ZEPOSIA 0,92 mg CAPS.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
**: Tratamentul cu medicamentele corespunzătoare DCI-urilor notate cu (**) se efectueaza pe baza protocoalelor terapeutice elaborate de comisiile de specialitate ale Ministerului Sănătății;
Restricţii pe bază de rețetă
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - ZEPOSIA 0,92mg
Scleroză multiplă
Zeposia este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR) cu boală activă, așa cum este definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice.
Colită ulcerativă
Zeposia este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu colită ulcerativă (CU) activă moderată și severă, care au obținut un răspuns inadecvat, au pierdut răspunsul sau au manifestat intoleranță la terapia convențională sau la un medicament biologic.
Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul sclerozei multiple (SM) sau colitei ulcerative (CU).
Doze
Schema de creștere treptată a dozei inițiale de ozanimod din Ziua 1 până în Ziua 7 este obligatorie și este indicată mai jos în Tabelul 1. După perioada de 7 zile de creștere a dozei, doza recomandată este de 0,92 mg ozanimod o dată pe zi, începând din Ziua 8.
Tabelul 1: Schema de creștere a dozei
| Zilele 1-4 | 0,23 mg o dată pe zi |
| Zilele 5-7 | 0,46 mg o dată pe zi |
| Ziua 8 și ulterior | 0,92 mg o dată pe zi |
Reinițierea terapiei după întreruperea tratamentului
Este recomandat a se urma aceeași schemă de creștere a dozei, descrisă în Tabelul 1, atunci când tratamentul este întrerupt timp de:
-
1 zi sau mai mult în timpul primelor 14 zile de tratament.
-
mai mult de 7 zile consecutive între Ziua 15 și Ziua 28 de tratament.
-
mai mult de 14 zile consecutive după Ziua 28 de tratament.
Dacă întreruperea tratamentului are o durată mai scurtă decât este menționat mai sus, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză, conform planificării.
Grupe speciale de pacienți
Adulți cu vârsta peste 55 ani și vârstnici
La pacienții cu SMRR cu vârsta > 55 ani și la pacienții cu CU cu vârsta ≥ 65 ani datele disponibile sunt limitate. Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu vârsta peste 55 ani. Se recomandă precauție la pacienții cu SM cu vârsta peste 55 ani și la pacienții cu CU cu vârsta peste 65 ani, dat fiind datele disponibile limitate și potențialul unui risc crescut de apariție a reacțiilor adverse la acest grup de vârstă, în special în cazul tratamentului pe termen lung (vezi pct. 5.2).
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.
Insuficiență hepatică
Pacienților cu insuficiență hepatică cronică ușoară sau moderată (Clasificarea Child-Pugh clasa A sau B) li se recomandă să urmeze întreaga schemă de creștere a dozei de 7 zile și apoi să ia 0,92 mg o dată la două zile (vezi pct. 5.2).
Ozanimod nu a fost evaluat la pacienți cu insuficiență hepatică severă. Prin urmare, pacienților cu insuficiență hepatică severă (Clasificarea Child-Pugh clasa C) nu trebuie să li se administreze ozanimod (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Zeposia administrării la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Administrare orală.
Capsulele se pot administra cu sau fără alimente.
-
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
-
Stare de imunodepresie care predispune la apariția infecțiilor oportuniste sistemice (vezi pct. 4.4).
-
Pacienți cu antecedente, în ultimele 6 luni, de infarct miocardic (IM), angină instabilă, accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitoriu (AIT), insuficiență cardiacă decompensată cu necesitatea spitalizării sau insuficiență cardiacă Clasa III/IV NYHA (New York Heart Association, Asociația Cardiologică din New York).
-
Pacienți cu antecedente sau prezență de bloc atrioventricular (AV) de Tip II de gradul doi sau bloc AV de gradul trei sau sindrom de sinus bolnav, în afara situației în care pacientul are implantat un stimulator cardiac funcțional.
-
Infecții severe active, infecții cronice active, cum sunt hepatita și tuberculoza (vezi pct. 4.4).
-
Neoplasme maligne active.
-
Insuficiență hepatică severă (Clasificarea Child-Pugh clasa C).
-
În timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (vezi pct. 4.6).
Bradiaritmie
Inițierea tratamentului cu ozanimod
Înaintea inițierii tratamentului cu ozanimod, tuturor pacienților li se va efectua o electrocardiogramă (ECG) pentru a se decela prezența oricăror afecțiuni cardiace preexistente. La pacienții cu anumite afecțiuni preexistente, se recomandă monitorizarea primei doze (vezi mai jos).
Inițierea tratamentului cu ozanimod poate cauza scăderi tranzitorii ale frecvenței cardiace (FC) (vezi pct. 4.2).
Ulterior administrării dozei inițiale de ozanimod 0,23 mg, scăderea FC a început la 4 ore după administrare, cu cea mai mare reducere medie la 5 ore după administrare și cu revenire către valorile inițiale la 6 ore după administrare. Nu au existat scăderi semnificative clinic ale FC la creșteri continue ale dozei. Nu au fost observate FC sub 40 bătăi pe minut. Dacă este necesar, scăderea FC induse de ozanimod poate fi adusă la valorile inițiale prin administrarea parenterală de doze de atropină sau izoprenalină.
Se recomandă precauție la inițierea tratamentului cu ozanimod la pacienții aflați sub tratament cu un betablocant sau cu un blocant al canalelor de calciu (de exemplu diltiazem și verapamil), din cauza efectelor potențial cumulative asupra scăderii FC. Tratamentul cu betablocante și cu blocante ale canalelor de calciu poate fi inițiat la pacienții la care se administrează doze stabile de ozanimod.
Administrarea concomitentă de ozanimod la pacienți aflați sub tratament cu un betablocant în asociere cu un blocant al canalelor de calciu nu a fost studiată (vezi pct. 4.5).
Monitorizarea administrării dozei inițiale la pacienții cu anumite afecțiuni cardiace preexistente
Din cauza riscului scăderilor tranzitorii ale FC la inițierea tratamentului cu ozanimod, la administrarea primei doze se recomandă monitorizarea timp de 6 ore pentru decelarea semnelor și simptomelor bradicardiei simptomatice la pacienții cu o FC în repaus de < 55 bpm, cu bloc AV de grad II [tip Mobitz I] sau cu antecedente de infarct miocardic sau insuficiență cardiacă (vezi pct. 4.3).
Pulsul și tensiunea arterială a pacienților trebuie monitorizate din oră în oră în această perioadă de 6 ore. Se recomandă efectuarea unei examinări ECG înainte și la sfârșitul acestei perioade de 6 ore. Monitorizarea suplimentară este recomandată la pacienți dacă la 6 ore după administrarea dozei:
-
frecvența cardiacă este mai mică de 45 bpm
-
frecvența cardiacă este la cea mai mică valoare după administrarea dozei, sugerând posibilitatea ca scăderea maximă a FC să nu se fi instalat încă
-
există semnale ale apariției unui bloc AV de grad II sau mai mare la ECG efectuată la 6 ore
după administrarea dozei
-
interval QTc ≥ 500 msec
În aceste cazuri, trebuie inițiate măsurile terapeutice adecvate și observarea continuă până când simptomele/rezultatele constatate se remit. Dacă este necesar tratamentul medical, monitorizarea trebuie continuată în timpul nopții și o perioadă de monitorizare de 6 ore trebuie repetată după a doua doză de ozanimod.
La următoarele categorii de pacienți, trebuie obținute recomandările medicului cardiolog înaintea inițierii tratamentului cu ozanimod, pentru a se decide dacă tratamentul cu ozanimod poate fi inițiat în siguranță și pentru a se stabili strategia optimă de monitorizare
-
antecedente de stop cardiac, boală cerebrovasculară, hipertensiune arterială necontrolată sau apnee în somn severă netratată, antecedente de sincopă recurentă sau bradicardie simptomatică;
-
prelungire semnificativă preexistentă a intervalului QT (QTc mai mare de 500 msec) sau alți factori de risc pentru prelungirea intervalului QT, precum și pacienți aflați sub tratament cu alte medicamente, diferite de betablocante și blocante ale canalelor de calciu, care pot potența bradicardia;
-
Nu a fost studiată administrarea ozanimod la pacienții cărora li s-au administrat medicamente antiaritmice din clasa Ia (de exemplu chinidină, disopiramidă) sau clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol), care au fost asociate cu cazuri de torsadă a vârfurilor la pacienții cu bradicardie.
Afectare hepatică
Au fost raportate creșteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor, gama-glutamiltransferazei (GGT) și bilirubinei la pacienții cărora li s-a administrat ozanimod (vezi pct. 4.8).
La pacienții tratați cu ozanimod s-a înregistrat afectare hepatică semnificativă clinic ulterior punerii pe piață. Semne ale afectării hepatice, care includ valori crescute ale enzimelor hepatice serice și ale bilirubinei totale au apărut precoce, chiar de la zece zile după administrarea primei doze. În cazul unei afectări hepatice severe poate fi necesară efectuarea unui transplant hepatic (vezi pct. 4.8).
Înaintea inițierii tratamentului cu ozanimod vor fi avute în vedere valorile recente (respectiv din ultimele 6 luni) ale transaminazelor și bilirubinei. În absența simptomelor clinice, valorile transaminazelor hepatice și bilirubinei trebuie monitorizate în lunile 1, 3, 6, 9 și 12 de tratament și periodic ulterior. Dacă transaminazele hepatice cresc peste 5 ori LSN, trebuie instituită monitorizarea mai frecventă a bilirubinei serice și fosfatazei alcaline (FA). Dacă se confirmă valori ale transaminazelor hepatice de peste 5 ori LSN, sau cel puțin 3 ori LSN, în asociere cu creștere a bilirubinei serice de peste 2 ori LSN, tratamentul cu ozanimod trebuie întrerupt și va fi reînceput numai la normalizarea valorilor transaminazelor hepatice (inclusiv dacă se descoperă o cauză alternativă a disfuncției hepatice).
La pacienții care prezintă simptome care sugerează disfuncție hepatică, cum sunt greață inexplicabilă, vărsături, dureri abdominale, fatigabilitate, anorexie sau icter și/sau urină hipercromă, trebuie verificate valorile enzimelor hepatice, iar administrarea ozanimod trebuie oprită dacă se confirmă existența unei afectări hepatice semnificative. Reluarea terapiei va depinde de stabilirea altei cauze a afectării hepatice, precum și de balanța între beneficiul reînceperii terapiei pentru pacient și riscul reapariției disfuncției hepatice.
