POSACONAZOL MSN 100 mg COMPR. GASTROREZ.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - POSACONAZOL 100mg
Posaconazol MSN este indicat pentru utilizarea în tratamentul următoarelor infecții fungice la adulți (vezi pct. 5.1):
-
Aspergiloză invazivă
Posaconazol MSN este indicat pentru utilizarea în tratamentul următoarelor infecţii fungice la adulţi și copii și adolescenți cu vârsta începând de la 2 ani șicu greutatea mai mare de 40 de kg (vezi pct.4.2 și 5.1):
-
Aspergiloză invazivă la pacienţi cu boală rezistentă la amfotericina B sau itraconazol sau la pacienţi care nu tolerează aceste medicamente;
-
Fusarioză la pacienţii cu boală rezistentă la amfotericina B sau la pacienţi care nu tolerează amfotericina B;
-
Cromoblastomicoză şi micetom la pacienţii cu boală rezistentă la itraconazol sau la pacienţi care nu tolerează itraconazolul;
-
Coccidioidomicoză la pacienţi cu boală rezistentă la amfotericina B, itraconazol sau fluconazol sau la pacienţi care nu tolerează aceste medicamente.
Caracterul rezistent al bolii este definit ca progresie a infecţiei sau ca lipsă de ameliorare după minim 7 zile de tratament antifungic eficient la doze terapeutice.
De asemenea, Posaconazol MSN este indicat şi pentru profilaxia infecţiilor fungice sistemice la copii cu vârsta începând de la 2 ani și cu o greutate mai mare de 40 de kg (vezi pct 5.1):
-
Pacienţi care primesc chimioterapie pentru inducerea remisiunii în leucemia mielocitară acută (LMA) sau în sindroamele mielodisplazice (SMD), la care este de aşteptat apariţia neutropeniei prelungite şi care prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice;
AUTORIZARE DE PUNERE PE PIATA NR. 15737/2024/01-18
Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
-
Primitorii unui transplant de celule stem hematopoetice (TCSH), care sunt în tratament imunosupresor în doze mari pentru prevenirea bolii grefă contra gazdă (BGcG) şi care prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice.
-
Pentru utilizare în candidoză orofaringiană, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru posaconazol suspensie orală
Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiilor fungice sau în tratamentul de susţinere al pacienţilor cu risc crescut la care posaconazolul este indicat în scop profilactic. Posaconazol sub formă de comprimate gastrorezistente și posaconazol sub formă de suspensie orală NU se utilizează unul în locul celuilalt.
Doze
Posaconazol este disponibil şi sub formă de suspensie orală 40 mg/ml, concentrat pentru soluție perfuzabilă 300 mg și sub formă de suspensie orală. Comprimatele de posaconazol oferă, în general, expuneri plasmatice mai mari la medicamente decât suspensia orală de posaconazol, atât în cazul administrării cu alimente, cât și în condiții de repaus alimentar. Prin urmare, comprimatele sunt formularea preferată pentru a optimiza concentrațiile plasmatice.
Doza recomandată la copii și adolescenți începând cu vârsta de 2 ani cu o greutate mai mare de 40 kg și la adulți este prezentată în Tabelul 1.
Posaconazolul pulbere și solvent gastrorezistent pentru suspensie orală este recomandat pentru utilizare orală la copii și adolescenți cu vârsta de 2 ani și peste, cu o greutate de 40 kg sau mai puțin. Consultați RCP-ul pentru pulbere și solvent gastrorezistent pentru suspensie orală pentru informații suplimentare despre dozare.
Tabel 1. Doza recomandată la copii și adolescenți începând cu vârsta de 2 ani cu o greutate mai mare de 40 kg și la adulți conform indicației
| Indicaţie | Doza şi durata tratamentului (vezi pct. 5.2) |
| Tratamentul aspergilozei invazive (numai pentru adulţi) | Doza de încărcare de 300 mg (trei comprimate de 100 mg sau 300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă) de două ori pe zi în prima zi, după care 300 mg (trei comprimate de 100 mg sau 300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă) o dată pe zi.Fiecare doză de comprimat se poate administra fără legătură cu ingestia de alimente.Durata totală recomandată a tratamentului este de 6-12 săptămâni.Trecerea de la administrarea intravenoasă la administrarea orală este adecvată atunci cândeste indicată clinic. |
| Infecţii fungice sistemice (IFS) refractare/pacienţi cu IFS şi intoleranţă la medicamentele din prima linie de terapie | Doza de încărcare de 300 mg (trei comprimate de 100 mg) de două ori pe zi în prima zi, după care 300 mg (trei comprimate de 100 mg) o dată pe zi. Fiecare doză se poate administra fără a ține cont de ingestia de alimente. Durata tratamentului se stabileşte în funcţie deseveritatea bolii de bază, de revenirea din starea de imunosupresie şi de răspunsul clinic. |
| Profilaxia infecţiilor fungice sistemice | Doza de încărcare de 300 mg posaconazol (trei comprimate de 100 mg) de două ori pe zi în prima zi, după care 300 mg (trei comprimate de 100 mg) o dată pe zi.Fiecare doză de comprimat se poate administra fără legătură cu ingestia de alimente.Durata tratamentului este stabilită în funcţie de recuperarea din starea de neutropenie sau imunosupresie. La pacienţii cu LMA sau cu SMD, profilaxia cu posaconazol trebuie iniţiată cu câteva zile înainte de debutul anticipat al neutropeniei şi trebuie continuată timp de încă 7zile după creşterea numărului de neutrofile peste 500 celule pe mm3. |
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Nu este de așteptat un efect al insuficienței renale asupra farmacocineticii posaconazolului și nu se recomandă ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Datele limitate privind efectul insuficienţei hepatice (de clasă C în clasificarea Child-Pugh a bolii hepatice cronice) asupra farmacocineticii posaconazolului demonstrează o creştere a expunerii
plasmatice comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală, dar nu sugerează necesitatea ajustării dozei (vezi pct. 5.2). Se recomandă precauţie din cauza potenţialului pentru expunere plasmatică crescută.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea posaconazol la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date clinice.
Mod de administrare Pentru administrare orală.
Comprimatele gastrorezistente se pot administra cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele trebuie înghițite întregi cu apă şi nu trebuie să fie zdrobite, mestecate sau rupte.
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Administrarea concomitentă cu alcaloizi din ergot (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu substanţe substrat al CYP3A4 cum sunt terfenadina, astemizolul, cisaprida, pimozida, halofantrina sau chinidina, deoarece acest lucru poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu alungirea consecutivă a intervalului QTc şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt simvastatina, lovastatina şi atorvastatina (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă în perioada de inițiere a tratamentului și în timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax, la pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC) (vezi pct. 4.5).
Hipersensibilitate
Nu există date disponibile privind sensibilitatea încrucişată între posaconazol şi alte antifungice
azolice. Utilizarea Posaconazol la pacienţii cu hipersensibilitate la alţi compuși de tip azol trebuie făcută cu precauţie.
Toxicitate hepatică
Reacţii hepatice (de exemplu creşteri uşoare până la moderate ale ALT, AST, fosfatazei alcaline, bilirubinei totale şi/sau
hepatită manifestă clinic) au fost raportate în timpul tratamentului cu posaconazol. Valorile crescute ale testelor funcţionale hepatice au fost în general reversibile la oprirea tratamentului şi, în unele cazuri, acestea s-au normalizat fără ca tratamentul să fie întrerupt. Reacţii hepatice mai grave, unele cu evoluţie letală, au fost raportate rar.
Posaconazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică din cauza experienţei clinice limitate şi posibilităţii ca nivelele plasmatice de posaconazol să fie mai mari la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2).
Monitorizarea funcţiei hepatice
La începutul tratamentului cu posaconazol şi pe parcursul acestuia trebuie evaluate testele funcţiei hepatice. Pacienţii la care apar anomalii ale valorilor testelor funcţionale hepatice în timpul
tratamentului cu Posaconazol, trebuie monitorizaţi repetat pentru a identifica apariţia de leziuni hepatice mai grave. Abordarea terapeutică a pacientului trebuie să includă evaluarea funcţiei hepatice prin analize de laborator (în special teste funcţionale hepatice şi bilirubină).
În cazul apariţiei de semne şi simptome clinice care sugerează apariţia unei afecţiuni hepatice trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Posaconazol.
Prelungirea intervalului QTc
Administrarea unor azoli s-a asociat cu prelungirea intervalului QTc. Posaconazol nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 şi care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc (vezi pct. 4.5). Posaconazol trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni proaritmogene, cum sunt:
-
Prelungire congenitală sau dobândită a QTc
-
Cardiomiopatie, mai ales în prezenţa insuficienţei cardiace
-
Bradicardie sinusală
-
Aritmii simptomatice prezente
-
Administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute a alungi intervalul QTc (altele decât cele menţionate la pct. 4.3).
