de 18 ani (IMPAACT 2014) (Protocolul 027)).
La momentul inițial, vârsta mediană a subiecților a fost de 15 ani (interval: 12 până la 17), 58% erau femei, 78% erau asiatici și 22% erau de rasă neagră, iar numărul median de celule T CD4+ a fost de 713 celule pe mm3 (interval: 84 până la 1397). După trecerea la DOR/3TC/TDF, 95% (41/43) dintre subiecții cu supresie virusologică au rămas suprimați virusologic (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) la săptămâna 24 și 93% (40/43) au rămas suprimați virusologic (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) la săptămâna 48.
Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu doravirină la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul
infecției cu virusul imunodeficienței umane-1 (HIV-1). Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.
Absorbție
Farmacocinetica doravirinei a fost studiată la subiecți sănătoși și la subiecți infectați cu HIV-1. Farmacocinetica doravirinei este similară la subiecții sănătoși și la subiecții infectați cu HIV-1. Starea de echilibru farmacocinetic a fost realizată, în general, până în ziua 2 a administrării o dată pe zi, în condițiile unor indicide acumulare de 1,2 până la 1,4 pentru ASC0-24, Cmax și C24 ore. Farmacocinetica doravirinei la starea de echilibru farmacocinetic după administrarea a 100 mg o dată pe zi la subiecți cu infecție cu HIV-1, pe baza unei analize farmacocinetice populaționale, este prezentată mai jos.
| Parametru MG (CV%) | ASC0-24µg x oră/ml | Cmax µg/ml | C24 oreµg/ml |
| Doravirină100 mgo dată pe zi | 16,1 (29) | 0,962 (19) | 0,396 (63) |
| MG: medie geometrică, CV%: medie geometrică a coeficientului de variație | |||
Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse la 2 ore după administrarea orală. Doravirina are o
biodisponibilitate absolută estimată la aproximativ 64% pentru comprimatul de 100 mg. Efectul alimentelor asupra absorbției orale
Administrarea unui singur comprimat de doravirină cu o masă hiperlipidică la subiecți sănătoși a determinat o creștere cu 16% și 36% a ASC pentru doravirină și respectiv a C24 ore, deși Cmax nu a fost influențată semnificativ.
Distribuție
Pe baza administrării intravenoase a unei microdoze, volumul de distribuție a doravirinei este de 60,5 l. Doravirina se fixează pe proteinele plasmatice în proporție de aproximativ 76%.
Metabolizare
Potrivit datelor in vitro, doravirina este metabolizată în principal prin intermediul CYP3A.
Eliminare
Doravirina prezintă un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1/2) de aproximativ 15 ore. Doravirina este eliminată în principal prin metabolizare oxidativă mediată de CYP3A4. Excreția biliară a medicamentului nemodificat poate contribui la eliminarea doravirinei, însă această cale de eliminare nu este considerată a fi semnificativă. Eliminarea medicamentului nemodificat prin excreție urinară este minoră.
Insuficiență renală
Excreția renală a doravirinei este minoră. Într-un studiu care a comparat 8 subiecți cu insuficiență renală severă și 8 subiecți fără insuficiență renală, expunerea la o doză unică de doravirină a fost cu 31% mai mare la subiecții cu insuficiență renală severă. În cadrul unei analize farmacocinetice populaționale, care a inclus subiecți cu Clcr între 17și 317ml/minut, funcția renală nu a avut un efect relevant clinic asupra farmacocineticii doravirinei. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Doravirina nu a fost studiată la pacienții cu boală renală în stadiu terminal sau la pacienții dializați (vezi pct. 4.2).
Insuficiență hepatică
Doravirina este în principal metabolizată și eliminată pe cale hepatică. Într-un studiu care a comparat 8 subiecți cu insuficiență hepatică moderată (încadrată în clasa B Child-Pugh în primul rând ca urmare a scorului crescut pentru encefalopatie și ascită) și 8 subiecți fără insuficiență hepatică, nu a existat nicio diferență relevantă clinic în ceea ce privește farmacocinetica doravirinei. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Doravirina nu a fost studiată la subiecții cu insuficiență hepatică severă (scor C Child-Pugh) (vezi pct. 4.2).
Copii și adolescenți
Valorile medii ale expunerii la doravirină au fost similare la 54 pacienți adolescenți cu vârsta de 12 până la mai puțin de 18 ani și cu greutatea corporală de cel puțin 35 kg cărora li s-a administrat
doravirină sau combinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil în
IMPAACT 2014 (Protocol 027), comparativ cu adulții cărora li s-a administrarat doravirină sau combinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil (Tabelul 7).
