PREZISTA 150 mg COMPR. FILM.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - PREZISTA 150mg
PREZISTA, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1) (vezi pct. 4.2).
Prezista 75 mg, 150 mg şi 600 mg comprimate poate fi utilizat pentru a oferi regimuri de doză adecvate (vezi pct. 4.2):
-
pentru tratamentul infecţiei cu HIV-1 în tratamentul antiretroviral (TAR) la pacienţii adulţi trataţi anterior, inclusiv cei multiexperimentaţi
-
pentru tratamentul infecţiei cu virusul HIV-1 la copii şi adolescenţi, cu vârsta de cel puţin 3 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin15 kg.
În luarea deciziei de a începe tratamentul cu PREZISTA administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie avute în vedere istoricul tratamentului dat fiecărui pacient şi modelul mutaţiilor asociate cu medicamente diferite. Utilizarea PREZISTA trebuie să fie ghidată de testarea genotipică sau fenotipică (când sunt disponibile) şi istoricul tratamentului (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1).
Terapia trebuie iniţiată de un specialist din domeniul sănătăţii cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV. După iniţierea terapiei cu PREZISTA, pacienţii trebuie informaţi să nu modifice doza, forma de dozare sau să întrerupă tratamentul fără a discuta cu specialiştii lor din domeniul sănătăţii.
Doze
PREZISTA trebuie administrat întotdeauna pe cale orală cu o doză mică de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic, şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu PREZISTA, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir.
PREZISTA este de asemenea disponibilă sub formă de suspensie orală pentru utilizare la la pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele de PREZISTA (vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru PREZISTA suspensie orală).
Pacienţi adulţi trataţi anterior cu TAR
Doza recomandată este de 600 mg de două ori pe zi administrată în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi administrare cu alimente. PREZISTA 75 mg, 150 mg şi 600 mg comprimate poate fi utilizat pentru alcătuirea regimului de 600 mg de două ori pe zi.
Utilizarea comprimatelor de 75 mg şi 150 mg pentru obţinerea dozei recomandate este adecvată atunci când există posibilitatea apariţiei hipersensibilităţii la coloranţi specifici sau a dificultăţilor de înghiţire a comprimatelor de 600 mg.
Pacienţi adulţi netrataţi anterior cu TAR
Pentru recomandările de dozaj la pacienţii netrataţi anterior cu TAR trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru PREZISTA 400 mg şi 800 mg comprimate.
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kilograme) netrataţi anterior cu TAR
Doza de PREZISTA şi ritonavir administrată la copii şi adolescenţi în funcţie de greutatea corporală este prezentată în tabelul de mai jos.
| Doza recomandată de PREZISTA comprimate şi ritonavira la copii şi adolescenţi netrataţi anterior (cu vârsta între 3 şi 17 ani) | |
| Greutatea corporală(kg) | Doza (o dată pe zi împreună cu alimente) |
| ≥ 15 kg şi < 30 kg | 600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir o dată pe zi |
| ≥ 30 kg şi < 40 kg | 675 mg PREZISTA/100 mg ritonavir o dată pe zi |
| ≥ 40 kg | 800 mg PREZISTA/100 mg ritonavir o dată pe zi |
a ritonavir soluţie orală: 80 mg/ml
Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 15 kg) trataţi anterior cu TAR
În general se recomandă PREZISTA administrat de două ori pe zi în asociere cu ritonavir şi cu alimente.
La pacienţii care au fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale dar fără mutaţii asociate rezistenţei la darunavir (MAR-DRV)* şi care au concentraţii plasmatice ARN HIV-1 < 100 000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l se poate utiliza un regim de tratament cu administrare o dată pe zi ce include PREZISTA administrat în asociere cu ritonavir şi alimente.
* MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V
Doza de PREZISTA şi ritonavir la copii şi adolescenţi în funcţie de greutate este furnizată în tabelul de mai jos. Doza recomandată de PREZISTA în asociere cu o doză mică de ritonavir nu trebuie să depăşească doza recomandată pentru adulţi (600/100 mg de două ori pe zi sau 800/100 mg o dată pe zi)
| Doza recomandată de PREZISTA comprimate şi ritonavira pentru copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani) trataţi anterior | ||
| Greutate corporală (kg) | Doza (o dată pe ziîmpreună cu alimente) | Doză (de două ori pe zi împreunăcu alimente) |
| ≥ 15 kg - <30 kg | 600 mg PREZISTA/100 mgritonavir o dată pe zi | 375 mg PREZISTA/50 mg ritonavir de două ori pe zi |
| ≥ 30 kg - <40 kg | 675 mg PREZISTA/100 mgritonavir o dată pe zi | 450 mg PREZISTA/60 mg ritonavirde două ori pe zi |
| ≥ 40 kg | 800 mg PREZISTA/100 mgritonavir o dată pe zi | 600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir de două ori pe zi |
a ritonavir soluţie orală: 80 mg/ml
La pacienţii copii şi adolescenţi trataţi anterior cu TAR se recomandă testarea genotipului HIV. Cu toate acestea, în cazurile în care nu este posibilă testarea genotipului HIV, la pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu inhibitori de protează HIV este recomandat regimul de tratament PREZISTA/ritonavir cu administrare o dată pe zi iar cel cu administrare de două ori pe zi este recomandat la pacienţii netrataţi anterior cu inhibitori de protează HIV.
Utilizarea numai a comprimatelor de 75 mg şi 150 mg sau a suspensiei orale de 100 mg/ml pentru a obţine doza recomandată de PREZISTA poate fi considerată adecvată numai dacă este posibilă apariţia unei reacţii de hipersensibilitate la coloranţii specifici.
Recomandare cu privire la dozele omise
Dacă este omisă o doză de PREZISTA şi/sau de ritonavir în decurs de 6 ore faţă de momentul când este administrată de obicei, pacienţii trebuie instruiţi să ia, cu alimente, doza prescrisă de PREZISTA şi de ritonavir, imediat ce este posibil. Dacă omisiunea este remarcată mai târziu de 6 ore faţă de momentul administrării obişnuite, doza omisă nu trebuie luată şi pacientul trebuie să se rezume la schema de tratament obişnuită.
Această recomandare are la bază timpul de înjumătăţire de 15 ore al darunavirului în prezenţa ritonavirului şi intervalul recomandat între doze de aproximativ 12 ore.
În cazul în care pacientul vomită în interval de 4 ore de la administrarea medicamentului, trebuie administrată în cel mai scurt timp o altă doză de PREZISTA concomitent cu cobicistat sau ritonavir și împreună cu alimente. În cazul în care pacientul vomită la mai mult de 4 ore după administrarea medicamentului, pacientul nu trebuie să ia o altă doză de PREZISTA concomitent cu cobicistat sau ritonavir până la momentul utilizării dozei următoare, conform planificării.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La acest grup de pacienţi sunt disponibile informaţii limitate şi, de aceea, PREZISTA trebuie utilizată cu prudenţă la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Darunavir este metabolizat de sistemul hepatic. Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) sau moderată (Clasa B în clasificarea Child-Pugh), totuşi, PREZISTA trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile niciun fel de date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Insuficienţa hepatică severă ar putea determina creşterea expunerii la darunavir şi o alterare a profilului de siguranţă al acestuia. Din această cauză, PREZISTA nu trebuie utilizat la bolnavii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
PREZISTA/ritonavir nu trebuie utilizate la pacienţi copii şi adolescenţi cu greutatea corporală sub 15 kg deoarece doza pentru această categorie nu a fost stabilită la un număr suficient de pacienţi (vezi pct.
5.1). PREZISTA/ritonavir nu trebuie utilizate la copii cu vârsta sub 3 ani din motive de siguranţă (vezi pct. 4.4 şi 5.3).
Regimul de dozaj în funcţie de greutatea corporală pentru PREZISTA şi ritonavir este prezentat în tabelele de mai sus.
Sarcină şi postpartum
Nu este necesară ajustarea dozei pentru darunavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum. PREZISTA/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial (vezi pct 4.4, 4.6 și 5.2).
Mod de administrare
Pacienţii trebuie instruiţi să ia PREZISTA cu ritonavir în doză mică în decurs de 30 minute după masă. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh).
Administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A, cum este rifampicină cu PREZISTA asociată cu ritonavir în doză mică (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu asocierea medicamentoasă lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu preparatele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de PREZISTA cu o doză mică de ritonavir, împreună cu substanţe active al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi la care concentraţiile plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave şi/sau care pot pune viaţa în pericol. Aceste substanţe active includ, de exemplu:
-
alfuzosin
-
amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, chinidină, ranolazină
-
astemizol, terfenadină
-
colchicina când este utilizată la pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică (vezi pct. 4.5)
-
derivaţi de ergot (de exemplu: dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină şi metilergonovină)
-
elbasvir/grazoprevir
-
cisapridă
-
dapoxetină
-
domperidonă
-
naloxegol
-
lurasidonă, pimozidă, quetiapină, sertindol (vezi pct. 4.5)
-
triazolam, midazolam administrat oral (pentru precauţii referitoare la midazolamul administrat parenteral, vezi pct. 4.5)
-
sildenafil când este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, avanafil
-
simvastatină, lovastatină şi lomitapidă (vezi pct. 4.5)
-
ticagrelor (vezi pct. 4.5).
Se recomandă evaluarea periodică a răspunsului virologic. Trebuie efectuate teste de rezistenţă pentru stabilirea absenţei sau dispariţiei răspunsului virologic.
PREZISTA trebuie administrat întotdeauna pe cale orală împreună cu o doză mică de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.2). Prin urmare, înainte de iniţierea tratamentului cu PREZISTA trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir.
Creşterea dozei de ritonavir faţă de cea recomandată la pct. 4.2 nu a influenţat semnificativ concentraţiile de darunavir. Nu se recomandă modificarea dozei de ritonavir.
Darunavirul se leagă predominant de α1-acid glicoproteină. Această legare de proteine este dependentă de concentraţie şi este indicator pentru saturarea legăturii. Prin urmare, nu poate fi exclusă dislocarea proteinelor de către medicamentele care sunt legate în proporţie mare de α1-acid glicoproteină (vezi pct. 4.5).
Pacienţi trataţi anterior cu TAR – administrare o dată pe zi
PREZISTA utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică o dată pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR nu trebuie utilizată la pacienţii cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV) sau ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul de celule CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2). Nu a fost studiată asocierea cu Regimul Optimizat de Bază (ROB) alta decât
≥ 2 INRTs la acest grup de pacienţi. Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipuri HIV-1 altele decât B (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
PREZISTA nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 3 ani sau greutate corporală mai mică de 15 kg (vezi pct. 4.2 şi 5.3).
Sarcină
PREZISTA/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial. Este necesară prudență la femeile gravide cu tratament concomitent care pot reduce și mai mult expunerea la darunavir (vezi pct 4.5 și 5.2).
Vârstnici
Deoarece la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste sunt disponibile informaţii limitate privind utilizarea PREZISTA, administrarea PREZISTA la pacienţii vârstnici trebuie efectuată cu precauţie, reflectând frecvenţa mai mare a funcţiilor hepatice reduse, precum şi a bolilor asociate ori a unei terapii concomitente (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Reacţii cutanate severe
Pe parcursul programului de dezvoltare clinică a darunavir/ritonavir (N=3063) s-au raportat reacţii cutanate severe, care pot fi însoţite de febră şi/sau creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor, la 0,4% dintre pacienţi. DRESS (erupţie cutanată medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice) şi sindromul Stevens-Johnson a fost raportat rar (<0,1%) şi pe parcursul experienţei de după punerea pe piaţă s-au raportat necroliza epidermică toxică şi pustuloza exentematică generalizată acută. Dacă apar simptome sau semne de reacţii cutanate severe, trebuie întrerupt imediat tratamentul cu PREZISTA. Acestea pot include, dar nu se limitează la erupţie cutanată tranzitorie severă sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, hepatită şi/sau eozinofilie.
Erupţia cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent în cazul pacienţilor trataţi anterior cărora li s-a administrat PREZISTA/ritonavir + raltegravir, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat PREZISTA/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără PREZISTA (vezi pct. 4.8).
Darunavirul conţine o grupare sulfonamidică. PREZISTA trebuie folosită cu precauţie la pacienţii cu alergie cunoscută la sulfonamidă.
Hepatotoxicitate
În cazul tratamentului cu PREZISTA s-a raportat hepatită medicamentoasă (de exemplu hepatită acută, hepatită citolitică). Pe parcursul programului de dezvoltare clinică a darunavir/ritonavir (N=3063) la 0,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat terapia antiretrovirală combinată cu PREZISTA/ritonavir a fost raportată hepatită. Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv cei cu hepatită cronică activă B sau C, prezintă un risc crescut pentru anomalii ale funcţiei hepatice, inclusiv evenimente adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul terapiei antivirale administrată concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultaţi prospectul corespunzător acestor medicamente.
Înaintea iniţierii terapiei cu PREZISTA/ritonavir trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului. Trebuie luată în considerare monitorizarea creşterii valorilor AST/ALT, în special în timpul primelor luni de tratament cu PREZISTA/ritonavir, la pacienţii cu afecţiuni subiacente cum sunt hepatita cronică, ciroza sau la pacienţii care prezintă valori crescute ale transaminazelor înainte de iniţierea tratamentului.