Pacienții cu afectare hepatică preexistentă pot prezenta un risc crescut de creștere a valorilor enzimelor hepatice în timpul administrării ozanimod (vezi pct. 4.2).
Ozanimod nu a fost studiat la pacienții cu afecțiuni hepatice severe preexistente (Clasificarea Child- Pugh clasa C) și nu trebuie utilizat la acești pacienți (vezi pct. 4.3).
Efecte imunosupresoare
Ozanimod are un efect imunosupresor ce predispune pacienții la riscul apariției infecțiilor, incluzând infecții oportuniste, și poate crește riscul de dezvoltare a neoplasmelor maligne, inclusiv cele cutanate. Medicii trebuie să monitorizeze cu atenție pacienții, în special pe cei cu afecțiuni concomitente sau cu factori de risc cunoscuți, cum este terapia imunosupresoare administrată anterior. Dacă se suspectează acest risc, medicul va lua în considerare oprirea tratamentului pentru fiecare caz în parte (vezi
pct. 4.3).
Infecții
Ozanimod cauzează o reducere medie a numărului de limfocite în sângele periferic până la aproximativ 45% din valorile inițiale, ca urmare a retenției reversibile a limfocitelor în țesuturile limfoide. Prin urmare, Ozanimod poate crește susceptibilitatea față de infecții (vezi pct. 4.8).
Înaintea inițierii tratamentului cu ozanimod trebuie efectuată o hemoleucogramă completă (HLC) recentă (respectiv din ultimele 6 luni sau după oprirea terapiei SM sau CU anterioare), care va include și numărul limfocitelor.
Se recomandă de asemenea evaluări periodice ale HLC în timpul tratamentului. Dacă se confirmă numărul absolut de limfocite < 0,2 x 109/l, terapia cu ozanimod va fi întreruptă până când numărul absolut de limfocite atinge valori > 0,5 x 109/l, moment în care poate fi luată în considerare reinițierea tratamentului cu ozanimod.
Inițierea administrării ozanimod la pacienții cu orice infecție activă trebuie amânată până la momentul remiterii infecției.
Pacienții trebuie instruiți să raporteze cu promptitudine medicului lor simptomele de infecție. În timpul terapiei, la pacienții cu simptome ale unei infecții trebuie aplicate strategii diagnostice și terapeutice eficiente. Dacă un pacient dezvoltă o infecție gravă, se va lua în considerare întreruperea tratamentului cu ozanimod.
Întrucât eliminarea ozanimod după oprirea tratamentului poate dura până la 3 luni, monitorizarea infecțiilor trebuie continuată pe parcursul acestei perioade.
Tratamentele anterioare și concomitente cu medicamente antineoplazice, imunosupresoare necorticosteroidiene sau imunomodulatoare
În studiile clinice privind SM și CU, pacienților cărora le-a fost administrat ozanimod le-a fost interzisă administrarea concomitentă de medicamente antineoplazice, imunosupresoare necorticosteroidiene (de exemplu, azatioprină și 6-mercaptopurină în CU) sau imunomodulatoare utilizate în tratamentul SM și CU. Se preconizează că utilizarea concomitentă de ozanimod cu oricare dintre aceste medicamente crește riscul de imunosupresie și ar trebui evitată.
În studiile clinice privind CU, utilizarea concomitentă de corticosteroizi a fost permisă și nu a părut să influențeze siguranța sau eficacitatea ozanimod, însă datele pe termen lung privind utilizarea concomitentă de ozanimod și corticosteroizi sunt încă limitate. Când se face trecerea de la medicamente imunosupresoare la ozanimod, trebuie avute în vedere timpul de înjumătățire plasmatică și modul de acțiune, pentru evitarea unui efect cumulativ asupra sistemului imunitar, concomitent cu reducerea la minim a riscului de reactivare a bolii.
În general, administrarea ozanimod poate fi inițiată imediat după oprirea administrării interferonului (IFN) sau a glatiramerului.
Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP)
LMP este o infecție virală cerebrală oportunistă, cauzată de virusul John Cunningham (VJC), ce apare în general la pacienții cu imunodepresie și poate provoca deces sau dizabilitate severă. LMP a fost raportată la pacienți tratați cu ozanimod (vezi pct. 4.8). Infectarea cu VJC având ca rezultat LMP a fost asociată cu anumiți factori de risc (de exemplu politerapia cu imunosupresoare, pacienți sever imunodeprimați). Simptomele tipice asociate LMP sunt diverse, progresează în interval de zile până la săptămâni și includ slăbiciune progresivă pe o parte a corpului sau lipsa coordonării membrelor, tulburări de vedere și modificări de gândire, de memorie și de orientare, ce duc la confuzie și schimbări ale personalității.
Medicii trebuie să fie atenți privind simptomele clinice și rezultatele IRM care pot indica LMP. Rezultatele IRM pot fi observate înaintea semnelor sau simptomelor clinice. Dacă se suspectează LMP, tratamentul cu ozanimod trebuie suspendat până la excluderea LMP. Dacă se confirmă existența acestor simptome, tratamentul cu ozanimod trebuie oprit.
Sindromul inflamator de reconstituire imună (IRIS) a fost raportat la pacienții cu SM tratați cu modulatori ai receptorilor S1P, care au dezvoltat LMP și, ulterior, au oprit tratamentul. IRIS se prezintă ca un declin clinic al stării pacientului care poate fi rapid, poate duce la complicații neurologice grave sau la deces și este adesea asociat cu modificări caracteristice la scanările IRM. Timpul până la debutul IRIS la pacienții cu LMP a fost, de obicei, de la săptămâni la luni după oprirea tratamentului cu modulatori ai receptorului S1P. Trebuie efectuată monitorizarea dezvoltării IRIS și tratamentul adecvat al inflamației asociate.
Imunizări
Nu sunt disponibile date clinice privind eficacitatea și siguranța imunizărilor la pacienții cărora li se administrează ozanimod. Utilizarea vaccinurilor vii atenuate trebuie evitată în timpul tratamentului cu ozanimod și timp de 3 luni după acesta.
Dacă imunizarea cu vaccinuri vii atenuate este necesară, acestea trebuie administrate cu cel puțin 1 lună înaintea inițierii tratamentului cu ozanimod. Înaintea inițierii tratamentului cu ozanimod se recomandă imunizarea împotriva virusului varicelo-zosterian (VVZ) a pacienților fără imunitate documentată față de VVZ.
Neoplasme cutanate
Jumătate dintre neoplasmele raportate cu ozanimod în studiile controlate de fază 3 privind SM au constat în neoplasme maligne cutanate nemelanomice, carcinomul bazocelular fiind cel mai frecvent neoplasm cutanat, raportat cu rate similare ale incidenței în grupurile combinate de tratament cu ozanimod (0,2%, 3 pacienți) și IFN ß-1a (0,1%, 1 pacient).
La pacienții tratați cu ozanimod în cadrul studiilor clinice controlate privind CU, un pacient (0,2%) avea carcinom cutanat cu celule scuamoase, în perioada de introducere, și un pacient (0,4%) avea carcinom cu celule bazale, în perioada de întreținere. Nu au existat cazuri la pacienții cărora li s-a administrat placebo.
Deoarece există un posibil risc de dezvoltare de tumori maligne cutanate, pacienții cărora li se administrează ozanimod trebuie avertizați privind expunerea la lumina soarelui, fără protecție. Acestor pacienți nu trebuie să li se administreze fototerapie concomitentă cu radiație UV-B sau fotochimioterapie-PUVA.
Edem macular
Apariția edemului macular, cu sau fără simptome vizuale, a fost observată cu ozanimod (vezi pct. 4.8)
la pacienții cu factori de risc preexistenți sau comorbidități.
Pacienții cu antecedente de uveită sau diabet zaharat sau retinopatie de fond/coexistentă prezintă un risc crescut de apariție a edemului macular (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca pacienții cu diabet zaharat, uveită sau cu antecedente de retinopatie să fie evaluați oftalmologic înaintea inițierii tratamentului cu ozanimod și să le fie efectuate controale periodice pe parcursul tratamentului.
Pacienții ce prezintă simptome vizuale de edem macular trebuie evaluați și, dacă diagnosticul se confirmă, tratamentul cu ozanimod trebuie oprit. Decizia reinițierii tratamentului cu ozanimod după remiterea afecțiunii va fi luată având în vedere balanța beneficiu/risc pentru pacientul individual.
Sindromul encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR)
SEPR este un sindrom caracterizat prin instalarea subită a cefaleei, confuziei, crizelor convulsive și pierderii vederii. Simptomele SEPR sunt de obicei reversibile, dar pot evolua în accident vascular cerebral ischemic sau hemoragie cerebrală. În cadrul studiilor clinice controlate privind SM cu ozanimod, a fost raportat un caz de SEPR la un pacient cu sindrom Guillain-Barré. Dacă se suspectează apariția SEPR, tratamentul cu ozanimod trebuie oprit.
Efecte asupra tensiunii arteriale
În studiile clinice controlate privind SM și CU, hipertensiunea arterială a fost raportată mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat ozanimod comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat IFN ß-1a intramuscular (i.m.) (SM) sau placebo (CU) și la pacienții cărora li s-a administrat tratament concomitent cu ozanimod și ISRS sau IRSN (vezi pct. 4.8). Tensiunea arterială trebuie monitorizată periodic în timpul tratamentului cu ozanimod.
Efecte respiratorii
Ozanimod trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu afecțiuni respiratorii severe, fibroză pulmonară și boală pulmonară obstructivă cronică.
Medicamente concomitente
Administrarea concomitentă de ozanimod cu inhibitori ai monoaminoxidazei (IMAO) sau un inductor al citocromului CYP2C8 (rifampicină) nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Femeile aflate la vârsta fertilă
Din cauza riscului asupra fetusului, ozanimod este contraindicat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace. Înaintea inițierii tratamentului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate cu privire la acest risc asupra fetusului, trebuie să aibă un test de sarcină negativ și trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de 3 luni după încetarea tratamentului (vezi pct. 4.6 și informațiile cuprinse în lista de verificare pentru profesioniștii din domeniul sănătății).