Tulburările electrolitice, mai ales cele în care sunt implicate valorile serice ale potasiului, magneziului sau calciului, trebuie monitorizate şi corectate, dacă este cazul, înainte şi în timpul tratamentului cu posaconazol.
Interacțiuni medicamentoase
Posaconazolul este un inhibitor al CYP3A4 şi trebuie utilizat numai în cazuri speciale în timpul tratamentului cu alte medicamente metabolizate de către CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Midazolam şi alte benzodiazepine
Din cauza riscului de sedare prelungită și posibilității deprimării respiratorii, administrarea concomitentă de posaconazol cu orice benzodiazepine metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu midazolam, triazolam, alprazolam) trebuie luată în considerare numai dacă este absolut necesar.
Trebuie luată în considerare ajustarea dozelor de benzodiazepine metabolizate de CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Toxicitatea vincristinei
Administrarea concomitentă de antifungice de tip azol, incluzând posaconazol, cu vincristină a fost asociată cu neurotoxicitate și alte reacții adverse grave, incluzând convulsii, neuropatie periferică, sindrom de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic și ileus paralitic. Administrarea
antifungicelor de tip azol, care includ posaconazol, este rezervată pacienților cărora li se administrează un alcaloid din vinca, care include vincristina, care nu au opțiuni alternative de tratament antifungic (vezi pct. 4.5).
Toxicitatea venetoclaxului
Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A, incluzând posaconazolul, cu substratul CYP3A4 venetoclax poate crește toxicitatea venetoclaxului, inclusiv riscul de sindrom de
liză tumorală (SLT) și neutropenie (vezi pct. 4.5). Pentru informații detaliate, a se consulta RCP pentru venetoclax.
Antibioticele de tipul rifampicinei (rifampicină, rifabutină), flucloxacilină, anumite anticonvulsivante (fenitoină, carbamazepină, fenobarbital, primidonă), și efavirenz.
Concentraţiile de posaconazol pot fi scăzute semnificativ în cazul utilizării în asociere; prin urmare, administrarea în asociere cu posaconazol trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul (vezi pct. 4.5).
Reacție de fotosensibilitate
Posaconazolul poate determina un risc crescut de apariție a unei reacţii de fotosensibilitate. Pacienţii trebuie sfătuiți să evite expunerea la soare pe perioada tratamentului, în absența unei protecții adecvate, cum sunt îmbrăcăminte de protecție și produse de protecție solară cu un factor de protecție solară crescut (SPF - sun protection factor).
Expunerea plasmatică
Concentațiile plasmatice după administrarea intravenoasă de posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă sunt în general mai mari decât cele obținute cu posaconazol suspensie orală. După administrarea posaconazol, concentațiile plasmatice de posaconazol pot crește în timp, la unii pacienți (vezi pct. 5.2).
Tulburări gastrointestinale
Datele de farmacocinetică la pacienţii cu tulburări gastrointestinale severe (cum este diareea severă) sunt limitate. Pacienţii cu diaree sau vărsături severe trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru decelarea unei suprainfecţii fungice.
Sodiu:
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”.
Efectele altor medicamente asupra posaconazolului
Posaconazolul este metabolizat prin glucuronoconjugare UDP (enzime de faza 2) şi in vitro este substrat pentru efluxul glicoproteinei p (gp-P). Prin urmare, inhibitorii (de exemplu verapamil, ciclosporină, chinidină, claritromicină, eritromicină, etc.) sau inductorii (de exemplu rifampicină, rifabutină, anumite anticonvulsivante, etc.) acestor căi de metabolizare pot să crească, respectiv să scadă concentraţiile plasmatice ale posaconazolului.
Rifabutină
Rifabutina (300 mg o dată pe zi) a scăzut Cmax (concentraţia plasmatică maximă) şi ASC (aria de sub curba concentraţie plasmatică – timp) a posaconazolului cu 57% şi, respectiv 51%. Administrarea
concomitentă de posaconazol şi rifabutină sau inductori similari (de exemplu rifampicina) trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul. Vezi mai jos şi informaţiile privind efectul posaconazolului asupra concentraţiilor plasmatice ale rifabutinei.
Efavirenz
Efavirenz (400 mg o dată pe zi) a scăzut Cmax şi ASC ale posaconazolului cu 45% şi respectiv 50%. Administrarea concomitentă de posaconazol şi efavirenz trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiile pentru pacient depăşesc riscurile.
Fosamprenavir
Asocierea de fosamprenavir şi posaconazol poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de posaconazol. Dacă este necesară administrarea concomitentă, se recomandă monitorizarea atentă pentru decelarea unor suprainfecţii fungice. Administrarea de doze repetate de fosamprenavir (700 mg
de două ori pe zi, timp de 10 zile) a scăzut Cmax şi ASC ale posaconazolului suspensie orală (200 mg o dată pe zi în prima zi, 200 mg de două ori pe zi în ziua a doua, urmate de 400 mg de două ori pe zi,
timp de 8 zile) cu 21% şi, respectiv 23%. Nu se cunoaşte efectul posaconazolului asupra concentraţiilor de fosamprenavir, atunci când fosamprenavirul este administrat împreună cu ritonavir.
Fenitoină
Fenitoina (200 mg o dată pe zi) scade Cmax şi ASC pentru posaconazol cu 41% şi respectiv 50%. Administrarea în asociere de posaconazol şi fenitoină sau inductori similari (de exemplu carbamazepină, fenobarbital, primidonă) trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul.
Flucloxacilină
Flucloxacilina (un inductor CYP450) poate scădea concentrațiile plasmatice de posaconazol. Administrarea concomitentă de posaconazol și flucloxacilină trebuie evitată, cu excepția cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul (vezi pct. 4.4).
Antagonişti ai receptorilor H2 şi inhibitori ai pompei de protoni
Nu s-au observat efecte relevante din punct de vedere clinic atunci când comprimatele de posaconazol sunt administrate concomitent cu antiacide, antagonişti ai receptorilor H2 şi inhibitori ai pompei de protoni. Nu este necesară ajustarea dozei de posaconazol sub formă de comprimate atunci când este administrat concomitent cu antiacide, antagonişti ai receptorilor H2 şi inhibitori ai pompei de protoni.
Efectele posaconazolului asupra altor medicamente
Posaconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4. Administrarea concomitentă de posaconazol şi substanţe substrat ale CYP3A4 poate duce la creşteri foarte mari ale expunerii la substanţe substrat ale CYP3A4, cum este exemplificat mai jos pentru tacrolimus, sirolimus, atazanavir şi midazolam. Se recomandă precauţie în timpul utilizării concomitente a posaconazolului cu substanţe substrat ale CYP3A4, administrate intravenos, şi poate fi necesară reducerea dozei acestora. Dacă posaconazolul este utilizat concomitent cu substanţe substrat ale CYP3A4, administrate pe cale orală, şi pentru care creşterea concentraţiilor plasmatice poate fi asociată cu reacţii adverse inacceptabile, concentraţiile plasmatice ale substanţei substrat a CYP3A4 şi/sau reacţiile adverse trebuie monitorizate atent, iar doza ajustată în consecinţă. Câteva dintre studiile de interacţiune au fost efectuate la voluntari sănătoşi, la care s-a obţinut o expunere mai mare la posaconazol, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat aceeaşi doză. Este posibil ca efectul posaconazolului asupra substanţelor substrat ale CYP3A4 la pacienţi să fie ceva mai mic decât cel observat la voluntarii sănătoşi şi este de aşteptat să difere între pacienţi, datorită expunerii lor diferite la posaconazol. Efectul administrării concomitente de posaconazol asupra concentraţiilor plasmatice ale substanţelor substrat ale CYP3A4, poate de asemenea să fie diferit la acelaşi pacient.
Terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, halofantrină şi chinidină (substraturi ale CYP3A4)
Administrarea în asociere de posaconazol şi terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, halofantrină
sau chinidină este contraindicată. Administrarea în asociere poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu alungirea consecutivă a intervalului QTc şi, în cazuri rare, la apariţia torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.3).
Alcaloizi din ergot
Posaconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a alcaloizilor din ergot (ergotamină şi dihidroergotamină), ceea ce poate conduce la ergotism. Administrarea în asociere de posaconazol şi alcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei metabolizaţi de către CYP3A4 (de exemplu simvastatină, lovastatină, şi atorvastatină)
Posaconazolul poate creşte semnificativ concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor HMG-CoA reductazei care sunt metabolizaţi de către CYP3A4. Tratamentul cu aceşti inhibitori ai HMG-CoA reductazei trebuie întrerupt în timpul tratamentului cu posaconazol, deoarece concentraţiile plasmatice crescute au fost asociate cu rabdomioliză (vezi pct. 4.3).