Dacă la pacienţii care utilizează PREZISTA/ritonavir se dovedeşte apariţia unei disfuncţii hepatice noi sau agravarea celei existente (inclusiv o creştere semnificativă clinic a valorii serice a enzimelor hepatice şi/sau simptome cum sunt fatigabilitate, anorexie, greaţă, icter, urină închisă la culoare, sensibilitate hepatică, hepatomegalie) trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea imediată a tratamentului.
Pacienţi cu afecţiuni coexistente
Insuficienţă hepatică
Deoarece siguranţa şi eficacitatea PREZISTA nu au fost stabilite la pacienţii cu tulburări hepatice severe subiacente, administrarea PREZISTA este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
PREZISTA trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie, din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice de darunavir liber (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozelor de darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru că darunavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil că aceştia vor fi îndepărtaţi în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală. De aceea, nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Pacienţi cu hemofilie
S-au înregistrat raportări despre sângerări cu frecvenţă crescută, inclusiv despre hematoame cutanate spontane şi hemartroze la pacienţii cu hemofilie de tip A şi B trataţi cu IP. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor VIII. În mai mult de jumătate din numărul cazurilor raportate, tratamentul cu IP a fost continuat sau reintrodus, dacă terapia a fost întreruptă. S-a sugerat existenţa unei relaţii de tip cauză-efect, cu toate că mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie atenţionaţi despre posibilitatea apariţiei sângerărilor frecvente.
Greutate corporală şi parametri metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, rigiditate articulară sau dificultate la mişcare.
Sindromul inflamator de reconstrucţie imună
La pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficit imun sever la iniţierea terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la germeni asimptomatici sau oportunişti reziduali şi poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii au fost observate în cursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cauzată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi tratamentul instituit, când este necesar. În plus, în studiile clinice cu PREZISTA administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir a fost observată reactivarea herpes simplex şi herpes zoster.
De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Interacţiuni cu alte medicamente
Mai multe din studiile de interacţiune au fost realizate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate. Efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi, în felul acesta, subestimate şi poate fi indicată monitorizarea clinică a siguranţei. Pentru informaţii complete despre interacţiunile cu alte medicamente vezi pct. 4.5.
Efavirenz în asociere cu PREZISTA potenţat administrat o dată pe zi poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu PREZISTA, trebuie utilizat regimul de dozaj PREZISTA/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.5).
La pacienţii aflaţi în tratament cu colchicină şi inhibitori puternici ai CYP3A şi glicoproteinei P (P-gp) au fost raportate interacţiuni medicamentoase care pot pune viaţa în pericol şi potenţial letale (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Comprimatele de PREZISTA 600 mg conţin galben sunset FCF (E110), care poate cauza o reacţie alergică.
PREZISTA 75 mg, 150 mg şi 600 mg comprimate filmate conțin sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conțin sodiu”.
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Medicamente care pot fi afectate de darunavir potenţat cu ritonavir
Darunavir şi ritonavir sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 şi P-gp. Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6 sau transportate de P-gp poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, care pot mări sau prelungi efectul lor terapeutic şi reacţiile adverse.
Administrarea concomitentă a darunavir/ritonavir cu medicamente care au metaboliţi activi formaţi de CYP3A poate determina reducerea concentrațiilor plasmatice ale acestor metaboliţi activi, ceea ce poate duce la pierderea efectului lor terapeutic (vezi tabelul de interacțiuni de mai jos).
PREZISTA administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir nu trebuie să fie asociată cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust). (vezi pct. 4.3).
Efectul de potenţare farmacocinetică globală al ritonavirului a fost o creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată oral în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. De aceea, PREZISTA trebuie utilizată numai în asociere cu o doză mică de ritonavir ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Un studiu clinic efectuat cu o combinaţie de medicamente care sunt metabolizate de citocromii CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6 a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce pot fi atribuite prezenţei unei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, ce le pot creşte sau prelungi efectul terapeutic şi reacţiile adverse. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP2C9 (de exemplu warfarină) şi de CYP2C19 (de exemplu metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.
Deşi efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă, rapaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.
Ritonavir inhibă glicoproteina-P, OATP1B1 și OATP1B3, care au rol de transportor, iar administrarea concomitentă cu substraturi ale acestora poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale acestor substanțe (de ex. dabigatran etexilat, digoxină, statine și bosentan; vezi tabelul de interacțiuni medicamentoase de mai jos).
Medicamente care afectează expunerea la darunavir/ritonavir
Darunavir şi ritonavir sunt metabolizate de CYP3A. Ar fi de aşteptat ca medicamentele care au efect inductor asupra CYP3A să mărească clearance-ul darunavirului şi ritonavirului, având ca rezultat concentraţii plasmatice mai mici de darunavir şi ritonavir (de exemplu: rifampicină, sunătoare, lopinavir). Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir, precum şi de alte medicamente care inhibă CYP3A poate să scadă clearance-ul darunavirului şi ritonavirului şi poate determina concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir (de exemplu: indinavir, antifungice din clasa azolilor cum este clotrimazol). Aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacţiuni medicamentoase de mai jos.
Tabel de interacţiuni
În tabelul de mai jos sunt enumerate interacţiuni între PREZISTA/ritonavir şi medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale (nedeterminate prin „ND). Sensul săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125% (nedeterminat, ca „ND“).
Câteva studii de interacţiune (indicate prin # în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu un regim de dozaj diferit (vezi pct. 4.2. Doze şi mod de administrare). Prin aceasta, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate şi se poate indica monitorizarea clinică a siguranţei în administrare.
Lista de mai jos a exemplelor de interacțiuni medicamentoase nu este exhaustivă și, prin urmare, trebuie citite informațiile fiecărui medicament administrat concomitent cu PREZISTA, pentru detalii legate de calea de metabolizare, căile de interacțiune medicamentoasă, riscurile potențiale și acțiunile specifice care trebuie întreprinse din perspectiva administrării concomitente.
| INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE DOZAJ ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE | ||
| Exemple de medicamente clasificate după aria terapeutică | InteracţiuneModificarea mediei geometrice (%) | Recomandări privind administrarea concomitentă |
| MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE ÎN HIV | ||
| Inhibitori ai transferului catenar al integrazei | ||
| Dolutegravir | dolutegravir ASC ↓ 22% dolutegravir C24h ↓ 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔** utilizând comparaţii între studii încrucişateşi date farmacocinetice istorice | PREZISTA administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir şi dolutegravir se pot utiliza fără ajustări ale dozei. |
| Raltegravir | Unele studii clinice sugerează că raltegravir poate determina o scădere moderată a concentraţiei plasmatice a darunavir. | În prezent, efectul raltegravir asupra concentraţiei plasmatice a darunavir nu pare a fi relevant din punct de vedere clinic. PREZISTA administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir şi raltegravir, poate fi utilizată fără ajustări aledozei. |
| Inhibitori nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INRT) | ||
| Didanozină400 mg o dată pe zi | didanozină ASC ↓ 9%didanozină Cmin ND | Asocierea PREZISTA administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir şi didanozină poate fi utilizată fără ajustări ale dozei.Didanozina trebuie administrată pe stomacul gol, astfel trebuie administrată cu 1 oră înainte de sau cu 2 ore după administrarea PREZISTA/ritonavir împreună cualimente. |
| didanozină Cmax ↓ 16% darunavir ASC ↔ | ||
| darunavir Cmin ↔ | ||
| darunavir Cmax ↔ | ||
| Tenofovir disoproxil | tenofovir ASC ↑ 22% | Monitorizarea funcţiei renale poate fi indicată când PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, este administrată în asociere cu tenofovir disoproxil, în special la pacienţi cu boli subiacente sistemice sau renale, saula pacienţi care utilizează medicamente nefrotoxice. |
| 245 mg o dată pe zi‡ | tenofovir Cmin ↑ 37% | |
| tenofovir Cmax ↑ 24%#darunavir ASC ↑ 21% | ||
| #darunavir Cmin ↑ 24% | ||
| #darunavir Cmax ↑ 16%(↑ tenofovir datorită efectului asupra transportului MDR-1 în tubii renali) | ||
| Emtricitabină/tenofovir alafenamidă | Tenofovir alafenamidă ↔ Tenofovir ↑ | Doza recomandată de emtricitabină/tenofovir alafenamidă este de 200/10 mg o dată pe zi atunci când este utilizată împreună cu PREZISTA cu dozămică de ritonavir. |
| Abacavir | Nestudiată. Pe baza diferitelor căi de | PREZISTA, administrată |
| Emtricitabină | eliminare a altor INRT, zidovudina, | concomitent cu o doză mică de |
| Lamivudină | emtricitabina, stavudina, lamivudina, | ritonavir poate fi uilizată împreună |
| Stavudină | care sunt excretate în principal pe cale | cu aceste INRT, fără a fi necesară |
| Zidovudină | renală, şi abacavirul, pentru care | ajustarea dozei. |
| metabolizarea nu este mediată de către | ||
| CYP450, nu sunt de anticipat niciun fel | ||
| de interacţiuni pentru aceste substanţe | ||
| active şi PREZISTA, administrată | ||
| concomitent cu o doză mică de ritonavir. | ||
| Inhibitori non-nucleo(z/t)idici de revers transcriptază (INNRT) | ||
| Efavirenz600 mg o dată pe zi | efavirenz ASC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir ASC ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir Cmax ↓ 15%(↑ efavirenz datorită inhibării CYP3A)(↓ darunavir datorită inducţiei CYP3A) | Monitorizarea clinică pentru toxicitatea asupra sistemului nervos central asociată cu expunerea crescută la efavirenz poate fi indicată când PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, este administrată în asociere cu efavirenz. |
| Efavirenz în asociere cu PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o | ||
| dată pe zi poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu PREZISTA/ritonavir, trebuie utilizat PREZISTA/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezipct. 4.4). | ||
| Etravirină100 mg de două ori pe zi | etravirină ASC ↓ 37% etravirină Cmin ↓ 49% etravirină Cmax ↓ 32% darunavir ASC ↑ 15%darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ | PREZISTA administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, poate fi administrată concomitent cu etravirină 200 mg de două ori pe zi fără ajustări ale dozei |
| Nevirapină200 mg de două ori pe zi | nevirapină ASC ↑ 27% nevirapină Cmin ↑ 47% nevirapină Cmax ↑ 18%#darunavir: concentraţiile | PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, cu nevirapină poate fi utilizată fără ajustări ale dozei. |
| au fost în concordanţă cu datele obţinute anterior.(↑ nevirapină datorită inhibării CYP3A) | ||
| Rilpivirină150 mg o dată pe zi | rilpivirină ASC ↑ 130% rilpivirină Cmin ↑ 178%rilpivirină Cmax ↑ 79% darunavir ASC ↔ | PREZISTA administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir şi rilpivirină, poate fi utilizată fără ajustări ale dozei. |
| darunavir Cmin ↓ 11% | ||
| darunavir Cmax ↔ | ||
| Inhibitori de protează HIV (IP) -fără administrare suplimentară concomitentă cu o doză mică de ritonavir)† | ||
| Atazanavir300 mg o dată pe zi | atazanavir ASC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔Atazanavir: comparaţie între atazanavir/ritonavir 300/100 mg o dată pe zi faţă de atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe ziDarunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi în asocierecu atazanavir 300 mg o dată pe zi | PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir şi atazanavir poate fi utilizată fără ajustări ale dozei. |
