PREVYMIS 240 mg COMPR. FILM.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Continuare prescriere medic familie
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Protocoale terapeutice
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - PREVYMIS 240mg
PREVYMIS este indicat în tratamentul profilactic al reactivării infecției cu virusul citomegalic (VCM)
şi al bolii induse de virusul citomegalic la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală
de cel puțin 15 kg VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH).
PREVYMIS este indicat în tratamentul profilactic al bolii induse de VCM la pacienți adulți și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg VCM-seronegativi la care s-a efectuat un transplant de rinichi de la un donator VCM-seropozitiv [D+/R-].
Trebuie acordată atenţie deosebită recomandarilor oficiale privind utilizarea adecvată a
medicamentelor antivirale.
Tratamentul cu letermovir trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienților la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoetice sau transplant de rinichi.
Doze
Letermovir este disponibil, de asemenea, sub formă de granule în plic (20 mg şi 120 mg) și de
concentrat pentru soluţie perfuzabilă (240 mg şi 480 mg).
Letermovir comprimate, granule în plic şi concentrat pentru soluţie perfuzabilă pot fi utilizate în mod alternativ, conform deciziei medicului. Ajustarea dozei poate fi necesară la pacienții copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg, atunci când se face schimbarea între formele cu administrare orală și cele cu administrare intravenoasă. Consultați informațiile de prescriere pentru letermovir concentrat pentru soluție perfuzabilă pentru informații despre doze.
TCSH
Tratamentul cu letermovir trebuie început după TCSH. Tratamentul cu letermovir poate fi iniţiat în ziua efectuării transplantului şi nu mai târziu de 28 zile după TCSH. Tratamentul cu letermovir poate fi iniţiat înainte sau după grefare. Tratamentul profilactic cu letermovir trebuie continuat pe durata a 100 zile după TCSH.
Profilaxia prelungită cu letermovir mai mult de 100 zile după TCSH poate fi benefică la unii pacienți cu risc crescut de reactivare tardivă a infecției cu VCM (vezi pct. 5.1). Siguranța și eficacitatea administrării letermovir pentru mai mult de 200 zile nu au fost studiate în studii clinice.
Pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg la care s-a efectuat TCSH
Doza recomandată de letermovir este de 480 mg o dată pe zi, care poate fi administrată fie sub forma
unui comprimat de 480 mg, fie sub forma a două comprimate de 240 mg.
La pacienții care nu pot înghiți comprimate, consultați informațiile de prescriere pentru letermovir granule în plic pentru informații despre doze.
Ajustarea dozei la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg la care s-a efectuat TCSH
În cazul în care letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, doza de letermovir trebuie
redusă la 240 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.5 şi 5.2).
-
Dacă administrarea ciclosporinei este iniţiată după începerea tratamentului cu letermovir, doza
următoare de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi.
-
Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei după începerea tratamentului cu letermovir, doza
următoare de letermovir trebuie crescută la 480 mg o dată pe zi.
-
Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar din cauza valorilor crescute ale
concentrațiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de letermovir.
Pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 15 kg și până la mai puțin de 30 kg la care s-a efectuat TCSH
Doza recomandată de letermovir este de 240 mg o dată pe zi, care poate fi administrată sub forma unui
comprimat de 240 mg (vezi și pct. 5.2).
La pacienții copii și adolescenți care nu pot înghiți comprimate, consultați informațiile de prescriere
pentru letermovir granule în plic pentru informații despre doze.
Ajustarea dozei la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 15 kg și până la
mai puțin de 30 kg la care s-a efectuat TCSH
În cazul în care letermovir este administrat pe cale orală concomitent cu ciclosporină, doza de letermovir trebuie redusă la 120 mg o dată pe zi (vezi și pct. 4.5 şi 5.2). La pacienții care necesită o doză de 120 mg, consultați informațiile de prescriere pentru letermovir granulele în plic pentru informații despre doze.
-
Dacă administrarea ciclosporinei este iniţiată după începerea tratamentului cu letermovir, doza
următoare de letermovir trebuie redusă la 120 mg o dată pe zi.
-
Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie crescută la 240 mg o dată pe zi.
-
Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar din cauza valorilor crescute ale concentrațiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de letermovir.
Transplant de rinichi
Tratamentul cu letermovir trebuie început în ziua efectuării transplantului și nu mai târziu de 7 zile
după transplantul de rinichi și trebuie continuat pe durata a 200 zile după transplant.
Pacienți adulți și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg la care s-a efectuat transplant de rinichi
Doza recomandată de letermovir este de 480 mg o dată pe zi, care poate fi administrată fie sub forma
unui comprimat de 480 mg, fie sub forma a două comprimate de 240 mg.
La pacienții care nu pot înghiți comprimate, consultați informațiile de prescriere pentru letermovir granule în plic pentru informații despre doze.
Ajustarea dozei la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg la care s-a efectuat transplant de rinichi
În cazul în care letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, doza de letermovir trebuie
-
Dacă administrarea ciclosporinei este iniţiată după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi.
-
Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei după începerea tratamentului cu letermovir, doza
următoare de letermovir trebuie crescută la 480 mg o dată pe zi.
-
Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar din cauza valorilor crescute ale concentrațiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de letermovir.
Doze omise
Pacienţii trebuie instruiţi ca, în cazul omiterii unei doze de letermovir, să o administreze imediat ce îşi amintesc. Dacă nu îşi amintesc până la momentul administrării următoarei doze, aceştia trebuie să renunţe la administrarea dozei omise şi să urmeze schema obișnuită de administrare. Pacienţii nu trebuie să utilizeze o doză dublă sau o doză mai mare decât doza recomandată.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei de letermovir în funcţie de vârstă (vezi pct. 5.1 și 5.2)
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de letermovir în cazurile de insuficienţă hepatică uşoară (Clasificarea
Child-Pugh clasa A) până la moderată (Clasificarea Child-Pugh clasa B). Letermovir nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasificarea Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 5.2).
Insuficiență hepatică asociată cu insuficiență renală
Letermovir nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată asociată cu insuficiență renală moderată sau severă (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este recomandată ajustarea dozei de letermovir la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Nu se pot face recomandări privind dozele la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal
(BRST) care efectuează sau nu dializă. Eficacitatea și siguranța nu au fost demonstrate la pacienții cu BRST.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea letermovir la pacienţi la care s-a efectuat TCSH cu greutatea corporală mai
mică de 5 kg sau la pacienţi la care s-a efectuat transplant de rinichi cu greutatea corporală mai mică
de 40 kg nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Nicio recomandare privind dozele pentru pacienții la care s-a efectuat transplant de rinichi cu greutatea corporală mai mai mică de 40 kg nu a putut fi susținută prin extrapolare farmacocinetică/farmacodinamică.
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
Comprimatul trebuie înghiţit întreg şi poate fi luat cu sau fără alimente. Comprimatul nu trebuie divizat, sfărâmat sau mestecat, deoarece aceste metode nu au fost studiate.
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrare concomitentă cu pimozidă (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Administrare concomitentă cu alcaloizi din ergot (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Administrare concomitentă cu sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5). Atunci când letermovir este administrat concomitent cu ciclosporina:
-
Este contraindicată administrarea concomitentă cu dabigatran, atorvastatină, simvastatină,
rosuvastatină sau pitavastină (vezi pct. 4.5).
Monitorizarea ADN VCM la pacienții la care s-a efectuat TCSH
În cadrul unui studiu de fază 3 (P001), siguranța și eficacitatea letermovir au fost stabilite la pacienții la care s-a efectuat TCSH cu rezultat negativ la testarea ADN VCM înainte de inițierea tratamentului profilactic. Viremia ADN VCM a fost monitorizată săptămânal până în săptămâna 14 după transplant și apoi la fiecare două săptămâni până în săptămâna 24 după transplant. În cazurile în care boala sau viremia ADN VCM au fost considerate semnificative clinic, profilaxia cu letermovir a fost întreruptă și s-a inițiat tratament sau terapie standard de îngrijire preventivă (pre-emptive therapy (PET)). La
pacienții la care a fost inițiat tratamentul profilactic cu letermovir și la care testul inițial ADN VCM a fost ulterior pozitiv, tratamentul profilactic poate fi continuat atunci când criteriile PET nu sunt îndeplinite (vezi pct. 5.1).
Riscul de reacţii adverse sau de diminuare a efectului terapeutic ca urmare a interacţiunilor cu alte
medicamente
Utilizarea letermovir concomitent cu anumite medicamente poate genera interacţiuni medicamentoase cunoscute sau potenţial semnificative, unele dintre acestea putând duce la:
-
posibile reacţii adverse semnificative din punct de vedere clinic, cauzate de expunerea mai mare la medicamentele administrate concomitent sau la letermovir.
-
scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale medicamentului administrat concomitent
poate determina scăderea efectului terapeutic al medicamentului respectiv.
Consultaţi Tabelul 1 pentru măsuri de prevenire sau abordare terapeutică a acestor interacţiuni medicamentoase cunoscute sau potenţial semnificative, inclusiv pentru recomandări privind dozele (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Interacțiuni medicamentoase
Letermovir trebuie utilizat cu prudenţă concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A şi al căror interval terapeutic este îngust (de exemplu, alfentanil, fentanil şi chinidină), deoarece administrarea concomitentă poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale CYP3A. Se recomandă monitorizarea atentă şi/sau ajustarea dozelor
medicamentelor care sunt substraturi al CYP3A administrate concomitent (vezi pct. 4.5).
În cazul administrării concomitente cu ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, în general este recomandată monitorizarea mai frecventă, în primele 2 săptămâni după inițierea și după oprirea tratamentului cu letermovir (vezi pct. 4.5), precum și după schimbarea căii de administrare a letermovirului.
Letermovir este un inductor moderat al enzimelor și transportorilor. Efectul inductor poate determina
scăderea concentrațiilor plasmatice ale unora dintre medicamentele metabolizate și transportate (vezi
pct. 4.5). Ca urmare, pentru voriconazol, se recomandă efectuarea monitorizării acțiunilor terapeutice ale medicamentului (therapeutic drug monitoring - TDM). Administrarea concomitentă cu dabigatran
trebuie evitată, din cauza riscului de reducere a eficacității acestuia.
Letermovir poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor transportate de OATP1B1/3, cum sunt multe dintre statine (vezi pct. 4.5 și Tabelul 1).
Excipienţi
PREVYMIS conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”.
Informații generale cu privire la diferențele de expunere la letermovir între schemele terapeutice diferite de administrare a dozelor
-
Expunerea plasmatică estimată la letermovir este diferită în funcție de schema terapeutică de administrare a dozelor utilizată (vezi tabelul de la pct. 5.2). Prin urmare, consecințele clinice ale interacțiunilor medicamentoase pentru letermovir vor depinde de schema terapeutică de administrare a dozelor de letermovir utilizată și de faptul dacă letermovir este sau nu administrat concomitent cu
ciclosporină.
-
Administrarea ciclosporinei concomitent cu letermovir poate determina efecte marcate sau suplimentare asupra medicamentelor administrate concomitent, comparativ cu administrarea letermovirului în monoterapie (vezi Tabelul 1).
Efectul altor medicamente asupra letermovir
In vivo, căile principale de eliminare a letermovirului sunt excreția biliară și glucuronoconjugarea. Importanța relativă a acestor căi de eliminare nu este cunoscută. Ambele căi de eliminare implică absorbția activă în hepatocit de către transportorii de captare hepatocitari OATP1B1/3. După absorbție, glucuronoconjugarea letermovirului este mediată de UGT1A1 și 3. Letermovir pare să fie supus efluxului mediat de gp-P și BCRP la nivelul ficatului și a intestinului (vezi pct. 5.2).
Inductori ai enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor sau ai transportorilor
Administrarea letermovir (asociat sau nu cu ciclosporină) concomitent cu inductori moderați și
puternici ai transportorilor (de exemplu gp-P) și/sau ai enzimelor (de exemplu UGT) nu este
recomandată, deoarece poate determina expunerea la concentrații subterapeutice de letermovir (vezi Tabelul 1).
-Exemplele de inductori puternici includ rifampicină, fenitoină, carbamazepină, rifabutină și
fenobarbital.