Alcaloizi din vinca
Majoritatea alcaloizilor din vinca (de exemplu, vincristină și vinblastină) sunt substraturi ale CYP3A4. Administrarea concomitentă de antifungice de tip azol, incluzând posaconazol, cu vincristină, a fost asociată cu reacții adverse grave (vezi pct. 4.4). Posaconazol poate crește concentrațiile plasmatice ale alcaloizilor din vinca, ceea ce poate conduce la neurotoxicitate și alte reacții adverse grave. Prin urmare, administrarea antifungicelor azolice, care includ posaconazol, este
rezervată pacienților cărora li se administrează un alcaloid din vinca, care include vincristina, care nu au opțiuni alternative de tratament antifungic.
Rifabutină
În administrare orală, posaconazol a crescut Cmax şi ASC pentru rifabutină cu 31% şi, respectiv 72%. Trebuie evitată administrarea în asociere de posaconazol şi rifabutină cu excepţia cazului în care beneficiile pentru pacient depăşesc riscurile (vezi de asemenea informaţiile de mai sus despre efectul rifabutinei asupra concentraţiilor plasmatice de posaconazol). În cazul administrării acestor medicamente în asociere, se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei complete şi a reacţiilor adverse care pot apare în cazul creşterii concentraţiei plasmatice de rifabutină (de exemplu uveită).
Sirolimus
Administrarea orală de doze repetate de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi, timp de 16 zile) a crescut Cmax şi ASC ale sirolimus (doză unică de 2 mg) în medie de 6,7 ori şi, respectiv 8,9 ori (variind între 3,1 şi 17,5 ori) la subiecţii sănătoşi. Nu se cunoaşte efectul posaconazolului asupra sirolimus la pacienţi, dar se anticipează ca acesta să fie variabil ca urmare a expunerii diferite a pacienţilor la posaconazol. Administrarea concomitentă de posaconazol şi sirolimus nu este recomandată şi trebuie evitată ori de câte ori este posibil. În cazul în care se consideră că administrarea
concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă ca doza de sirolimus să fie mult redusă în momentul iniţierii tratamentului cu posaconazol şi să se monitorizeze foarte frecvent concentraţiile minime de sirolimus în sângele total. Concentraţiile plasmatice de sirolimus trebuie măsurate la iniţierea, în timpul administrării concomitente şi la întreruperea tratamentului cu posaconazol, iar dozele de sirolimus trebuie ajustate în consecinţă. Trebuie reţinut faptul că relaţia dintre concentraţia plasmatică minimă şi ASC ale sirolimus se modifică în timpul administrării concomitente cu posaconazol. Ca rezultat, concentraţiile plasmatice minime ale sirolimus, care în mod obişnuit sunt în limitele terapeutice uzuale, pot ajunge la valori subterapeutice. Ca urmare, concentraţiile plasmatice minime care se găsesc în partea superioară a limitelor terapeutice uzuale vor fi monitorizate şi întreaga atenţie trebuie îndreptată asupra semnelor clinice şi simptomelor, valorilor analizelor de laborator şi biopsiei tisulare.
Ciclosporină
La pacienţii cu transplant cardiac, trataţi cu doze fixe de ciclosporină, administrarea de 200 mg de
posaconazol suspensie orală o dată pe zi a crescut concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei, necesitând reduceri ale dozei. În studii de eficacitate clinică au fost raportate cazuri de reacţii adverse grave, care includ nefrotoxicitate şi un caz letal de leucoencefalopatie, determinate de concentraţiile crescute de ciclosporină. În cazul iniţierii tratamentului cu posaconazol la pacienţii care primesc deja ciclosporină, doza de ciclosporină trebuie redusă (de exemplu la aproximativ trei sferturi din doza curentă). În continuare, pe parcursul administrării concomitente, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile sanguine de ciclosporină, iar în momentul întreruperii tratamentului cu posaconazol doza de ciclosporină trebuie ajustată după cum este necesar.
Tacrolimus
Posaconazolul a crescut Cmax şi ASC ale tacrolimus (0,05 mg/kg corp doză unică) cu 121% şi, respectiv 358%. În studiile de eficacitate clinică au fost raportate cazuri de interacţiuni clinic semnificative, care au dus la internare sau/şi întreruperea tratamentului cu posaconazol. La iniţierea tratamentului cu posaconazol la pacienţi care primesc deja tacrolimus, doza de tacrolimus trebuie scăzută (de exemplu la o treime din doza curentă). Ulterior, concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie monitorizate cu atenţie în timpul administrării în asociere şi la întreruperea tratamentului cu posaconazol, iar doza de tacrolimus trebuie ajustată, dacă este necesar.
Inhibitorii proteazei HIV
Deoarece inhibitorii proteazei HIV sunt substanţe substrat ale CYP3A4 este de aşteptat ca posaconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente antiretrovirale. După administrarea concomitentă de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi) şi atazanavir (300 mg o dată pe zi), timp de 7 zile la subiecţi sănătoşi, Cmax şi ASC ale atazanavirului au crescut în medie de 2,6 ori şi respectiv 3,7 ori (între 1,2 şi 26 ori). După administrarea concomitentă de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi) cu atazanavir şi ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi), timp de 7 zile la subiecţii sănătoşi, Cmax şi ASC ale atazanavirului au crescut în medie de 1,5 ori şi, respectiv 2,5 (între 0,9 şi 4,1 ori). Adăugarea de posaconazol la tratamentul cu atazanavir sau la tratamentul cu atazanavir plus ritonavir, a fost asociată cu creşterea concentraţiilor plasmatice de bilirubină. În timpul administrării concomitente cu posaconazol, se recomandă monitorizarea frecventă pentru apariţia reacţiilor adverse şi a toxicităţii legate de medicamentele antiretrovirale care sunt substanţe substrat ale CYP3A4.
Midazolam şi alte benzodiazepine metabolizate de către CYP3A4
Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, posaconazolul suspensie orală (200 mg o dată pe zi, timp de 10 zile) a crescut expunerea (ASC) la midazolam intravenos (0,05 mg/kg) cu 83%. În alt studiu la voluntari sănătoşi, administrarea de doze repetate de posaconazol suspensie orală (200 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile) a crescut Cmax şi ASC ale midazolamului intravenos (0,4 mg doză unică) în medie de 1,3 ori şi respectiv de 4,6 ori (între 1,7 şi 6,4 ori); Posaconazol suspensie orală 400 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile a crescut Cmax şi ASC ale midazolamului intravenos de 1,6 ori şi respectiv 6,2 ori (între 1,6 şi 7,6 ori). Ambele doze de posaconazol au crescut Cmax şi ASC ale midazolamului oral (2 mg într-o singură doză orală) de 2,2 ori şi respectiv 4,5 ori. În plus, administrarea de posaconazol suspensie orală (200 mg sau 400 mg) a prelungit media timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al midazolamului de la aproximativ 3- 4 ore la 8-10 ore în timpul administrării concomitente.
Din cauza riscului de sedare prelungită se recomandă luarea în considerare a ajustării dozei în timpul administrării de posaconazol concomitent cu orice benzodiazepină care este metabolizată de CYP3A4 (de exemplu midazolam, triazolam, alprazolam) (vezi pct. 4.4).
Blocante ale canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu diltiazem, verapamil, nifedipină, nisoldipină)
Se recomandă monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a fenomenelor de toxicitate legate de blocantele canalelor de calciu în timpul administrării în asociere cu posaconazol. Poate fi necesară ajustarea dozei de blocante ale canalelor de calciu.
Digoxină
Administrarea altor azoli a fost asociată cu creşterea concentraţiilor plasmatice de digoxină. Prin urmare, posaconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a digoxinei şi, prin urmare, digoxinemia trebuie monitorizată la iniţierea sau după întreruperea tratamentului cu posaconazol.
Sulfonilureice
La unii voluntari sănătoşi, glicemia a scăzut atunci când glipizida a fost administrată în asociere cu posaconazol. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei la pacienţii diabetici.
Acidul all-trans-retinoic (AATR) sau tretinoin
Deoarece AATR este metabolizat de către enzimele hepatice CYP450, în special CYP3A4, administrarea concomitentă cu posaconazol, care este un inhibitor puternic al CYP3A4, poate duce la creșterea expunerii la tretinoin, având ca rezultat o toxicitate crescută (în special hipercalcemie). Valorile calciului seric trebuie monitorizate și, dacă este necesar, trebuie luate în considerare ajustări adecvate ale dozei de tretinoin în timpul tratamentului cu posaconazol și în următoarele zile după tratament.
Venetoclax
Comparativ cu venetoclax 400 mg administrat în monoterapie, administrarea concomitentă de 300 mg posaconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, în asociere cu venetoclax 50 mg și 100 mg timp de 7 zile la 12 pacienți, a crescut Cmax pentru venetoclax de 1,6 ori, respectiv 1,9 ori și ASC de 1,9 ori
și respectiv de 2,4 ori (vezi pct. 4.4). A se consulta RCP-ul pentru venetoclax.