| Indinavir800 mg de două ori pe zi | indinavir ASC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ #darunavir ASC ↑ 24% #darunavir Cmin ↑ 44% # darunavir Cmax ↑ 11%Indinavir: comparaţie între indinavir/ritonavir 800/100 mg de două ori pe zi faţă de indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg de două ori pe zi Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu indinavir 800mg de două ori pe zi | Când este utilizat în asociere cu PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, poate fi necesară ajustarea dozei de indinavir de la 800 mg de două ori pe zi la 600 mg de două ori pe zi, în caz de intoleranţă. |
| Saquinavir1000 mg de două ori pe zi | #darunavir ASC ↓ 26%#darunavir Cmin ↓ 42%#darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir ASC ↓ 6% | Nu este recomandată asocierea PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, cu saquinavir. |
| saquinavir Cmin ↓ 18% | ||
| saquinavir Cmax ↓ 6% | ||
| Saquinavir: comparaţie între saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi faţă de saquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg de două ori pe zi Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir400/100 mg în asociere cu saquinavir 1000 mg de două ori pe zi | ||
| Inhibitori de protează HIV ( IP) - cu administrare concomitentă de doză mică de ritonavir) † | ||
| Lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi | lopinavir ASC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23%lopinavir Cmax ↓ 2%darunavir ASC ↓ | Datorită unei reduceri a expunerii (ASC) la darunavir cu 40%, nus-au stabilit dozele adecvate ale asocierii. De aceea, este contraindicată asocierea PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, şi asocierea medicamentoasă lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3). |
| 38%‡ | ||
| darunavir Cmin ↓ 51%‡ | ||
| Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg de două ori pe zi | darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir ASC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑11%darunavir ASC ↓ 41% | |
| darunavir Cmin ↓ 55% | ||
| darunavir Cmax ↓ 21% | ||
| ‡ pe baza valorilor non-normalizate cu doza | ||
| ANTAGONIŞTI CCR5 | ||
| Maraviroc150 mg de două ori pe zi | maraviroc ASC ↑ 305% maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ↑ 129%Concentraţiile de darunavir/ritonavir aufost în concordanţă cu datele obţinute anterior. | Doza de maraviroc trebuie să fie 150 mg de două ori pe zi când este administrat concomitent cu PREZISTA cu doză mică de ritonavir. |
| ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR α1 ADRENERGICI | ||
| Alfuzosină | Pe baza considerentelor teoretice, se aşteaptă ca PREZISTA să crească concentraţiile plasmatice ale alfuzosinei (inhibarea CYP3A). | Este contraindicată administrarea concomitentă de PREZISTA cu ritonavir în doză mică și alfuzosină (vezi pct. 4.3). |
| ANESTEZICE | ||
| Alfentanil | Nestudiată. Metabolizarea alfentanil este medată prin intermediul CYP3A, şi prin urmare poate fi inhibată de către PREZISTA administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir. | Utilizarea PREZISTA concomitent cu o doză mică de ritonavir poate necesita scăderea dozei de alfentanil şi necesită monitorizare pentru apariţia riscului dedeprimare respiratorie prelungită sau întârziată. |
| ANTIANGINOASE/ANTIARITMICE | ||
| Disopiramidă FlecainidăLidocaină (administrată sistemic)Mexiletină PropafenonăAmiodaronă Bepridil Dronedaronă IvabradinăQuinidină Ranolazină | Nestudiată. Se aşteaptă ca PREZIST să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antiaritmice.(inhibarea CYP3A și/sau CYP2D6) | Este necesară prudenţă şi dacă este posibil se recomandă monitorizarea concentraţiei terapeutice a acestor antiaritmice în cazul administrării concomitent cu PREZISTA şi o doză mică de ritonavir.Este contraindicată administrarea PREZISTA concomitent cu o doză mică de ritonavir şi amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, quinidină, sau ranolazină (vezi pct. 4.3). |
| Digoxină0,4 mg doză unică | digoxină ASC ↑ 61% digoxină Cmin ND digoxină Cmax ↑ 29%(↑ digoxină probabil datorită inhibăriiPgp) | Dat fiind că digoxina are un indice terapeutic îngust, este recomandat să fie prescrisă doza cea mai mică posibil de digoxină în caz că digoxina este administrată pacienţilor aflaţi în tratament cu darunavir/ritonavir. Doza de digoxină trebuie să fie stabilită atent pentru a obţine efectul clinic dorit, în timp ce este evaluată starea clinică generală asubiectului. |
| ANTIBIOTICE | ||
| Claritromicină500 mg de două ori pe zi | claritromicină ASC ↑ 57% claritromicină Cmin ↑ 174% claritromicină Cmax ↑ 26% #darunavir ASC ↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17%Nu au fost detectabile concentraţiilemetabolitului 14-OH-claritromicină când s-a asociat PREZISTA/ritonavir.(↑ claritromicină datorită inhibării CYP3A şi a inhibării posibile a Pgp) | Este necesară prudenţă în asocierea de claritromicină cu PREZISTA administrată concomitent cu doză mică de ritonavir.Pentru pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru claritromicină pentru doza recomandată. |
| ANTICOAGULANT/INHIBITORI AI AGREGĂRII TROMBOCITARE | ||
| Apixaban Rivaroxaban | Nestudiată. Administrarea PREZISTA potențat concomitent cu aceste anticoagulante poate să crească concentraţiile plasmatice ale anticoagulantului.(inhibarea CYP3A şi/sau P-gp) | Nu este recomandată utilizarea PREZISTA potențat concomitent cu un anticoagulant oral direct (AOD) care este metabolizat de CYP3A4 și transportat de P-gp, deoarece aceasta poate duce la unrisc crescut de sângerare. |
| Dabigatran etexilat EdoxabanTicagrelorClopidogrel | dabigatran etexilat (150 mg): darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg doză unică:dabigatran ASC ↑ 72% dabigatran Cmax ↑ 64%darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi:dabigatran ASC ↑ 18% dabigatran Cmax ↑ 22%Pe baza considerațiilor teoretice, administrarea concomitentă de PREZISTA potențat cu ticagrelor poate crește concentrațiile plasmatice de ticagrelor (inhibarea CYP3A și/sau a glicoproteinei P).Nestudiată. Administrarea concomitentă de clopidogrel cu PREZISTA potenţat poate scădea concentrația plasmatică a metabolitului activ al clopidogrelului, care poate reduce activitateaantiplachetară a clopidogrelului. | Darunavir/ritonavir:Cand PREZISTA este administrat concomitent cu ritonavir, trebuie avută în vedere monitorizarea clinică și/sau reducerea dozei de AOD atunci când AOD este transportat de P-gp, dar nu este metabolizat de CYP3A4, inclusiv dabigatran etexilat și edoxaban.Este contraindicată administrarea concomitentă a PREZISTA potenţat cu ticagrelor (vezi pct. 4.3).Nu este recomandată administrarea concomitentă a clopidogrel cu PREZISTA potenţat. Este recomandată utilizarea altor antitrombocitare care nu sunt afectate de inhibarea sau inducţia CYP (de exemplu, prasugrel). |
| Warfarină | Nestudiată. În cazul administrării concomitente cu darunavir, împreună cu o doză mică de ritonavir, pot fi afectate concentraţiile plasmatice de warfarină. | Raportul internaţional normalizat (INR) trebuie monitorizat atunci când warfarina este asociată cu PREZISTA, administratăconcomitent cu o doză mică de ritonavir. |
| ANTICONVULSIVANTE | ||
| Fenobarbital Fenitoină | Nestudiată. Fenobarbitalul şi fenitoina pot avea ca efect scăderea concentraţiilor plasmatice de darunavir şi ale potenţatorului acestuia.(inducţia enzimelor CYP450) | PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, nu trebuie utilizată în asociere cu aceste medicamente. |
| Carbamazepină200 mg de două ori pe zi | carbamazepina ASC ↑ 45% carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔ | Nu este recomandată nicio ajustare a dozei pentru PREZISTA/ritonavir. Dacă este necesar să se asocieze PREZISTA/ritonavir şi carbamazepină, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru potenţiale evenimente adverse legate de carbamazepină. Concentraţiile de carbamazepină trebuie monitorizate şi doza acesteia trebuie stabilită treptat pentru un răspuns adecvat. Pe baza acestor date, este posibil să fie necesară reducerea dozei de carbamazepină cu 25 până la 50% în prezenţaPREZISTA/ritonavir. |
| Clonazepam | Nestudiată. Administrarea concomitentă a PREZISTA potenţat cu clonazepam poate creşte concentraţiile plasmatice ale clonazepam.(inhibarea CYP3A) | Se recomandă monitorizarea clinică atunci când se administrează concomitent PREZISTA potențat cuclonazepam. |
| ANTIDEPRESIVE | ||
| Paroxetină20 mg o dată pe ziSertralină50 mg o dată pe ziAmitriptilină Desipramină Imipramină Nortriptilină Trazodonă | paroxetină ASC ↓ 39% paroxetină Cmin ↓ 37% paroxetină Cmax ↓ 36% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔#darunavir Cmax ↔ sertralină ASC ↓ 49%sertralină Cmin ↓ 49% sertralină Cmax ↓ 44% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔Utilizarea PREZISTA concomitent cu aceste antidepresive poate creşte concentraţiile antidepresivului. (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A) | În cazul în care antidepresivele se administrează concomitent cu PREZISTA şi o doză mică de ritonavir, abordarea recomandată este scăderea dozei antidepresivului pe baza evaluării clinice a răspunsului antidepresiv. În plus, pacienţii care primesc o doză stabilă din aceste antidepresive şi care încep tratamentul cu PREZISTA şi o doză mică de ritonavir trebuie monitorizaţi pentru a observa răspunsul antidepresiv.În cazul administrării concomitente de PREZISTA şi o doză mică de ritonavir cu aceste antidepresive, se recomandă monitorizare clinică şipoate fi necesară ajustarea dozei antidepresivului. |
| ANTIEMETICE | ||
| Domperidonă | Nestudiată. | Este contraindicată administrarea concomitentă a domperidonei cu PREZISTA potențat. |
| ANTIFUNGICE | ||
| Voriconazol | Nestudiată. Ritonavirul poate să scadă concentraţiile plasmatice ale voriconazolului.(inducţia enzimelor CYP450) | Voriconazolul nu trebuie să fie administrat concomitent cu PREZISTA potenţat cu o doză mică de ritonavir, cu excepţia cazului în care evaluarea raportului risc/beneficiu justifică utilizareavoriconazolului. |
| Fluconazol Isavuconazol Itraconazol PosaconazolClotrimazol | Nestudiată. PREZISTA poate creşte concentraţiile plasmatice ale antifungicelor, iar posaconazol, isavuconazol, itraconazol sau fluconazol poate creşte concentraţiile de darunavir. (inhibarea CYP3A şi/sau a P-gp)Nestudiată. Utilizarea sistemică concomitentă de clotrimazol şi darunavir administrat în asociere cu o doză mică de ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice de darunavir şi/sau clotrimazol.Darunavir ASC24h ↑ 33% (pe baza modelului farmacocinetic populaţional) | Este necesară precauţie şi este recomandată monitorizarea clinică. Când este necesară administrarea concomitentă, doza zilnică de itraconazol nu trebuie să depăşească 200 mg. |
| MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL GUTEI | ||
| Colchicină | Nestudiată. Utilizarea concomitentă de colchicină şi darunavir administrate concomitent cu o doză mică de ritonavir poate creşte expunerea la colchicină. (inhibarea CYP3A şi/sau a P-gp) | La pacienţii cu funcţie renală şi hepatică normală se recomandă o scădere a dozei de colchicină sau o întrerupere a tratamentului cu colchicină dacă este necesară administrarea concomitentă de PREZISTA cu o doză mică de ritonavir.În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală sau hepatică, este contraindicată administrarea concomitentă de colchicină cu PREZISTA administrateconcomitent cu o doză mică de ritonavir (vezi pct. 4.3 şi 4.4). |
| ANTIMALARICE | ||
| Artemeter/ Lumefantrină80/480 mg, 6 doze la 0,8, 24, 36, 48, şi 60 deore | artemeter ASC ↓ 16% artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18%dihidroartemisinină ASC ↓ 18%dihidroartemisinină Cmin ↔ dihidroartemisinină Cmax ↓ 18% lumefantrină ASC ↑ 175% lumefantrină Cmin ↑ 126% lumefantrină Cmax ↑ 65% darunavir ASC ↔darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔ | Asocierea dintre PREZISTA şi artemeter/lumefantrină se poate utiliza fără ajustarea dozelor; totuşi, datorită creşterii expunerii la lumefantrină, asocierea trebuie utilizată cu prudenţă. |
| ANTIMICOBACTERIENE | ||
| Rifampicină Rifapentină | Nestudiată. Rifapentina şi rifampicina sunt inductori puternici ai activităţii CYP3A şi s-a demonstrat că determină o scădere marcată a concentraţiilor altor inhibitori de protează, ceea ce poate avea ca rezultat pierderea răspunsului virologic şi o dezvoltare a rezistenţei (inducţia enzimelor CYP450). În încercările de a depăşi expunerea scăzută prin creşterea dozei altor inhibitori de protează cu ritonavir, în cazul rifampicinei a fost observată creştereafrecvenţei de apariţie a reacţiilor hepatice. | Asocierea de rifapentină şi PREZISTA cu ritonavir în doză mică este contraindicată.Administrarea concomitentă de rifampicină cu PREZISTA asociată cu ritonavir în doză mică este contraindicată (vezi pct. 4.3). |