-Exemplele de inductori moderați includ tioridazină, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz și etravirină.
Administrarea concomitentă cu rifampicină a determinat inițial o creștere a concentrațiilor plasmatice de letermovir (din cauza inhibării OATP1B1/3 și/sau gp-P) care nu este relevantă clinic, urmată de o scădere relevantă clinic a concentrațiior plasmatice de letermovir (din cauza inducției gp-P/UGT) la continuarea administrării concomitente cu rifampicina (vezi Tabelul 1).
Efecte suplimentare ale altor medicamente asupra letermovirului, atunci când acesta este administrat concomitent cu ciclosporina
Inhibitori ai OATP1B1 sau 3
Administrarea letermovir concomitent cu medicamente care sunt inhibitori ai proteinelor transportoare OATP1B1/3 poate să ducă la creşteri ale concentraţiilor plasmatice de letermovir. Dacă letermovir
este administrat concomitent cu o ciclosporină (un inhibitor potent al OATP1B1/3), doza recomandată de letermovir este de 240 mg o dată pe zi, la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg (vezi Tabelul 1 şi pct. 4.2 şi 5.2). Dacă letermovir este administrat pe cale orală concomitent cu ciclosporină, la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg, doza trebuie redusă (vezi pct. 4.2 și 5.2). Se recomandă precauție în cazul în care alți inhibitori ai OATP1B1/3 sunt utilizați concomitent cu tratamentul cu letermovir administrat împreună cu
ciclosporină.
-Exemplele de inhibitori ai OATP1B1 includ gemfibrozil, eritromicină, claritromicină și câțiva
inhibitori de protează (atazanavir, simeprevir).
Inhibitori ai gp-P/BCRP
Rezultatele testelor in vitro indică faptul că letermovirul este un substrat al gp-P/BCRP. Modificările concentraţiilor plasmatice ale letermovir ca urmare a inhibării gp-P/BCRP de itraconazol nu au fost relevante clinic.
Efectul letermovir asupra altor medicamente
Medicamente eliminate în principal prin metabolizare sau influențate de transportul activ
In vivo, letermovir este în general un inductor al enzimelor și transportorilor. Cu excepția cazului în care o anumită enzimă sau un anumit transportor sunt și inhibați, poate fi anticipată apariția inducerii
(vezi mai jos). Prin urmare, letermovir poate determina o scădere a expunerii plasmatice și, posibil,
reducerea eficacității medicamentelor administrate concomitent, care sunt în principal eliminate prin
intermediul metabolizării enzimatice sau transportului activ.
Magnitudinea efectului de inducere depinde de calea de administrarea a letermovirului și de administrarea concomitentă cu ciclosporina. Efectul complet de inducere poate să apară după
10-14 zile de tratament cu letermovir. Timpul necesar unui anumit medicament pentru a ajunge la
starea de echilibru va influența, de asemenea, timpul necesar pentru a influența complet concentrațiile
plasmatice.
In vitro, letermovir este un inhibitor al enzimelor CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 și OAT3, la concentrații plasmatice relevante in vivo. In vivo, sunt disponibile studii care investighează efectul net asupra CYP3A4, gp-P, OATP1B1/3, suplimentar enzimei CYP2C19. In vivo, efectul net asupra celorlalte enzime și transportori enumerați nu este cunoscut. Informații detaliate sunt
prezentate mai jos.
Nu se cunoaște dacă letermovir poate influența expunerea la piperacilină/tazobactam, amfotericină B
și micafungină. Interacțiunea potențială dintre letermovir și aceste medicamente nu a fost investigată.
Există un risc teoretic de expunere redusă, ca urmare a inducerii, dar, în prezent, magnitudinea
efectului și respectiv, relevanța clinică nu sunt cunoscute.
Medicamente metabolizate de CYP3A
In vivo, letermovir este un inhibitor moderat al CYP3A. Administrarea letermovir concomitent cu midazolam (un substrat al CYP3A) administrat pe cale orală determină creşterea de 2-3 ori a concentraţiilor plasmatice de midazolam. Administrarea concomitentă a letermovir poate genera creşteri relevante clinic ale concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent și care sunt substraturi ale CYP3A (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
-Exemplele de astfel de medicamente includ anumite medicamente imunosupresoare (de exemplu
ciclosporină, tacrolimus, sirolimus), inhibitori de HMG-CoA reductază și amiodaronă (vezi
Tabelul 1). Administrarea concomitentă cu pimozidă și alcalozi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Magnitudinea efectului de inducere a CYP3A depinde de calea de administrare a letermovirului și de
administrarea concomitentă cu ciclosporina.
Din cauza inhibării dependente de timp și a inducerii simultane, este posibil ca efectul inhibitor enzimatic net să nu poată fi atins decât după 10-14 zile. Timpul necesar unui anumit medicament administrat concomitent pentru atingerea stării de echilibru va influența, de asemenea, timpul necesar atingerii concentrațiilor plasmatice care să determine efectul terapeutic maxim. Efectul inhibitor va dispărea după 10-14 zile de la terminarea tratamentului. Dacă monitorizarea este luată în considerare, aceasta este recomandată în primele 2 săptămâni după inițierea și oprirea tratamentului cu letermovir (vezi pct. 4.4), precum și după schimbarea modului de administrare a letermovir.
Medicamente transportate de către OATP1B1/3
Letermovir este un inhibitor al transportorilor OATP1B1/3. Administrarea letermovir poate genera o
creştere relevantă clinic a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent și
care sunt substraturi ale OATP1B1/3.
-Exemplele de astfel de medicamente includ inhibitori de HMG-CoA reductază, fexofenadină, repaglinidă și gliburidă (vezi Tabelul 1). Comparând schemele terapeutice de administrare a dozelor de letermovir utilizat fără ciclosporină, efectul este mai pronunțat după administrarea intravenoasă decât după administrarea orală a letermovirului.
Este posibil ca magnitudinea inhibării OATP1B1/3, cu efect asupra medicamentelor administrate concomitent, să fie mai mare atunci când letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină (un inhibitor potent al OATP1B1/3). Acest lucru trebuie luat în considerare în cazul în care schema de administrare a dozelor de letermovir este modificată în timpul tratamentului concomitent cu un substrat al OATP1B1/3.
Medicamente metabolizate de CYP2C9 și/sau CYP2C19
Administrarea letermovir concomitent cu voriconazol (un substrat al CYP2C19) determină scăderea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de voriconazol, indicând faptul că letermovir este un inductor al CYP2C19. Este posibil ca CYP2C9 să fie, de asemenea, indus. Letermovirul are
potențialul de a reduce expunerea la substraturile CYP2C9 și/sau CYP2C19 și, posibil, să determine concentrații plasmatice mai mici decât cele terapeutice.
-Exemplele de astfel de medicamente includ warfarină, voriconazol, diazepam, lansoprazol, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidină, tolbutamidă (vezi Tabelul 1).
Se preconizează ca efectul să fie mai puțin pronunțat atunci când letermovir este administrat pe cale orală, fără ciclosporină, decât în cazul în care letermovir este administrat pe cale intravenoasă cu sau
fără ciclosporină, sau letermovir este administrat pe cale orală concomitent cu ciclosporină. Acest
lucru trebuie luat în considerare atunci când schema terapeutică de administrare a dozelor de letermovir este schimbată în timpul tratamentului concomitent cu un substrat CYP2C9 sau CYP2C19. De asemenea, a se vedea, mai sus, informațiile generale privind efectul inductor, referitoare la evoluția în timp a interacțiunii.
Medicamente metabolizate de CYP2C8
In vitro, letermovir inhibă CYP2C8, dar datorită potențialului său inductor poate să și inducă
CYP2C8. In vivo, efectul net nu este cunoscut.
-Un exemplu de astfel de medicament, eliminat în principal de către CYP2C8 este reprezentat de repaglinidă (vezi Tabelul 1). Administrarea concomitentă de repaglinidă și letermovir utilizat cu sau
fără ciclosporină nu este recomandată.
Medicamente transportate de către gp-P la nivelul intestinului
Letermovir este un inductor al gp-P intestinale. Administrarea letermovir poate determina scăderi semnificative clinic ale concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent care sunt transportate în mod semnificativ de către gp-P la nivel intestinal, cum sunt dabigatran și
sofosbuvir.
Medicamente metabolizate de către CYP2B6, UGT1A1 sau transportate de către BCRP sau OATP2B1 In vivo, letermovirul este, în general, un inductor, dar, in vitro s-a observat că are și efect inhibitor asupra CYP2B6, UGT1A1, BCRP și OATP2B1. In vivo, efectul net nu este cunoscut. Prin urmare, concentrațiile plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale acestor enzime sau transportori, pot crește sau scădea atunci când sunt administrate concomitent cu letermovir. Monitorizarea suplimentară poate fi recomandată; consultați informațiile de prescriere pentru astfel de medicamente.
-Exemplele de medicamente care sunt metabolizate de către CYP2B6 includ bupropionă.
-Exemplele de medicamente care sunt metabolizate de către UGT1A1 includ raltegravir și
dolutegravir.
-Exemplele de medicamente care sunt transportate de către BCRP includ rosuvastatină și sulfasalazină.
-Un exemplu de medicament transportat de către OATP2B1 este celiprolol.
Medicamente transportate de către transportorul renal OAT3
Datele in vitro indică faptul că letermovir este un inhibitor al OAT3; prin urmare, in vivo, letermovir poate fi un inhibitor al OAT3. Concentrațiile plasmatice ale medicamentelor transportate de către OAT3 pot fi crescute.
-Exemplele de medicamente care sunt transportate de către OAT3 includ ciprofloxacină, tenofovir,
imipenem, și cilastatină. Informații generale
În cazul în care, din cauza tratamentului cu letermovir, sunt efectuate ajustări ale dozelor medicamentelor administrate concomitent, dozele respective trebuie reajustate după încheierea tratamentului cu letermovir. De asemenea, la schimbarea căii de administrare sau a medicamentului imunosupresor administrat concomitent poate fi necesară o ajustare a dozei.
Tabelul 1 conţine o listă a interacţiunilor medicamentoase stabilite sau posibil semnificative clinic. Interacţiunile medicamentoase descrise sunt bazate pe studiile realizate la adulți cu letermovir sau sunt interacţiuni medicamentoase estimate ca posibile în cazul utilizării letermovir (vezi pct. 4.3, 4.4, 5.1 şi
5.2).
Tabelul 1: Interacţiuni şi recomandări privind doza administrată în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente. Trebuie luat în considerare faptul că tabelul nu este exhaustiv, dar oferă exemple de interacțiuni relevante clinic. A se vedea, de asemenea, mai sus, textul general privind interacțiunile medicament-medicament (DDI – drug-drug interactions).*Dacă nu este specificat altfel, studile de interacțiune au fost efectuate la adulți cu letermovir administrat pe cale orală, fără ciclosporină. Vă rugăm să luați în considerare faptul că potențialul de interacțiune și consecințele clinice pot fi diferite atunci când letermovir este administrat oral sau intravenos, sau dacă este administrat concomitent cu ciclosporină.