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea posaconazolului la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.
Femeile de vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentul. Posaconazolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod evident riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
Posaconazolul se excretă în lapte la femelele de şobolan (vezi pct. 5.3). Nu a fost studiată excreţia posaconazolului în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă la iniţierea tratamentului cu posaconazol.
Fertilitatea
Posaconazolul nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolanii masculi la doze de până la 180 mg/kg (expunere de 2,8 ori mai mare decât cea obținută cu doza de 300 mg administrată intravenos la om) sau la şobolanii femele la o doză până la 45 mg/kg (expunere de 3,4 ori mai mare decât cea obținută cu doza de 300 mg administrată intravenos la om). Nu sunt disponibile date clinice cu privire la evaluarea impactului posaconazolului asupra fertilităţii la om.
Deoarece la utilizarea posaconazolului au fost raportate anumite reacţii adverse (de exemplu ameţeală, somnolenţă, etc.) care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, se impun măsuri de precauţie în timpul utilizării.
Rezumatul profilului de siguranță
Datele privind siguranţa provin, în principal, din studii efectuate cu suspensia orală.
Siguranţa administrării posaconazolului sub formă de suspensie orală a fost evaluată la > 2400 pacienţi şi voluntari sănătoşi înrolaţi în studii clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă.
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse grave au inclus greaţă, vărsături, diaree, febră şi creşterea bilirubinei.
Posaconazol comprimate
Siguranța comprimatului de posaconazol a fost evaluată la 104 voluntari sănătoși și la 230 de pacienți înrolați într-un studiu clinic de profilaxie antifungică.
Siguranța concentratului de posaconazol pentru soluție perfuzabilă și a comprimatului de posaconazol a fost evaluată la 288 de pacienți înscriși într-un studiu clinic de aspergiloză, dintre care 161 de pacienți au primit concentratul pentru soluție perfuzabilă și 127 de pacienți au primit formularea de comprimat.
Formularea comprimatelor a fost investigată numai la pacienții cu LMA și MDS și la cei după HSCT cu sau cu risc de boala grefă versus gazdă (GVHD). Durata maximă de expunere la comprimatul a fost mai scurtă decât în cazul suspensiei orale. Expunerea la plasmă rezultată din formularea tabletei a fost mai mare decât cea observată cu suspensia orală.
Siguranța comprimatelor de posaconazol a fost evaluată la 230 de pacienți înrolați în studiul clinic pivot. Pacienții au fost înrolați într-un studiu non-comparativ de farmacocinetică și siguranță al comprimatelor de posaconazol atunci când au fost administrate ca profilaxie antifungică. Pacienții au fost imunocompromiși cu afecțiuni subiacente, inclusiv malignitate hematologică, neutropenie post-chimioterapie, GVHD și post HSCT. Terapia cu posaconazol a fost administrată pentru o durată medie de 28 de zile. Douăzeci de pacienți au primit o doză zilnică de 200 mg și 210 pacienți au primit o doză zilnică de 300 mg (după o doză de două ori pe zi în ziua 1 în fiecare cohortă).
Siguranța comprimatelor de posaconazol și a concentratului pentru soluție perfuzabilă a fost, de asemenea, investigată într-un studiu controlat de tratament al aspergilozei invazive. Durata maximă a tratamentului aspergilozei invazive a fost similară cu cea studiată cu suspensia orală pentru tratamentul de salvare și a fost mai lungă decât cea cu comprimatele sau concentratul pentru soluție perfuzabilă în profilaxie.
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate pe categorii de frecvenţă, utilizând următoarele grupe: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1/100); rare (≥1/10 000 şi <1/1 000); foarte rare (<1/10 000); cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabel 2. Reacţii adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă, raportate în studii clinice și/sau în perioada ulterioară introducerii pe piață*
| Tulburări hematologice şi limfaticeFrecvente:Mai puţin frecvente:Rare: | neutropenietrombocitopenie, leucopenie, anemie, eozinofilie, limfadenopatie, infarct splenic sindrom hemolitic uremic, purpură trombocitopenică trombotică, pancitopenie,coagulopatie, hemoragie |
| Tulburări ale sistemului imunitarMai puţin frecvente: Rare: | reacţii alergicereacţii de hipersensibilitate |
| Tulburări endocrineRare |
| insuficienţă suprarenală, scăderea gonadotropinelor sanguinepseudoaldosteronism | |
| Tulburări metabolice şi de nutriţieFrecvente:Mai puţin frecvente: | dezechilibre electrolitice, anorexie, apetit alimentar scăzut, hipokaliemie, hipomagneziemiehiperglicemie, hipoglicemie |
| Tulburări psihiceMai puţin frecvente:Rare: | vise anormale, stare confuzională, tulburări ale somnuluitulburări psihice, depresie |
| Tulburări ale sistemului nervosFrecvente:Mai puţin frecvente: Rare: | parestezii, ameţeală, somnolenţă, cefalee, disgeuzieconvulsii, neuropatie, hipoestezia, tremor, afazie, insomnieaccident vascular cerebral, encefalopatie, neuropatie periferică, sincopă |
| Tulburări oculareMai puţin frecvente:Rare: | vedere înceţoşată, fotofobie, reducerea acuităţii vizualediplopie, scotoame |
| Tulburări acustice şi vestibulareRare: | afectarea auzului |
| Tulburări cardiaceMai puţin frecvente:Rare: | sindrom QT prelungit§, electrocardiogramă anormală§, palpitaţii, bradicardie, extrasistole supraventriculare, tahicardietorsada vârfurilor, moarte subită, tahicardieventriculară, stop cardio-respirator, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic |
| Tulburări vasculareFrecvente:Mai puţin frecvente: Rare: | hipertensiune arterialăhipotensiune arterială, tromboflebită, vasculită embolie pulmonară, tromboză venoasă profundă |
| Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinaleMai puţin frecvente:Rare: | tuse, epistaxis, sughiţ, congestie nazală, durere pleuritică, tahipneehipertensiune pulmonară, pneumonie interstiţială, pneumonită |
| Tulburări gastrointestinaleFoarte frecvente: Frecvente:Mai puţin frecvente: Rare: | greaţăvărsături, durere abdominală, diaree, dispepsie, xerostomie, flatulenţă, constipaţie, disconfort la nivelul zonei anorectalepancreatită, distensie abdominală, enterite, disconfort epigastric, eructaţie, boală de reflux gastroesofagian, edem bucalhemoragii gastrointestinale, ileus |
| Tulburări hepatobiliareFrecvente: |
| Mai puţin frecvente: Rare: | creşterea valorilor testelor funcţionale hepatice (creşterea ALT, creşterea AST, creşterea bilirubinei, creşterea fosfatazei alcaline, creşterea GGT)leziuni hepatocelulare, hepatită, icter, hepatomegalie, colestază, toxicitate hepatică, anomalii ale funcţiei hepaticeinsuficienţă hepatică, hepatită colestatică, hepatosplenomegalie, sensibilitate hepatică,asterixis |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanatFrecvente:Mai puţin frecvente:Rare: Necunoscute: | erupţie cutanată tranzitorie, pruritulceraţii bucale, alopecie, dermatită, eritem, peteşiisindrom Stevens-Johnson, erupţie veziculară Reacție de fotosensibilitate |
| Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctivMai puţin frecvente: | durere de spate, dureri cervicale, dureri musculo-scheletice,dureri ale extremităţilor |
| Tulburări renale şi ale căilor urinareMai puţin frecvente:Rare: | insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, creşterea creatininei sanguineacidoză tubulară renală, nefrită interstiţială |
| Tulburări ale aparatului genital şi sânuluiMai puţin frecvente:Rare: | tulburări menstruale durere la nivelul sânilor |
| Tulburări generale și la nivelul locului de administrareFrecvente:Mai puţin frecvente:Rare: | pirexie (febră), astenie, fatigabilitateedem, durere, frisoane, greață, disconfort la nivelul pieptului, intoleranţa la medicament, stare de nervozitate, inflamarea mucoaseiedem lingual, edem facial |
| Investigaţii diagnosticeMai puţin frecvente: | modificarea concentraţiilor medicamentului, valori sanguine scăzute de fosfor, radiografietoracică anormală |
* Pe baza reacțiilor adverse observate pentru suspensia orală, comprimate gastrorezistente și concentrat pentru soluție perfuzabilă și pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală
§ Vezi pct. 4.4
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Tulburări hepatobiliare
În timpul supravegherii după punerea pe piaţă au fost raportate leziuni hepatice severe cu evoluţie letală (vezi pct 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
Nu există experiență cu privire la supradozele de posaconazol comprimate.