| Rifabutină150 mg o dată la fiecare două zile | rifabutina ASC** ↑ 55% rifabutina Cmin**↑ NDrifabutina Cma ** ↔darunavir ASC ↑x53%darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39%** suma părţilor active ale rifabutinei(medicamentul mamă + metabolitul 25-O- dezacetil))Studiul clinic de interacţiune medicamentoasă a demonstrat o expunere zilnică sistemică comparabilă pentru rifabutină între un tratament numai cu 300 mg o dată pe zi (o dată pe zi) şi un tratament cu 150 mg o dată la fiecare două zile în asociere cu PREZISTA/ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi), cu o creştere de aproape 10 ori a expunerii zilnice la meabolitul activ 25-O-dezacetilrifabutină. În plus, ASC a sumei părţilor active ale rifabutinei (medicamentul mamă + metabolitul 25-O-dezacetilrifabutină) a crescut de 1,6 ori, în timp ce Cmax a rămas comparabilă.Lipsesc datele de comparaţie cu o doză de referinţă de 150 mg o dată pe zi.(Rifabutina este un inductor şi un substrat pentru CYP3A). O creştere a expunerii sistemice la darunavir a fost observată când PREZISTA administrată concomitent cu 100 mg ritonavir a fost administrată concomitent cu rifabutină(150 mg o dată la fiecare două zile). | O reducere a dozei rifabutinei cu 75% din doza uzuală de 300 mg pe zi (adică rifabutină 150 mg o dată la fiecare două zile) şi monitorizarea atentă a evenimentelor adverse determinate de rifabutina este necesară la pacienţii cărora li se administrează această asociere cu PREZISTA administrată concomitent cu ritonavir. În cazul unor probleme de siguranţă, trebuie avute în vedere o creştere ulterioară a intervalului dintre dozele de rifabutină şi/sau monitorizarea concentraţiilor de rifabutină.Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind tratamentul adecvat al tuberculozei la pacienţii infectaţi cu HIV.Pe baza profilului de siguranţă al PREZISTA/ritonavir, această creştere a expunerii la darunavir în prezenţa rifabutinei nu necesită ajustarea dozei pentru PREZISTA/ritonavir.Pe baza modelului farmacocinetic, această reducere de 75% a dozei este, de asemenea, aplicabilă dacă pacienţilor li se administrează rifabutină la alte doze decât300 mg/zi. |
| ANTINEOPLAZICE | ||
| Dasatinib Nilotinib Vinblastină VincristinăEverolimus Irinotecan | Nestudiată. Se aşteaptă ca PREZISTA să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antineoplazice.(inhibarea CYP3A) | Concentraţiile acestor medicamente pot creşte în cazul administrării concomitente cu PREZISTA şi ritonavir în doză mică ceea ce conduce la un potenţial de creştere a evenimentelor adverse asociate de obicei cu aceste medicamente.Se recomandă prudenţă la asocierea unuia dintre aceşti agenţi neoplazici şi PREZISTA cu o doză mică de ritonavir.Nu este recomandată utilizarea concomitentă de everolimus şiirinotecan cu PREZISTA cu o doză mică de ritonavir. |
| ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE | ||
| Quetiapină | Nestudiată. Se aşteaptă ca PREZISTA să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antipsihotice.(inhibarea CYP3A) | Administrarea concomitentă PREZISTA cu o doză mică de ritonavir şi quetiapină este contraindicată deoarece poate creşte toxicitatea quetiapinei. Concentraţii crescute de quetiapinăpot duce la comă (vezi pct. 4.3). |
| Perfenazină Risperidonă TioridazinăLurasidonă Pimozidă Sertindol | Nestudiată. Se aşteaptă ca PREZISTA să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antipsihotice.(inhibarea CYP3A, CYP2D6 şi/sau P-gp) | În cazul administrării concomitent cu PREZISTA şi o doză mică de ritonavir, poate fi necesară o reducere a dozei acestor medicamente.Este contraindicată administrarea de PREZISTA şi o doză mică de ritonavir concomitent cu lurasidonă, pimozidă sau sertindol (vezi pct. 4.3). |
| β-BLOCANTE | ||
| Carvedilol Metoprolol Timolol | Nestudiată. Se aşteaptă ca PREZISTA să crească concentraţiile plasmatice ale acestor β-blocante.(inhibarea CYP2D6) | Este recomandată monitorizare clinică atunci când PREZISTA se administrează concomitent cuβ-blocante. Trebuie avută în vedere reducerea dozei β-blocantului. |
| BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU | ||
| Amlodipină Diltiazem Felodipină Nicardipină NifedipinăVerapamil | Nestudiată. PREZISTA administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir se poate aştepta să crească concentraţiile plasmatice ale blocanţilor canalului de calciu. (inhibarea CYP3A şi/sauCYP2D6) | Monitorizarea clinică a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse este recomandată când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu PREZISTA, cu odoză mică de ritonavir. |
| CORTICOSTEROIZI | ||
| Corticosteroizi metabolizați în principal de CYP3A (inclusiv betametazonă, budesonidă, fluticazonă, mometazonă, prednison, triamcinolon) | Fluticazonă: într-un studiu clinic, în care au fost administrate concomitent capsule de 100 mg ritonavir de două ori pe zi cu 50 μg propionat de fluticazonă intranazal (de 4 ori pe zi) timp de 7 zile la subiecţi sănătoşi, concentraţiile plasmatice de propionat de fluticazonă au crescut semnificativ, în vreme ce valorile cortizolului endogen au scăzut cu aproximativ 86% (interval de încredere 90% de 82-89%). Efecte mai mari pot fi anticipate la administrarea inhalatorie a fluticazonei. La pacienţii în tratament cu ritonavir şi fluticazonă administrată intranazal sau pe cale inhalatorie au fost raportate efecte corticosteroidiene sistemice, incluzând sindromul Cushing şi inhibarea corticosuprarenaliană. În prezent, nu se cunosc efectele unei expuneri sistemice mari la fluticazonă asupra concentraţiilor plasmatice de ritonavir.Alți corticosteroizi: interacțiunile nu au fost studiate. Concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente pot fi crescute în cazul administrării concomitente cu PREZISTA cu ritonavir în doză mică,ceea ce conduce la scăderea concentrațiilor serice ale cortizolului. | Utilizarea concomitentă de PREZISTA cu o doză mică de ritonavir și corticosteroizi (toate metodele de administrare) care sunt metabolizați de CYP3A poate crește riscul de apariție a efectelor sistemice cauzate de corticosteroizi, inclusiv sindrom Cushing și supresia glandelor suprarenale.Administrarea concomitentă cu corticosteroizi metabolizați de CYP3A nu este recomandată, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul, caz în care pacienții trebuie monitorizați pentru a observa apariția efectelor sistemice cauzate de corticosteroizi.Pentru utilizarea pe termen lung, trebuie luați în considerare, în special, corticosteroizi alternativi care sunt dependenți într-o măsură mai mică de metabolismul CYP3A, de ex. beclometazonă. |
| Dexametazonă (sistemic) | Nestudiată. Dexametazona poate scădea concentraţiile plasmatice ale darunavirului.(inducţia CYP3A) | Dexametazona administrată sistemic trebuie utilizată cu prudenţă atunci când este asociată cu PREZISTA administrată concomitent cu o doză mică deritonavir. |
| ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ENDOTELIENI | ||
| Bosentan | Nestudiat. Utilizarea concomitentă de bosentan şi PREZISTA administrate concomitent cu o doză mică de ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice ale bosentanului.Se aşteaptă ca Bosentan să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavir şi/sau ale potenţatorului acestuia.(inducţia CYP3A) | Trebuie monitorizată tolerabilitatea pacienţilor la bosentan când se administrează concomitent cu PREZISTA şi o doză mică de ritonavir. |
| MEDICAMENTE ANTIVIRALE CU ACŢIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS C (HVC) | ||
| Inhibitori de protează NS3-4A | ||
| Elbasvir/grazoprevir | PREZISTA administrat concomitent cu ritonavir în doză mică poate crește expunerea la grazoprevir(inhibarea CYP3A și OATP1B). | Este contraindicată administrarea concomitentă de PREZISTA cu ritonavir în doză mică și elbasvir/grazoprevir (vezi pct. 4.3). |
| Glecaprevir/pibrentasvir | Pe baza considerentelor teoretice, PREZISTA potenţat este posibil să crească expunerea la glecaprevir şi pibrentasvir.(inhibarea P-gp, BCRP şi/sau OATP1B1/3) | Nu este recomandată administrarea concomitentă a PREZISTA potenţat cu glecaprevir/pibrentasvir. |
| PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE | ||
| Sunătoare (Hypericum perforatum) | Nestudiată. Este de aşteptat ca sunătoarea să scadă concentraţiile plasmatice de darunavir şi ritonavir. (inducţia CYP450) | PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, nu trebuie utilizată concomitent cu medicamente care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), (vezi pct. 4.3). Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, se întrerupe administrarea acesteia şi, dacă este posibil, se verifică valorile viremiei. Expunerea la darunavir (şi, de asemenea, expunerea la ritonavir) poate creşte la întreruperea administrării sunătoarei. Efectul inductor enzimatic poate persista cel puţin 2 săptămâni după încetareatratamentului cu sunătoare. |
| INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI | ||
| Lovastatină Simvastatină | Nestudiată. Lovastatina şi simvastatina, este de aşteptat să aibă concentraţii plasmatice semnificativ crescute când sunt administrate concomitent cu PREZISTA, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir.(inhibarea CYP3A) | Concentraţiile plasmatice crescute de lovastatină sau simvastatină pot cauza miopatie, inclusiv rabdomioliză. De aceea este contraindicată utilizarea concomitentă de PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, în asociere cu lovastatină şi simvastatină (vezipct. 4.3). |
| Atorvastatină10 mg o dată pe zi | atorvastatină ASC ↑ 3-4 ori atorvastatină Cmin ↑ ≈ 5,5-10 ori atorvastatină Cmax ↑ ≈2 ori# darunavir/ritonavir | Când se doreşte administrarea atorvastatinei cu PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, se recomandă iniţierea tratamentului cu o doză de 10 mg o dată pe zi. Creşterea treptată a dozei de atorvastatină poate fi ajustată după răspunsulclinic. |
| Pravastatină40 mg doză unică | pravastatină ASC ↑ 81%¶ pravastatină Cmin ND pravastatină Cmax ↑ 63%¶ la un subgrup limitat de subiecţi a fostobservată o creştere a expunerii de până la 5 ori. | Când este necesară administrarea de pravastatină şi PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de pravastatină şi creşterea treptată a acesteia pânăla efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă. |
| Rosuvastatină10 mg o dată pe zi | rosuvastatină ASC ↑ 48%║rosuvastatină Cmax ↑ 144%║║ pe baza datelor publicate cu darunavir/ritonavir | Când este necesară administrarea de rosuvastatină şi PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de rosuvastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitentcu monitorizarea pentru siguranţă. |
| ALŢI AGENŢI MODIFICATORI AI LIPIDELOR | ||
| Lomitapidă | Pe baza considerentelor teoretice, se aşteaptă ca PREZISTA potenţat să crească expunerea la lomitapidă atunci când sunt administrate concomitent.(inhibarea CYP3A) | Administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3). |
| ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR H2 | ||
| Ranitidină150 mg de două ori pe zi | #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ | PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, poate fi administrată concomitent cu antagonişti aireceptorilor H2 fără ajustări ale dozei. |
| IMUNOSUPRESIVE | ||
| Ciclosporină Sirolimus TacrolimusEverolimus | Nestudiată. Expunerea la aceste imunosupresoare va fi mărită când acestea sunt administrate concomitent cu PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir.(inhibarea CYP3A) | În cazul administrării concomitente, este necesară monitorizarea terapeutică a imunosupresorului.Nu este recomandată utilizarea everolimus concomitent cu PREZISTA administrat cu o doză mică de ritonavir. |
| BETA-AGONIŞTI INHALATORI | ||
| Salmeterol | Nestudiat. Utilizarea concomitentă de salmeterol şi darunavir administrate concomitent cu o doză mică de ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice ale salmeterolului. | Nu este recomandată utilizarea concomitentă a salmeterolului şi PREZISTA administrate concomitent cu o doză mică de ritonavir. Asocierea cu salmeterol poate determina creşterea riscului de evenimente adverse cardiovasculare, inclusivprelungirea intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală. |
| ANALGEZICE PE BAZĂ DE NARCOTICE / TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE OPIOIDE | ||
| MetadonăDoza individuală variază între 55 mg şi 150 mg o dată pe zi | R(-) metadonă ASC ↓ 16% R(-) metadonă Cmin ↓ 15% R(-) metadonă Cmax ↓ 24% | Nu este necesară o ajustare a dozei de metadonă la începutul administrării concomitente de PREZISTA/ritonavir. Totuşi, o doză mai mare de metadonă poate fi necesară când sunt administrate concomitent o perioadă mai lungă de timp, datorită efectului inductor metabolic al ritonavirului. De aceea, se recomandă monitorizarea clinică, deoarece terapia deîntreţinere poate necesita să fie ajustată la unii pacienţi. |
| Buprenorfină/naloxonă 8/2 mg–16/4 mg o dată pe zi | buprenorfină ASC ↓ 11% buprenorfină Cmin ↔ buprenorfină Cmax ↓ 8% norbuprenorfină ASC ↑ 46% norbuprenorfină Cmin ↑ 71% norbuprenorfină Cmax ↑ 36% naloxonă ASC ↔naloxonă Cmin ND naloxonă Cmax ↔ | Importanţa clinică a creşterii parametrilor farmacocinetici ai norbuprenorfinei nu a fost stabilită. Este posibil ca ajustări ale dozei să nu fie necesare, la administrarea concomitentă cu PREZISTA/ritonavir, dar se recomandă o monitorizare clinică atentă pentru semne de intoxicaţiecu opioizi. |
| Fentanil Oxicodonă Tramadol | Pe baza considerentelor teoretice, PREZISTA potenţat poate creşte concentraţiile plasmatice ale acestor analgezice.(inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A) | Se recomandă monitorizare clinică atunci când PREZISTA potențat este administrat concomitent cu aceste analgezice. |
| CONTRACEPTIVE PE BAZĂ DE ESTROGEN | ||
| Drospirenonă Etinilestradiol(3 mg/0,02 mg o dată pe zi)Etinilestradiol Noretindronă35 µg/1 mg o dată pe zi | Nestudiat cu darunavir/ritonavir.Etinilestradiol ASC ↓ 44% β etinilestradiol Cmin ↓ 62% β etinilestradiol Cmax ↓ 32% β noretindronă ASC ↓ 14% β noretindronă Cmin ↓ 30% β noretindronă Cmax ↔ ββ cu darunavir/ritonavir | Când PREZISTA este administrat concomitent cu un produs care conţine drospirenonă, se recomandă monitorizare clinică, datorită potenţialei hiperpotasemii.Măsuri contraceptive alternative sau suplimentare sunt recomandate când contraceptive pe bază de estrogeni sunt administrate concomitent cu PREZISTA şi o doză mică de ritonavir.Pacientele care folosesc estrogeni ca terapie de substituţie trebuie să fie monitorizate clinic pentru semne de insuficienţă estrogenică. |