Recomandarea privind administrarea concomitentă trebuie reevaluată dacă este modificată
calea de administrare sau este schimbat medicamentul imunosupresor administrat concomitent.
| Medicament administrat concomitent | Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval deîncredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiuneprobabil) | Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir |
| Antibiotice | ||
| nafcilină | Interacțiunea nu a fost studiată.Efect anticipat:↓ letermovir(inducere a gp-P/UGT) | Nafcilina poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir.Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu nafcilină. |
| Antifungice | ||
| fluconazol (400 mg dozăunică)/letermovir(480 mg doză unică) | ↔ fluconazolASC 1,03 (0,99, 1,08)Cmax 0,95 (0,92, 0,99)↔ letermovirASC 1,11 (1,01, 1,23)Cmax 1,06 (0,93, 1,21) | Nu este necesară ajustarea dozei. |
| Interacțiunea la starea de echilibru nu a fost studiată.Efect anticipat:↔ fluconazol↔ letermovir | ||
| itraconazol(200 mg administrat oralo dată pe zi)/letermovir(480 mg administrat oralo dată pe zi) | ↔ itraconazolASC 0,76 (0,71, 0,81)Cmax 0,84 (0,76, 0,92)↔ letermovirASC 1,33 (1,17, 1,51)Cmax 1,21 (1,05, 1,39) | Nu este necesară ajustarea dozei. |
| posaconazol‡ | ↔ posaconazol | Nu este necesară ajustarea dozei. |
| (300 mg doză unică)/ | ASC 0,98 (0,82, 1,17) | |
| letermovir (480 mg | Cmax 1,11 (0,95, 1,29) | |
| zilnic) | ||
| Medicament administrat concomitent | Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval deîncredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiuneprobabil) | Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir |
| voriconazol‡(200 mg administrat de 2 ori pe zi)/ letermovir (480 mg zilnic) | ↓ voriconazolASC 0,56 (0,51, 0,62)Cmax 0,61 (0,53, 0,71)(inducere a CYP2C9/19) | În cazul în care este necesară administrarea concomitentă, este recomandată monitorizarea atentă(TDM) a efectului terapeutic al voriconazolului în primele2 săptămâni de la inițierea saufinalizarea tratamentului culetermovir , cât și după schimbarea căii de administrare a letermovir saua medicamentelor imunosupresoare utilizate concomitent. |
| Antimicobacteriene | ||
| rifabutină | Interacțiunea nu a fost studiată.Efect anticipat:↓ letermovir(inducere a gp-P/UGT) | Rifabutina poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir.Nu este recomandată administrarealetermovir concomitent cu rifabutină. |
| rifampicină | ||
| (600 mg doză unică administratăoral)/letermovir (480 mgdoză unică administratăoral) | ↔letermovirASC 2,03 (1,84, 2,26)Cmax 1,59 (1,46, 1,74)C24 2,01 (1,59, 2,54) | |
| (inhibare a OATP1B1/3 și/saugp-P) | ||
| (600 mg doză unică administratăintravenos)/letermovir (480 mg doză unică administrată oral) | ↔letermovirASC 1,58 (1,38, 1,81)Cmax 1,37 (1,16, 1,61)C24 0,78 (0,65, 0,93)(inhibare a OATP1B1/3 și/saugp-P) | Administrarea de doze repetate derifampicină poate determina scăderea concentrațiilor plasmaticede letermovir.Nu este recomandată administrarealetermovir concomitent curifampicină. |
| (600 mg administrat oralo dată pe zi)/letermovir(480 mg administrat oralo dată pe zi) | ↓ letermovirASC 0,81 (0,67, 0,98)Cmax 1,01 (0,79, 1,28)C24 0,14 (0,11, 0,19) | |
| (Cumulare a inhibării OATP1B1/3 și/sau gp-P și ainducerii gp-P/UGT) | ||
| (600 mg administrat oralo dată pe zi (după 24 orede la administrarea rifampicinei))§/ letermovir (480 mgadministrat oral o datăpe zi) | ↓ letermovirASC 0,15 (0,13, 0,17)Cmax 0,27 (0,22, 0,31)C24 0,09 (0,06, 0,12)(inducere a gp-P/UGT) | |
| Medicament administrat concomitent | Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval deîncredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiuneprobabil) | Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir |
| Antipsihotice | ||
| tioridazină | Interacțiunea nu a fost studiată.Efect anticipat:↓ letermovir(inducere a gp-P/UGT) | Tioridazina poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir.Nu este recomandată administrarealetermovir concomitent cutioridazină. |
| Antagoniști ai endotelinei | ||
| bosentan | Interacțiunea nu a fost studiată.Efect anticipat:↓ letermovir(inducere a gp-P/UGT) | Bosentan poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir.Nu este recomandată administrarealetermovir concomitent cu bosentan. |
| Antivirale | ||
| aciclovir‡ | ↔ aciclovir | Nu este necesară ajustarea dozei. |
| (400 mg doză unică)/ | ASC 1,02 (0,87, 1,2) | |
| letermovir (480 mg | Cmax 0,82 (0,71, 0,93) | |
| zilnic) | ||
| valaciclovir | Interacțiunea nu a fost studiată.Efect anticipat:↔ valaciclovir | Nu este necesară ajustarea dozei. |
| Produse din plante | ||
| Sunătoare (Hypericum perforatum) | Interacțiunea nu a fost studiată.Efect anticipat:↓ letermovir(inducere a gp-P/UGT) | Sunătoarea poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir.Administrarea letermovirconcomitent cu sunătoare este contraindicată. |
| Medicamente anti-HIV | ||
| efavirenz | Interacțiunea nu a fost studiată.Efect anticipat:↓ letermovir(inducere a gp-P/UGT) | Efavirenz poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir.Nu este recomandată administrarealetermovir concomitent cu efevirenz. |
| ↑ or ↓ efavirenz(inhibare sau inducere a CYP2B6) | ||
| etravirină, nevirapină,ritonavir, lopinavir | Interacțiunea nu a fost studiată.Efect anticipat:↓ letermovir(inducere a gp-P/UGT) | Aceste medicamente antivirale potdetermina scăderea concentrațiilorplasmatice de letermovir.Nu este recomandată administrarealetermovir concomitent cu aceste medicamente antivirale. |
| Medicament administrat concomitent | Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval deîncredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiuneprobabil) | Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir |
| Inhibitori de HMG-CoA reductază | ||
| atorvastatină‡(20 mg doză unică)/ letermovir (480 mg zilnic) | ↑ atorvastatinăASC 3,29 (2,84, 3,82)Cmax 2,17 (1,76, 2,67)(inhibare a CYP3A, OATP1B1/3) | Se recomandă monitorizarea atentăpentru evenimente adverse asociatetratamentului cu statine, precum miopatia. Doza de atorvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg zilnic încazul administrării concomitente cu letermovir#. |
| Deși nu a fost studiată, în cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină, se preconizează ca mărimea creșterii concentrațiilor plasmatice ale atorvastatinei să fiemai mare decât în cazul administrării letermovir în monoterapie.În cazul administrării letermovirconcomitent cu ciclosporină,administrarea de atorvastatină estecontraindicată. | ||
| simvastatină,pitavastatină,rosuvastatină | Interacțiunea nu a fost studiată.Efect anticipat:↑ inhibitori de HMG-CoA reductază(inhibare a CYP3A, OATP1B1/3) | Letermovir poate determinacreșterea substanțială a concentraţiilor plasmatice ale acestor statine. Nu este recomandată administrarea concomitentă culetermovir utilizat în monoterapie. |
| În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină nu este recomandată administrarea destatine. | ||
| Medicament administrat concomitent | Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval deîncredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiuneprobabil) | Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir |
| fluvastatină,pravastatină | Interacțiunea nu a fost studiată.Efect anticipat:↑ inhibitori de HMG-CoA reductază | Letermovir poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale statinelor. |
| (inhibare a OATP1B1/3 și/sauBCRP) | În cazul administrării letermovir concomitent cu aceste statine poate fi necesară o ajustare a dozei destatină #. Se recomandămonitorizarea atentă pentruevenimente adverse asociate tratamentului cu statine, precum miopatia. | |
| În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină, nu este recomandată administrarea pravastinei, iar pentru fluvastatină poate fi necesară o reducere a dozei. Se recomandă monitorizarea atentăpentru evenimente adverse asociate tratamentului cu statine, precummiopatia. | ||
| Imunosupresoare | ||
| ciclosporină(50 mg doză unică)/letermovir (240 mg zilnic) | ↑ ciclosporinăASC 1,66 (1,51, 1,82)Cmax 1,08 (0,97, 1,19) | În cazul în care letermovir este administrat concomitent cuciclosporină, doza de letermovirtrebuie redusă la 240 mg o dată pe zi la adulți (vezi pct. 4.2 şi 5.1) și la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin30 kg (vezi pct. 4.2). În cazul în care letermovir este administrat pe caleorală concomitent cu ciclosporină lapacienți copii și adolescenți cu greutate corporală mai mică de 30 kg, doza trebuie redusă (vezipct. 4.2).Concentraţiile de ciclosporină dinsânge trebuie monitorizate frecvent în timpul tratamentului, la schimbarea căii de admininistrare aletermovir şi după întreruperea tratamentului cu letermovir, iar dozade ciclosporină trebuie ajustatăcorespunzător#. |
| (inhibare a CYP3A) | ||
| ciclosporină(200 mg doză unică)/letermovir (240 mg zilnic) | ↑ letermovirASC 2,11 (1,97, 2,26)Cmax 1,48 (1,33, 1,65) | |
| (inhibare a OATP1B1/3) | ||
| Medicament administrat concomitent | Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval deîncredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiuneprobabil) | Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir |
| micofenolat de mofetil (1 g doză unică)/letermovir (480 mg zilnic) | ↔acid micofenolic ASC 1,08 (0,97, 1,20)Cmax 0,96 (0,82, 1,12)↔ letermovirASC 1,18 (1,04, 1,32)Cmax 1,11 (0,92, 1,34) | Nu este necesară ajustarea dozei. |
| sirolimus‡(2 mg doză unică)/ letermovir (480 mg zilnic) | ↑ sirolimusASC 3,40 (3,01, 3,85)Cmax 2,76 (2,48, 3,06)(inhibare a CYP3A)Interacțiunea nu a fost studiată.Efect anticipat:↔ letermovir | Concentraţiile de sirolimus dinsânge trebuie monitorizate frecvent în timpul tratamentului, laschimbarea căii de administrare aletermovir şi ulterior, după întreruperea tratamentului cu letermovir, iar doza de sirolimustrebuie ajustată corespunzător#.Se recomandă monitorizarea frecventă a concentrațiilor plasmatice de sirolimus la inițierea și întreruperea tratamentului cu ciclosporină administratăconcomitent cu letermovir.În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină consultați, de asemenea, informațiilede prescriere ale sirolimus pentrurecomandări specifice privind dozeleîn cazul administrării sirolimusîmpreună cu ciclosporină.Atunci când letermovir este administrat concomitent cuciclosporină, magnitudinea creșteriiconcentrațiilor plasmatice de sirolimus poate fi mai mare, comparativ cu administrarealetermovir în monoterapie. |
| tacrolimus(5 mg doză unică)/letermovir (480 mg zilnic) | ↑ tacrolimusASC 2,42 (2,04, 2,88)Cmax 1,57 (1,32, 1,86)(inhibare a CYP3A) | Concentraţiile de tacrolimus dinsânge trebuie monitorizate frecvent în timpul tratamentului, laschimbarea modului de admininistrare a letermovir şi ulterior după întrerupereatratamentului cu letermovir, iar dozade tacrolimus trebuie ajustată corespunzător#. |
| tacrolimus(5 mg doză unică)/ letermovir (80 mg de 2 ori pe zi) | ↔ letermovirASC 1,02 (0,97, 1,07)Cmax 0,92 (0,84, 1,00) |
| Medicament administrat concomitent | Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval deîncredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiuneprobabil) | Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir |
| Contraceptive cu administrare orală | ||
| etinilestradiol (EE) (0,03 mg)/levonorgestrel(LNG)‡(0,15 mg) doză unică/ letermovir (480 mg zilnic) | ↔ EEASC 1,42 (1,32, 1,52)Cmax 0,89 (0,83, 0,96)↔ LNGASC 1,36 (1,30, 1,43)Cmax 0,95 (0,86, 1,04) | Nu este necesară ajustarea dozei. |
| Alte contraceptive cuadministrare orală, cuefect sistemic de tip steroidian | Risc de ↓ a contraceptivelor cu efect sistemic de tip steroidian | Letermovir poate determinascăderea concentrațiilor plasmaticeale contraceptivelor cu efect sistemic de tip steroidian, cu administrareorală, afectând astfel eficacitateaacestora.Pentru a asigura un efect contraceptiv adecvat, în cazulutilizării contraceptivelor orale,trebuie alese medicamente careconțin EE sau LNG. |
| Medicamente antidiabetice | ||
| repaglinidă | Interacțiunea nu a fost studiată.Efect anticipat:↑ sau ↓ repaglinidă(inducere a CYP2C8, inhibare aCYP2C8 și OATP1B) | Letermovir poate determinacreşterea sau scăderea concentraţiilor plasmatice de repaglinidă (efectul net nu estecunoscut).Nu este recomandată administrarea concomitentă.În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină, se preconizează creșterea concentrațiilor plasmatice ale repaglinidei, ca urmare a inhibării suplimentare a OATP1B de către ciclosporină. Administrareaconcomitentă nu este recomandată#. |