În timpul studiilor clinice, pacienţii care au primit doze de posaconazol suspensie orală de până la 1600 mg/zi au prezentat aceleaşi reacţii adverse ca cele raportate la pacienţii care au primit doze mai
mici. S-a raportat supradozajul accidental la un pacient care a luat posaconazol suspensie orală 1200 mg de două ori pe zi timp de 3 zile. Investigatorul nu a înregistrat nicio reacţie adversă.
Posaconazolul nu este eliminat prin hemodializă. Nu există disponibil niciun tratament special în caz de supradozaj cu posaconazol. Se poate lua în considerare tratamentul de susţinere.
Proprietăți farmacologice - POSACONAZOL 100mg
Grupa farmacoterapeutică: Antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC04. Mecanism de acţiune
Posaconazolul inhibă enzima lanosterol 14α-demetilază (CYP51), care catalizează o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului.
Microbiologie
S-a demonstrat in vitro faptul că posaconazolul este activ împotriva următoarelor microorganisme: specii de Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), specii de Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, şi specii de Fusarium, Rhizomucor, Mucor şi Rhizopus. Datele de microbiologie sugerează că posaconazolul este activ împotriva Rhizomucor, Mucor şi Rhizopus; cu toate acestea, datele clinice sunt în prezent prea limitate pentru a evalua eficacitatea posaconazolului împotriva acestor agenţi cauzali.
Sunt disponibile următoarele date in vitro, dar semnificația clinică a acestora nu este cunoscută. Într un studiu de supraveghere de >3000 izolate clinice de mucegai, din perioada 2010-2018, 90% din fungii non- Aspergillus, au prezentat in vitro următoarea concentrație minimă inhibitorie: specii de Mucorales (n=81) de 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) de 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) de 0,5 mg/l și Purpureocillium lilacinum (n=21) de 1 mg/l.
Rezistenţă
În clinică s-au identificat suşe cu susceptibilitate scăzută la posaconazol. Mecanismul principal de rezistenţă este acela de achiziţie a unei substituţii la nivelul proteinei ţintă, CYP51.
Valori limită epidemiologice (ECOFF) pentru specii de Aspergillus.
Valorile ECOFF pentru posaconazol, diferenţiind populaţia de tip sălbatic de tulpinile cu rezistenţă dobândită au fost determinate prin metoda EUCAST.
Valori ECOFF conform EUCAST:
-
Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
-
Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l
-
Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
-
Aspergillus niger: 0,5 mg/l
-
Aspergillus terreus: 0,25 mg/l
Datele disponibile în prezent sunt insuficiente pentru a stabili valori critice clinice în cazul speciilor de Aspergillus. Valorile ECOFF nu sunt echivalente cu valorile critice clinice.
Valori critice
Valorile critice ale CMI pentru posaconazol conform EUCAST [sensibilitate (S); rezistenţă (R)]:
-
Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
-
Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
-
Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
-
Candida dubliniensis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l
Datele disponibile în prezent sunt insuficiente pentru a stabili valori critice clinice în cazul altor specii de Candida.
Asocierea cu alte antifungice
Utilizarea de asocieri de medicamente antifungice nu trebuie să scadă nici eficacitatea posaconazolului nici pe cea a celorlalte antifungice; cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să ateste că tratamentul asociat furnizează un beneficiu suplimentar.
Experiență clinică
Rezumatul studiului efectuat cu posaconazol sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă și comprimat în aspergiloza invazivă
Siguranța și eficacitatea administrării posaconazolului pentru tratamentul pacienților cu aspergiloză invazivă au fost evaluate într-un studiu dublu-orb, controlat (studiul 69), efectuat la 575 pacienți cu infecții fungice invazive dovedite, probabile sau posibile conform criteriilor EORTC/MSG.
Pacienții au fost tratați cu posaconazol (n=288) concentrat pentru soluție perfuzabilă sau comprimate, administrat în doză de 300 mg o dată pe zi (de două ori pe zi în Ziua 1). Pacienții din grupul comparator au fost tratați cu voriconazol (n=287) administrat intravenos în doză de 6 mg/kg de două
ori pe zi în Ziua 1, urmată de 4 mg/kg de două ori pe zi (intravenos), sau pe cale orală în doză de 300 mg de două ori pe zi în Ziua 1, urmată de 200 mg de două ori pe zi. Durata mediană a tratamentului a fost de 67 zile (posaconazol) și 64 zile (voriconazol). Durata mediană a tratamentului a fost de 67 zile (posaconazol) și 64 zile (voriconazol).
În cadrul populaţiei cu intenţie de tratament (ITT) (toți subiecții cărora li s-a administrat cel puțin o doză de medicament de studiu), la 288 pacienți s-a administrat posaconazol și la 287 pacienți s-a administrat voriconazol. Setul populaţional complet de analiză (FAS) este subsetul tuturor subiecților din populația ITT care au fost clasificați prin adjudecare independentă ca având aspergiloză invazivă dovedită sau probabilă: 163 subiecți în cazul administrării posaconazolului și 171 subiecți în cazul administrării voriconazolului. Mortalitatea de toate cauzele și răspunsul clinic global la aceste două tipuri populaționale sunt prezentate în Tabelul 3 și respectiv Tabelul 4.
Tabelul 3. Studiul 1 efectuat cu posaconazol pentru tratamentul aspergilozei invazive: mortalitatea de toate cauzele la Ziua 42 și Ziua 84, în cadrul populaţiilor ITT și FAS
| Posaconaz ol | Voriconazol | ||||
| Populație | N | n (%) | N | n (%) | Diferență* (IÎ 95%) |
| Mortalitatea în cadrul ITT la Ziua 4 | 288 | 44 (15,3) | 287 | 59 (20,6) | -5,3% (-11,6, 1,0) |
| Mortalitatea în cadrul ITT la Ziua 84 | 288 | 81 (28,1) | 287 | 88 (30,7) | -2,5% (-9,9, 4,9) |
| Mortalitatea încadrul FAS la Ziua 42 | 163 | 31 (19,0) | 171 | 32 (18,7) | 0,3% (-8,2, 8,8) |
| Mortalitatea încadrul FAS la Ziua 84 | 163 | 56 (34,4) | 171 | 53 (31,0) | 3,1% (-6,9, 13,1) |
| * Diferenţa în funcție de tratament ajustată pe baza metodei lui Miettinen și Nurminen stratificată în funcție de factorul de randomizare (risc de mortalitate/rezultat slab), utilizând grila deponderare Cochran-Mantel-Haenszel. | |||||
Tabelul 4. Studiul 1 efectuat cu posaconazol pentru tratamentul aspergilozei invazive: răspunsul clinic global la Săptămâna 6 și Săptămâna 12, în cadrul populaţiei FAS
| Posaconazol | Voriconazol | ||||
| Populație | N | Succes (%) | N | Succes (%) | Diferență* (IÎ 95%) |
| Răspuns clinic global în cadrul FASla 6 săptămâni | 163 | 73 (44,8) | 171 | 78 (45,6) | -0,6% (-11,2, 10,1) |
| Răspuns clinic global în cadrul FASla 12 săptămâni | 163 | 69 (42,3) | 171 | 79 (46,2) | -3,4% (-13,9, 7,1) |
| * Răspuns clinic global de succes a fost definit ca supraviețuirea cu un răspuns parțial sau completDiferenţa în funcție de tratament ajustată pe baza metodei lui Miettinen și Nurminen | |||||
Rezumatul studiului de complementaritate efectuat cu posaconazol sub formă de comprimat
Studiul 5615 a fost un studiu multicentric non-comparativ realizat pentru evaluarea proprietăţilor farmacocinetice, siguranţei şi tolerabilităţii comprimatului de posaconazol. Studiul 5615 a fost efectuat la pacienţi asemănători celor incluși anterior în cadrul programului clinic pivot efectuat cu posaconazol sub formă de suspensie orală. Datele farmacocinetice şi de siguranţă din Studiul 5615 au fost corelate cu datele existente (inclusiv cu datele de eficacitate) privind suspensia orală.
Printre pacienţi s-au numărat: 1) pacienţi cu LMA sau SMD care au utilizat recent chimioterapie şi au dezvoltat sau despre care s-a anticipat că vor dezvolta neutropenie semnificativă sau 2) pacienţi care au efectuat un TCSH şi cărora li s-a administrat tratament imunosupresor pentru prevenirea sau tratarea BGcG. S-au evaluat două grupuri cărora li s-au administrat doze diferite: 200 mg de două ori pe zi în Ziua 1, urmată
de 200 mg o dată pe zi ulterior (Partea IA) şi 300 mg de două ori pe zi în Ziua 1, urmată de 300 mg o dată pe zi ulterior (Partea 1B şi Partea 2).