Revenirea activității bolii în SM după oprirea tratamentului cu ozanimod
Exacerbarea severă a bolii, inclusiv efectul rebound, a fost raportată rar după oprirea administrării unui alt modulator al receptorului S1P. În cadrul studiului de extensie pe termen lung cu ozanimod, în urma întreruperii permanente a tratamentului cu ozanimod, au fost raportate recidive clinice la 3,3% dintre pacienți, însă niciunul dintre aceștia nu au prezentat o exacerbare severă a bolii sau o creștere severă a dizabilității. Pacienții trebuie monitorizați privind revenirea activității bolii la oprirea administrării ozanimod și trebuie instituit tratamentul adecvat, după caz.
După oprirea administrării ozanimod în contextul LMP, se recomandă monitorizarea pacienților pentru dezvoltarea sindromului inflamator de reconstituire imună (LMP IRIS) (vezi „Leucoencefalopatia multifocală progresivă” mai sus).
Conținut de sodiu
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conţine sodiu”.
Conținut de potasiu
Acest medicament conține potasiu mai puțin de 1 mmol (39 mg) per capsulă, adică practic „nu conține potasiu”.
Tratamentele antineoplazice, imunomodulatoare sau cu imunosupresoare necorticosteroidiene
Tratamentele antineoplazice, imunomodulatoare sau cu imunosupresoare necorticosteroidiene nu trebuie administrate concomitent, din cauza riscului de efecte aditive asupra sistemului imunitar (vezi pct. 4.4).
Imunizare
În timpul tratamentului cu ozanimod și timp de 3 luni după acesta, vaccinarea poate fi mai puțin eficace. Utilizarea vaccinurilor vii atenuate prezintă un risc crescut de apariție a infecțiilor, astfel încât trebuie evitată în timpul tratamentului cu ozanimod și timp de 3 luni după acesta (vezi pct. 4.4).
Efectul inhibitorilor de monoaminoxidază (MAO) asupra ozanimod
Potențialul de interacțiuni clinice cu inhibitorii MAO nu a fost studiat. Totuși, administrarea concomitentă cu inhibitori de monoaminoxidază B (MAO-B) poate reduce expunerea metaboliților majori activi, fapt ce poate duce la o scădere a răspunsului clinic. Administrarea ozanimod concomitent cu inhibitori ai MAO (de exemplu, selegilină, fenelzină) nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Efectul inductorilor CYP2C8 asupra ozanimod
Administrarea concomitentă de rifampicină (un inductor puternic al citocromului CYP3A și al gp-P și un inductor moderat al citocromului CYP2C8) 600 mg, o dată pe zi, în starea de echilibru, și a unei doze unice de ozanimod 0,92 mg a dus la reducerea expunerii (ASC) metaboliților activi majori cu aproximativ 60% prin inducția citocromului CYP2C8, fapt ce poate determina un răspuns clinic scăzut. Administrarea ozanimod concomitent cu inductori ai citocromului CYP2C8 (respectiv rifampicina) nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Efectele ozanimod asupra medicamentelor care reduc frecvența cardiacă sau conducția atrioventriculară (de exemplu betablocante sau blocante ale canalelor de calciu)
La subiecții sănătoși, o doză unică de ozanimod 0,23 mg concomitent cu propranolol 80 mg cu eliberare prelungită o dată pe zi la starea de echilibru sau de diltiazem 240 mg o dată pe zi nu a determinat modificări semnificative clinic ale frecvenței cardiace și ale pulsului, comparativ cu administrarea de propranolol sau diltiazem în monoterapie. Trebuie procedat cu precauție la inițierea tratamentului cu ozanimod la pacienții aflați sub tratament cu un betablocant sau cu un blocant al canalelor de calciu (vezi pct. 4.4). Nu a fost studiată administrarea ozanimod la pacienții aflați în tratament cu alte medicamente bradicardizante și cu medicamente antiaritmice (care au fost asociate cu cazuri de torsadă a vârfurilor la pacienții cu bradicardie).
Efectul inhibitorilor citocromului CYP2C8 asupra ozanimod
Administrarea concomitentă de gemfibrozil (un puternic inhibitor al citocromului CYP2C8) 600 mg,
de două ori pe zi, în stare de echilibru, și a unei doze unice de ozanimod 0,46 mg a dus la creșterea
expunerii (ASC) metaboliților activi majori cu aproximativ 47% până la 69%. Trebuie procedat cu precauție la administrarea ozanimod concomitent cu inhibitori puternici ai citocromului CYP2C8 (de exemplu, gemfibrozil, clopidogrel).
Efectul inhibitorilor proteinei de rezistență la cancerul mamar (BCRP) asupra ozanimod
Administrarea concomitentă de ozanimod și ciclosporină, un inhibitor puternic al BCRP, nu a avut efect asupra expunerii la ozanimod și metaboliții activi majori ai acestuia (CC112273 și CC1084037).
Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la femei
Zeposia este contraindicat la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (vezi pct. 4.4).
Măsurile specifice sunt, de asemenea, incluse în lista de verificare pentru profesioniștii din domeniul sănătății. Aceste măsuri trebuie implementate înaintea prescrierii de ozanimod la pacientele femei și în timpul tratamentului.
Atunci când tratamentul cu ozanimod este întrerupt definitiv în vederea planificării unei sarcini, trebuie avută în vedere posibilitatea revenirii activității bolii (vezi pct. 4.4).
Sarcina
Datele provenite din utilizarea ozanimod la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere, inclusiv avort fetal și anomalii fetale, în special malformații ale vaselor sanguine, edem generalizat (anasarcă) și malpoziție testiculară și vertebrală (vezi pct. 5.3). Sfingozina 1-fosfat este cunoscută ca fiind implicată în formarea vasculară din timpul embriogenezei (vezi pct. 5.3).
În consecință, Zeposia este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.4). Dacă o femeie rămâne gravidă în timpul tratamentului, administrarea de Zeposia trebuie încetată. Trebuie oferite recomandări medicale cu privire la riscul de efecte dăunătoare asupra fetusului asociate tratamentului și trebuie efectuate examinări ecografice.
Alăptarea
Ozanimod/metaboliții acestuia se excretă în lapte la animalele tratate în timpul lactației (vezi pct. 5.3). Din cauza potențialului de reacții adverse grave la ozanimod/metaboliți pentru sugari, femeile cărora li se administrează ozanimod nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la om. În studiile la animale nu s-au observat efecte adverse asupra fertilității (vezi pct. 5.3).
Zeposia nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Rezumatul profilului de siguranță
Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt rinofaringita (12,3%), creșterea valorilor alanin aminotransferazei (ALT) (5%) și creșterea valorilor gama-glutamiltransferazei (GGT) (5,4%). Inițierea tratamentului cu ozanimod poate avea ca rezultat bradicardie trecătoare care de obicei se rezolvă până la finalul primei săptămâni de tratament. Alte reacții adverse grave includ infecții oportuniste grave (LMP a fost raportată la pacienții tratați cu ozanimod), edem macular (vezi pct. 4.4).
Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la oprirea administrării au fost legate de creșterea valorilor enzimelor hepatice (1,1%) în studiile clinice privind SM. Creșteri ale valorilor enzimelor hepatice care au condus la oprirea administrării au apărut la 0,4% dintre pacienți, în cadrul studiilor clinice controlate privind CU.
Profilul de siguranță general a fost similar la pacienții cu scleroză multiplă și colită ulcerativă. Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Reacțiile adverse observate la pacienții cărora li s-a administrat ozanimod în studiile clinice privind SM și CU și din experiența după punerea pe piață, inclusiv raportările de caz spontane, sunt enumerate mai jos, în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe (ASO), precum și în funcție de frecvență, pentru toate reacțiile adverse. În cadrul fiecărei categorii ASO și grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000).
Tabelul 2: Reacții adverse
| ASO | Frecvență | Reacții adverse |
| Infecții și infestări | Foarte frecvente | Rinofaringită |
| Frecvente | Faringită | |
| Infecție virală a tractului respirator***** | ||
| Infecție a tractului urinar*,***** | ||
| Herpes zoster***** | ||
| Herpes simplex***** | ||
| Rare | Leucoencefalopatie multifocală progresivă | |
| Tulburări hematologice și limfatice | Foarte frecvente | Limfopenie***** |
| Tulburări ale sistemului imunitar | Mai puțin frecvente | Hipersensibilitate (include înroșire a pielii și urticarie*) |
| Tulburări ale sistemului nervos | Frecvente | Cefalee |
| Tulburări oculare | Mai puțin frecvente | Edem macular** |
| Tulburări cardiace | Frecvente | Bradicardie*,***** |
| Tulburări vasculare | Frecvente | Hipertensiune arterială*†,***** |
| Hipotensiune arterială ortostatică | ||
| Tulburări hepatobiliare | Frecvente | Valoare crescută a alanin aminotransferazei***** |
| Valoare crescută a gama‑glutamiltransferazei***** | ||
| Valoare crescută a bilirubinei serice***** | ||
| Rare | Afectare hepatică**** | |
| Tulburări generale și la nivelul locului de administrare | Frecvente | Edem periferic |
| Investigații diagnostice | Frecvente | Test funcțional pulmonar anormal***,***** |
* Cel puțin una dintre aceste reacții adverse a fost raportată ca fiind gravă.
† Include hipertensiune arterială, hipertensiune arterială esențială și tensiune arterială crescută (vezi pct. 4.4).
** pentru pacienții cu factori preexistenți (vezi pct. 4.4).
***inclusiv test funcțional pulmonar scăzut, spirometrie anormală, capacitate vitală forțată scăzută, capacitate de difuziune a monoxidului de carbon scăzută, volum expirator forțat scăzut.
**** Reacții adverse din raportările ulterioare punerii pe piață
***** vezi Descrierea reacțiilor adverse selectate
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Valori crescute ale enzimelor hepatice
În studiile clinice privind SM, creșteri ale ALT de până la 5 ori limita superioară a normalului (LSN) au apărut la 1,6% dintre pacienții tratați cu ozanimod 0,92 mg și la 1,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat IFN β-1a i.m. Creșteri ale ALT de până la 3 ori LSN au apărut la 5,5% dintre pacienții tratați cu ozanimod și la 3,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat IFN β-1a i.m. Valoarea mediană a timpului până la creșterea ALT la de 3 ori LSN a fost de 6 luni. Majoritatea (79%) au continuat tratamentul cu ozanimod, valorile revenind la < 3 ori LSN în decurs de aproximativ 2-4 săptămâni.