| Medicament administrat concomitent | Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval deîncredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiuneprobabil) | Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir |
| gliburidă | Interacțiunea nu a fost studiată.Efect anticipat:↑ gliburidă(inhibare a OATP1B1/3, inhibare a CYP3A, inducere a CYP2C9) | Letermovir poate determinacreşterea concentraţiilor plasmatice de gliburidă.Se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei în primele 2 săptămâni de la inițierea saufinalizarea tratamentului cu letermovir , cât și după schimbarea căii de administrare a letermovir.În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină consultați, de asemenea, informațiilede prescriere ale gliburidei pentrurecomandări specifice privinddozele. |
| Medicamente antiepileptice (a se vedea, de asemenea, textul general) | ||
| carbamazepină, fenobarbital | Interacțiunea nu a fost studiată.Efect anticipat:↓ letermovir(inducere a gp-P/UGT) | Carbamazepina sau fenobarbitalul pot determina scădereaconcentrațiilor plasmatice de letermovir.Nu este recomandată administrarealetermovir concomitent cucarbamazepină sau fenobarbital. |
| fenitoină | Interacțiunea nu a fost studiată.Efect anticipat:↓ letermovir(inducere a gp-P/UGT)↓ fenitoină(inducere a CYP2C9/19) | Fenitoina poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de letermovir.Letermovir poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de fenitoină.Nu este recomandată administrarealetermovir concomitent cu fenitoină. |
| Medicamente anticoagulante orale | ||
| warfarină | Interacțiunea nu a fost studiată.Efect anticipat:↓ warfarină(inducere a CYP2C9) | Letermovir poate determinascăderea concentraţiilor plasmaticeale warfarinei.Raportul internațional normalizat(INR) trebuie monitorizat frecvent pe perioada în care warfarina esteadministrată concomitent cutratamentul cu letermovir#.Se recomandă monitorizarea în primele 2 săptămâni de la inițierea sau finalizarea tratamentului culetermovir , cât și după schimbareacăii de administrare a letermovir sau a medicamentului imunosupresor. |
| Medicament administrat concomitent | Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval deîncredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiuneprobabil) | Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir |
| dabigatran | Interacțiunea nu a fost studiată.Efect anticipat:↓ dabigatran(inducere a gp-P intestinală) | Letermovir poate determinascăderea concentraţiilor plasmatice ale dabigatranului și poate scădeaeficacitatea acestuia. Administrareaconcomitentă cu dabigatran trebuie evitată, din cauza riscului de reducere a eficacitățiidabigatranului.Dabigatran este contraindicat atunci când letermovir este administratconcomitent cu ciclosporină. |
| Sedative | ||
| midazolam(1 mg doză unică administratăintravenos)/ letermovir (240 mg administrat oralo dată pe zi)midazolam(2 mg doză unică administrată oral)/ letermovir (240 mg administrat oral o dată pe zi) | ↑ midazolamIntravenos:ASC 1,47 (1,37, 1,58)Cmax 1,05 (0,94, 1,17)Administrare orală:ASC 2,25 (2,04, 2,48)Cmax 1,72 (1,55, 1,92)(inhibare a CYP3A) | În timpul administrării letermovir concomitent cu midazolam, trebuieefectuată o monitorizare clinicăatentă pentru simptomele de deprimare respiratorie și/sau sedare prelungită. Trebuie luată înconsiderare ajustarea dozei de midazolam#. Concentrațiileplasmatice de midazolam pot fi mai mari atunci când midazolam este administrat concomitent culetermovir în doza clinicărecomandată, comparativ culetermovir administrat în dozastudiată. |
| Medicament administrat concomitent | Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval deîncredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiuneprobabil) | Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir |
| Agoniști ai receptorilor opiozi | ||
| Exemple: alfentanil, fentanil | Interacțiunea nu a fost studiată.Efect anticipat:↑ medicamente opioide metabolizate de CYP3A(inhibare a CYP3A) | Pe durata administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă pentru apariţia reacţiiloradverse corelate cu acestemedicamente. Este posibil să fie necesară ajustarea dozei pentrumedicamentele opiode metabolizatede către CYP3A# (vezi pct. 4.4).Monitorizarea se recomandă, deasemenea, la schimbarea căii de administrare. În cazul administrării letermovir concomitent cuciclosporină magnitudinea creșterii concentrațiilor plasmatice alemedicamentelor opioide metabolizate de către CYP3A poate fi mai mare. În timpul administrăriiletermovir concomitent cuciclosporină și fentanil sau alfentanil trebuie efectuată o monitorizare clinică atentă pentru simptomele de deprimare respiratorie și/sau sedare prelungită. Consultați informațiile deprescriere ale medicamentelor respective (vezi pct. 4.4). |
| Medicament administrat concomitent | Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval deîncredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiuneprobabil) | Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir |
| Medicamente antiaritmice | ||
| amiodaronă | Interacțiunea nu a fost studiată.Efect anticipat:↑ amiodaronă(inhibarea în special a CYP3A șiinhibare sau inducere a CYP2C8) | Letermovir poate determinacreşterea concentraţiilor plasmaticeale amiodaronei.În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă a reacțiilor adversecorelate cu amiodarona. În cazul încare amiodarona este administratăconcomitent cu letermovir trebuieefectuată monitorizarea concentrațiilor plasmatice deamiodaronă în mod regulat#. |
| chinidină | Interacțiunea nu a fost studiată.Efect anticipat:↑ chinidină(inhibare a CYP3A) | Letermovir poate determinacreşterea concentraţiilor plasmaticeale chinidinei.În timpul administrării letermovir concomitent cu chinidina trebuieefectuată o monitorizare clinicăatentă. Consultați informațiile deprescriere referitoare la medicamentele respective#. |
| Medicamente pentru afecțiuni cardiovasculare | ||
| digoxină‡(0,5 mg doză unică)/ letermovir (240 mg de două ori pe zi) | ↔ digoxinăASC 0,88 (0,80, 0,96)Cmax 0,75 (0,63, 0,89)(inducere a gp-P) | Nu este necesară ajustarea dozei. |
| Inhibitori ai pompei de protoni | ||
| omeprazol | Interacțiunea nu a fost studiată.Efect anticipat:↓omeprazol(inducere a CYP2C19)Interacțiunea nu a fost studiată.Efect anticipat:↔ letermovir | Letermovir poate determinascăderea concentraţiilor plasmaticeale medicamentelor substrat pentru CYP2C19.Poate fi necesară o monitorizare clinică şi ajustarea dozei. |
| pantoprazol | Interacțiunea nu a fost studiată.Efect anticipat:↓pantoprazol(posibil ca urmare a inducerii CYP2C19)Interacțiunea nu a fost studiată.Efect anticipat:↔ letermovir | Letermovir poate determinascăderea concentraţiilor plasmaticeale medicamentelor substrat pentru CYP2C19.Poate fi necesară o monitorizare clinică şi ajustarea dozei. |
| Medicament administrat concomitent | Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval deîncredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiuneprobabil) | Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir |
| Medicamente care promovează starea de veghe | ||
| modafinil | Interacțiunea nu a fost studiată.Efect anticipat:↓ letermovir(inducere a gp-P/UGT) | Modafinil poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir.Nu este recomandată administrarealetermovir concomitent cu modafinil. |
| * Acest tabel nu este exhaustiv.† ↓ =scădere, ↑ =creştere↔ =fără modificări clinice relevante‡ Studiu de interacţiune unidirecţională care a evaluat efectul letermovir asupra medicamentuluiadministrat concomitent.§ Aceste date reprezintă efectul rifampicinei asupra letermovirului după 24 ore de la ultima doză de rifampicină.# Consultaţi informaţiile de prescriere pentru medicamentul respectiv. | ||
Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.
Sarcina
Nu sunt disponibile date privind utilizarea letermovir la femeile gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Letermovir nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârstă fertilă care nu utilizează
metode contraceptive.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă letermovir se excretă în laptele uman. La animale, datele farmacodinamice/toxicologice disponibile au arătat că letermovir se excretă în laptele matern (vezi pct. 5.3). Un risc la nou-născuți/sugari nu poate fi exclus. Trebuie luată o decizie privind întreruperea alăptării sau întreruperea/amânarea tratamentului cu letermovir, luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii la femelele şobolan. Au fost observate toxicitate
testiculară ireversibilă și efecte asupra fertilităţii la şobolanii masculi, însă nu şi la masculii de şoarece sau maimuţe (vezi pct. 5.3).
Letermovir poate avea o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. La anumiți pacienți, în timpul tratamentului cu letermovir au fost raportate fatigabilitate și vertij, care pot influența capacitatea unui pacient de a conduce vehicule și de a folosi utilaje (vezi
pct. 4.8).
Rezumatul profilului de siguranţă
Evaluarea siguranţei utilizării letermovir s-a bazat pe trei studii clinice de fază 3.
TCSH
În cadrul P001, la 565 adulți la care s-a efectuat TCSH s-a administrat letermovir sau placebo până în săptămâna 14 după transplant, iar siguranţa a fost urmărită până în săptămâna 24 după transplant (vezi pct. 5.1). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate, apărute la cel puţin 1% dintre subiecţii grupului în care s-a administrat letermovir cu o frecvenţă mai mare decât în cazul administrării de placebo au
fost: greaţă (7,2%), diaree (2,4%) şi vărsături (1,9%). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate care au dus la întreruperea administrării letermovir au fost: greaţă (1,6%), vărsături (0,8%) şi dureri
abdominale (0,5%).
În cadrul P040, la 218 adulți la care s-a efectuat TCSH s-a administrat letermovir sau placebo din
săptămâna 14 (~100 zile) până în săptămâna 28 (~200 zile) după TCSH, iar siguranţa a fost urmărită până în săptămâna 48 după TCSH (vezi pct. 5.1). Reacțiile adverse raportate au fost în concordanță cu profilul de siguranță al letermovir, așa cum a fost caracterizat în studiul P001.
Transplant de rinichi
În cadrul P002, la 292 adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi s-a administrat letermovir până în săptămâna 28 (~200 zile) după transplant (vezi pct. 5.1).
Prezentarea reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse prezentate în continuare au fost identificate la pacienții adulţi cărora li s-a administrat letermovir în cadrul studiilor clinice. Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000) sau foarte rare (< 1/10 000).
Tabelul 2: Reacţiile adverse identificate în cazul administrării letermovir| Frecvenţă | Reacţii adverse |
| Tulburări ale sistemului imunitar | |
| Mai puțin frecvente | hipersensibilitate |
| Tulburări metabolice și de nutriție | |
| Mai puțin frecvente | apetit alimentar scăzut |
| Tulburări ale sistemului nervos | |
| Mai puțin frecvente | disgeuzie, cefalee |
| Tulburări acustice și vestibulare | |
| Mai puțin frecvente | vertij |
| Tulburări gastro-intestinale | |
| Frecvente | greaţă, diaree, vărsături |
| Mai puțin frecvente | dureri abdominale |
| Tulburări hepatobiliare | |
| Mai puțin frecvente | valori serice crescute ale alanin aminotransferazei, valori serice crescute ale aspartat aminotransferazei |
| Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv | |
| Mai puțin frecvente | spasme musculare |
| Tulburări renale şi ale căilor urinare | |
| Mai puțin frecvente | valori crescute ale creatininei sanguine |
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | |
| Mai puțin frecvente | oboseală, edem periferic |
Copii și adolescenți
Evaluarea siguranței utilizării letermovir la pacienții copii și adolescenți de la naștere până la vârsta de
18 ani s-a bazat pe un studiu clinic de fază 2b (P030). În cadrul P030, 63 pacienți la care s-a efectuat TCSH au fost tratați cu letermovir până în săptămâna 14 după TCSH. Distribuția acestora pe grupe de
vârstă a fost după cum urmează, și anume, 28 adolescenți, 14 copii cu vârsta de 7 până la mai puțin de
12 ani, 13 cu vârsta de 2 până la mai puțin de 7 ani și 8 cu vârsta sub 2 ani (5 dintre ei cu vârsta mai mică de 1 an). Reacțiile adverse au fost în concordanță cu cele observate în cadrul studiilor clinice cu letermovir la adulți.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.