| ANTAGONIST OPIOID | ||
| Naloxegol | Nestudiată. | Administrarea concomitentă a PREZISTA potențat și naloxegol este contraindicată. |
| INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5) | ||
| Pentru tratamentul disfuncţiei erectileAvanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil | Într-un studiu de interacţiune #, a fost observată o expunere sistemică comparabilă la sidenafil în cazul administrării unice de 100 mg sildenafil şi administrării unice de 25 mg sildenafil administrate concomitent cu PREZISTA şi o doză mică de ritonavir. | Este contraindicată asocierea de avanafil şi PREZISTA cu o doză mică de ritonavir (vezi pct. 4.3). Utilizarea concomitentă a altor inhibitori de PDE-5, pentru tratamentul disfuncţiei erectile, cu PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie efectuată cu prudenţă. Dacă este indicatăutilizarea PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, concomitent cu sildenafil, vardenafil sau tadalafil, se recomandă ca sildenafil în doză unică să nu depăşească 25 mg în48 de ore, vardenafil în doză unică să nu depăşească 2,5 mg în 72 ore sau tadalafil în doză unică să nudepăşească 10 mg în 72 ore. |
| Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonareSildenafil Tadalafil | Nestudiat. Utilizarea concomitentă de sildenafil sau tadalafil, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, şi darunavir administrate concomitent cu o doză mică de ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice ale sildenafilului sau tadalafilului. (inhibarea CYP3A) | Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare nu a fost stabilită o doză sigură şi eficace de sildenafil administrat concomitent cu PREZISTA şi o doză mică de ritonavir. Există un potenţial crescut de evenimente adverse asociate cu sildenafil (inclusiv tulburări de vedere, hipotensiune arterială, erecţie prelungită şi sincopă). Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă de PREZISTA cu o doză mică de ritonavir şi sildenafil administrat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3).Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, nu este recomandată administrarea concomitentă de tadalafil cuPREZISTA şi o doză mică de ritonavir. |
| INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI | ||
| Omeprazol 20 mg o dată pe zi | #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ | PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, poate fi administrată concomitent cu inhibitorii pompei de protoni fără ajustări ale dozei. |
| SEDATIVE/HIPNOTICE | ||
| Buspironă Clorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteral) ZolpidemMidazolam (oral) Triazolam | Nestudiată. Sedativele/hipnoticele sunt metabolizate în proporţie mare prin intermediul CYP3A. Administrarea concomitentă cu PREZISTA/ritonavir poate determina o creştere mare a concentraţiei acestor medicamente.În cazul în care midazolam administrat parenteral este administrat concomitent cu PREZISTA în asociere cu o doză mică de ritonavir, acesta poate determina o creştere mare a concentraţiei acestei benzodiazepine. Datele obţinute în cazul utilizării concomitente de midazolam parenteral cu alţi inhibitori de protează sugerează o posibilă creştere de 3-4 ori a concentraţiilor plasmatice de midazolam. | Este recomandată monitorizare clinică în cazul administrării PREZISTA concomitent cu aceste sedative/hipnotice şi trebuie avută în vedere scăderea dozei acestor sedative/hipnotice.Dacă midazolam parenteral este administrat concomitent cu PREZISTA şi ritonavir în doză mică, această administrare trebuie efectuată într-o unitate de terapie intensivă (UTI) sau unitate similară, care asigură monitorizare clinică atentă şi abordare medicală adecvată în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie luată în considerare o ajustare a dozei de midazolam, în special dacă este administrată mai mult de o doză de midazolam.Este contraindicată administrarea de PREZISTA cu ritonavir în doză mică cu triazolam sau midazolam oral (vezi pct. 4.3) |
| TRATAMENT PENTRU EJACULAREA PRECOCE | ||
| Dapoxetină | Nestudiată. | Administrarea concomitentă a PREZISTA potențat cu dapoxetinăeste contraindicată. |
| MEDICAMENTE UROLOGICE | ||
| Fesoterodină Solifenacin | Nestudiată. | A se utiliza cu precauție. A se monitoriza reacțiile adverse la fesoterodină sau solifenacin, reducerea dozei de fesoterodină sau solifenacin poate fi necesară. |
4.2 Doze).
† Eficacitatea şi siguranţa administrării PREZISTA în asociere cu 100 mg ritonavir şi oricare alţi IP HIV (de exemplu (fos)amprenavir şi tipranavir) nu a fost stabilită la pacienţii diagnosticaţi cu HIV. Conform ghidurilor actuale, în general, nu este recomandată terapia dublă cu inhibitori de protează.‡ Studiul a fost efectuat cu tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 300 mg o dată pe zi.
Sarcina
Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea agenţilor antiretrovirali în tratamentul infecţiei HIV la femei gravide şi prin urmare pentru reducerea riscului de transmisie verticală a infecţiei HIV la nou- născut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute la animale cât şi experienţa clinică la femeile gravide.
La gravide nu s-au efectuat studii adecvate, controlate, asupra evoluţiei sarciniii cu darunavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).
PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie folosită în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte şi că la concentraţii mari (1000 mg/kg şi zi) are acţiune toxică asupra puilor.
Din cauza potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi, femeile trebuie instruite să nu alăpteze, dacă li se administrează tratament cu PREZISTA.
Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii.
Fertilitatea
La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat niciun efect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezi pct. 5.3).
PREZISTA în asociere cu ritonavir nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, la unii pacienţi s-au raportat ameţeli în cursul tratamentului cu regimuri care conţin PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, şi acest lucru trebuie avut în vedere când luăm în considerare capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
Rezumatul profilului de siguranţă
Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=2613 subiecţi trataţi anterior care au început terapia cu PREZISTA/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi), 51,3% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie totală a tratamentului a fost de 95,3 săptămâni. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice şi ca rapoarte spontane sunt diareea, greaţa, erupţia cutanată tranzitorie, cefaleea şi vărsăturile. Cele mai frecvente reacţii adverse grave sunt insuficienţa renală acută, infarctul miocardic, sindromul inflamator de reconstrucţie imună, trombocitopenia, osteonecroza, diareea, hepatita şi febra.
Analiza la 96 de săptămâni a profilul de siguranţă al PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în tratamentul subiecţilor netrataţi anterior a fost similar celui observat cu PREZISTA/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi la subiecţii trataţi anterior, cu excepţia stării de greaţă, care a fost observată mai frecvent la subiecţii netrataţi anterior. Aceasta a fost indusă de o stare de greaţă de intensitate uşoară. Analiza la 192 de săptămâni la subiecţii netrataţi anterior, în care durata medie a
tratamentului PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi a fost, în medie, de 162,5 săptămâni, nu a identificat date noi privind siguranţa.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse sunt enumerate pe clase de sisteme, aparate şi organe (CSAO) şi pe categorii de frecvenţă. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10000 şi
<1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Reacţii adverse observate cu darunavir/ritonavir în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă
| Categorii de frecvenţăClase de sisteme, aparate şi organe MedRA | Reacţii adverse |
| Infecţii şi infestări | |
| Mai puţin frecvente | herpes simplex |
| Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic | |
| Mai puţin frecventeRare | trombocitopenie, neutropenie, anemie, leucopeniecreştere a numărului eozinofilelor |
| Tulburări ale sistemului imunitar | |
| Mai puţin frecvente | sindromul de reconstrucţie inflamatorie imună, hipersensibilitate (la medicament) |
| Tulburări endocrine | |
| Mai puţin frecvente | hipotiroidism, creşterea hormonului tirostimulant în sânge |
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | |
| FrecventeMai puţin frecvente | diabet zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, hiperlipidemiegută, anorexie, scădere a apetitului alimentar, scădere ponderală, creştere ponderală, hiperglicemie, rezistenţă la insulină, scădere a lipoproteinelor cu densitate mare, creştere a apetitului alimentar,polidipsie, creştere a lactat dehidrogenazei serice |
| Tulburări psihice | |
| FrecventeMai puţin frecventeRare | insomniedepresie, dezorientare, anxietate, tulburări ale somnului, vise anormale, coşmaruri, scădere a libidouluistare confuzională, modificări ale dispoziţiei, nelinişte |
| Tulburări ale sistemului nervos | |
| FrecventeMai puţin frecventeRare | cefalee, neuropatie periferică, ameţeliletargie, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, perturbare a atenţiei, afectarea memoriei, somnolenţăsincopă, convulsii, ageuzie, perturbarea fazelor somnului |
| Tulburări oculare | |
| Mai puţin frecventeRare | hiperemie conjunctivală, xeroftalmietulburări ale vederii |
| Tulburări acustice şi vestibulare | |
| Mai puţin frecvente | Vertij |
| Tulburări cardiace | |
| Mai puţin frecventeRare | infarct miocardic, angină pectorală, interval QT prelungit pe electrocardiogramă, tahicardieinfarct miocardic acut, bradicardie sinusală, palpitaţii |
| Tulburări vasculare | |
| Mai puţin frecvente | hipertensiune arterială, eritem facial |
| Tulburări respiratorii, toracice şi ale mediastinului | |
| Mai puţin frecventeRare | dispnee, tuse, epistaxis, iritaţie a gâtuluirinoree |
| Tulburări gastro-intestinale | |
| Foarte frecvente FrecventeMai puţin frecventeRare | diareevărsături, greaţă, durere abdominală, creştere a amilazei sanguine, dispepsie, distensie abdominală, flatulenţăpancreatită, gastrită, boală de reflux gastroesofagian, stomatită aftoasă, eructaţii, xerostomie, disconfort abdominal, constipaţie, creştere a valorilor lipazei, vărsături, disestezie bucalăstomatită, hematemeză, cheilită, buze uscate, limbă saburală |
| Tulburări hepatobiliare | |
| FrecventeMai puţin frecvente | creştere a alanin aminotransferazeihepatită, hepatită citolitică, steatoză hepatică, hepatomegalie, creştere a transaminazelor, creştere a aspartat aminotransferazei, creştere a bilirubinei plasmatice, creştere a fosfatazei alcaline plasmatice,creştere a gama glutamil transferazei |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | |
| FrecventeMai puţin frecventeRareFrecvenţă necunoscută | erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv erupţii cutanate maculare, maculopapuloase, papuloase, eritematoase şi pruriginoase), pruritangioedem, erupţie cutanată tranzitorie generalizată, dermatită alergică, urticarie, eczemă, eritem, hiperhidroză, transpiraţii nocturne, alopecie, acnee, xerodermie, pigmentarea unghiilorDRESS, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, dermatită, dermatită seboreică, leziuni cutanate, xerodermienecroliză epidermică toxică, pustuloză exentematică generalizată acută |
| Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv | |
| Mai puţin frecventeRare | mialgii, osteonecroză, spasme musculare, slăbiciune musculară, artralgii, dureri în extremităţi, osteoporoză, creştere a creatinfosfokinazei plasmaticerigiditate musculoscheletică, artrită, rigiditatea articulaţiilor |
| Tulburări renale şi ale căilor urinare | |
| Mai puţin frecventeRare Rare | insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, nefrolitiază, creştere a creatininei plasmatice, proteinurie, bilirubinurie, disurie, nicturie, polakiuriescădere a clearance-ului renal al creatininei nefropatie indusă de cristale§ |
| Tulburări ale aparatului genital şi sânului | |
| Mai puţin frecvente | disfuncţie erectilă, ginecomastie |
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | |
| FrecventeMai puţin frecventeRare | astenie, fatigabilitatefebră, durere toracică, edeme periferice, stare generală de rău, senzaţie de căldură, iritabilitate, durerefrisoane, senzaţii anormale, xeroză |
§ reacție adversă observată ulterior punerii pe piață. Conform ghidului privind Rezumatul caracteristicilor produsului (Revizuirea nr. 2, septembrie 2009), frecvența acestei reacții adverse observate în experiența ulterioară punerii pe piață a fost stabilită aplicând „Regula de 3”.
Descrierea reacţiilor adverse selecţionate
Erupţie cutanată tranzitorie
În cadrul studiilor clinice, erupţia cutanată tranzitorie a fost de cele mai multe ori uşoară până la moderată, adesea apărând în decursul primelor patru săptămâni de tratament şi dispărând o dată cu continuarea administrării dozei. În cazul unei reacţii cutanate severe, vezi atenţionarea de la pct. 4.4.