Administrarea ozanimod a fost oprită în cazurile confirmate de creștere de peste 5 ori LSN a ALT. În total, rata de oprire a administrării ca urmare a creșterilor valorilor enzimelor hepatice a fost de 1,1% la pacienții cu SM cărora li s-a administrat ozanimod 0,92 mg și de 0,8% la pacienții cărora li s-a administrat IFN beta-1a i.m.
În studiile clinice privind CU, în timpul perioadei de introducere, creșterile ALT de până la 5 ori LSN sau mai mari au apărut la 0,9% dintre pacienții tratați cu ozanimod 0,92 mg și la 0,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo; în timpul perioadei de întreținere, creșterile au apărut la 0,9% dintre pacienți și, respectiv, la niciun pacient. În timpul perioadei de introducere, creșterile ALT de până la 3 ori LSN sau mai mari au apărut la 2,6% dintre pacienții cu CU tratați cu ozanimod 0,92 mg și la 0,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo; în timpul perioadei de întreținere, creșterile au apărut la 2,3% dintre pacienți și, respectiv, la niciun pacient. În studiile clinice controlate și necontrolate privind CU, majoritatea (96%) pacienților cu valori ALT mai mari decât de 3 ori LSN au continuat tratamentul cu ozanimod, iar valorile au revenit la mai puțin de 3 ori LSN în decurs de aproximativ 2 până la 4 săptămâni.
În ansamblu, rata de oprire a administrării datorită creșterilor valorilor enzimelor hepatice a fost de 0,4% dintre pacienții tratați cu ozanimod 0,92 mg și niciunul dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo în studiile clinice controlate privind CU.
Ulterior punerii pe piață a fost raportată afectarea hepatică gravă (vezi pct. 4.4).
Bradiaritmie
După administrarea dozei inițiale de ozanimod 0,23 mg, cea mai mare scădere medie față de momentul inițial a FC în poziție șezândă/în decubit dorsal a avut loc în ora a 5-a din Ziua 1 a administrării (scădere de 1,2 bpm în studiile clinice privind SM și 0,7 bpm în studiile clinice privind CU), cu revenire către valorile inițiale în ora a 6-a. Nu au existat scăderi relevante clinic ale FC la creșteri continue ale dozei.
În studiile clinice privind SM, bradicardia a fost raportată la 0,5% dintre pacienții tratați cu ozanimod, față de 0% la pacienții tratați cu IFN β-1a i.m. în ziua inițierii tratamentului (Ziua 1). După Ziua 1, incidența bradicardiei a fost de 0,8% la pacienții tratați cu ozanimod, față de 0,7% la pacienții cărora li s-a administrat IFN β-1a i.m. (vezi pct. 5.1). Pacienții care au manifestat bradicardie au fost în general asimptomatici. Nu au fost observate frecvențe cardiace sub 40 bătăi pe minut.
În studiile clinice privind SM, blocul atrioventricular de grad I a fost raportat la 0,6% (5/882) dintre pacienții tratați cu ozanimod, față de 0,2% (2/885) dintre cei tratați cu IFN β-1a i.m. Dintre cazurile raportate cu ozanimod, 0,2% au fost raportate în Ziua 1 și 0,3% au fost raportate după Ziua 1.
În studiile clinice privind CU, în timpul perioadei de introducere, bradicardia a fost raportată în ziua începerii tratamentului (Ziua 1) la 0,2% dintre pacienții tratați cu ozanimod și la niciunul dintre pacienții tratați cu placebo. După Ziua 1, bradicardia a fost raportată la 0,2% dintre pacienții tratați cu ozanimod. În timpul perioadei de întreținere, nu a fost raportată bradicardie.
Tensiune arterială crescută
În studiile clinice privind SM, pacienții cărora li s-a administrat ozanimod au prezentat o creștere medie de aproximativ 1 - 2 mmHg a tensiunii arteriale sistolice consecutiv administrării de IFN β-1a i.m., și de aproximativ 1 mmHg a tensiunii arteriale diastolice consecutiv administrării de IFN β-1a
i.m. Creșterea tensiunii arteriale sistolice a fost depistată prima dată după aproximativ 3 luni de la inițierea tratamentului și a rămas stabilă pe parcursul tratamentului.
Evenimente legate de hipertensiunea arterială (hipertensiune arterială, hipertensiune arterială esențială și tensiune arterială crescută) au fost raportate ca reacții adverse la 4,5% dintre pacienții tratați cu ozanimod 0,92 mg și la 2,3% dintre pacienții tratați cu IFN β-1a i.m.
În studiile clinice privind CU, în timpul perioadei de introducere, pacienții tratați cu ozanimod au prezentat o creștere medie de 1,4 mmHg a tensiunii arteriale sistolice comparativ cu placebo (3,7 comparativ cu 2,3 mmHg) și o creștere medie de 1,7 mmHg a tensiunii arteriale diastolice comparativ cu placebo (2,3 comparativ cu 0,6 mmHg). În timpul perioadei de întreținere, pacienții tratați cu ozanimod au prezentat o creștere medie de 3,6 mmHg a tensiunii arteriale sistolice comparativ cu placebo (5,1 comparativ cu 1,5 mmHg) și o creștere medie de 1,4 mmHg a tensiunii arteriale diastolice comparativ cu placebo (2,2 comparativ cu 0,8 mmHg).
Hipertensiunea arterială a fost raportată drept reacție adversă la 1,2% dintre pacienții tratați cu ozanimod 0,92 mg și la niciunul dintre pacienții tratați cu placebo în timpul perioadei de introducere. În timpul perioadei de întreținere, hipertensiunea arterială a fost raportată la 2,2% dintre pacienți în fiecare braț de tratament. Criza hipertensivă a fost raportată la doi pacienți cărora li s-a administrat ozanimod, care s-au recuperat fără întreruperea tratamentului, și la un pacient căruia i s-a administrat placebo.
Scăderea numărului de limfocite sanguine
În studiile clinice privind SM, 3,3% dintre pacienți și în studiile clinice controlate privind CU, 3% dintre pacienți au înregistrat un număr de limfocite sub 0,2 x 109/l, valorile revenind în general peste 0,2 x 109/l în condițiile continuării tratamentului cu ozanimod.
Infecții
În studiile clinice privind SM, rata generală a infecțiilor (35%) în timpul tratamentului cu ozanimod 0,92 mg a fost similară celei înregistrate cu IFN β-1a i.m. În studiile clinice privind SM, rata generală a infecțiilor grave în timpul tratamentului cu ozanimod (1%) a fost similară celei înregistrate cu
IFN β-1a i.m. (0,8%).
În studiile clinice privind CU, în timpul perioadei de introducere, rata generală de infecții și rata de infecții grave la pacienții tratați cu ozanimod sau placebo au fost similare (9,9% față de 10,7% și, respectiv, 0,8% față de 0,4%). În timpul perioadei de întreținere, rata generală de infecții la pacienții tratați cu ozanimod a fost mai mare decât cea observată la pacienții tratați cu placebo (23% față de 12%) și rata de infecții grave a fost similară (0,9% față de 1,8%).
Ozanimod a crescut riscul de infecții herpetice, infecții ale tractului respirator superior și infecții ale tractului urinar.
Infecții herpetice
În studiile clinice privind SM, herpes zoster a fost raportat ca reacție adversă la 0,6% dintre pacienții tratați cu ozanimod 0,92 mg și la 0,2% dintre pacienții tratați cu IFN β-1a i.m.
În studiile clinice privind CU, herpes zoster a fost raportat la 0,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat ozanimod 0,92 mg și la niciunul dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo în timpul perioadei de introducere. În timpul perioadei de întreținere, herpes zoster a fost raportat la 2,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat ozanimod 0,92 mg și la 0,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Niciuna dintre aceste infecții nu a fost gravă sau diseminată.
Sistemul respirator
Au fost observate reduceri minore, dependente de doză, ale volumului expirator forțat pe secundă (VEF1) și ale capacității vitale forțate (CVF) sub tratament cu ozanimod. În lunile 3 și 12 de tratament, în studiile clinice privind MS, modificările mediane față de valoarea inițială ale VEF1 (CVF) în grupul de tratament cu ozanimod 0,92 mg, au fost de -0,07 l și respectiv -0,1 l (-0,05 l și
-0,065 l), cu modificări mai mici față de valoarea inițială în cadrul grupului IFN ß-1a (VEF1: - 0,01 l și -0,04 l, CVF: 0,00 l și -0,02 l).
În mod similar studiilor clinice privind SM, în perioada de introducere a studiilor clinice privind CU s- au observat mici reduceri medii ale testelor funcționale pulmonare în asociere cu ozanimod, comparativ cu placebo (la testele VEF1 și CVF). Nu s-au observat reduceri suplimentare asociate cu tratamentul cu ozanimod pe termen lung, în timpul perioadei de întreținere, și aceste mici modificări ale testelor funcționale pulmonare au fost reversibile la pacienții randomizați din nou la placebo.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
Pacienții cu supradozaj cu ozanimod trebuie monitorizați pentru depistarea apariției semnelor și simptomelor de bradicardie, care pot necesita monitorizare peste noapte. Este necesară măsurarea periodică a FC și a tensiunii arteriale și trebuie efectuată o ECG (vezi pct. 5.1). Scăderea FC indusă de ozainmod este reversibilă prin administrarea parenterală de atropină sau izoprenalină.
Proprietăți farmacologice - ZEPOSIA 0,92mg
Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, modulatoare ale receptorului sfingozin-1-fosfatului (S1P), codul ATC: L04AE02
Mecanism de acțiune
Ozanimod este un modulator puternic al receptorului sfingozin-1 fosfatului (S1P), care se leagă cu afinitate mare de receptorii 1 și 5 ai sfingozin-1 fosfatului. Ozanimod are activitate minimă sau nu are activitate față de receptorii S1P2, S1P3 și S1P4. In vitro, ozanimod și metaboliții săi activi majori au prezentat un grad similar de activitate și selectivitate față de receptorii S1P1 și S1P5. Mecanismul prin intermediul căruia ozanimod exercită efecte terapeutice în SM și CU este necunoscut, dar poate implica reducerea migrației limfocitelor în sistemul nervos central (SNC) și în intestin.