Nu există experienţă în ceea ce priveşte supradozajul cu letermovir la om. În timpul studiilor clinice de fază 1, la 86 subiecţi adulți sănătoşi s-au administrat doze de letermovir care au variat între 720 mg/zi şi 1 440 mg/zi, pe o perioadă de până la 14 zile. Profilul de reacţii adverse a fost similar cu cel observat în cazul utilizării dozei terapeutice de 480 mg/zi. Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu letermovir. În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru apariţia de reacţii adverse şi să se instituie un tratament simptomatic adecvat.
Nu se cunoaşte dacă dializa va avea ca rezultat eliminarea semnificativă a letermovir din circulaţia sistemică.
Proprietăți farmacologice - PREVYMIS 240mg
Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, antivirale cu acțiune directă, codul ATC: J05AX18
Mecanism de acţiune
Letermovir inhibă complexul terminază ADN VCM care este necesar pentru scindarea și
recombinarea ADN-ului viral rezultat. Letermovir afectează procesul de formare a unor genomuri cu
lungime corespunzătoare din punct de vedere al numărului de gene şi interferează cu maturizarea
virionului.
Activitatea antivirală
Valoarea mediană a concentraţiei eficace 50% (CE50 ) de letermovir împotriva unei colecţii de izolate clinice de VCM pe un model de cultură celulară infectată a fost de 2,1 nM (interval=0,7 nM până la 6,1 nM, n=74).
Rezistenţa virală
Pe culturi celulare
Genele UL51, UL56 şi UL89 ale VCM codifică subunităţile terminazei ADN VCM. În culturile celulare au fost confirmate tulpinile mutante VCM cu susceptibilitate redusă la letermovir.
Valorile CE50 pentru tulpinile mutante VCM recombinant care au exprimat substituții asociate pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) și pUL89 (N320H, D344E)
au fost de 1,6 până la < 10 ori mai mari decât cele înregistrate pentru virusul sălbatic de referinţă; este puțin probabil ca aceste substituții săfie semnificative clinic. Valorile CE50 pentru tulpinile mutante VCM recombinant care au exprimat substituție pUL51 A95V sau substituții pUL56 N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E,C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S și
R369T au fost de 10 până la 9 300 ori mai mari decât cele înregistrate pentru virusul sălbatic de referinţă; unele dintre aceste substituții au fost observate la pacienți la care tratamentul profilactic a eșuat în cadrul studiilor clinice (vezi mai jos).
În cadrul studiilor clinice
În cadrul unui studiu clinic de fază 2b care a evaluat administrarea de letermovir în doze de 60, 120 sau 240 mg/zi sau placebo, pe o perioadă de până la 84 de zile, la 131 adulți la care s-a efectuat TCSH,
a fost efectuată analiza ADN secvenţială a unei regiuni selectate de pe gena UL56 (aminoacizii
231-369) pe probele obţinute de la 12 subiecţi cărora li s-a administrat letermovir, la care tratamentul profilactic a eșuat şi pentru care erau disponibile probe în vederea analizei. La un subiect (căruia i s-a
administrat doza de 60 mg/zi) a fost depistată prezenţa unei variante genotipice (VG) rezistentă la letermovir (V236M).
În cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P001) s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilor integrale de codificare ale genelor UL56 şi UL89 pe probele obţinute de la 40 subiecţi adulți cărora li s-a administrat letermovir, din populaţia FAS (full analysis set, FAS), care au prezentat eşec la tratamentul profilactic şi pentru care erau disponibile probe în vederea analizei. La doi subiecți s-a depistat prezența unor VG rezistente la letermovir, ambii cu substituții asociate pUL56. Unul dintre subiecți a prezentat substituția V236M iar celălalt subiect a prezentat substituția E237G. Un alt subiect, care a avut ADN VCM detectabil inițial (și ca urmare nu a fost din populația FAS), a avut substituții pUL56, C325W și R369T, detectate după oprirea administrării letermovir.
În cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P040) s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilor integrale de codificare ale genelor UL51, UL56 și UL89 pe probele obţinute de la 32 subiecţi adulți (indiferent de grupul de tratament), care au prezentat eșec la tratamentul profilactic sau care au întrerupt precoce tratamentul, cu prezența viremiei VCM. Nu au fost detectate substituții asociate rezistenței la letermovir peste limita validată de testare de 5%.
În cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P002) s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilor integrale de codificare ale genelor UL51, UL56 şi UL89 pe probele obţinute de la 52 subiecţi adulți cărora li s-a administrat letermovir, care au prezentat boală indusă de VCM sau care au întrerupt precoce tratamentul, cu prezența viremiei VCM. Nu au fost detectate substituții asociate rezistenței la letermovir peste limita validată de testare de 5%.
În cadrul unui studiu clinic de fază 2b (P030), s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilor integrale de codificare ale genelor UL51, UL56 şi UL89 pe probele obţinute de la 10 subiecți copii și adolescenți cărora li s-a administrat letermovir în cadrul unei vizite pentru evaluarea infecției cu
VCM. Un total de 2 substituții asociate rezistenței la letermovir, ambele asociate pUL56, au fost detectate la 2 subiecți. Un subiect a avut substituția R369S și celălalt subiect a avut substituția C325W.
Rezistenţă încrucişată
Este puțin probabilă apariţia rezistenţei încrucişate la medicamente cu mecanism de acțiune diferit. Letermovir este complet activ împotriva populaţiilor virale cu substituţii care conferă rezistenţă la inhibitorii de polimerază ADN VCM (ganciclovir, cidofovir şi foscarnet). O serie de tulpini VCM recombinant cu substituţii ce conferă rezistenţă la letermovir a fost susceptibilă complet la cidofovir, foscarnet și ganciclovir cu excepția unei tulpini recombinante cu substituția pUL56 E237G, care conferă o reducere a susceptibilității la ganciclovir de 2,1 ori față de virusul sălbatic.
Electrofiziologia cardiacă
Efectul letermovir administrat intravenos în doze de până la 960 mg asupra intervalului QTc a fost
evaluat în cadrul unui studiu clinic riguros privind intervalul QT, de tip randomizat, cu doză unică,
controlat cu placebo şi comparator activ (moxifloxacină 400 mg pe cale orală) cu protocol încrucişat şi 4 perioade, efectuat la 38 subiecţi adulți sănătoşi. Letermovir nu prelungeşte într-o măsură semnificativă clinic intervalul QTc după administrarea intravenoasă a dozei de 960 mg, care determină concentraţii plasmatice de aproximativ 2 ori mai mari decât doza de 480 mg administrată intravenos.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Adulţi VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH)
P001: Profilaxia până în săptămâna 14 (~100 zile) după TCSH
Pentru evaluarea profilaxiei cu letermovir ca strategie de prevenţie a infecţiei sau bolii cauzate de
VCM, eficacitatea letermovir a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P001) multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la adulţi VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat TCSH alogen. Subiecţii au fost randomizaţi (2:1) pentru a li se administra fie letermovir în doză de 480 mg o dată pe zi, doza fiind ajustată la 240 mg în cazul asocierii cu ciclosporină, fie placebo. Randomizarea a fost stratificată pe centre de investigaţie clinică şi în funcţie de riscul de reactivare a VCM (crescut comparativ cu scăzut) la momentul înrolării în studiu. Tratamentul cu letermovir a fost iniţiat după
TCSH (ziua 0-28 după TCSH) şi continuat până în săptămâna 14 după TCSH. Letermovir a fost administrat pe cale orală sau intravenoasă; doza de letermovir a fost aceeaşi, indiferent de calea de administrare. Subiecţii au fost monitorizaţi până în săptămâna 24 după TCSH pentru criteriile finale principale de evaluare a eficacității, cu prelungirea perioadei de urmărire până în săptămâna 48 după
TCSH.
Subiecții au fost monitorizați pentru complexul ADN VCM săptămânal până în săptămâna 14 după TCSH și apoi la fiecare două săptămâni până în săptămâna 24 după TCSH, cu inițierea tratamentului profilactic standard pentru ADN VCM atunci când viremia ADN VCM a fost considerată semnificativă clinic. Subiecții au continuat să fie monitorizați până în săptămâna 48 după TCSH.
Din totalul celor 565 subiecţi tratați, la 373 subiecţi s-a administrat letermovir (incluzând 99 subiecţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză intravenoasă) şi la 192 subiecți s-a administrat placebo (incluzând 48 subiecţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză intravenoasă). Intervalul de timp
median până la iniţierea tratamentului cu letermovir a fost de 9 zile după operaţia de transplant. La o proporţie de 37% dintre subiecţi s-a realizat grefarea la momentul înrolării. Vârsta mediană a fost de 54 ani (interval: 18-78 ani); 56 (15%) dintre subiecți au avut 65 ani sau peste; 58% dintre participanţi erau de sex masculin; 82% erau caucazieni; 10% erau asiatici; 2% aparțineau rasei negre; şi 7% erau hispanici sau latino-americani. La momentul iniţial, 50% dintre subiecţi utilizau o schemă de tratament mieloablativ, 52% erau tratați cu ciclosporină şi 42% erau tratați cu tacrolimus. Motivele principale cele mai frecvente pentru realizarea transplantului au fost leucemia mieloidă acută (38%), sindromul mieloblastic (15%) şi limfomul (13%). O proporţie de 12% dintre subiecţi erau pozitivi pentru ADN VCM la momentul înrolării.
La momentul iniţial, 31% dintre subiecţi prezentau risc înalt de reactivare, definit printr-unul sau mai multe din criteriile următoare: donator cu profil al antigenului leucocitar uman înrudit (Human Leukocyte Antigen, HLA) (frate/soră) şi cu cel puţin o nepotrivire la nivelul unuia din următoarele trei locusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A, -B sau –DR, donator haploidentic; donator neînrudit cu cel puţin o nepotrivire la nivelul unuia dintre următoarele patru locusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A,
-B, -C şi -DRB1; utilizarea de sânge prelevat din cordonul ombilical ca sursă de celule stem; utilizarea de grefe celulare ex vivo cu depleţie a limfocitelor T; boală grefă-contra-gazdă (BGcG) cu severitate de grad 2, necesitând corticoterapie.
Criteriul final principal de evaluare a eficacității
Criteriul final principal de evaluare a eficacității în infecția semnificativă clinic cu VCM, evaluat în studiul P001 a fost definit prin frecvenţa viremiei ADN VCM, justificând tratamentul profilactic (TP) anti-VCM sau prin apariţia infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă. A fost utilizată abordarea tratament nefinalizat = eşec (TN=E), conform căreia subiecţii care au întrerupt participarea la studiu
înainte de săptămâna 24 după TCSH sau care au avut un rezultat lipsă în săptămâna 24 după TCSH au
fost consideraţi pacienţi la care tratamentul a eșuat.
Letermovir a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în cadrul analizei criteriului final principal, după cum este evidenţiat în Tabelul 3. Diferenţa estimată între tratamente, de -23,5% a fost semnificativă statistic (valoare -p unilaterală < 0,0001).