S-au prelevat probe succesive pentru evaluarea parametrilor farmacocinetici (FC) în Ziua 1 şi la starea de echilibru în Ziua 8 pentru toţi pacienţii din Partea 1 şi pentru un subgrup de pacienţi din Partea 2. De asemenea, s-au prelevat probe sporadice pentru evaluarea parametrilor FC timp de câteva zile, în perioada de stare de echilibru, înainte de administrarea următoarei doze (Cmin) pentru un număr mai mare de pacienţi.
Pe baza concentraţiilor medii Cmin s-a putut calcula o concentraţie medie previzionată (Cav) pentru 186 de subiecţi cărora li s-a administrat o doză de 300 mg. Analiza FC realizată pe pacienţii Cav a arătat că 81% dintre subiecții trataţi cu doză de 300 mg o dată pe zi au obţinut Cav previzionată la starea de echilibru între 500 şi 2500 ng/ml. Un pacient (<1 %) a prezentat
Cav previzionată sub 500 ng/ml şi 19% dintre pacienţi au prezentat Cav previzionată peste 2500 ng/ml. Subiecţii au atins Cav medie previzionată de 1970 ng/ml la starea de echilibru.
În Tabelul 5 este prezentată o comparație a expunerii (Cav) după administrarea la pacienţi de posaconazol sub formă de comprimate şi suspensie orală, în doze terapeutice, descrisă ca analiză utilizând cuartile. Expunerile după administrarea comprimatului sunt, în general, mai mari decât expunerile după administrarea suspensiei orale de posaconazol, dar se suprapun.
Tabel 5. Analizele Cav utilizând cuartile la pacienţii din cadrul studiilor pivot cu posaconazol sub formă de comprimat și suspensie orală
| Posaconazol sub formă de comprimat | Posaconazol sub formă de suspensie orală | |||
| Profilaxie lapacienți cu LMA şi TCSHStudiul 5615 | Profilaxie la pacienți cu BGcGStudiul 316 | Profilaxie la pacienți cu neutropenieStudiul 1899 | Tratament - Aspergiloză invazivăStudiul 0041 | |
| 300 mg o dată pe zi (Ziua 1, 300 mg de două ori pe zi)* | 200 mg de trei ori pe zi | 200 mg de trei ori pe zi | 200 mg de patru ori pe zi (spitalizare) apoi 400 mg de douăori pe zi | |
| Cuartilă | Interval pCav (ng/ml) | Interval Cav (ng/ml) | Interval Cav (ng/ml) | Interval Cav (ng/ml) |
| Q1 | 442 – 1,223 | 22 – 557 | 90 – 322 | 55 – 277 |
| Q2 | 1,240 – 1,710 | 557 – 915 | 322 – 490 | 290 – 544 |
| Q3 | 1,719 – 2,291 | 915 – 1,563 | 490 – 734 | 550 – 861 |
| Q4 | 2,304 – 9,523 | 1,563 – 3,650 | 734 – 2,200 | 877 – 2,010 |
| pCav: Cav previzionatăCav = concentraţie plasmatică medie măsurată la starea de echilibru*20 de pacienţi tratați cu doza de 200 mg o dată pe zi (Ziua 1 200 mg de două ori pe zi) | ||||
Rezumatul studiilor efectuate cu posaconazol suspensie orală Aspergiloza invazivă
Într-un studiu non-comparativ al terapiei de salvare a fost evaluată administrarea unei doze de posaconazol suspensie orală de 800 mg/zi divizată în mai multe prize pentru tratamentul aspergilozei invazive la pacienţi cu boală refractară la amfotericina B (incluzând formele farmaceutice liposomale) sau la itraconazol sau la pacienţi care nu au tolerat aceste medicamente. Rezultatele clinice au fost comparate cu cele de la un grup de control extern constituit în urma analizei retrospective a fişelor medicale. Grupul de control extern a inclus 86 de pacienţi trataţi cu medicamente disponibile (cele menţionate mai sus) în majoritatea cazurilor în acelaşi timp şi în aceleaşi centre ca pacienţii trataţi cu posaconazol. Majoritatea cazurilor de aspergiloză au fost considerate refractare la tratamentul anterior în ambele grupuri, atât în cel cu posaconazol (88%) cât şi în grupul de control extern (79%).
După cum se prezintă în Tabelul 6, s-a observat un răspuns pozitiv (rezoluţie completă sau parţială) la sfârşitul tratamentului la 42% dintre pacienţii trataţi cu posaconazol comparativ cu 26% dintre pacienţii din lotul de control extern. Cu toate acestea, acesta nu a fost un studiu randomizat, controlat, prospectiv şi, prin urmare, toate comparaţiile cu grupul de control extern trebuie evaluate cu precauţie.
| Posaconazol | suspensie orală | Grup | de control | extern | |
| Răspuns global | 45/107 (42%) | 22/86 (26%) | |||
| Rata de succes pe speciiToate speciile de Aspergillusconfirmate micologic.1 | 34/76 | (45%) | 19/74 | (26%) | |
| A. fumigatus | 12/29 | (41%) | 12/34 | (35%) | |
| A. flavus | 10/19 | (53%) | 3/16 | (19%) | |
| A. terreus | 4/14 | (29%) | 2/13 | (15%) | |
| A. niger | 3/5 | (60%) | 2/7 | (29%) | |
Tabel 6. Eficacitatea generală a posaconazolului suspensie orală la sfârşitul tratamentului pentru aspergiloză invazivă în comparaţie cu grupul de control extern
1 Include alte specii sau specii mai puțin cunoscute necunoscute Specii de Fusarium
11 din 24 de pacienţi cu diagnostic stabilit sau suspiciune de fusarioză au fost trataţi cu succes cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zi divizat în mai multe prize, pe o perioadă medie de 124 de zile până la 212 de zile. Din optsprezece pacienţi care nu au tolerat sau au avut infecţii refractare la amfotericina B sau itraconazol, şapte pacienţi au fost clasificaţi ca responsivi.
Cromoblastomicoză/Micetom
9 din 11 pacienţi au fost trataţi cu succes cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zi divizat în mai multe prize, pentru o perioadă medie de 268 de zile până la 377 de zile. Cinci dintre aceştia au avut cromoblastomicoză determinată de Fonsecaea pedrosoi, iar 4 au fost diagnosticaţi cu micetom, în majoritate determinat de specii de Madurella.
Coccidioidomicoză
11 din 16 pacienţi au fost trataţi cu succes (la sfârşitul tratamentului rezoluţie completă sau parţială a semnelor şi simptomelor prezentate la momentul iniţial) cu posaconazol suspensie orală 800 mg/zi divizat în mai multe prize, pentru o perioadă medie de 296 de zile până la 460 de zile.
Profilaxia infecţiilor fungice sistemice (IFS) (Studiile 316 şi 1899)
Au fost efectuate două studii de profilaxie controlate, randomizate la pacienţi cu risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice.
Studiul 316 este un studiu randomizat, dublu orb cu suspensie orală de posaconazol (200 mg de trei ori pe zi) comparativ cu capsule de fluconazol (400 mg o dată pe zi) la primitorii unui transplant alogenic de celule stem hematopoietice cu boală grefă contra gazdă (BGcG). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost reprezentat de incidenţa IFS dovedite/probabile la 16 săptămâni după randomizare, stabilită de un grup orb independent de experţi externi. Un criteriu secundar cheie de
evaluare a fost reprezentat de incidenţa IFS dovedite/probabile din timpul perioadei de tratament (de la prima la ultima doză de medicament + 7 zile). Majoritatea (377/600, [63%]) pacienţilor incluşi aveau BGcG acută de grad 2 sau 3, ori cronică extinsă (195/600, [32,5%]) la debutul studiului. Durata medie de tratament a fost de 80 de zile în cazul posaconazolului şi de 77 de zile în cazul fluconazolului.
Studiul 1899 este un studiu randomizat, cu evaluator orb, cu posaconazol suspensie orală (200 mg de trei ori pe zi) comparativ cu fluconazol suspensie (400 mg o dată pe zi) sau cu itraconazol soluţie orală (200 mg de două ori pe zi) la pacienţi cu neutropenie, care au primit chimioterapie citotoxică
pentru leucemie mielocitară acută sau pentru sindroame mielodisplazice. Criteriul principal de evaluare a eficienţei a fost reprezentat de incidenţa IFS dovedite/probabile, determinată de un grup orb independent de experţi externi, în timpul perioadei de tratament. Un criteriu secundar cheie de evaluare a fost incidenţa IFS dovedite/probabile la 100 zile după randomizare. Un diagnostic recent de
leucemie mielocitară acută a fost cea mai frecventă afecţiune subiacentă (435/602, [72%]). Durata medie de tratament a fost de 29 de zile în cazul posaconazolului şi de 25 de zile în cazul fluconazolului/itraconazolului.