Reducerea numărului de limfocite în circulația periferică indusă de ozanimod are efecte diferite asupra subpopulațiilor leucocitare, scăderi mai mari fiind observate la celulele implicate în răspunsul imun adaptativ. Ozanimod are impact minim asupra celulelor implicate în răspunsul imun nativ, care contribuie la supravegherea imunitară.
Ozanimod este metabolizat în mod extensiv la om, formând un număr de metaboliți activi circulanți, inclusiv doi metaboliți majori (vezi pct. 5.2).
Efecte farmacodinamice
Reducerea numărului de limfocite în sângele periferic
În studiile clinice controlate activ în SM și controlate cu placebo în CU, numărul mediu al limfocitelor a scăzut până la aproximativ 45% din valorile inițiale după 3 luni de tratament (numărul mediu al limfocitelor sanguine fiind de aproximativ 0,8 x 109/l) și a rămas stabil pe durata tratamentului cu ozanimod. După oprirea administrării de ozanimod 0,92 mg, timpul median de revenire în intervalul valorilor normale a numărului limfocitelor din sângele periferic a fost de aproximativ 30 zile, la aproximativ 80% până la 90% dintre pacienți înregistrându-se reveniri la valorile normale în decurs de 3 luni (vezi pct. 4.8).
Reducerea calproctectinei fecale (CPF)
La pacienții cu CU, tratamentul cu ozanimod a avut ca rezultat o scădere a markerului inflamator, calproctectina fecală (CPF) în timpul perioadei de introducere, care s-a menținut apoi pe parcursul perioadei de întreținere.
Frecvența cardiacă și ritmul cardiac
Ozanimod poate provoca o reducere tranzitorie a frecvenței cardiace la inițierea administrării (vezi pct. 4.8). Acest efect cronotrop negativ este mecanistic legat de activarea canalelor de potasiu cu rectificare, cuplate în interior cu proteinele G (G-protein-coupled inwardly rectifying potassium (GIRK)) prin stimularea receptorilor S1P1 de către ozanimod și metaboliții săi activi, ceea ce duce la hiperpolarizare celulară și excitabilitate redusă, cu instalarea efectului maxim asupra FC în decurs de 5 ore de la administrarea dozei. Datorită antagonismului funcțional al acestuia la nivelul receptorilor S1P1, o schemă de creștere a dozei de ozanimod de la 0,23 mg la 0,46 mg, apoi la 0,92 mg, desensibilizează succesiv canalele GIRK până la atingerea dozei de întreținere. După perioada de creștere a dozei, pe parcursul administrării continue de ozanimod, frecvența cardiacă revine la valorile inițiale.
Potențialul de prelungire a intervalului QT
În cadrul unui studiu clinic temeinic, randomizat, controlat activ și cu placebo, cu privire la intervalul QT, care a folosit o schemă de creștere a dozei cu durata de 14 zile, cu administrarea de 0,23 mg zilnic timp de 4 zile, 0,46 mg zilnic timp de 3 zile, 0,92 mg zilnic timp de 3 zile și 1,84 mg zilnic timp de
4 zile la subiecți sănătoși, nu au fost observate dovezi ale prelungirii intervalului QTc, după cum arată limita superioară a intervalului de încredere (IÎ) unilateral de 95%, care a fost de sub 10 ms. Analiza scăderii dispersiei intervalului QTc pentru ozanimod și metaboliții activi majori, CC112273 și CC1084037, utilizând datele din cadrul altui studiu de Fază 1, a evidențiat faptul că limita superioară a intervalului de încredere de 95% pentru un interval QTc modelat statistic (corectat pentru grupul placebo și pentru valorile inițiale) a înregistrat valori sub 10 ms la concentrațiile plasmatice maxime ale ozanimod, obținute prin doze unice zilnice ≥ 0,92 mg.
Eficacitate și siguranță clinică
Scleroză multiplă
Ozanimod a fost evaluat în cadrul a două studii clinice de fază 3 randomizate, în regim dublu-orb, cu dublă mascare a formei farmaceutice, cu grupuri paralele, controlate activ, cu structură și criterii finale de evaluare similare, la pacienți cu SM recurent-remisivă (SMRR). Studiul 1 – SUNBEAM, a fost un studiu de 1 an în urma căruia pacienții au continuat tratamentul repartizat dincolo de perioada de
12 luni, până la finalizarea studiului clinic de către ultimul pacient înrolat. Studiul 2 – RADIANCE a fost un studiu cu durata de 2 ani.
Doza de ozanimod a fost de 0,92 mg și de 0,46 mg, cu administrare orală o dată pe zi, cu o doză inițială de 0,23 mg în zilele 1-4, urmată de o creștere până la 0,46 mg în zilele 5-7, urmată de doza repartizată în Ziua 8 și ulterior. Doza de IFN β-1a, comparatorul activ, a fost de 30 μg, administrată intramuscular o dată pe săptămână.
Ambele studii au inclus pacienți cu boală activă, definită prin prezentarea a cel puțin unei recurențe în intervalul anului anterior sau o recurență în intervalul a doi ani anteriori cu semne ale apariției a
minimum unei leziuni intens gadolinofile în anul anterior și care au înregistrat un scor între 0 și 5 pe
Scala Kurtzke extinsă a dizabilității (EDSS).
Evaluările neurologice au fost efectuate la momentul inițial, la fiecare 3 luni și la momentul suspectării apariției unei recurențe. Investigațiile imagistice IRM au fost efectuate la momentul inițial (Studiile 1 și 2), la 6 luni (SUNBEAM), la 1 an (Studiile 1 și 2) și la 2 ani (RADIANCE).
Primul rezultat important al ambelor studii, SUNBEAM și RADIANCE, a fost rata anuală a recurențelor (RAR) pe parcursul perioadei de tratament (minimum 12 luni) pentru SUNBEAM și la 24 luni pentru RADIANCE. Al doilea rezultat important a inclus 1) numărul leziunilor noi sau mărite în hipersemnal T2, evidențiate imagistic prin IRM la 12 luni și la 24 luni; 2) numărul de leziuni intens gadolinofile în hipersemnal T1, evidențiate imagistic prin IRM la 12 luni și la 24 luni; și 3) timpul până la confirmarea progresiei dizabilității, definită ca o creștere a EDDS cu minimum 1 punct față de valorile inițiale, susținută pe o perioadă de 12 săptămâni. Confirmarea progresiei dizabilității a fost evaluată prospectiv în cadrul unei analize cumulate a Studiilor 1 și 2.
În cadrul studiului SUNBEAM 1346 pacienți au fost randomizați în vederea administrării de ozanimod 0,92 mg (n = 447), ozanimod 0,46 mg (n = 451) sau IFN β-1a i.m. (n = 448); studiul a fost finalizat de pacienți după cum urmează: 94% dintre pacienții tratați cu ozanimod 0,92 mg, 94% dintre pacienții tratați cu ozanimod 0,46 mg și 92% dintre pacienții tratați cu IFN β-1a i.m. În cadrul studiului RADIANCE 1313 pacienți au fost randomizați în vederea administrării de ozanimod 0,92 mg (n = 433), ozanimod 0,46 mg (n = 439) sau IFN β-1a i.m. (n = 441); studiul a fost finalizat de pacienți după cum urmează: 90% dintre pacienții tratați cu ozanimod 0,92 mg, 85% dintre pacienții tratați cu ozanimod 0,46 mg și 85% dintre pacienții tratați cu IFN β-1a i.m. Pacienții înscriși în cele două studii au avut o vârstă medie de 35,5 ani (interval 18-55), 67% au fost femei, timpul mediu de la instalarea simptomelor SM a fost de 6,7 ani. Scorul EDSS median la momentul inițial a fost de 2,5; la aproximativ o treime dintre pacienți s-a administrat un tratament de modificare a bolii (TMB), cu precădere interferon sau acetat de glatiramer. La momentul inițial, numărul mediu al recurențelor în anul anterior a fost de 1,3, iar 45% dintre pacienți au prezentat una sau mai multe leziuni intens gadolinofile în hipersemnal T1 (în medie 1,7).
Rezultatele studiilor SUNBEAM și RADIANCE sunt prezentate în Tabelul 3. Eficacitatea a fost demonstrată pentru ozanimod 0,92 mg, cu un efect al dozei observat pentru criteriile finale de evaluare ale studiului, prezentate în Tabelul 3. Demonstrarea eficacității pentru doza de 0,46 mg a fost mai puțin solidă, întrucât această doză nu a evidențiat un efect semnificativ pentru criteriul final de evaluare principal din studiul RADIANCE, la evaluarea prin strategia preferată conform modelului binomial negativ.
Tabelul 3: Principalele criterii finale de evaluare clinice și IRM la pacienții cu SMR din cadrul Studiului 1 – SUNBEAM și Studiului 2 – RADIANCE
| Criterii finale de evaluare | SUNBEAM(≥ 1 an)* | RADIANCE(2 ani) | ||
| Ozanimod 0,92 mg(n = 447)% | IFN β-1a i.m.30 μg(n = 448)% | Ozanimod 0,92 mg(n = 433)% | IFN β-1a i.m.30 μg(n = 441)% | |
| Criterii finale de evaluare clinice | ||||
| Rata anuală de recurență (criteriu final de evaluare principal)Reducere relativă | 0,181 | 0,350 | 0,172 | 0,276 |
| 48% (p < 0,0001) | 38% (p < 0,0001) | |||
| Proporția absenței recurențelor** | 78%(p = 0,0002)1 | 66% | 76%(p = 0,0012)1 | 64% |
| Proporția progresiei confirmate a dizabilității (PCD) la 3 luni†2Risc relativ (ÎI 95%)Proporția PCD la 6 luni†2# Risc relativ (IÎ 95%) | 7,6% ozanimod față de 7,8% IFN β-1a i.m.0,95 (0,679, 1,330)5,8% ozanimod față de 4,0% IFN β-1a i.m.1,413 (0,922, 2,165) | |||
| Criterii finale de evaluare IRM | ||||
| Numărul mediu de leziuni noi sau mărite, intens gadolinofile în hipersemnal T2, evidențiate imagistic prin IRM3Reducere relativă | 1,465 | 2,836 | 1,835 | 3,183 |
| 48% (p < 0,0001) | 42% (p < 0,0001) | |||
| Numărul mediu de leziuni intens gadolinofile în hipersemnal T14 Reducere relativă | 0,160 | 0,433 | 0,176 | 0,373 |
| 63% (p < 0,0001) | 53% (p = 0,0006) | |||
-
Durata medie a fost de 13,6 luni
-
Valoare p nominală pentru criteriile finale de evaluare care nu au fost incluse în testarea ierarhică și nu au fost ajustate pentru multiplicitate
† Progresia dizabilității definită ca creșterea cu 1 punct a scorului pe scala EDSS, confirmată la 3 luni sau la 6 luni ulterior
# Într-o analiză post hoc a PCD la 6 luni, care a inclus date din studiul de extensie în regim deschis (Studiul 3), RR (IÎ 95%) s- a dovedit a fi de 1,040 (0,730, 1,482).