În timpul programului de dezvoltare clinică a raltegravir în tratamentul pacienţilor trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauză, s-a observat mai frecvent în cazul regimurilor de tratament ce conţineau PREZISTA/ritonavir + raltegravir în comparaţie cu cele ce conţineau PREZISTA/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără PREZISTA/ritonavir. Erupţia cutanată tranzitorie considerată de investigator ca fiind corelată cu medicaţia a apărut cu o frecvenţă similară. Frecvenţele erupţiei cutanate tranzitorii ajustate în funcţie de expunere (din toate cauzele) au fost de 10,9, 4,2, şi respectiv 3,8 per 100 pacient-ani (PA); iar pentru erupţia cutanată tranzitorie corelată cu medicaţia frecvenţele au fost de 2,4, 1,1, şi respectiv 2,3 per 100 PA. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fost de severitate uşoară spre moderată şi nu au condus la întreruperea terapiei (vezi pct. 4.4).
Parametri metabolici
În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).
Tulburări musculo-scheletice
În cursul utilizării inhibitorilor de protează, în special în asociere cu INRT, au fost raportate valori crescute ale CPK, mialgii, miozite şi, rareori, rabdomioliză.
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV în stadiu avansat sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).
Sindromul inflamator de reconstrucţie imună
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imunologic sever la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau la infecţii oportuniste reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Sângerarea la pacienţii cu hemofilie
S-au înregistrat raportări privind creşterea numărului de sângerări spontane la pacienţii cu hemofilie cărora li se administrează tratament antiretroviral cu inhibitori de protează (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Evaluarea siguranţei la copii şi adolescenţi are la bază analiza la 48 de săptămâni a datelor de siguranţă din trei studii clinice de Fază II. Au fost evaluate următoarele categorii de pacienţi (vezi pct. 5.1)
-
80 de pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, care au fost trataţi cu PREZISTA comprimate cu doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.
-
21 de pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cântărind între 10 kg şi < 20 kg (16 participanţi cu greutate corporală cuprinsă între 15 kg şi < 20 kg), infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, cărora li s-a administrat PREZISTA suspensie orală cu doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.
-
12 pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1 netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg trataţi cu PREZISTA comprimate cu doză mică de ritonavir o dată pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1).
În general, profilul de siguranţă la aceşti copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la populaţia adultă.
Alte grupe speciale de pacienţi
Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitei B şi/sau hepatitei C
Printre cei 1968 de pacienţi care au fost trataţi anterior, cărora li se administrează PREZISTA, administrată concomitent cu ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, 236 de pacienţi au fost infectaţi concomitent cu hepatită B sau C. Este posibil ca mai ales pacienţii infectaţi concomitent să fi prezentat creşteri ale valorilor transaminazelor la momentul iniţial şi în urma tratamentului, comparativ cu cei fără hepatită cronică virală (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.
La om, experienţa unui supradozaj acut al PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, este limitată. La voluntari sănătoşi s-au administrat doze unice de până la 3200 mg darunavir sub formă de soluţie orală şi de până la 1600 mg darunavir sub formă de comprimat în asociere cu ritonavir, fără efecte simptomatice defavorabile.
Nu există un antidot specific pentru supradozajul PREZISTA. Tratamentul supradozajului PREZISTA constă din măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Deoarece darunavir este legat într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, dializa este puţin probabil să fie benefică în îndepărtarea semnificativă a substanţei active.
Proprietăți farmacologice - PREZISTA 150mg
Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de protează, codul ATC: J05AE10. Mecanism de acţiune
Darunavir este un inhibitor al dimerizării şi al activităţii catalitice a proteazei HIV-1 (KD de
4,5 x 10-12M). Inhibă selectiv scindarea poliproteinelor HIV codate Gag-Pol în celulele infectate de virus, prevenind astfel formarea de particule virale mature infectante.
Activitatea antivirală in vitro
Darunavir demonstrează o activitate contra tulpinilor de laborator şi izolatelor clinice de HIV-1 şi tulpinilor de laborator HIV-2 în liniile celulare de celule T infectate acut, celule mononucleare umane
din sângele periferic şi monocite/macrofage umane cu valori mediane ale CE50 variind de la 1,2 la
8,5 nM (0,7 la 5,0 ng/ml). Darunavir demonstrează activitate antiretrovirală in vitro contra unui număr mare de izolate primare de HIV-1 grup M (A,B,C, D, E, F, G) şi de grup O cu valori CE50 variind de la
< 0,1 la 4,3 nM.
Aceste valori CE50 sunt mult sub intervalul concentraţiilor toxice celulare 50% de 87 μM la > 100 μM. Rezistenţa
Selecţia in vitro a virusului rezistent la darunavir din tipul HIV-1 sălbatic a fost îndelungată (> 3 ani). Virusurile selectate au fost incapabile să crească în prezenţa concentraţiilor de darunavir de peste
400 nM. Virusurile selectate în aceste condiţii şi demonstrând sensibilitate scăzută la darunavir (interval:23–50 de ori) au cuprins 2 până la 4 substituţii de aminoacizi în gena proteazei. Sensibilitatea scăzută la darunavir a virusurilor emergente în experimentul de selecţie nu a putut fi explicată prin apariţia acestor mutaţii în domeniul proteazei.
Datele din studiul clinic la pacienţii trataţi anterior cu TAR (studiul TITAN şi analiza cumulată a studiilor POWER 1, 2 şi 3 şi DUET 1 şi 2) au demonstrat că răspunsul virologic la PREZISTA administrată concomitent cu doze mici de ritonavir a fost scăzut când 3 sau mai multe MAR (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, I84V şi L89V) la darunavir au fost prezente iniţial sau atunci când acestea au apărut în cursul tratamentului.
Creşterea iniţială a factorului de multiplicare (FM) al CE50 de darunavir a fost asociată cu răspuns virologic în scădere. S-au identificat limite inferioare de 10 şi maxime de 40, ca praguri de sensibilitate clinică. Izolatele virale cu nivel iniţial FM≤ 10 sunt sensibile; izolate virale cu FM > 10 până la 40 au sensibilitate scăzută; izolatele virale cu FM> 40 sunt rezistente (vezi Rezultate clinice).
Virusurile izolate de la pacienţii trataţi cu PREZISTA/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi care au prezentat eşec virologic prin rebound care au fost iniţial susceptibile la tipranavir au rămas, în marea majoritate a cazurilor, susceptibile la tipranavir după tratament.
Cele mai mici rate de apariţie a virusului HIV rezistent sunt observate la pacienţii la care nu s-a administrat TAR care sunt trataţi pentru prima oară cu darunavir în asociere cu alte TAR.
Tabelul de mai jos prezintă dezvoltarea mutaţiilor de protează HIV-1 şi pierderea susceptibilităţii la IP în cazul eşecurilor virologice la final în cadrul studiilor clinice ARTEMIS, ODIN şi TITAN.
| ARTEMISSăptămâna 192 | ODINSăptămâna 48 | TITANSăptămâna 48 | ||
| PREZISTA/ritonavir 800/100 mgo dată pe zi N=343 | PREZISTA/ritonavir 800/100 mgo dată pe zi N=294 | PREZISTA/ritonavir 600/100 mgde două ori pe zi N=296 | PREZISTA/ritonavir 600/100 mgde două ori pe zi N=298 | |
| Numărul total al eşecurilor virologicea, n (%)Pacienţi cu rebound Subiecţi fără antecedente desupresie | 55 (16,0%)39 (11,4%)16 (4,7%) | 65 (22,1%)11 (3,7%)54 (18,4%) | 54 (18,2%)11 (3,7%)43 (14,5%) | 31 (10,4%)16 (5,4%)15 (5,0%) |
| Numărul pacienţilor cu eşec virologic şi genotipare pereche iniţiere/final, mutaţii în curs de apariţieb la final, n/N | ||||
| Mutaţii IP principale (majore) IP MAR | 0/434/43 | 1/607/60 | 0/424/42 | 6/2810/28 |
| Numărul de subiecţi cu eşec virologic şi fenotipare pereche iniţiere/final, arătând dispariţia sensibilităţii la IP la final comparativ cu momentul iniţial, n/N | ||||
| IPdarunavir amprenavir atazanavir indinavir lopinavirsaquinavir tipranavir | 0/390/390/390/390/390/390/39 | 1/581/582/562/571/580/560/58 | 0/410/400/400/400/400/400/41 | 3/260/220/221/240/230/221/25 |
-
TLOVR non-VF algoritm cenzurat pe baza HIV-1 ARN < 50 copii/ml, exceptând TITAN (HIV-1 ARN < 400 copii/ml)
-
listele IAS-SUA
Rezistenţă încrucişată
FM al darunavir a fost mai mic de 10 ori pentru 90% din 3309 izolate clinice rezistente la amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir şi/sau tipranavir, demonstrând că virusurile rezistente la cei mai mulţi IP rămân sensibile la darunavir.
În eşecurile virologice din studiul ARTEMIS nu s-a observat nicio rezistenţă încrucişată cu alţi IP. Rezultate clinice
Adulţi
Pentru rezultatele studiilor clinice la pacienţii adulţi la care nu s-a administrat TAR, vă rugăm consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului PREZISTA 400 mg şi 800 mg comprimate sau suspensie orală 100 mg/ml.
Eficacitatea PREZISTA 600 mg de două ori pe zi administrată concomitent cu 100 mg ritonavir de două ori pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR
Evidenţa eficacităţii PREZISTA administrată concomitent cu ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi) la pacienţii trataţi anterior cu TAR are la bază analiza la 96 săptămâni a studiului clinic de fază III TITAN la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR, dar netrataţi anterior cu lopinavir, analiza la 48 săptămâni a studiului de fază III ODIN la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR fără MAR-DRV şi analiza la 96 de săptămâni a datelor din studiile clinice de fază Iib POWER 1 şi 2 la pacienţii la care s- a administrat anterior TAR cu valori mari ale rezistenţei la IP.
TITAN este un studiu clinic de fază III randomizat, deschis şi controlat, care compară PREZISTA administrată concomitent cu ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi) faţă de lopinavir/ritonavir (400/100 mg de două ori pe zi), la pacienţi adulţi la care s-a administrat anterior TAR, infectaţi cu HIV, dar netrataţi anterior cu lopinavir. În amândouă braţele de tratament s-a utilizat un Regim Optimizat de Bază (ROB), compus din cel puţin 2 antiretrovirale (INRT cu sau fără INNRT).
Tabelul de mai jos prezintă datele din analiza la 48 de săptămâni a studiului TITAN.
| TITAN | |||
| Rezultate | PREZISTA/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi+ ROB N=298 | lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi+ ROB N=297 | Diferenţa între terapii (IÎ 95% din diferenţă) |
| ARN HIV-1 < 50 copii/mla | 70,8% (211) | 60,3% (179) | 10,5%(2,9; 18,1)b |
| Modificare faţă de momentul iniţialîn numărul celulelor CD4+ (x 106/l)c | 88 | 81 | |
-
Consideraţii după algoritmul TLOVR
-
Pe baza unei aproximări a diferenţei în răspunsul %
-
NC=F
La 48 săptămâni, non-inferioritatea în răspunsul virologic la tratamentul cu PREZISTA/ritonavir, definită ca procentul pacienţilor cu valoarea plasmatică a ARN HIV-1 < 400 şi < 50 copii/ml, a fost demonstrată (la limita aleasă de non-inferioritate de 12%) atât pentru populaţiile cuprinse în braţul IDT, cât şi în braţul PP. Aceste rezultate au fost confirmate cu datele la 96 săptămâni de tratament în studiul TITAN, 60,4% din pacienţii din braţul PREZISTA/ritonavir având ARN HIV-1 <50 copii/ml la săptămâna 96, în comparaţie cu 55,2% în braţul lopinavir/ritonavir [diferenţa: 5,2%, IÎ 95% (-2,8;
13,1)].
ODIN este un studiu de fază III, randomizat, deschis care compară PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi faţă de PREZISTA/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi la pacienţii infectaţi cu HIV-1 la care s-a administrat anterior TAR, pacienţi la care testul screening al genotipului de rezistenţă darunavir fără MAR (de exemplu V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) şi un
screening ARN HIV-1 > 1000 copii/ml. Analiza eficacităţii se bazează pe tratamentul cu durata de 48 săptămâni (vezi tabelul de mai jos). Ambele braţe utilizează un regim terapeutic optimizat de bază (ROB) ≥ 2 INRTs.
| ODIN | |||
| Rezultate | PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi+ ROB N=294 | PREZISTA/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi + ROBN=296 | Diferenţa între terapii (IÎ 95% din diferenţă) |
| ARN HIV-1< 50 copii/mlaCu valoarea iniţială ARN HIV-1(copii/ml)< 100000≥ 100000Cu valoarea iniţială a numărului de celule CD4+ (x 106/l)≥ 100< 100Cu subtipul HIV-1 Tip BTip AE Tip CAltelec | 72,1% (212) | 70,9% (210) | 1,2% (-6,1; 8,5)b |
| 77,6% (198/255) | 73,2% (194/265) | 4,4% (-3,0; 11,9) | |
| 35,9% (14/39) | 51,6% (16/31) | -15,7% (-39,2; 7,7) | |
| 75,1% (184/245) | 72,5% (187/258) | 2,6% (-5,1; 10,3) | |
| 57,1% (28/49) | 60,5% (23/38) | -3,4% (-24,5; 17,8) | |
| 70,4% (126/179) | 64,3% (128/199) | 6,1% (-3,4; 15,6) | |
| 90,5% (38/42) | 91,2% (31/34) | -0,7% (-14,0, 12,6) | |
| 72,7% (32/44) | 78,8% (26/33) | -6,1% (-2,6, 13,7) | |
| 55,2% (16/29) | 83,3% (25/30) | -28,2% (-51,0, -5,3) | |
| Modificarea numărului mediu de celule CD4+ faţă de valoarea iniţială(x 106/l)e | 108 | 112 | -5d (-25; 16) |
-
Consideraţii conform algoritmului TLOVR
-
Pe baza unei aproximări normale a diferenţei de răspuns %
-
Subtipurile A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF şi CRF06_CPX
-
Diferenţa în medie
-
Considerarea ultimei observaţii efectuate
-
demonstrat că la 48 săptămâni răspunsul virologic, definit ca procentul de pacienţi cu nivel ARN HIV-1 < 50 copii/ml, în tratament cu PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi este non-inferior (la o margine predefinită de non-inferioritate de 12%) comparativ cu PREZISTA/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi atât în populaţia IT, cât şi în populaţia IDT şi PP.