Tabelul 7: Farmacocinetica doravirinei la starea de echilibru după administrarea de doravirină sau de combinație doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil la pacienți adolescenți infectați cu HIV, cu vârsta de 12 până la mai puțin de 18 ani și cu greutatea corporală de cel puțin 35 kg| Parametru* | Doravirinㆠ|
| ASC0-24(µg x oră/ml) | 16,4 (24) |
| Cmax (µg/ml) | 1,03 (16) |
| C24(µg/ml) | 0,379 (42) |
| *Prezentat ca medie geometrică (CV%: medie geometrică a coeficientului de variație)†Din analiza FC populațională (n=54)Abrevieri: ASC=aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp; Cmax=concentrația plasmatică maximă; C24=concentrația plasmatică la 24 ore | |
Vârstnici
Într-un studiu de faza 1 sau într-o analiză farmacocinetică populațională, deși a fost inclus un număr limitat de subiecți cu vârsta de 65 ani și peste (n=36), nu au fost identificate diferențe relevante clinic
în ceea ce privește farmacocinetica doravirinei la subiecții cu vârsta de minimum 65 ani comparativ cu subiecții cu vârsta sub 65 ani. Nu este necesară ajustarea dozei.
Sex
În cazul doravirinei nu au fost identificate diferențe farmacocinetice relevante clinic între bărbați și
femei.
Rasă
Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale a doravirinei la subiecți sănătoși și subiecți infectați cu HIV-1, nu au fost identificate diferențe determinate de rasă relevante clinic în ceea ce privește farmacocinetica doravirinei.
Date preclinice de siguranță
Toxicitate asupra funcției de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere cu doravirină administrată oral au fost efectuate la șobolan și iepure, în condițiile unei expuneri de aproximativ 9 ori (șobolan) și de 8 ori (iepure) mai mari decât expunerea la om la doza recomandată (DRO), fără să apară efecte asupra dezvoltării embriofetale (șobolan și iepure) sau a dezvoltării pre/postnatale (șobolan). Studiile
efectuate la femele gestante de șobolan și iepure au arătat că doravirina este transferată prin placentă la făt, concentrațiile plasmatice fetale fiind de până la 40% (iepure) și 52% (șobolan) din concentrațiile plasmatice materne în ziua 20 de gestație.
După administrarea orală, doravirina a fost excretată în laptele femelelor de șobolan, concentrațiile din
lapte fiind de aproximativ 1,5 ori mai mari decât cele plasmatice .
Carcinogeneză
Studiile pe termen lung privind carcinogenitatea doravirinei la șoarece și șobolan nu au evidențiat niciun potențial carcinogen, la expuneri estimate de până la 6 ori (șoarece) și de 7 ori (șobolan) mai mari decât expunerea la om la doza recomandată.
Mutageneză
Doravirina nu a demonstrat genotoxicitate în cadrul unei baterii de teste efectuate in vitro sau in vivo.
Tulburări de fertilitate
Nu au fost observate efecte asupra fertilității, a performanței de împerechere sau a etapelor inițiale ale dezvoltării embrionare în cazul administrării doravirinei la șobolan, în condițiile unei expuneri de până la 7 ori mai mare decât expunerea la doza recomandată pentru om.
Proprietăți farmaceutice - PIFELTRO 100mg
Nucleul comprimatului
Croscarmeloză sodică (E468)
Acetat succinat de hipromeloză
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu (E470b)
Celuloză microcristalină (E460)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551) Filmul comprimatului
Ceară carnauba (E903)
Hipromeloză (E464) Lactoză monohidrat Dioxid de titan (E171) Triacetină (E1518)
30 luni.
A se utiliza în decurs de 35 zile după prima deschidere a flaconului.
Păstrați medicamentul în flaconul original și țineți flaconul închis ermetic pentru a-l proteja de
umezeală. Nu îndepărtați desicantul. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură
pentru păstrare. Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere a flaconului vezi pct. 6.3.
Fiecare cutie conține un flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu sistem de închidere securizat pentru copii din polipropilenă, cu desicant din gel de siliciu.
Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj:
-
1 flacon cu 30 comprimate filmate
-
90 comprimate filmate (3 flacoane cu 30 comprimate filmate)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.