1 Test log rank
2 Analiza cumulată planificată prospectiv a Studiilor 1 și 2
3 Peste 12 luni pentru Studiul 1 și peste 24 luni pentru Studiul 2
4 La 12 luni pentru Studiul 1 și la 24 luni pentru Studiul 2
În cadrul studiilor SUNBEAM și RADIANCE, în urma tratamentului cu ozanimod 0,92 mg s-au obținut scăderi ale modificării procentuale medii față de momentul inițial a volumului cerebral normalizat, comparativ cu IFN beta-1a i.m. (-0,41% față de -0,61% și -0,71% față de -0,94%, valoarea p nominală < 0,0001 pentru ambele studii).
Studiile au înrolat pacienți netratați anterior și pacienți tratați anterior cu TMB, cu boală activă, conform definiției caracteristicilor clinice sau imagistice. Analizele post-hoc ale grupelor de pacienți cu niveluri diferite de activitate a bolii la momentul inițial, inclusiv boală activă și înalt activă, au indicat faptul că eficacitatea ozanimod asupra criteriilor finale de evaluare clinice și imagistice a fost în concordanță cu cea din cadrul populației generale.
Date pe termen lung
Pacienții cu SMRR care au finalizat studiile SUNBEAM, RADIANCE, de extensie de fază 2 sau de fază 1 privind farmacocinetica/farmacodinamica au putut participa la o etapă de extensie deschisă (Studiul 3 – DAYBREAK) și li s-a administrat ozanimod 0,92 mg o dată pe zi, pentru evaluarea siguranței și a eficacității pe termen lung a ozanimod. În total, 2494 de subiecți au fost tratați în cadrul
studiului DAYBREAK cu ozanimod 0,92 mg o dată pe zi (736 de pacienți au trecut de la interferon beta-1a i.m. 30 μg o dată pe săptămână, 877 au trecut de la ozanimod 0,46 mg o dată pe zi și 881 au continuat cu ozanimod 0,92 mg o dată pe zi) cu o durată medie a tratamentului de 68 de luni până la maximum 81 de luni. RAR ajustată pentru toți subiecții pe parcursul perioadei de tratament a fost de 0,098 (IÎ 95%: 0,082, 0,117) și 69,1% dintre pacienți nu au prezentat recurențe. În cazul subiecților care au continuat cu ozanimod 0,92 mg în cadrul studiului DAYBREAK, RAR a fost de 0,090
(IÎ 95%: 0,073, 0,111). În total, 379 (15,2%) de subiecți au prezentat progresia confirmată a dizabilității la 6 luni pe parcursul studiului.
Colită ulcerativă
Eficacitatea și siguranța ozanimod au fost evaluate în două studii clinice multicentrice, randomizate, în regim dublu-orb și controlate cu placebo [TRUENORTH-I (perioada de introducere) și
TRUENORTH-M (perioada de întreținere)] la pacienți adulți cu vârsta sub 75 ani, cu colită ulcerativă activă moderată și severă. TRUENORTH-I a inclus pacienți care au fost randomizați 2:1 la ozanimod 0,92 mg sau placebo. Perioada de introducere cu durata de 10 săptămâni (TRUENORTH-I) a fost urmată de o perioadă de întreținere și retragere randomizată, cu durata de 42 săptămâni (TRUENORTH-M), cumulând o perioadă totală de terapie de 52 săptămâni. Ozanimod a fost administrat în monoterapie (adică fără utilizarea concomitentă a medicamentelor biologice și a imunosupresoarelor necorticosteroidiene) în CU. La pacienții cu CU cu vârsta ≥ 65 ani, datele disponibile sunt limitate
Studiul a inclus pacienți cu colită ulcerativă activă moderată și severă definită la momentul inițial (săptămâna 0) drept un scor Mayo între 6 și 12, inclusiv un subscor Mayo endoscopic ≥ 2.
TRUENORTH-I (studiu de introducere)
În TRUENORTH-I, pacienții au fost randomizați la ozanimod 0,92 mg administrat pe cale orală o dată pe zi (n = 429) sau placebo (n = 216), începând cu o doză de titrare (vezi pct. 4.2). Pacienților li s-au administrat concomitent aminosalicilați (de exemplu, mesalazină 71%; sulfasalazină 13%) și/sau corticosteroizi cu administrare orală (33%) la o doză stabilă anterior sau în timpul perioadei de introducere.
Au existat 30% dintre pacienți cu răspuns inadecvat, pierderea răspunsului sau intoleranță la blocante ale factorului de necroză tumorală (TNF). Dintre acești pacienți cu terapie biologică anterioară, 63% au primit cel puțin două sau mai multe medicamente biologice, inclusiv blocante TNF; 36% nu au avut niciodată răspuns la cel puțin un blocant TNF; 65% au pierdut răspunsul la un blocant TNF; 47% au primit un blocant al receptorului de integrină (de exemplu, vedolizumab). Au existat 41% dintre pacienți fără răspuns și/sau cu intoleranță la imunomodulatoare. La momentul inițial, pacienții aveau un scor Mayo median de 9; 65% dintre pacienți mai mic sau egal cu 9, iar 35% mai mare de 9.
Criteriul final de evaluare principal a fost remisiunea clinică în săptămâna 10 și criteriile finale de evaluare secundare cheie în săptămâna 10 au fost răspunsul clinic, îmbunătățirea endoscopică și vindecarea mucoasei.
O proporție semnificativ mai mare dintre pacienții tratați cu ozanimod a obținut remisiunea clinică, răspunsul clinic, îmbunătățirea endoscopică și vindecarea mucoasei, comparativ cu placebo, în săptămâna 10, așa cum se arată în Tabelul 4.
Tabelul 4: Proporția de pacienți care a întrunit criteriile finale de evaluare a eficacității în perioada de introducere din TRUENORTH-I (în săptămâna 10)
| Ozanimod 0,92 mg(N = 429) | Placebo(N = 216) | Diferența între tratamente %a (IÎ 95%) | |||
| n | % | n | % | ||
| Remisiune clinicăb | 79 | 18% | 13 | 6% | 12%(7,5; 17,2)f |
| Fără expunere anterioară la un blocant TNF | 66/299 | 22% | 10/151 | 7% | |
| Cu expunere anterioară la un blocant TNF | 13/130 | 10% | 3/65 | 5% | |
| Răspuns clinicc | 205 | 48% | 56 | 26% | 22%(14,4; 29,3)f |
| Fără expunere anterioară la un blocant TNF | 157/299 | 53% | 44/151 | 29% | |
| Cu expunere anterioară la un blocant TNF | 48/130 | 37% | 12/65 | 19% | |
| Îmbunătățire endoscopicăd | 117 | 27% | 25 | 12% | 16%(9,7; 21,7)f |
| Fără expunere anterioară la un blocant TNF | 97/299 | 32% | 18/151 | 12% | |
| Cu expunere anterioară la un blocant TNF | 20/130 | 15% | 7/65 | 11% | |
| Vindecarea mucoaseie | 54 | 13% | 8 | 4% | 9%(4,9; 12,9)g |
| Fără expunere anterioară la un blocant TNF | 47/299 | 16% | 6/151 | 4% | |
| Cu expunere anterioară la un blocant TNF | 7/130 | 5% | 2/65 | 3% | |
IÎ = interval de încredere; TNF = factor de necroză tumorală.
a Diferența între tratamente (ajustată în funcție de factorii de stratificare ai expunerii anterioare la un blocant TNF și utilizării de corticosteroizi la momentul inițial).
b Remisiunea clinică este definită drept: SSR = 0, SFS ≤ 1 (și o scădere de ≥ 1 punct față de valoarea inițială a SFS) și un subscor endoscopic ≤ 1 fără fragilitate.
c Răspunsul clinic este definit drept o reducere față de valoarea inițială a scorului Mayo cu 9 puncte de ≥ 2 puncte și ≥ 35% și o reducere față de valoarea inițială a SSR de ≥ 1 punct și un SSR absolut ≤ 1 punct.
d Îmbunătățirea endoscopică este definită drept un scor Mayo endoscopic ≤ 1 fără fragilitate.
e Vindecarea mucoasei definită drept atât un scor Mayo endoscopic ≤ 1 punct fără fragilitate, cât și remisiune histologică (scor al indicelui Geboes < 2,0, ceea ce indică absența neutrofilelor în criptele epiteliale sau în lamina propria, absența creșterii eozinofilelor și absența distrugerii criptelor, a eroziunilor, ulcerațiilor sau granulațiilor țesutului).
f p < 0,0001.
g p < 0,001.
Subscorurile sângerării rectale (SSR) și frecvenței scaunelor (SFS)
Scăderile subscorurilor sângerării rectale și frecvenței scaunelor au fost observate încă din săptămâna 2 (adică, 1 săptămână după finalizarea titrării dozei cu durata de 7 zile) la pacienții tratați cu ozanimod. O proporție nominală semnificativ mai mare dintre pacienți a obținut remisiunea simptomatică, definită ca SSR = 0 şi SFS ≤ 1 şi o reducere față de valoarea inițială ≥ 1, cu ozanimod 0,92 mg comparativ cu placebo în săptămâna 5 (27% comparativ cu 15%) și în săptămâna 10 din perioada de introducere (37,5% comparativ cu 18,5%).