În ambele studii de profilaxie, aspergiloza a fost cea mai frecventă suprainfecţie. Vezi Tabelele 6 şi 7 pentru rezultate din ambele studii. Au existat mai puţine suprainfecţii cu Aspergillus la pacienţii care au primit profilaxie cu posaconazol comparativ cu pacienţii din lotul de control.
Tabel 7. Rezultate din studiile clinice de profilaxie a Infecţiilor fungice sistemice
| Studiu | Posaconazol suspensieorală | Control a | Valoarea-P |
| Procentul (%) de pacienţi cu IFI dovedite/probabile | |||
| Perioada de tratamentb | |||
| 1899d | 7/304 (2) | 25/298 (8) | 0,0009 |
| 316e | 7/291 (2) | 22/288 (8) | 0.0038 |
| Perioada de timp stabilităc | |||
| 1899d | 14/304 (5) | 33/298 (11) | 0,0031 |
| 316d | 16/301 (5) | 27/299 (9) | 0,0740 |
FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la ultima doză de medicament al studiului plus încă
7 zile; în studiul 316 aceasta a fost perioada de la prima doză până la ultima doză de medicament al studiului plus 7 zile.
c: În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la 100 zile după randomizare; în studiul 316 aceasta a
fost perioada de la momentul iniţial până la 111 zile de la momentul iniţial. d: Toţi randomizaţi
e: Toţi trataţi
Tabel 8. Rezultate din studiile clinice de profilaxie a infecţiilor fungice sistemice
| Studiu | Posaconazol suspensieorală | Controla |
| Procentul (%) de pacienţi cu aspergiloză dovedite/probabile | ||
| Perioada de tratamentb | ||
| 1899d | 2/304 (1) | 20/298 (7) |
| 316e | 3/291 (1) | 17/288 (6) |
| Perioada de timp stabilităc | ||
| 1899d | 4/304 (1) | 26/298 (9) |
| 316d | 7/301 (2) | 21/299 (7) |
FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.
-
FLU/ITZ (1899); FLU (316).
-
În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la ultima doză de medicament al studiului plus încă
7 zile; în studiul 316 aceasta a fost perioada de la prima doză până la ultima doză de medicament al studiului plus 7 zile
-
În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la 100 zile după randomizare; în studiul 316 aceasta a
fost perioada de la momentul iniţial până la 111 zile de la momentul iniţial.
-
Toţi randomizaţi
-
Toţi trataţi
În Studiul 1899, s-a înregistrat o scădere semnificativă a mortalităţii de toate cauzele în favoarea posaconazolului [POS 49/304 (16%) faţă de FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, probabilitatea de supravieţuire până la 100 zile după randomizare a fost semnificativ mai mare în cazul celor cărora li s-a administrat posaconazol; acest beneficiu în ceea ce priveşte supravieţuirea a fost demonstrat şi când analiza a luat în considerare toate cauzele de deces (P=0,0354), precum şi decesele legate de IFS (P= 0,0209).
În Studiul 316, mortalitatea globală a fost similară (POS, 25%; FLU, 28%); cu toate acestea,
procentul de decese legate de IFS a fost semnificativ mai scăzut în lotul cu POS (4/301) comparativ cu lotul cu FLU (12/299; P= 0,0413).
Copii și adolescenți
Există experiență limitată privind administrarea comprimatelor de posaconazol la copii și adolescenți.
Trei pacienți cu vârsta cuprinsă între 14-17 ani au fost tratați cu posaconazol
sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă și comprimat 300 mg/zi (de două ori pe zi în Ziua 1, urmat de o dată pe zi ulterior) în cadrul studiului privind tratamentul aspergilozei invazive.
Siguranța și eficacitatea posaconazolului (posaconazol pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală; posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă) au fost stabilite la
copii și adolescenți cu vârsta între 2 ani și 18 ani. Utilizarea posaconazolului la aceste grupe de vârstă este susținută de dovezile obținute în cadrul studiilor adecvate și bine controlate efectuate cu posaconazol la adulți și de datele de farmacocinetică și de siguranță din cadrul studiilor efectuate la copii și adolescenți (vezi pct. 4.8).
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea posaconazol la copii cu vârsta sub 2 ani. Nu sunt disponibile date.
Evaluarea electrocardiografică
Numeroase traseee ECG s-au efectuat la momente de timp stabilite, timp de 12 ore înainte şi în timpul administrării de posaconazol suspensie orală (400 mg de două ori pe zi, cu mese bogate în lipide) la 173 de voluntari sănătoşi, bărbaţi şi femei, cu vârsta cuprinsă între 18 şi 85 de ani. Nu au fost înregistrate modificări semnificative clinic ale intervalului QTc (Fridericia) faţă de momentul iniţial.
Relaţii farmacocinetică/farmacodinamie
S-a observat o corelaţie între expunerea totală la medicament raportată la CMI (ASC/CMI) şi rezultatul clinic. Raportul critic pentru pacienții cu infecţii cu Aspergillus a fost de aproximativ 200. Este deosebit de important să se încerce să se asigure valori plasmatice maxime la pacienţii infectaţi cu Aspergillus (vezi pct. 5.2 despre schemele detratament recomandate).
Absorbţie
Posaconazol sub formă de comprimate este absorbit într-un Tmax mediu de 4 pâna la 5 ore şi prezintă o farmacocinetică proporţională cu dozele, după utilizarea de doze unice şi doze repetate de până la 300 mg.
După administrarea unei doze unice de 300 mg de posaconazol sub formă de comprimate după o masă bogată în lipide la voluntari sănătoşi, AUC0-72 ore şi Cmax au fost mai mari faţă de administrarea în
condiţii de repaus alimentar (51% şi 16% pentru AUC0-72 ore şi respectiv Cmax).
Concentraţiile plasmatice de posaconazol după administrarea de posaconazol sub formă de comprimate poate crește în timp, la unii pacienți. Motivul acestei dependențe de timp nu este complet
elucidat.
Distribuţie
După administrarea comprimatului, posaconazolul are un volum mediu aparent de distribuţie de 394 l (42%), variind între 294-583 l în cadrul studiilor efectuate la voluntari sănătoşi.
Posaconazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (> 98%), predominant de albumina serică. Metabolizare
Posaconazolul nu are metaboliţi circulanţi importanţi şi este puţin probabil ca inhibitorii enzimelor CYP450
să modifice concentraţiile plasmatice ale acestuia. Dintre metaboliţii circulanţi ai posaconazolului, majoritatea sunt glucuronoconjugaţi şi doar o mică parte metaboliţi oxidaţi (prin
intermediul CYP450). Metaboliţii eliminaţi în urină şi materii fecale reprezintă aproximativ 17% din doza radiomarcată administrată.
Eliminare
Posaconazolul, după administrarea sub formă de comprimate, se elimină lent, având o valoare medie a timpului de înjumătăţire plasmatică (t½) de 29 de ore (între 26 şi 31 de ore) şi un clearance aparent mediu între 7,5 şi 11 l/oră. După administrarea de posaconazol sub formă de suspensie orală marcat cu izotopul de 14C radiocativ, radioactivitatea s-a regăsit preponderent în scaun (77% din doza marcată radioactiv), iar componenta majoritară a fost compusul de bază (66% din doza marcată radioactiv).
Clearance-ul renal reprezintă o cale minoră de eliminare, 14 % din doza marcată radioactiv fiind excretată în urină (< 0,2 % din doza marcată radioactiv este compusul de bază).
Concentraţiile plasmatice la starea la echilibru sunt atinse până în Ziua 6 la o doză de 300 mg (o dată pe zi după doza de încărcare de două ori pe zi în Ziua 1).
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Pe baza unui model farmacocinetic populațional, care evaluează farmacocinetica posaconazolului, concentrațiile posaconazolului la starea de echilibru au fost prezise la pacienții cărora li s-a administrat posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă sau comprimate 300 mg o dată pe zi, ulterior administrării dozei de două ori pe zi în Ziua 1, pentru tratamentul aspergilozei invazive și profilaxia infecțiilor fungice invazive.
Tabelul 9. Valoarea mediană estimată în populație (a 10-a percentilă, a 90-a percentilă) pentru concentraţiile plasmatice ale posaconazolului la starea la echilibru, la pacienți după administrarea posaconazolului sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă sau comprimate 300 mg o dată pe zi (de două ori pe zi în Ziua 1)
| Schemă de tratament | Populație | Cav (ng/ml) | Cmin (ng/ml) |
| Comprimat- (Repaus alimentar) | Profilaxie | 1550(874; 2690) | 1330(667; 2400) |
| Tratamentul aspergilozei invazive | 1,780(879; 3540) | 1490(663; 3230) | |
| Concentrat pentru soluție perfuzabilă | Profilaxie | 1890(1100; 3150) | 1500(745; 2660) |
| Tratamentul aspergilozei invazive | 2240(1230; 4160) | 1780(874; 3620) |
Analiza farmacocinetică populațională a administrării posaconazolului la pacienți sugerează că rasa,
sexul, insuficiența renală și boala (profilaxie sau tratament) nu au efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii posaconazolului.