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi nu trebuie utilizat la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV) sau ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul celulelor CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipurile HIV-1 altele decât B.
POWER 1 şi POWER 2 sunt studii clinice randomizate, controlate, care compară administrarea PREZISTA concomitent cu ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi) cu un grup de control la care s-a administrat un regim terapeutic IP ales de către investigator lapacienţii infectaţi cu HIV-1 au prezentat eşec terapeutic la mai mult de 1 regim de tratament care conţinea IP. A fost utilizat îm ambele studii un ROB constând din cel puţin 2 INRT, cu sau fără enfuvirtidă (ENF).
Tabelul de mai jos prezintă datele de eficacitate la analiza la 48 săptămâni şi 96 săptămâni, din studiile clinice extrapolate POWER 1 şi POWER 2.
Date extrapolate POWER 1 şi POWER 2 Săptămâna 48 Săptămâna 96 Rezultate PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dedouă ori pe zi n=131 Control n=124 Diferenţa de tratament PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dedouă ori pe zi n=131 Control n=124 Diferenţ a de tratame nt ARN HIV 45,0% (59) 11,3% 33,7% 38,9% (51) 8,9% (11) 30,1% < 50 copii/mla (14) (23,4%; (20,1; 44,1%)c 40,0)c Modificare faţă de 103 17 86 133 15 118 momentul iniţial în numărul celulelor (57; 114)c (83,9;153,4)c CD4+ (x 106/l)b -
Consideraţii după algoritmul TLOVR
-
Ultima observaţie efectuată anterior atribuirii
-
Intervale de încredere 95%
-
Analiza datelor din cursul celor 96 de săptămâni de tratament în studiile clinice POWER a demonstrat o eficacitate antiretrovirală susţinută şi beneficiu imunologic.
Din cei 59 pacienţi care au răspuns printr-o supresie virală completă (< 50 cópii/ml) la săptămâna 48, 47 de pacienţi (80% din cei care au răspuns la săptămâna 48) au continuat să prezinte răspuns la tratament la săptămâna 96.
Genotipul sau fenotipul iniţial şi rezultatul virologic
-
demonstrat că genotipul iniţial şi FM al darunavir (schimbare în sensibilitate faţă de referinţă) sunt factori predictivi faţă de răspunsul virologic.
Proporţia (%) de pacienţi cu răspunsul (ARN HIV-1 < 50 copii/ml la 24 de săptămâni) la PREZISTA, administrată concomitent cu ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi), după genotipul de la momentul iniţialaşi FM iniţial al darunavir şi după administrarea de enfuvirtidă (ENF): după analiza prelucrată a studiilor POWER şi DUET.
Numărul mutaţiilor iniţialea Nivel iniţial al FM pentru darunavirb Răspuns (ARN HIV-1 <50copii/ml în săptămâna 24) %, n/N Toate valorile 0-2 3 ≥ 4 Toate valorile ≤ 10 10–40 > 40 Toţi pacienţii 45%455/1014 54%359/660 39%67/172 12%20/171 45%455/1.014 55%364/659 29%59/203 8%9/118 Pacienţi care nu au utilizat/au reutilizatENFc 39%290/741 50%238/477 29%35/120 7%10/135 39%290/741 51%244/477 17%25/147 5%5/94 Pacienţi care utilizează pentruprima dată ENFd 60%165/273 66%121/183 62%32/52 28%10/36 60%165/273 66%120/182 61%34/56 17%4/24 -
Numărul de mutaţii din lista de mutaţii asociate cu un răspuns diminuat la PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, 184V sau L89V)
-
factor de multiplicare al CE50
-
„Pacienţi care nu au utilizat/au reutilizat ENF” sunt pacienţii care nu au utilizat ENF sau care au utilizat ENF, dar nu pentru prima dată
-
„Pacienţii care utilizează pentru prima dată ENF” sunt pacienţii care nu au utilizat anterior ENF
-
Pacienţii copii şi adolescenţi
Pentru a vedea rezultatele provenite din studii clinice efectuate la copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru PREZISTA comprimate 400 mg şi 800 mg sau PREZISTA suspensie orală 100 mg/ml.
Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta peste 6 ani şi <18 ani cântărind cel puţin 20 kg, trataţi anterior cu TAR
DELPHI este un studiu clinic de fază II, deschis, ce evaluează farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea PREZISTA cu doză mică de ritonavir la 80 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărindcel puţin 20 kg, infectaţi cu HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR. Aceşti pacienţi au fost trataţi cu PREZISTA/ritonavir administrat de două ori pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.2 pentru recomandările de dozaj în funcţie de greutatea corporală). Răspunsul virologic a fost definit ca o scădere a încărcării plasmatice cu ARN HIV-1 de cel puţin 1,0 log10 faţă de valoarea iniţială.
În acest studiu, pacienţilor expuşi riscului de a întrerupe tratamentul din cauza intoleranţei la soluţia orală de ritonavir (de exemplu aversiune faţă de gustul soluţiei) li s-a permis să treacă la formularea farmaceutică capsule. Din cei 44 de pacienţi care luau soluţia orală de ritonavir, 27 au trecut la formularea capsule 100 mg şi au depăşit doza de ritonavir calculată în funcţie de greutate, fără modificări observabile de siguranţă.
| DELPHI | |
| Rezultate la săptămâna 48 | PREZISTA/ritonavir N=80 |
| ARN HIV-1<50 copii/mla | 47,5% (38) |
| Modificări medii faţă de momentul iniţial în numărul celulelor CD4+b | 147 |
-
Consideraţii după algoritmul TLOVR
-
Non-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0
Conform algoritmului eşecului non-virologic cenzurat, din analiza TLOVR 24 de pacienţi (30,0%) au suferit eşec virologic, din care 17 (21,3%) au avut recăderi şi 7 (8,8%) pacienţi nu au răspuns.
Copii şi adolescenţi cu vârsta peste 3 ani şi < 6 ani trataţi anterior cu TAR
În cadrul studiului clinic deschis, de fază II, ARIEL la 21 de copii cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cântărind între 10 kg şi < 20 kg, infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR au fost evaluate farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea PREZISTA/ritonavir administrat de două ori pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Subiecţii au primit un regim terapeutic de două doze pe zi calculate în funcţie de greutatea corporală: subiecţii cântărind între 10 kg şi < 15 kg au primit darunavir/ritonavir 25/3 mg de două ori pe zi, iar subiecţii cântărind între 15 kg şi < 20 kg au primit darunavir/ritonavir 375/50 mg de două ori pe zi. La săptămâna 48, răspunsul virologic, definit ca procentul de pacienţi cu încărcare virală plasmatică confirmată ARN HIV-1 < 50 copii/ml, a fost evaluat la copii şi adolescenţi care primeau PREZISTA/ritonavir în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.
| ARIEL | ||
| Rezultate la săptămâna 48 | PREZISTA/ritonavir | |
| 10 kg şi < 15 kg N=5 | 15 kg şi < 20 kg N=16 | |
| ARN HIV-1 < 50 copii/mla | 80,0% (4) | 81,3% (13) |
| Modificări procentuale faţă demomentul iniţial în numărul celulelor CD4+b | 4 | 4 |
| Modificări medii faţă de momentul iniţial în numărulcelulelor CD4+b | 16 | 241 |
-
Consideraţii după algoritmul TLOVR.
-
NC=F
Nu este recomandată administrarea la copiii şi adolescenţii cu greutate mai mică de 15 kg, deoarece datele de eficacitate disponibile sunt limitate.
Sarcină și postpartum
Un studiu clinic, desfaşurat la 36 de femei gravide în al doilea și al treilea trimestru de sarcină, și postpartum (18 în fiecare braț), a evaluat administrarea darunavir/ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi sau 800/100 mg o dată pe zi), în asociere cu un regim de bază. Răspunsul virusologic a fost păstrat de-a lungul perioadei de studiu în ambele brațe. La niciunul dintre cei 31 subiecţi care au fost sub tratament antiretroviral, nu s-a identificat transmiterea virusului de la mamă la făt până la naştere. Nu există date noi relevante clinic referitoare la siguranță comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al darunavir / ritonavir la adulţii infectaţi cu HIV-1 (vezi pct 4.2, 4.4 și 5.2).
Proprietăţile farmacocinetice ale darunavirului, administrat concomitent cu ritonavir, au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV-1. Expunerea la darunavir a fost mai mare la pacienţii infectaţi cu HIV-1 decât la subiecţii sănătoşi. Expunerea crescută la darunavir la pacienţii infectaţi cu HIV-1 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi poate fi explicată prin concentraţiile mai mari de α1-acid glicoproteină (AAG) la pacienţii infectaţi cu HIV-1, având ca rezultat o legare în proporţie mai mare a darunavirului de AAG plasmatice şi, de aceea, concentraţii plasmatice mai mari.
Darunavir este metabolizat în principal de CYP3A. Ritonavirul inhibă CYP3A, prin aceasta crescând considerabil concentraţiile plasmatice de darunavir.
Absorbţie
Darunavir a fost rapid absorbit după administrarea orală. Concentraţia plasmatică maximă de darunavir în prezenţa unei doze mici de ritonavir este atinsă, în general, în decurs de 2,5–4 ore.
Biodisponibilitatea orală absolută a unei doze unice de 600 mg darunavir în monoterapie a fost de aproximativ 37% şi a crescut la aproximativ 82% în prezenţa a 100 mg de două ori pe zi de ritonavir. Efectul de potenţare farmacocinetică generală de către ritonavir a fost o creştere de aproximativ 14 ori în expunerea sistemică la darunavir, când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată pe cale orală în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).
Când este administrat fără alimente, biodisponibilitatea relativă a darunavirului în prezenţa unei doze mici de ritonavir este cu 30% mai mică în comparaţie cu administrarea împreună cu alimentele. De aceea, comprimatele de PREZISTA trebuie administrate cu ritonavir şi cu alimente. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir.
Distribuţie
Darunavir este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 95%. Darunavir se leagă în special de α1-acid glicoproteina plasmatică.
După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al darunavirului în monoterapie a fost de 88,1 ± 59,0 l (media ± DS) şi a crescut la 131 ± 49,9 l (media ± DS) în prezenţa a 100 mg ritonavir de două ori pe zi.
Biotransformare
Experimentele in vitro cu microzomi hepatici umani (MHU) au indicat că darunavir suferă în principal o metabolizare oxidativă. Darunavir este metabolizat extensiv de sistemul hepatic CYP şi aproape în exclusivitate de izoenzima CYP3A4. Un studiu clinic cu 14C-darunavir la voluntari sănătoşi a demonstrat că majoritatea radioactivităţii din plasmă după o doză unică de 400/100 mg darunavir cu ritonavir a fost determinată de substanţa activă iniţială. Cel puţin 3 metaboliţi oxidativi ai darunavirului au fost identificaţi la oameni; toţi au demonstrat activitate care a fost cel puţin de 10 ori mai redusă decât activitatea darunavirului contra tipului sălbatic de HIV.
Eliminare
După o doză de 400/100 mg de 14C-darunavir cu ritonavir, aproximativ 79,5% şi 13,9% din doza administrată de 14C-darunavir poate fi regăsită în fecale, respectiv urină. Darunavir nemodificat a reprezentat aproximativ 41,2% şi 7,7% din doza administrată în fecale, respectiv urină. Timpul de înjumătăţire terminal prin eliminare al darunavirului a fost de aproximativ 15 ore când a fost asociat cu ritonavir.
Clearance-ul intravenos al darunavirului în monoterapie (150 mg) şi în prezenţa unei doze mici de ritonavir a fost de 32,8 l/oră, respectiv de 5,9 l/oră.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 74 de copii şi adolescenţi, trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, a demonstrat că dozele de PREZISTA/ritonavir, calculate în funcţie de greutate, au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu aceea a adulţilor trataţi cu PREZISTA/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).
Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 14 copii şi adolescenţi cu vârste între 3 şi < 6 ani şi cântărind cel puţin 15 kg şi < 20 kg, care au fost trataţi anterior, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea corporală au condus la o expunere a darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu PREZISTA/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).
Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 12 pacienţi copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg, a demonstrat că tratamentul cu PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi determină
o expunere la darunavir comparabilă celei obţinute la adulţi trataţi cu PREZISTA/ritonavir 800/100 mg
o dată pe zi. Prin urmare, aceeaşi doză cu administrare o dată pe zi poate fi utilizată la adolescenţi trataţi anterior cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi greutatea corporală de cel puţin 40 kg fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV)* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1
< 100 000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2).
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V
Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 10 pacienţi copii şi adolescenţi trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 14 kg şi < 20 kg, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea au avut ca rezultat o expunere la
darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu PREZISTA/ritonavir 800/100 o dată pe zi (vezi pct. 4.2). În plus, modelarea farmacocinetică şi simularea expunerilor la darunavir la pacienţi copii şi adolescenţi în intervalul de vârstă de la 3 şi < 18 ani, au confirmat expunerile la darunavir conform celor observate în studiile clinice şi au permis identificarea regimului de dozare a PREZISTA/ritonavir administrat o dată pe zi în funcţie de greutate, la pacienţi copii şi adolescenţi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kg şi care fie nu fuseseră trataţi anterior cu TAR sau care au urmat tratament anterior, fără MAR-DRV* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi număr de celule CD4 ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2).
* MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V
Vârstnici
Analiza farmacocineticii populaţionale la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că farmacocinetica darunavirului nu este diferită în mod considerabil în intervalul de vârstă (18 la 75 ani) evaluat la pacienţii infectaţi cu HIV (n=12, vârsta ≥ 65) (vezi pct. 4.4). Totuşi, la pacienţii cu vârsta peste 65 ani sunt disponibile numai date limitate.
Sex
Analiza farmacocinetică populaţională a arătat o expunere puţin mai mare la darunavir (16,8%) la femeile infectate cu HIV, comparativ cu bărbaţii. Această diferenţă nu este clinic relevantă.
Insuficienţă renală
Rezultatele unei studiu de echilibru al maselor, efectuat cu 14C-darunavir potenţat cu ritonavir, au arătat că aproximativ 7,7% din doza administrată de darunavir este excretată nemodificată în urină.
Cu toate că darunavir nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală, analiza farmacocinetică populaţională a indicat faptul că farmacocinetica darunavirului nu a fost semnificativ influenţată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă renală moderată (Clcreatinină între 30–60 ml/min, n=20) (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă hepatică
Darunavir este metabolizat în principal şi eliminat de către ficat. Într-un studiu cu doze multiple cu PREZISTA/ritonavir (600/100 mg) de două ori pe zi, s-a demonstrat că la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasificarea Child-Pugh, clasa A, n=8) şi moderată (clasificarea Child-Pugh, clasa B, n=8) concentraţiile plasmatice totale au fost comparabile cu cele ale subiecţilor sănătoşi. Totuşi, concentraţiile de darunavir liber au fost mai mari cu aproximativ 55% (Clasa A în clasificarea
Child-Pugh) respectiv 100% (Clasa B în clasificarea Child-Pugh). Semnificaţia clinică a acestei creşteri este necunoscută. Ca urmare, PREZISTA trebuie să fie utilizată cu prudenţă la aceşti pacienţi. Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii darunavirului nu a fost studiat până acum (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Sarcină şi postpartum
Expunerea la darunavir și ritonavir după administrarea de darunavir / ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi și darunavir / ritonavir 800/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral a fost, în general, mai mic în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum. Cu toate acestea, pentru nivelul de darunavir nelegat (adică activ) parametri farmacocinetici au fost mai puțin reduşi în timpul sarcinii comparativ cu postpartum, datorită unei creșteri în fracțiunea nelegată de darunavir în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum.
| Rezultatele farmacocinetice pentru darunavir total după administrarea de darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral, administrat în al doileatrimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină şi postpartum | |||
| Farmacocinetica darunavir total(media ± DS) | Al doilea trimestru desarcină (n=12)a | Al treilea trimestru de sarcină(n=12) | Postpartum (6-12 săptămâni)(n=12) |
| Cmax, ng/ml | 4668 ± 1097 | 5328 ± 1631 | 6659 ± 2364 |
| ASC12h, ng.h/ml | 39370 ± 9597 | 45880 ± 17360 | 56890 ± 26340 |
| Cmin, ng/ml | 1922 ± 825 | 2661 ± 1269 | 2851 ± 2216 |
a n=11 pentru ASC12h
| Rezultatele farmacocinetice pentru darunavir total după administrarea de darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral, administrat în al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină și postpartum | |||
| Farmacocinetica darunavir total(media ± DS) | Al doilea trimestru de sarcină(n=17) | Al treilea trimestru de sarcină(n=15) | Postpartum (6-12 săptămâni)(n=16) |
| Cmax, ng/ml | 4964 ± 1505 | 5132 ± 1198 | 7310 ± 1704 |
| ASC24h, ng.h/ml | 62289 ± 16234 | 61112 ± 13790 | 92116 ± 29241 |
| Cmin, ng/ml | 1248 ± 542 | 1075 ± 594 | 1473 ± 1141 |
La femeile care au primit darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii intra-individuale Cmax, ASC12h și Cmin ale darunavir total au fost cu 28%, 26% și respectiv cu 26% mai mici, comparativ cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC12h şi Cmin ale darunavir total au fost cu 18%, 16% mai mici și respectiv cu 2% mai mari, în raport cu postpartum.
La femeile care au primit darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii intra-individuale Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost cu 33%, 31% și respectiv cu 30% mai mici, în raport cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost cu 29%, 32% și, respectiv cu 50% mai mici, în raport cu postpartum.
Date preclinice de siguranţă
Studii toxicologice la animale au fost efectuate la expuneri până la niveluri de expunere clinică cu darunavir în monoterapie, la şoareci, şobolani şi câini şi în asociere cu ritonavir la şobolani şi câini.
În studii toxicologice cu doze repetate efectuate la şoareci, şobolani şi câini, s-au constatat numai efecte limitate ale tratamentului cu darunavir. La rozătoare, organele ţintă identificate au fost sistemul hematopoietic, sistemul coagulării sanguine, ficatul şi tiroida. A fost observată o scădere variabilă, dar limitată, în parametrii hematiilor, împreună cu prelungiri ale timpului parţial de tromboplastină activată.
Au fost observate modificări la nivelul ficatului (hipertrofia hepatocitelor, vacuolizare, creşterea enzimelor hepatice) şi tiroidei (hipertrofie foliculară). La şobolan, asocierea darunavir cu ritonavir a determinat creşterea mică a efectului asupra parametrilor hematiilor, ficatului şi tiroidei şi incidenţa crescută a fibrozei insulare în pancreas (numai la şobolanii masculi), în comparaţie cu monoterapia cu darunavir. La câine, nu s-au identificat nici un fel de parametri majori de toxicitate sau organe ţintă până la expuneri echivalente cu expunerea clinică la doza recomandată.
Într-un studiu efectuat la şobolani, numărul de corpi luteali şi implantări a scăzut în prezenţa toxicităţii materne. Pe de altă parte, nu s-au observat efecte asupra capacităţii de împerechere sau fertilităţii în cazul tratamentului cu darunavir în doze de până la 1000 mg/kg şi zi şi la valori ale expunerii sub (ASC-0,5 ori) cele de la om la doza clinică recomandată. Până la aceleaşi valori ale dozei, nu s-a
constatat nicio acţiune teratogenă a darunavirului administrat în monoterapie la şobolani şi iepuri, nici la şoareci când au fost trataţi în asociere cu ritonavir. Valorile expunerii au fost mai mici decât acelea realizate cu doza clinică recomandată la oameni. Într-o evaluare pre- şi postnatală a dezvoltării la şobolani, darunavir administrat sau nu cu ritonavir, a determinat reducerea tranzitorie a creşterii ponderale a descendenţilor înainte de înţărcare şi o uşoară amânare a deschiderii ochilor şi urechilor.
Darunavir în asociere cu ritonavir a determinat reducerea numărului de pui care exteriorizează răspunsul prin tresărire în ziua a 15-a de alăptare şi reducerea ratei de supravieţuire a puilor în cursul alăptării.
Aceste efecte pot fi secundare expunerii puilor la substanţa activă prin intermediul laptelui matern şi/sau efectelor toxice materne. Nici una din funcţiile post ablactare nu a fost afectată cu darunavir în monoterapie sau în asociere cu ritonavir. La şobolanii tineri expuşi direct la darunavir până în zilele 23– 26 ale vieţii, s-a observat mortalitate crescută şi, la unele animale, convulsii. Între zilele 5 şi 11 de viaţă, expunerile la darunavir în plasmă, în ficat şi în creier au fost considerabil mai mari decât acelea observate la şobolanii adulţi, după doze comparabile în mg/kg. După ziua a 23-a de viaţă expunerea a fost comparabilă cu cea a şobolanilor adulţi. Expunerea crescută a fost cel puţin în parte atribuită
imaturităţii enzimelor implicate în metabolizarea darunavirului la animalele tinere. Nu s-a înregistrat mortalitate cauzată de tratament la şobolanii tineri la doza de 1000 mg/kg darunavir (doză unică) la vârsta de 26 de zile sau la 500 mg/kg (doze repetate) între zilele 23 şi 50 de viaţă; expunerile şi profilul de toxicitate au fost comparabile cu acelea observate la şobolanii adulţi.
Din cauza incertitudinilor privind rata de dezvoltare a barierei hematoencefalice umane şi a enzimelor hepatice, PREZISTA cu doză mică de ritonavir nu trebuie utilizată la copii cu vârsta sub 3 ani.
Potenţialul carcinogen al darunavirului a fost evaluat prin administrarea la şoareci şi şobolani, prin gavaj oral, timp de până la 104 săptămâni. La şoareci au fost administrate doze zilnice de 150, 450 şi
1000 mg/kg şi la şobolani au fost administrate doze de 50, 150 şi 500 mg/kg. Au fost observate creşteri ale incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, legate de doză, la masculi şi femele din ambele specii. La şobolani masculi au fost observate adenoame ale celulelor foliculare tiroidiene.
Administrarea de darunavir nu a cauzat o creştere semnificativă statistic a incidenţei oricărui tip de tumori benigne sau maligne la şoareci şi şobolani. Tumorile hepatocelulare şi tiroidiene observate la rozătoare sunt considerate a avea o relevanţă limitată la om. Administrarea repetată de darunavir la şobolani a determinat inducţia enzimelor microzomiale hepatice şi eliminarea crescută a hormonului tiroidian, ceea ce predispune şobolanii, dar nu şi oamenii, la neoplasme tiroidiene. La cele mai mari doze testate, expunerea sistemică (pe baza ASC) la darunavir a variat între 0,4 şi 0,7 ori (la şoarece) şi între 0,7 şi 1,0 ori (la şobolan) în comparaţie cu cea observată la om la dozele terapeutice recomandate.
După 2 ani de administrare a darunavir la expuneri de acelaşi nivel sau sub cea umană, au fost observate modificări renale la şoareci (nefroză) şi şobolani (nefropatie cronică progresivă).
Darunavir nu s-a dovedit mutagen sau genotoxic într-o baterie de teste in vitro şi in vivo, incluzând evaluarea mutaţiilor bacteriene inverse (testul Ames), aberaţiile cromozomiale ale limfocitelor umane şi testul micronucleilor in vivo la şoarece.
Proprietăți farmaceutice - PREZISTA 150mg
PREZISTA 75 mg comprimate filmate Nucleul comprimatului
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru Crospovidonă
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului
Alcool (poli)vinilic – parţial hidrolizat Macrogol 3350
Dioxid de titan (E 171) Talc
PREZISTA 150 mg comprimate filmate Nucleul comprimatului
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru Crospovidonă
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului
Alcool (poli)vinilic – parţial hidrolizat Macrogol 3350
Dioxid de titan (E 171)
Talc
PREZISTA 600 mg comprimate filmate Nucleul comprimatului
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru Crospovidonă
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului
Alcool (poli)vinilic – parţial hidrolizat Macrogol 3350
Dioxid de titan (E 171) Talc
Galben sunset FCF (E110)
PREZISTA 75 mg comprimate filmate
Flacoane cu capacitatea de 160 ml din plastic alb, opac, din polietilenă de înaltă densitate (PEID) care conţin 480 comprimate, prevăzute cu sistem de închidere securizat pentru copii din polipropilenă (PP). Ambalaj cu un flacon.
PREZISTA 150 mg comprimate filmate
Flacoane cu capacitatea de 160 ml din plastic alb, opac, din polietilenă de înaltă densitate (PEID) care conţin 240 comprimate, prevăzute cu sistem de închidere securizat pentru copii din polipropilenă (PP). Ambalaj cu un flacon.
PREZISTA 600 mg comprimate filmate
Flacoane cu capacitatea de 160 ml din plastic alb, opac, din polietilenă de înaltă densitate (PEID) care conţin 60 comprimate, prevăzute cu sistem de închidere securizat pentru copii din polipropilenă (PP). Ambalaj cu un flacon.