Pacienții care au prezentat o scădere de cel puțin 1 punct față de valoarea inițială a SFS și/sau a SSR, dar care nu au obținut răspunsul clinic sau remisiunea clinică în săptămâna 10 din TRUENORTH-I, au prezentat o rată crescută de remisiune simptomatică în urma a 5 săptămâni suplimentare de tratament cu ozanimod, 21% (26/126). La acești pacienți, rata de remisiune simptomatică a continuat să crească pe parcursul a 46 săptămâni suplimentare de tratament, 50% (41/82).
TRUENORTH-M (studiu de întreținere)
Pentru a fi randomizați la tratament în cadrul studiului de întreținere (TRUENORTH-M), era necesar ca pacienții să fi primit ozanimod 0,92 mg și să fi avut răspuns clinic în săptămâna 10 a perioadei de introducere. Pacienții puteau proveni fie din TRUENORTH-I, fie din grupul căruia i se administrase ozanimod 0,92 mg în regim deschis. Pacienții au fost randomizați (din nou) în regim dublu-orb (1:1) pentru a li se administra ozanimod 0,92 mg (n = 230) sau placebo (n = 227) timp de 42 săptămâni.
Durata totală a studiului a fost de 52 săptămâni, inclusiv perioada de introducere și de întreținere. Evaluările eficacității au avut loc în săptămâna 52. A fost necesară menținerea unei doze stabile de aminosalicilați administrați concomitent până în săptămâna 52. Pacienții care luau concomitent corticosteroizi trebuiau să reducă treptat doza la intrarea în perioada de întreținere.
La intrarea în studiu, 35% dintre pacienți erau în remisiune clinică, 29% dintre pacienți luau corticosteroizi și 31% dintre pacienți fuseseră tratați anterior cu blocante TNF.
Așa cum se arată în Tabelul 5, criteriul final de evaluare principal a fost proporția de pacienți în remisiune clinică în săptămâna 52. Criteriile finale de evaluare secundare cheie în săptămâna 52 au fost proporția de pacienți cu răspuns clinic, îmbunătățire endoscopică, menținere a remisiunii clinice în săptămâna 52 în rândul pacienților în remisiune în săptămâna 10, remisiune clinică fără corticosteroizi, vindecare a mucoasei și remisiune clinică durabilă.
Tabelul 5: Proporția de pacienți care a întrunit criteriile finale de evaluare a eficacității în perioada de întreținere din TRUENORTH-M (în săptămâna 52)
| Ozanimod 0,92 mg(N = 230) | Placebo(N = 227) | Diferența între tratamente %a (IÎ 95%) | |||
| n | % | n | % | ||
| Remisiune clinicăb | 85 | 37% | 42 | 19% | 19%(10,8; 26,4)i |
| Fără expunere anterioară la un blocant TNF | 63/154 | 41% | 35/158 | 22% | |
| Cu expunere anterioară la un blocant TNF | 22/76 | 29% | 7/69 | 10% | |
| Răspuns clinicc | 138 | 60% | 93 | 41% | 19%(10,4; 28,0)i |
| Fără expunere anterioară la un blocant TNF | 96/154 | 62% | 76/158 | 48% | |
| Cu expunere anterioară la un blocant TNF | 42/76 | 55% | 17/69 | 25% | |
| Îmbunătățire endoscopicăd | 105 | 46% | 60 | 26% | 19%(11,0; 27,7)j |
| Fără expunere anterioară la un blocant TNF | 77/154 | 50% | 48/158 | 30% | |
| Cu expunere anterioară la un blocant TNF | 28/76 | 37% | 12/69 | 17% | |
| Menținerea remisiunii clinice în săptămâna 52 în subsetul de pacienți care au obținut remisiunea în săptămâna 10e | 41/79 | 52% | 22/75 | 29% | 24%(9,1; 38,6)k |
| Fără expunere anterioară la un blocant TNF | 37/64 | 58% | 19/58 | 33% | |
| Cu expunere anterioară la un blocant TNF | 4/15 | 27% | 3/17 | 18% | |
| Remisiunea clinică fără corticosteroizif | 73 | 32% | 38 | 17% | 15%(7,8; 22,6)j |
| Fără expunere anterioară la un blocant TNF | 55/154 | 36% | 31/158 | 20% | |
| Cu expunere anterioară la un blocant TNF | 18/76 | 24% | 7/69 | 10% | |
| Ozanimod 0,92 mg(N = 230) | Placebo(N = 227) | Diferența între tratamente %a (IÎ 95%) | |||
| n | % | n | % | ||
| Vindecarea mucoaseig | 68 | 30% | 32 | 14% | 16%(8,2; 22,9)j |
| Fără expunere anterioară la un blocant TNF | 51/154 | 33% | 28/158 | 18% | |
| Cu expunere anterioară la un blocant TNF | 17/76 | 22% | 4/69 | 6% | |
| Durata remisiunii cliniceh | 41 | 18% | 22 | 10% | 8%(2,8; 13,6)l |
| Fără expunere anterioară la un blocant TNF | 37/154 | 24% | 19/158 | 12% | |
| Cu expunere anterioară la un blocant TNF | 4/76 | 5% | 3/69 | 4% | |
IÎ = interval de încredere; TNF = factor de necroză tumorală.
a Diferența între tratamente (ajustată în funcție de factorii de stratificare ai remisiunii clinice și utilizării concomitente de corticosteroizi în săptămâna 10).
b Remisiunea clinică este definită drept: SSR = 0 puncte și SFS ≤ 1 punct (și o scădere de ≥ 1 punct față de valoarea inițială a SFS) și un subscor endoscopic ≤ 1 punct fără fragilitate.
c Răspunsul clinic este definit drept: O reducere față de valoarea inițială a scorului Mayo cu 9 puncte de ≥ 2 puncte și ≥ 35% și o reducere față de valoarea inițială a SSR de ≥ 1 punct și un SSR absolut ≤ 1 punct.
d Îmbunătățirea endoscopică este definită drept: Un subscor endoscopic ≤ 1 punct fără fragilitate.
e Menținerea remisiunii clinice definită drept remisiune clinică în săptămâna 52 în subsetul de pacienți care au obținut remisiunea clinică în săptămâna 10.
f Remisiunea fără corticosteroizi este definită drept remisiune clinică în săptămâna 52 fără administrare de corticosteroizi timp de ≥ 12 săptămâni.
g Vindecarea mucoasei este definită drept atât un scor Mayo endoscopic ≤ 1 fără fragilitate, cât și remisiune histologică (scor al indicelui Geboes < 2,0, ceea ce indică absența neutrofilelor în criptele epiteliale sau în lamina propria, absența creșterii eozinofilelor și absența distrugerii criptelor, a eroziunilor, ulcerațiilor sau granulațiilor țesutului)
h Remisiunea clinică durabilă este definită drept remisiune clinică în săptămâna 10 și în săptămâna 52 la toți subiecții care au intrat în perioada de întreținere.
i p < 0,0001.
j p < 0,001.
k p = 0,0025.
l p = 0,0030.
Vindecarea mucoasei fără steroizi și remisiunea simptomatică fără steroizi (cu două componente) O proporție semnificativ mai mare dintre pacienții tratați în mod continuu cu ozanimod 0,92 mg comparativ cu pacienții randomizați din nou la placebo a obținut remisiunea simptomatică fără corticosteroizi (cel puțin 12 săptămâni) (42,2% cu ozanimod comparativ cu 30,4% cu placebo) și îmbunătățirea endoscopică fără corticosteroizi (cel puțin 12 săptămâni) (40,0% cu ozanimod comparativ cu 23,3% cu placebo) în săptămâna 52.
Remisiunea histologică în săptămâna 10 și 52
Remisiunea histologică (definită drept un scor al indicelui Geboes < 2,0 puncte) a fost evaluată în săptămâna 10 din TRUENORTH-I și în săptămâna 52 din TRUENORTH-M. În săptămâna 10, o proporție semnificativ mai mare de pacienți tratați cu ozanimod 0,92 mg a obținut remisiune histologică (18%), comparativ cu pacienții tratați cu placebo (7%). În săptămâna 52, menținerea acestui efect s-a observat la o proporție semnificativ mai mare de pacienți cu remisiune histologică, la pacienții tratați cu ozanimod 0,92 mg (34%), comparativ cu pacienții tratați cu placebo (16%).
Date pe termen lung
Pacienții care nu au obținut răspuns clinic la sfârșitul perioadei de introducere, au pierdut răspunsul în perioada de întreținere sau au finalizat studiul TRUENORTH au fost eligibili pentru un
studiu-extensie în regim deschis (SED) și li s-a administrat ozanimod 0,92 mg. La pacienții care au intrat în SED, remisiunea clinică, răspunsul clinic, îmbunătățirea endoscopică și remisiunea simptomatică au fost în general menținute până la săptămâna 142. În acest studiu-extensie, nu au fost identificate noi probleme de siguranță la pacienții cu colită ulcerativă (cu o durată medie a tratamentului de 22 luni).
Copii și adolescenți
Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ozanimod la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în SM şi CU (vezi pct. 4.2).
Ozanimod este metabolizat în mod extensiv la om, formând un număr de metaboliți activi circulanți, incluzând doi metaboliți activi majori, CC112273 și CC1084037, ce prezintă un grad de activitate și selectivitate față de sub-receptorii S1P1 și S1P5 similar cu substanța principală. Concentrația plasmatică maximă (Cmax) și aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) pentru ozanimod, CC112273 și CC1084037 au crescut proporțional de-a lungul intervalului de dozaj al ozanimodului, cuprins între 0,46 mg și 0,92 mg (între 0,5 și 1 ori doza recomandată). După administrări multiple, aproximativ 94% din expunerea totală la substanța activă circulantă este reprezentată de ozanimod (6%), CC112273 (73%) și CC1084037 (15%). La doza de 0,92 mg administrată oral o dată pe zi la pacienții cu SMRR, media geometrică [coeficientul de variație (CV%)], Cmax și ASC0-24ore în starea de echilibru au fost de 231,6 pg/ml (37,2%), respectiv de
4223 pg*oră/ml (37,7%) pentru ozanimod și de 6378 pg/ml (48,4%), respectiv de 132861 pg*oră/ml (45,6%) pentru CC112273. Valorile Cmax și ASC0-24ore pentru CC1084037 reprezintă aproximativ 20% din valorile aferente CC112273. Factorii ce afectează CC112273 afectează și CC1084037, întrucât aceștia sunt metaboliți interconvertibili. Analiza farmacocinetică populațională a indicat că nu există diferențe semnificative în ceea ce privește acești parametri farmacocinetici la pacienții cu SM sau CU recidivantă.