Copii (< 18 ani)
Nu există experiență privind administrarea de posaconazol sub formă de comprimate la copii și adolescenți.
Farmacocinetica posaconazolului sub formă de suspensie orală a fost evaluată la copii și adolescenți. După administrarea dozei de 800 mg posaconazol pe zi, sub formă de suspensie orală, doza fiind divizată în mai multe prize, pentru tratamentul infecţiilor fungice sistemice, concentraţiile plasmatice medii minime la 12 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 8 şi 17 ani (776 ng/ml) au fost similare concentraţiilor obținute la 194 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 64 de ani (817 ng/ml). Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru copii cu vârsta sub 8 ani. În mod similar, în studiile privind profilaxia, concentraţia plasmatică medie de posaconazol (Cav) la starea de echilibru obținută la zece adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) a fost în medie comparabilă cu Cav observată la pacienţii adulţi (cu vârsta ≥ 18 ani).
Sex
Farmacocinetica posaconazolului comprimate este comparabilă la bărbaţi şi femei.
Pacienți vârstnici
Nu s-au observat diferenţe globale privind siguranţa între pacienţii vârstnici şi pacienţii mai tineri.
Modelul farmacocinetic populațional al posaconazolului sub formă de concentrat de pentru soluție perfuzabilă și comprimate indică faptul că clearance-ul posaconazolului este legat de vârstă. Cmed a posaconazolului este, în general, comparabilă între pacienții tineri și cei vârstnici (≥ 65 ani); cu toate acestea, Cmed este crescută cu 11% la cei foarte vârstnici (≥ 80 ani). Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a pacienților foarte vârstnici (≥80 ani) pentru observarea evenimentelor adverse.
Farmacocinetica posaconazolului sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă este comparabilă la subiecții tineri și vârstnici (≥ 65 ani).
Diferențele farmacocinetice în funcție de vârstă nu vor fi considerate relevante din punct de vedere clinic; prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei.
Rasă
Datele privind administrarea de posaconazol comprimate în rândul diferitelor rase sunt insuficiente.
La subiecţii ce aparţin rasei negre s-a înregistrat o uşoară scădere (16%) a ASC şi Cmax a posaconazolului suspensie orală faţă de subiecţii ce aparţin rasei caucaziene. Cu toate acestea, profilul de siguranţă a posaconazolului a fost similar la subiecţii din rasa neagră şi caucaziană.
Greutate
Modelul farmacocinetic populațional al posaconazolului sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă și comprimate indică faptul că clearance-ul posaconazolului este legat de greutatea corporală. La pacienții > 120 kg, Cmed este scăzută cu 25%, iar la pacienții < 50 kg, Cmed este crescută cu 19%.
Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a suprainfecţiilor fungice la pacienţii care cântăresc peste 120 kg.
Insuficienţă renală
După administrarea unei doze unice de posaconazol suspensie orală, nu s-a înregistrat nicio modificare a farmacocineticii posaconazolului la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată (n=18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m 2 ); prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (n=6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m 2 ), ASC a posaconazolului a fost înalt variabilă [> 96% CV (coeficient de
variabilitate)] comparativ cu alte grupuri de pacienţi cu insuficienţă renală [< 40% CV]. Cu toate acestea, deoarece posaconazolul nu se elimină în mod semnificativ pe cale renală, nu este de aşteptat o modificare a farmacocineticii posaconazolului în caz de insuficienţă renală severă şi nu se recomandă ajustarea dozei.
Posaconazolul nu este eliminat prin hemodializă.
Recomandări similare se aplică şi în cazul comprimatelor de posaconazol; cu toate acestea, nu s-a efectuat niciun studiu specific utilizând comprimatele de posaconazol.
Insuficienţă hepatică
ASC medie a fost de 1,3 până la 1,6 ori mai mare comparativ cu valoarea obţinută la pacienţi martor potriviţi, cu funcţie hepatică normală, după administrarea pe cale orală a unei doze unice de 400 mg posaconazol suspensie orală la pacienţi cu insuficienţă hepatică (şase în fiecare grup) uşoară (Clasa A Child Pugh), moderată (Clasa B Child-Pugh) sau severă (Clasa C Child Pugh). Nu au fost măsurate concentraţiile libere şi nu poate fi exclusă existenţa unei creşteri mai mari a expunerii la posaconazolul liber decât creşterea observată de 60% a ASC total. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) a fost prelungit de la aproximativ 27 ore la aproximativ 43 ore în grupurile respective. Nu este recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la severă, dar se recomandă precauţie din cauza posibilităţii unei expuneri plasmatice mai mari.
Recomandări similare se aplică şi în cazul comprimatelor de posaconazol; cu toate acestea, nu s-a efectuat niciun studiu specific utilizând comprimate de posaconazol.
Date preclinice de siguranţă
Similar altor medicamente antifungice din clasa azoli, în studii de toxicitate cu doze repetate de posaconazol s-au observat efecte legate de inhibarea sintezei de hormoni steroizi. În studii de toxicitate la şobolani şi câini s-au observat efecte de supresie a corticosuprarenalei la expuneri egale sau mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om.
Fosfolipidoza neuronală a apărut la câinii cărora li s-a administrat medicamentul timp de ≥ 3 luni, la expuneri sistemice mai mici decât cele obţinute la doze terapeutice la om. Aceste date nu au fost confirmate la maimuţele cărora li s-a administrat tratament timp de un an. În studii de neurotoxicitate de 12 luni la câini şi maimuţe, nu s-au fost observat efecte funcţionale asupra sistemului nervos central sau periferic la expuneri sistemice mai mari decât cele atinse la doze terapeutice.
În cadrul unui studiu cu durata de 2 ani la şobolani s-au observat dilatarea şi obstrucţia alveolelor ca urmare a fosfolipidozei pulmonare. Aceste date nu indică neapărat un potenţial de modificări funcţionale la om.
Într-un studiu farmacologic de siguranţă cu doze repetate, efectuat la maimuţe, cu concentraţii plasmatice maxime atinse de 8,5 ori mai mari decât concentraţiile obţinute la doze terapeutice la om nu s-au evidenţiat modificări electrocardiografice, inclusiv ale intervalelor QT şi QTc. Ecocardiografia nu a evidenţiat semne de decompensare cardiacă într-un studiu farmacologic de siguranţă cu doze
repetate, la şobolani, la expuneri sistemice de 2,1 ori mai mari decât cele atinse la doze terapeutice. Sau observat valori crescute ale tensiunii arteriale sistolice (de până la 29 mmHg) la şobolani şi maimuţe la expuneri sistemice de 2,1 şi respectiv 8,5 ori mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om.
S-au efectuat studii de toxicitate asupra funcției de reproducere şi de dezvoltare peri- şi postnatală la şobolani. Pentru expuneri mai mici decât cele obţinute la om la doze terapeutice, posaconazolul a produs modificări şi malformaţii scheletale, distocie, creşterea duratei de gestaţie, reducerea mărimii medii a puilor şi a viabilităţii postnatale. La iepuri, posaconazolul a fost embriotoxic la expuneri mai mari decât cele atinse la doze terapeutice. Similar altor antifungice din clasa azoli, aceste efecte asupra funcţiei de reproducere au fost considerate a fi în relaţie cu influenţa tratamentului asupra steroidogenezei.
Posaconazolul nu a prezentat genotoxicitate în studiile in vitro şi in vivo. Studiile de carcinogenicitate nu au evidenţiat riscuri speciale pentru om.
Într-un studiu non-clinic folosind administrarea intravenoasă a posaconazolului la câini foarte tineri (administrat de la vârsta de 2-8 săptămâni) a fost observată o creștere a incidenței de mărire a ventriculului cerebral la animalele tratate comparativ cu animalele de control. Nu a fost observată nicio diferență între incidența de mărire a ventriculului cerebral la animalele de control și animalele tratate după perioda ulterioară de 5 luni fără tratament. Nu s-au înregistrat tulburări neurologice, de comportament sau legate de dezvoltare la câinii care au prezentat aceste modificări și nu s-a observat nicio modificare similară la nivel cerebral la câinii tineri (cu vârsta cuprinsă între 4 zile și 9 luni) cărora li s-a administrat posaconazol oral sau la câinii tineri (cu vârsta cuprinsă între 10 săptămâni și 23 săptămâni) cărora li s-a administrat posaconazol intravenos. Nu se cunoaște semnificația clinică a acestei constatări.
Documente PDF
Ambalaj și preț
Lista de compensare
G10: Leucemii, limfoame, aplazie medulara, gamapatii monoclonale maligne, mieloproliferari cronice si tumori maligne, sindroame mielodisplazice Tratamentul se iniţiază de către medicul în specialitatea oncologie sau hematologie.