Tabelul 3: P001: Rezultate privind eficacitatea la pacienți la care s-a efectuat TCSH (abordareTN=E, populaţia FAS)
| Parametru | Letermovir (N=325)n (%) | Placebo (N=170)n (%) |
| Criteriu final principal de evaluare a eficacității | 122 (37,5) | 103 (60,6) |
| (Proporţia subiecţilor cu eşec la tratamentul profilactic | ||
| până în săptămâna 24) | ||
| Motivele eşecului† | ||
| Infecţie cu VCM semnificativă clinic | 57 (17,5) | 71 (41,8) |
| Viremie ADN VCM care justifică TP anti-VCM | 52 (16,0) | 68 (40,0) |
| Infecţie cu VCM la nivelul organului ţintă | 5 (1,5) | 3 (1,8) |
| Întreruperea participării la studiu | 56 (17,2) | 27 (15,9) |
| Rezultat lipsă | 9 (2,8) | 5 (2,9) |
| Diferenţa dintre tratamente ajustată în funcție de grup | ||
| (Letermovir-Placebo)§ | ||
| Diferenţă (IÎ 95%) | -23,5 (-32,5; -14,6) | |
| Valoare p | < 0,0001 | |
| † Categoriile de eşec se exclud reciproc şi sunt bazate pe ierarhia categoriilor în ordinea prezentată.§ IÎ 95% şi valoarea p pentru diferenţele între tratamente din punct de vedere al proporţiei pacienţilor cu răspuns au fost calculate cu ajutorul metodei Mantel-Haenszel de ajustare a variabilelor în funcţie de grup, în care diferenţa a fost ponderată în funcţie de media armonică a dimensiunii eşantionului de pacienţi per braţ de tratament pentru fiecare grup (cu risc crescut sau scăzut). A fost utilizată o valoare p unilaterală ≤0,0249 pentru declararea semnificaţiei statistice.FAS=Full analysis set (setul complet de analiză); populaţia FAS include subiecţii randomizaţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză din medicamentul de studiu şi exclude subiecţii cu ADN VCM detectabil la momentul evaluării iniţiale. Strategia de abordare a valorilor lipsă: Abordare tratament nefinalizat=eşec (TN=E). În cadrul abordării TN=E, eşecul a fost definit prin totalitatea subiecţilor cu infecţie VCM semnificativă clinic sau care au întrerupt prematur participarea la studiu sau care au avut un rezultat lipsă până la intervalul de efectuare a vizitei din săptămâna 24 după TCSH. N=numărul de subiecţi din fiecare grup de tratament.n (%)=numărul (proporţia) de subiecţi din fiecare subcategorie.Notă: Proporția subiecților cu viremie ADN VCM detectabilă în Ziua 1 care a dezvoltat infecție cuVCM semnificativă clinic în grupul în care s-a administrat letermovir a fost de 64,6% (31/48), comparativ cu 90,9% (20/22) în grupul în care s-a administrat placebo, până în săptămâna 24 după TCSH. Diferența estimată (IÎ 95% a diferenței) a fost de -26,1% (-45,9%, -6,3%), cu o valoare pnominală, unilaterală < 0,0048. | ||
Factorii asociaţi cu viremia ADN VCM apărută după săptămâna 14 după TCSH în rândul subiecţilor cărora li s-a administrat letermovir au inclus prezenţa riscului crescut de reactivare a VCM la momentul iniţial, prezenţa BGcG, utilizarea corticoterapiei, și statusul serologic VCM negativ al
donatorului.
Figura 1: P001: Graficul Kaplan-Meier al intervalului de timp până la inițierea TP anti-VCM sau debutul infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă până în săptămâna 24 după transplant la pacienţii la care s-a efectuat TCSH (populaţia FAS)Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte frecvenţa sau timpul până la grefare între grupul în care s-a administrat letermovir şi cel în care s-a administrat placebo.
Datele privind eficacitatea au fost considerabil în favoarea tratamentului cu letermovir, la toate subgrupurile de pacienţi, inclusiv la cei cu risc scăzut şi crescut de reactivare a infecției cu VCM, la cei la care s-au administrat scheme terapeutice pregătitoare şi la cei la care s-au utilizat concomitent
scheme terapeutice imunosupresoare (vezi Figura 2).
Figura 2: P001: Diagrama privind proporţia subiecţilor cărora li s-a inițiat TP anti-VCM sau care prezintă infecţie cu VCM la nivelul organului ţintă până în săptămâna 24 după TCSH, pe grupurile selecţionate (abordare TN=E, populaţia FAS)Total (N=325, 170)
Stratul pacienților cu risc
Risc crescut (n=102, 45) Risc scăzut (n=223, 125)
Sursa celulelor stem
Sânge periferic (n=241, 117)
Măduvă osoasă (n=72, 43)
Nepotrivire cu donatorul
Donator înrudit compatibil (n=108, 58)
Donator înrudit incompatibil (n=52, 18) Donator neînrudit compatibil (n=122, 70)
Donator neînrudit incompatibil (n=43, 24)
Donator haploidentic Da (n=49, 17)
Nu (n=276, 153)
Schemă terapeutică pregătitoare
Mieloablativă (n=154, 85)
Tratament preliminar de intensitate redusă (n=86, 48)
Non-mieloablativă (n=85, 37)
Tratament imunosupresor Ciclosporină A (n=162, 90) Tacrolimus (n=145, 69)
-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20
În favoarea Letermovir În favoarea PlaceboDiferența (%) Letermovir - Placebo și IÎ 95%.
TN=E, Tratament nefinalizat=eşec. În cadrul abordării TN=E, subiecţii care au întrerupt studiul înainte de săptămâna 24 după transplant sau care nu au avut un rezultat în săptămâna 24 după transplant, au fost considerați eșecuri.
P040: Profilaxia din săptămâna 14 (~100 zile) până în săptămâna 28 (~200 zile) după TCSH
Eficacitatea extinderii profilaxiei cu letermovir din săptămâna 14 (~100 zile) până în
săptămâna 28 (~200 zile) după TCSH la pacienții cu risc de infecție tardivă și boală indusă de VCM a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P040) multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo efectuat la adulți VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat TCSH alogen. Subiecții eligibili care au finalizat profilaxia cu letermovir până la ~100 zile după TCSH au fost randomizați (2:1) pentru a li se administra letermovir sau placebo din săptămâna 14 până în săptămâna 28 după TCSH. Subiecții au fost monitorizați până în săptămâna 28 după TCSH pentru criteriul final principal de evaluare a eficacității cu prelungirea perioadei de monitorizare în afara tratamentului până în săptămâna 48 după
TCSH.
Din totalul celor 218 subiecți tratați, la 144 subiecți s-a administrat letermovir și la 74 subiecți s-a administrat placebo. Vârsta mediană a fost de 55 ani (interval: 20 până la 74 ani); 62% erau bărbați; 79% erau caucazieni; 11% erau asiatici; 2% aparțineau rasei negre; și 10% erau hispanici sau
latino-americani. Motivele cele mai frecvente pentru realizarea transplantului au fost leucemia
mieloidă acută (42%), leucemia limfocitară acută (15%) și sindromul mielodisplazic (11%).
La intrarea în studiu, toți subiecții prezentau factori de risc de infecție tardivă și boală indusă de VCM, 64% având doi sau mai mulți factori de risc. Factorii de risc au inclus: donator HLA înrudit (frate/soră) cu cel puţin o nepotrivire la nivelul unuia dintre următoarele trei locusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A, -B sau –DR; donator haploidentic; donator neînrudit cu cel puţin o nepotrivire la nivelul unuia dintre următoarele patru locusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A, -B, -C şi -DRB1; utilizarea de sânge prelevat din cordonul ombilical ca sursă de celule stem; utilizarea de grefe celulare
ex vivo cu depleţie a limfocitelor T; administrarea globulinei antitimocit; administrarea de alemtuzumab; administrarea prednisonului sistemic (sau echivalent) în doză de ≥ 1 mg/kg greutate corporală și zi.
Criteriul final principal de evaluare a eficacității
Criteriul final principal de evaluare a eficacității evaluat în studiul P040 a fost incidența infecției
semnificative clinic cu VCM până în săptămâna 28 după TCSH. Infecția semnificativ clinică cu VCM a fost definită fie ca apariția infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă, fie inițierea TP anti-VCM pe baza viremiei VCM documentate și a stării clinice a subiectului. A fost utilizată abordarea Eșecului Observat (EO), în care subiecții care au dezvoltat o infecție semnificativă clinic cu VCM sau au întrerupt prematur studiul cu prezența viremiei au fost considerați pacienţi la care tratamentul a eșuat.
Letermovir a demonstrat o eficacitate superioară față de placebo în cadrul analizei criteriului final
principal, după cum este evidenţiat în Tabelul 4. Diferenţa estimată între tratamente, de -16,1%, a fost
semnificativă statistic (valoarea p unilaterală=0,0005). Eficacitatea a favorizat în mod constant administrarea letermovir în cadrul subgrupurilor bazate pe caracteristicile subiectului (vârstă, sex, rasă) și a factorilor de risc pentru infecție tardivă și boală indusă de VCM.
Tabelul 4: P040: Rezultate privind eficacitatea la pacienţii la care s-a efectuat TCSH cu risc deinfecție tardivă și boală indusă de VCM (abordare EO, populaţia FAS)
| Parametru | Letermovir (~200 zile letermovir) (N=144)n (%) | Placebo (~100 zileletermovir) (N=74)n (%) | |
| Pacienţi la care tratamentul a eșuat*Infecție cu VCM semnificativă clinic până în săptămâna 28†Inițierea TP pe baza viremiei VCM documentateInfecţie cu VCM la nivelul organului ţintăAu întrerupt prematur studiul cu prezența viremiei VCM înainte de săptămâna 28Diferenţa dintre tratamente ajustată în funcție de grup (letermovir (~200 zile letermovir)-Placebo (~100 zile letermovir))‡Diferenţă (IÎ 95%) Valoare p | 4 (2,8) | 14 (18,9) | |
| 2 (1,4) | 13 (17,6) | ||
| 1 (0,7) | 11 (14,9) | ||
| 1 (0,7) | 2 (2,7) | ||
| 2 (1,4) | 1 (1,4) | ||
| -16,1 | (-25,8; | -6,5) | |
| 0,0005 | |||
| * Categoriile de eşec se exclud reciproc şi sunt bazate pe ierarhia categoriilor în ordinea prezentată.† Infecția cu VCM semnificativă clinic a fost definită ca infecţie cu VCM la nivelul organului ţintă (dovedită sau probabilă) sau inițierea TP pe baza viremiei VCM documentate și a stării clinice asubiectului.‡ IÎ 95% şi valoarea p pentru diferenţele între tratamente din punct de vedere al proporţiei pacienţilor cu răspuns au fost calculate cu ajutorul metodei Mantel-Haenszel de ajustare a variabilelor în funcţie de grup, în care diferenţa a fost ponderată în funcţie de media armonică a dimensiunii eşantionului de pacienţi per braţ de tratament pentru fiecare grup (donator haploidentic da sau nu). A fost utilizată o valoare p unilaterală ≤0,0249 pentru declararea semnificaţiei statistice.Strategia de abordare a valorilor lipsă: abordarea Eșecului Observat (EO). În cadrul abordării EO, eşecul a fost definit prin totalitatea subiecţilor care au dezvoltat infecţie cu VCM semnificativă clinicsau care au întrerupt prematur participarea la studiu cu prezența viremiei VCM din săptămâna 14 (~100 zile) până în săptămâna 28 (~200 zile) după TCSH.N=numărul de subiecţi din fiecare grup de tratament.n (%)=numărul (proporţia) de subiecţi din fiecare subcategorie. | |||
P002: Adulți VCM-seronegativi la care s-a efectuat transplant de rinichi de la un donator VCM-seropozitiv [D+/R-]
Pentru evaluarea profilaxiei cu letermovir ca strategie de prevenţie a bolii cauzate de VCM la pacienți
la care s-a efectuat transplant de rinichi, eficacitatea letermovir a fost evaluată în cadrul unui studiu
clinic de non-inferioritate de fază 3 (P002) multicentric, dublu-orb, controlat cu comparator activ,
efectuat la adulţi la care s-a efectuat transplant de rinichi cu risc crescut [D+/R-]. Subiecţii au fost randomizaţi (1:1) pentru a li se administra fie letermovir, fie valganciclovir. Letermovir a fost administrat concomitent cu aciclovir. Valganciclovir a fost administrat concomitent cu un placebo pentru aciclovir. Randomizarea a fost stratificată prin administrarea sau neadministrarea, în timpul
inducției, a imunoterapiei antilimfocitare puternic citolitice. Tratamentul cu letermovir sau
valganciclovir a fost iniţiat între ziua 0 și ziua 7 după transplantul de rinichi şi continuat până în săptămâna 28 (~200 zile) după transplant. Subiecţii au fost monitorizaţi până în săptămâna 52 după
transplant.