Absorbție
tmax pentru ozanimod este de aproximativ 6-8 ore. tmax pentru CC112273 este de aproximativ 10 ore. Administrarea ozanimod cu alimente hiperlipidice și hipercalorice nu a influențat expunerea ozanimod (Cmax și ASC). Prin urmare, ozanimod poate fi administrat cu sau fără alimente.
Distribuție
Media (CV%) pentru volumul aparent de distribuție al ozanimod (Vz/F) a fost de 5590 l (27%), indicând distribuția extensivă în țesuturi. Legarea ozanimodului de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 98,2%. Legarea CC112273 și CC1084037 de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 99,8% și, respectiv, 99,3%.
Metabolizare
Ozanimod este metabolizat în proporție mare prin multiple căi de metabolizare, incluzând
aldehid-dehidrogenaza și alcool-dehidrogenaza (ALDH/ADH), izoformele 3A4 și 1A1 ale citocromul P450 (CYP) și microflora intestinală, fără ca metabolizarea ozanimod să fie predominată de un singur sistem enzimatic. După doze repetate, ASC ale celor doi metaboliți majori, CC112273 și CC1084037, depășesc de 13 ori și, respectiv, de 2,5 ori ASC a ozanimod. Studiile in vitro arată că MAO-B este responsabilă pentru formarea CC112273 (prin intermediul metabolitului activ minor intermediar RP101075), în timp ce citocromul CYP2C8 și oxidoreductazele sunt implicate în metabolizarea CC112273. CC1084037 se formează direct din CC112273, trecând printr-un proces reversibil de transformare metabolică în CC112273. Interconversia dintre acești 2 metaboliți activi este mediată de carbonilreductaze (CBR), aldoketoreductaza (AKR) 1C1/1C2 și/sau de enzimele 3β- și
11β-hidroxisteroid dehidrogenază (HSD). Eliminare
Media (CV%) pentru clearance-ul aparent după administrarea orală de ozanimod a fost de aproximativ
192 l/oră (37%). Media (CV%) timpului de înjumătățire plasmatică (t1/2) al ozanimod a fost de
aproximativ 21 ore (15%). Starea de echilibru pentru ozanimod a fost obținută în decurs de 7 zile, rata estimată de acumulare după administrări orale repetate de 0,92 mg o dată pe zi fiind de aproximativ 2.
Media (CV%) pentru timpul efectiv de înjumătățire plasmatică (t1/2) modelat statistic al CC112273 a fost de aproximativ 11 zile (104%) la pacienții cu SMR, cu media (CV%) pentru timpul de atingere a stării de echilibru de aproximativ 45 zile (45%) și cu rata de acumulare de aproximativ 16 (101%), ceea ce indică predominanța CC112273 față de ozanimod. Concentrațiile plasmatice ale CC112273 și ale metabolitului său direct interconvertibil CC1084037 au scăzut în paralel în faza terminală, obținându-se valori similare ale t1/2 pentru ambii metaboliți. Se așteaptă ca atingerea stării de echilibru și rata de acumulare pentru CC1084037 să fie similare celor aferente CC112273.
După o doză orală unică de ozanimod radiomarcat cu [14C] 0,92 mg, aproximativ 26% și 37% din radioactivitate a fost recuperată în urină și, respectiv, în materiile fecale, fiind compusă în principal din metaboliți inactivi. Concentrațiile în urină ale ozanimod, CC112273 și CC1084037 au fost neglijabile, indicând faptul că clearence-ul renal nu reprezintă o cale excretoare importantă pentru ozanimod, CC112273 și CC1084037.
Farmacocinetica la grupe specifice de pacienți
Insuficiență renală
În cadrul unui studiu clinic dedicat privind insuficiența renală, după administrarea orală a unei doze unice de ozanimod 0,23 mg, expunerile (ASCfinal) pentru ozanimod și CC112273 au fost cu aproximativ 27% mai crescute, respectiv cu 23% mai scăzute la pacienții cu insuficiență renală cronică terminală (n = 8) în comparație cu pacienții cu funcție renală normală (n = 8). Pe baza acestui studiu clinic nu au fost evidențiate efecte relevante din punct de vedere clinic ale insuficienței renale asupra farmacocineticii ozanimod sau CC112273. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.
Insuficiență hepatică
În cadrul studiilor cu doză unică și cu doze multiple la subiecți cu afectare hepatică cronică, insuficiența hepatică cronică ușoară sau moderată (Clasificarea Child-Pugh clasa A sau B) nu a avut un impact semnificativ asupra farmacocineticii ozanimod sau asupra metabolitului major CC112273 în Ziua 1, Ziua 5 sau Ziua 8 de administrare. După creșterea dozei în cel de-al doilea studiu, administrarea a 0,92 mg ozanimod a determinat o creștere a valorilor medii ale ASC0-final nelegate ale CC112273 și CC1084037 (măsurate până la 64 zile după administrarea dozei) de 99,64% până la 129,74% la subiecții cu insuficiență hepatică cronică ușoară sau moderată, comparativ cu subiecții de control sănătoși. Pacienților cu insuficiență hepatică cronică ușoară sau moderată (Clasificarea Child- Pugh clasa A sau B) li se recomandă să urmeze întreaga schemă de creștere a dozei de 7 zile și apoi să ia 0,92 mg o dată la două zile (vezi pct. 4.2).
Nu a fost evaluată farmacocinetica ozanimod la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Utilizarea ozanimod la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasificarea Child-Pugh clasa C) este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Vârstnici
Analiza farmacocinetică populațională a arătat că expunerea la starea de echilibru (ASC) a CC112273, la pacienții cu vârsta de 65 ani, a fost cu aproximativ 3 - 4% mai mare decât la pacienții cu vârsta de 45 - 65 ani și cu 27% mai mare decât la pacienții adulți cu vârsta sub 45 ani. Nu există nicio diferență farmacocinetică semnificativă la pacienții vârstnici.
Copii și adolescenți
Nu sunt disponibile date privind administrarea ozanimod la copii sau adolescenți (cu vârsta < 18 ani).
Date preclinice de siguranță
În cadrul studiilor de toxicologie cu doze repetate la șoarece (până la 4 săptămâni), șobolan (până la 26 săptămâni) și maimuță (până la 39 săptămâni), ozanimod a afectat considerabil sistemul limfoid (limfopenie, atrofie limfoidă și răspuns redus al anticorpilor) și a crescut greutatea plămânilor, precum și incidența infiltrațiilor mononucleare în spațiile alveolare, fapt ce concordă cu activitatea sa primară la nivelul receptorilor S1P1 (vezi pct. 5.2), și chiar la substanța activă totală la om (ozanimod asociat cu metaboliții menționați) au fost mai mici decât cele preconizate la pacienți la doza maximă la om, de ozanimod 0,92 mg.
Genotoxicitate și carcinogenitate
Ozanimod și principalii metaboliți activi ai acestuia la om nu au evidențiat potențial de genotoxicitate
in vitro sau in vivo.
Carcinogenitatea ozanimod a fost evaluată într-un studiu biologic la șoarece Tg.rasH2 cu durata de
6 luni și într-un studiu biologic la șobolan cu durata de doi ani. În cadrul studiului biologic la șobolan cu durata de doi ani, nu au existat tumori asociate tratamentului la nicio doză de ozanimod. Totuși, expunerea metaboliților la cea mai mare doză testată a reprezentat 62% din expunerea la om pentru CC112273 și de 18% din expunerea la om pentru CC1084037, la doza clinică maximă de ozanimod 0,92 mg.
În cadrul studiului la șoarece Tg.rasH2 cu durata de 6 luni, hemangiosarcoamele au crescut într-o manieră semnificativă statistic și asociată cu doza. La dozaje scăzute (8 mg/kg și zi), incidența hemangiosarcoamelor a fost crescută semnificativ din punct de vedere statistic la masculi și acest lucru a fost valabil atât la masculi, cât și la femele la dozaje mijlocii și crescute (25 mg/kg și zi și
80 mg/kg și zi), comparativ cu grupul martor concomitent. Spre deosebire de șobolan și de om, la șoarece, răspunsul receptorului S1P1 la stimulul agonist determină producția continuă a factorului de creștere placentar 2 (PLGF2) și, ca urmare, mitoze persistente ale celulelor vasculare endoteliale, putând duce la apariția hemangiosarcoamelor specifice speciei, așa cum s-a observat la administrarea agoniștilor receptorului S1P1. Prin urmare, este posibil ca răspunsul receptorului S1P1 la stimulul agonist în legătură cu hemangiosarcoamele la șoarece să fie specific speciei și nu predictiv pentru un risc la om.
Nu a fost semnalată prezența altor tumori asociate tratamentului la nicio doză din cadrul studiului la șoarece Tg.rasH2. La doza cea mai scăzută testată, expunerea la șoarecii Tg.rasH2 la cei doi metaboliți activi umani principali disproporționați a fost, pentru CC112273, de 2,95 ori, iar pentru CC1084037, de 1,4 ori mai mare față de expunerea la om la doza clinică maximă de ozanimod 0,92 mg.
Toxicitate asupra funcției de reproducere
Ozanimod nu are niciun efect asupra fertilității masculine și feminine în doze de până la 150 ori expunerea sistemică la substanța activă totală (ozanimod asociat cu metaboliții CC112273 și CC1084037) la doza maximă la om, de ozanimod 0,92 mg.
Dezvoltarea embriofetală a fost afectată în mod advers de tratamentul matern cu ozanimod, cu marje de siguranță scăzute (șobolan) sau absente (iepure) pe baza comparației dintre expunerile sistemice la substanța activă totală, având ca rezultat embrioletalitate și teratogenitate (edem generalizat/anasarcă și malpoziția testiculelor la șobolan, malpoziția vertebrelor caudale și malformații ale vaselor mari la iepure). Caracteristicile vasculare la șobolan și iepure sunt concordante cu farmacologia preconizată a S1P1.
Dezvoltarea pre- și postnatală nu a fost afectată de administrarea ozanimod în doze de până la 5,6 ori
expunerea sistemică la substanța activă totală, la doza maximă la om, de ozanimod 0,92 mg.
Ozanimod și metaboliții acestuia au fost prezenți în laptele matern la șobolan.