Din totalul celor 589 subiecți tratați, la 292 subiecți s-a administrat letermovir și la 297 subiecți s-a
administrat valganciclovir. Vârsta mediană a fost de 51 ani (interval: 18 până la 82 ani); 72% erau bărbați; 84% erau caucazieni; 2% erau asiatici; 9% aparțineau rasei negre; 17% erau hispanici sau latino-americani; și 60% au primit un rinichi de la un donator decedat. Motivele principale cele mai frecvente pentru realizarea transplantului au fost boala renală chistică congenitală (17%), hipertensiunea arterială (16%) și diabetul zaharat/nefropatia diabetică (14%).
Criteriul final principal de evaluare a eficacității
Criteriul final principal de evaluare a eficacității evaluat în studiul P002 a fost fost incidența bolii induse de VCM (infecție cu VCM la nivelul organului ţintă sau sindrom VCM, confirmate de un comitet de adjudecare independent) până în săptămâna 52 după transplant. A fost utilizată
abordarea EO, în care subiecții care au întrerupt prematur participarea la studiu din orice motiv sau la care au lipsit date la momentul respectiv nu au fost considerați pacienţi la care tratamentul a eșuat.
Letermovir a demonstrat non-inferioritate față de valganciclovir în cadrul analizei criteriului final principal, după cum este evidenţiat în Tabelul 5.
Tabelul 5: P002: Rezultate privind eficacitatea la pacienți la care s-a efectuat transplant de rinichi (abordare EO, populația FAS)| Parametru | Letermovir (N=289)n (%) | Valganciclovir (N=297)n (%) |
| Boală indusă de VCM* până în săptămâna 52 | 30 (10,4) | 35 (11,8) |
| Diferenţa dintre tratamente ajustată în funcție de grup (Letermovir-Valganciclovir)†Diferență (IÎ 95%) | -1,4 (-6,5; 3,8)‡ | |
| * cazuri de boală indusă de VCM, confirmate de un comitet de adjudecare independent.† IÎ 95% pentru diferenţele între tratamente din punct de vedere al proporţiei pacienţilor cu răspuns au fost calculate cu ajutorul metodei Mantel-Haenszel de ajustare a variabilelor în funcţie de grup, în care diferenţa a fost ponderată în funcţie de media armonică a dimensiunii eşantionului de pacienţi per braţ de tratament pentru fiecare grup (administrarea/neadministrarea, în timpul inducției, aimunoterapiei antilimfocitare puternic citolitice).‡ Pe baza unei marje de non-inferioritate de 10%, letermovir este non-inferior față de valganciclovir.Strategia de abordare a valorilor lipsă: abordarea Eșecului Observat (EO). În cadrul abordării EO, participanții care au întrerupt prematur participarea la studiu din orice motiv nu au fost considerați pacienţi la care tratamentul a eșuat.Notă: Subiecților randomizați în grupul de tratament cu letermovir li s-a administrat aciclovir pentru profilaxia infecțiilor cu virusul herpes simplex (VHS) și virusul varicelo-zosterian (VVZ). Subiecților randomizați în grupul de tratament cu valganciclovir li s-a administrat un placebo pentru aciclovir.N=numărul de subiecţi din fiecare grup de tratament.n (%)=numărul (proporţia) de subiecţi din fiecare subcategorie. | ||
Eficacitatea a fost comparabilă în cadrul tuturor subgrupurilor, incluzând sexul, vârsta, rasa, regiunea și administrarea/neadministrarea, în timpul inducției, a imunoterapiei antilimfocitare puternic citolitice.
Copii şi adolescenţi
P030: Copii şi adolescenţi la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoietice Pentru evaluarea profilaxiei cu letermovir ca strategie de prevenţie a infecţiei sau bolii cauzate de VCM la copii și adolescenți la care s-a efectuat transplant, eficacitatea letermovir a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază 2b (P030) multicentric, deschis, cu un singur braț la copii și adolescenți la care s-a efectuat un TCSH alogen. Medicația de studiu a fost inițiată după TCSH
(ziua 0-28 după TCSH) și a continuat până în săptămâna 14 după TCSH. Medicația de studiu a fost administrată fie pe cale orală, fie intravenoasă; doza de letermovir a fost bazată pe vârstă, greutate
corporală și formă farmaceutică.
Dintre cei 63 subiecți tratați, 8 aveau vârsta de 0 până la mai puțin de 2 ani, 27 aveau vârsta de 2 până la mai puțin de 12 ani și 28 aveau vârsta de 12 până la mai puțin de 18 ani. La momentul inițial, 87% dintre subiecți au primit o schema de tratament mieloablativ, 67% erau tratați cu ciclosporină și 27% erau tratați cu tacrolimus. Motivele principale cele mai frecvente pentru realizarea transplantului au fost leucemia mieloidă acută (18%) și anemia aplastică (10%) în cadrul populației totale și
imunodeficiența combinată (37,5%) și limfohistiocitoza hemofagocitară familială (25,0%) la copiii cu vârsta sub 2 ani.
Criteriul final secundar de evaluare a eficacității
Criteriile finale de evaluare a eficacității din cadrul P030 au fost secundare și au inclus incidența infecției semnificative clinic cu VCM până în săptămâna 14 după TCSH și până în săptămâna 24 după TCSH. Infecția semnificativ clinică cu VCM a fost definită fie ca apariția infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă, fie inițierea TP anti-VCM pe baza viremiei VCM documentate și a stării clinice a subiectului. Incidența infecției semnificativ clinice cu VCM a fost de 7,1% și 10,7% până în săptămâna 14 după TCSH și, respectiv, în săptămâna 24 după TCSH.
La subiecții adulți sănătoși, farmacocinetica letermovir a fost caracterizată ulterior administrării acestuia pe cale orală şi intravenoasă. Expunerea la letermovir a crescut mai mult decât proporţional cu doza, atât în cazul administrării orale, cât şi al celei intravenoase. Mecanismul de acțiune este reprezentat, probabil, de saturația/autoinhibarea OATP1B1/3. Farmacocinetica letermovir a fost, de asemenea, caracterizată după administrarea orală și intravenoasă la adulți la care s-a efectuat TCSH (vezi Tabelul 6) și la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH (vezi Tabelul 8 și Tabelul 9) și după administrarea orală la adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi (vezi Tabelul 7).
Subiecţi adulți sănătoşi
Valorile mediei geometrice a ASC şi Cmax la starea de echilibru au fost de 71 500 ng•oră/ml şi,
respectiv, de 13 000 ng/ml, în cazul administrării pe cale orală a unei doze de letermovir de 480 mg o
dată pe zi.
Letermovir a atins starea de echilibru într-un interval de 9 până la 10 zile, cu o rată a acumulării de 1,2 pentru ASC şi de 1 pentru Cmax.
Adulți la care s-a efectuat TCSH
ASC pentru letermovir a fost estimată prin analize de farmacocinetică populaţională pe baza datelor din studiul P001 de fază 3 (vezi Tabelul 6). Diferenţele privind expunerea între schemele de tratament nu sunt relevante clinic; profilul de eficacitate a fost concordant pentru toate valorile de expunere
observate în cadrul studiului P001.
Tabelul 6: Valorile ASC pentru letermovir (ng•oră/ml) la adulții la care s-a efectuat TCSH| Schemă de tratament | Valoare mediană (Interval de predicţie 90%)* |
| 480 mg administrare orală, fără ciclosporină | 34 400 (16 900, 73 700) |
| 480 mg administrare intravenoasă, fără ciclosporină | 100 000 (65 300, 148 000) |
| 240 mg administrare orală, concomitent cu ciclosporină | 60 800 (28 700, 122 000) |
| 240 mg administrare intravenoasă, concomitent cu ciclosporină | 70 300 (46 200, 106 000) |
| * Estimări post-hoc la nivelul populaţiei din cadrul analizei de farmacocinetică populaţională utilizând date din studiile de fază 3 | |
Adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi
ASC pentru letermovir a fost estimată prin analiză farmacocinetică populaţională pe baza datelor din
studiul P002 de fază 3 (vezi Tabelul 7). Profilul de eficacitate a fost concordant pentru toate valorile de expunere observate în cadrul studiului P002.
Tabelul 7: Valorile ASC pentru letermovir (ng•oră/ml) la adulţii la care s-a efectuat transplant de rinichi| Schemă de tratament | Valoare mediană (Interval de predicţie 90%)* |
| 480 mg administrare orală, fără ciclosporină | 62 200 (28 900, 145 000) |
| 240 mg administrare orală, concomitent cu ciclosporină | 57 700 (26 900, 135 000) |
| * Valorile mediane și intervalele de predicție 90% se bazează pe simulări folosind modelul defarmacocinetică populațională cu variabilitate interindividuală din cadrul studiului de fază 3. Notă: Farmacocinetica letermovir nu a fost studiată după administrarea intravenoasă la pacienţii la care s-a efectuat transplant de rinichi; cu toate acestea, ASC proiectată după administrareaintravenoasă este similară cu modelul ASC prognozat după administrare intravenoasă la pacienţii la care s-a efectuat TCSH (vezi Tabelul 6). | |
Absorbţie
La subiecții adulți sanătoși, letermovir a fost absorbit rapid, valoarea mediană a timpului până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) situându-se între 1,5şi3ore, iar ulterior concentraţia plasmatică a scăzut în manieră bifazică. La adulții la care s-a efectuat TCSH, biodisponibilitatea letermovir a fost estimată la aproximativ 35% în cazul administrării orale a dozei de letermovir de
480 mg o dată pe zi, fără ciclosporină. Variabilitatea interindividuală a biodisponibilităţii a fost estimată ca fiind de aproximativ 37%. La adulții la care s-a efectuat transplant de rinichi, biodisponibilitatea letermovir a fost estimată la aproximativ 60% în cazul administrării orale a dozei de letermovir de 480 mg o dată pe zi, fără ciclosporină.
Efectul ciclosporinei
La adulții la care s-a efectuat TCSH, administrarea concomitentă de ciclosporină a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice de letermovir, ca urmare a inihibării OATP1B. La pacienți, biodisponibilitatea letermovir a fost estimată la aproximativ 85% în cazul administrării orale a unei doze de letermovir de 240 mg o dată pe zi, concomitent cu ciclosporină.
În cazul în care se administrează letermovir concomitent cu ciclosporină, doza recomandată de letermovir este de 240 mg o dată pe zi la pacienți adulți și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg (vezi pct. 4.2). Dacă letermovir este administrat pe cale orală concomitent cu ciclosporină la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg, doza trebuie redusă (vezi pct. 4.2).
Efectul alimentelor
La subiecții adulți sănătoși, administrarea orală a unei doze unice de letermovir comprimate de 480 mg împreună cu o masă standard bogată în lipide şi hipercalorică nu a avut niciun efect asupra valorii totale de expunere (ASC) şi a avut drept rezultat o creştere de aproximativ 30% a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) de letermovir. Letermovir comprimatepoate fi administrat oral cu sau fără alimente, așa cum s-a utilizat și în studiile clinice (vezi pct. 4.2).
La subiecții adulți sănătoși, administrarea orală a unei doze unice de letermovir granule de 240 mg cu alimente moi (budincă sau piure de mere) a dus la o creștere de aproximativ 13% și 20% a valorii totale de expunere (ASC) și a avut drept rezultat o creștere de aproximativ 25% și 33% a concentrației plasmatice maxime (Cmax) de letermovir. Letermovir granule poate fi administrat cu alimente moi, așa
cum s-a utilizat în studiul clinic pediatric (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, valoarea medie a volumului de distribuţie la starea de echilibru este estimată la 45,5 l după administrarea pe cale intravenoasă la adulții la care s-a efectuat TCSH.
In vitro, letermovir se leagă în proporţie mare (98,2%) de proteinele plasmatice umane, independent de intervalul de concentrații plasmatice (de la 3 la 100 mg/l ) evaluat. La concentrații plasmatice mai mici s-a observat o anumită saturație. Coeficientul de partiţie sânge/plasmă al letermovir este 0,56 şi este independent de intervalul concentraţiilor plasmatice (0,1 - 10 mg/l) evaluat in vitro.
În studiile preclinice privind distribuţia letermovir la nivelul organelor şi ţesuturilor, cele mai mari concentraţii de letermovir au fost observate la nivelul tractului gastrointestinal, canalului biliar şi al ficatului, iar cele mai scăzute concentraţii, la nivelul creierului.
Metabolizare
Componenta predominantă de la nivel plasmatic rezultată în urma metabolizării letermovir este reprezentată de medicamentul nemodificat (96,6%). Nu au fost detectați metaboliţi de importanţă majoră la nivel plasmatic. Letermovir este parţial eliminat prin glucuronoconjugare mediată de
UGT1A1/1A3.
Eliminare
Valoarea medie aparentă a timpului final de înjumătăţire plasmatică pentru letermovir este de aproximativ 12 ore în cazul administrării intravenoase a dozei de 480 mg de letermovir la subiecţii adulți sănătoşi. Căile principale de eliminare a letermovirului sunt excreția biliară și, de asemenea, glucuronoconjugarea directă. Procesul implică transportorii de captare hepatocitari OATP1B1 și OATP1B3, urmând glucuronoconjugarea catalizată de UGT1A1/3.
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, clearance-ul aparent (Cl) al letermovirului la starea de echilibru este estimat la 4,84 l/oră după administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de letermovir de 480 mg la adulții la care s-a efectuat TCSH. Variabilitatea interindividuală a Cl a fost estimată ca fiind de aproximativ 24,6%.
Excreţie
După administrarea orală de letermovir marcat radioactiv, componenta marcată radioactiv a fost recuperată în proporţie de 93,3% din materiile fecale. În cea mai mare parte, letermovir a fost excretat pe cale biliară, sub formă nemodificată, doar o cantitate minoră (6% din doza administrată) fiind prezentă în materiile fecale sub forma metabolitului acil-glucuroconjugat al substanţei active. Acil-glucuronoconjugatul este instabil în materiile fecale. Cantitatea de letermovir excretată pe cale urinară a fost neglijabilă (< 2% din doză).
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică
Valoarea ASC pentru letermovir nelegat de proteine a fost de aproximativ 81% şi de 4 ori mai mare la subiecţii adulți cu insuficienţă hepatică moderată (Clasificarea Child-Pugh clasa B [CP-B], scor 7-9) şi, respectiv, insuficienţă hepatică severă (Clasificarea Child-Pugh clasa C [CP-C], scor 10-15), comparativ cu subiecţii adulți sănătoşi. Modificările valorilor de expunere la letermovir în cazul subiecţilor adulți cu insuficienţă hepatică moderată nu sunt relevante clinic.
Sunt anticipate creşteri pronunțate ale expunerilor la letermovir în formă nelegată în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată asociată cu insuficiență renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Studiu clinic în cadrul unei populații cu insuficiență renală
Valoarea ASC pentru letermovir nelegat de proteine a fost de aproximativ 115 şi 81% mai mare la
subiecţii adulți cu insuficienţă renală moderată (RFGe de la 31,0 până la 56,8 ml/min/1,73 m2) şi, respectiv, severă (RFGe de la 11,9 până la 28,1 ml/min/1,73m2), comparativ cu subiecţii adulți sănătoşi. Modificările valorilor de expunere la letermovir ca urmare a insuficienţei renale moderate sau severe nu sunt relevante din punct de vedere clinic. Subiecții cu BRST nu au fost incluși în studii.
După transplant de rinichi (P002)
Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, ASC pentru letermovir a fost cu aproximativ 12%, 27% și 35% mai mare la subiecții adulți cu insuficiență renală ușoară (ClCr mai mare sau egal cu 60 până la mai puțin de 90 ml/min), moderată (ClCr mai mare sau egal cu 30 până la mai puțin de
60 ml/min) și, respectiv, severă (ClCr mai mare sau egal cu 15 până la mai puțin de 30 ml/min),
comparativ cu subiecții adulți cu ClCr mai mare sau egal cu 90 ml/min. Aceste modificări nu sunt
considerate relevante din punct de vedere clinic.
Greutatea corporală
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la subiecți adulți sănătoși, se estimează că valoarea ASC pentru letermovir este cu 18,7% mai mică la subiecţii cu greutatea corporală cuprinsă între 80 şi 100 kg, comparativ cu subiecţii a căror greutate corporală este de 67 kg. Pe baza analizei farmacocinetice populaționale la pacienții adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi (P002), se estimează că valoarea ASC pentru letermovir este cu 26% mai mică la subiecții cu o greutate corporală mai mare de 80 kg, comparativ cu subiecții a căror greutate corporală este mai mică sau egală cu
80 kg. Aceste diferenţe nu sunt considerate relevante clinic.
Rasa
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la subiecți adulți sănătoși, se estimează că
valoarea ASC pentru letermovir este cu 33,2% mai mare la subiecţii asiatici, comparativ cu cei
caucazieni. Această diferenţă nu este considerată relevantă clinic.
Sex
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, nu există nicio diferenţă în ceea ce priveşte farmacocinetica letermovir între subiecţii adulți de sex feminin, comparativ cu cei de sex masculin.
Vârstnici
Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, vârsta nu are niciun efect asupra farmacocineticii letermovir. Nu este necesară nicio ajustare a dozei în funcţie de vârstă.
Copii şi adolescenţi
ASC pentru letermovir la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH a fost estimată prin analiză de
farmacocinetică populațională pe baza datelor de FC observate în studiul P030 (vezi Tabelul 8 și
Tabelul 9). Valorile de expunere pentru copii și adolescenții la care s-a efectuat TCSH, pentru toate percentilele de greutate corporală, se încadrează în intervalul valorilor de expunere atinse de valorile de expunere de referință pentru adulți la care s-a efectuat TCSH (vezi Tabelul 6).
Tabelul 8: Valorile ASC (ng•oră/ml) pentru letermovir în urma administrării pe cale orală la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH| Greutate corporală | Administrare orală, fără ciclosporină | Valoare mediană (Interval de predicţie 90%)* | Administrareorală, concomitent cuciclosporină | Valoare mediană (Interval de predicţie 90%)* |
| 30 kg și peste | 480 mg | 39 100 | 240 mg | 49 100 |
| (18 700-81 300) | (23 200-104 000) | |||
| 15 kg până la mai | 240 mg | 38 900 | 120 mg | 51 000 |
| puțin de 30 kg | (20 200-74 300) | (26 600-98 200) | ||
| 7,5 kg până la mai | 120 mg | 32 000 | 60 mg | 41 600 |
| puțin de 15 kg | (16 700-59 300) | (22 300-81 100) | ||
| 5 kg până la mai | 80 mg | 30 600 | 40 mg | 39 000 |
| puțin de 7,5 kg | (16 200-55 000) | (20 600-72 000) | ||
| * Valorile mediane și intervalele de predicție 90% se bazează pe simulări folosind modelul de farmacocinetică populațională cu variabilitate interindividuală la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH. | ||||
intravenoasă la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH
| Greutate corporală | Administrare intravenoasă, fără ciclosporină | Valoare mediană (Interval de predicţie 90%)* | Administrareintravenoasă, concomitent cuciclosporină | Valoare mediană (Interval de predicţie 90%)* |
| 30 kg și peste | 480 mg | 111 000 | 240 mg | 59 800 |
| (55 700-218 000) | (28 400-120 000) | |||
| 15 kg până la mai | 120 mg | 57 200 | 120 mg | 61 100 |
| puțin de 30 kg | (29 700-113 000) | (29 900-121 000) | ||
| 7,5 kg până la mai | 60 mg | 46 000 | 60 mg | 49 200 |
| puțin de 15 kg | (24 300-83 900) | (25 800-93 800) | ||
| 5 kg până la mai | 40 mg | 43 400 | 40 mg | 45 900 |
| puțin de 7,5 kg | (24 300-81 000) | (24 900-82 200) | ||
| * Valorile mediane și intervalele de predicție 90% se bazează pe simulări folosind modelul de farmacocinetică populațională cu variabilitate interindividuală la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH. | ||||
Date preclinice de siguranţă
Profilul general de toxicitate
Toxicitatea testiculară ireversibilă a fost observată numai la şobolan la expuneri sistemice
(ASC) ≥ 3 ori mai mari decât expunerile la om în urma administrării dozei recomandate la om (DRO). Acest tip de toxicitate s-a manifestat prin degenerescenţa tubilor seminiferi şi oligospermie şi reziduuri celulare în canalele epididimare, asociate cu scăderea masei testiculelor şi a canalelor epididimare. Nu s-a observat toxicitate testiculară la şobolan la expuneri (ASC) similare cu cele ale expunerilor la om în urma administrării DRO. Toxicitatea testiculară nu a fost observată la şoareci şi maimuţe la administrarea dozelor maxime testate, la expuneri de până la 4 ori şi, respectiv, 2 ori mai mari decât expunerile la om în urma administrării DRO. Nu se cunoaşte relevanţa acestui aspect la om.
Carcinogeneza
Un studiu de carcinogenitate cu administrare orală cu durata de 6 luni, efectuat la șoareci transgenici RasH2 (Tg.RasH2), nu a evidențiat nicio dovadă de tumorigeneză relevantă pentru om până la cele mai mari doze testate, 150 mg/kg și zi și 300 mg/kg și zi la masculi și, respectiv, femele.
Mutageneza
Letermovir nu a evidenţiat genotoxicitate la evaluarea printr-o serie de teste in vitro sau in vivo, inclusiv teste de mutagenitate microbiană, pentru aberaţii cromozomiale pe celule ovariene de hamster chinezesc şi în cadrul unui studiu in vivo al micronucleelor la şoarece.
Reproducere
Fertilitatea
În cadrul studiilor privind fertilitatea şi fazele incipiente de dezvoltare embrionară la şobolan nu au fost observate efecte ale letermovir asupra fertilităţii la femele. La şobolanii masculi s-a observat o scădere a concentraţiei spermei, reducerea motilităţii spermatozoizilor şi scăderea fertilităţii la expuneri sistemice ≥ de 3 ori faţă de ASC atinse la om în urma administrării DRO (vezi Profilul
general de toxicitate).
La maimuţe mature la care s-a administrat letermovir, nu au existat dovezi care să ateste toxicitatea testiculară conform evaluării histopatologice, măsurării dimensiunilor testiculelor, analizei concentrațiilor de hormoni din sânge (hormonul de stimulare foliculară, inhibina B şi testosteronul) şi evaluării spermei (numărul, motilitatea şi morfologia spermatozoizilor) la expuneri sistemice de aproximativ 2 ori mai mari decât ASC la om în urma administrării DRO.
Dezvoltare
La şobolani, toxicitatea maternă (incluzând reducerea creşterii ponderale) a fost observată la doze de
250 mg/kg şi zi (de aproximativ 11 ori mai mari decât ASC la administrarea DRO); la pui s-a observat
scăderea greutăţii fetusului, asociată cu întârzierea procesului de osificare, fetuşi uşor edematoşi şi o incidenţă crescută a cazurilor de cordon ombilical scurt şi de variaţii şi malformaţii la nivelul vertebrelor, coastelor şi pelvisului. Nu au fost observate efecte asupra femelei gestante sau asupra dezvoltării puilor la doza de 50 mg/kg şi zi (de aproximativ 2,5 ori mai mare decât ASC la
administrarea DRO).
La iepuri, toxicitatea maternă (incluzând decese şi avorturi) a fost observată la administrarea unor doze de 225 mg/kg şi zi (de aproximativ 2 ori mai mari decât ASC în urma administrării DRO); la pui s-a observat o creştere a incidenţei malformaţiilor şi variaţiilor la nivelul vertebrelor şi coastelor.
În studiul privind dezvoltarea pre- şi postnatală, letermovir a fost administrat oral la femele de şobolan gestante. Nu au fost identificate efecte toxice asupra dezvoltării până la doza maximă testată (de 2 ori mai mare decât ASC în urma administrării DRO).
