Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - SKYCLARYS 50mg
Skyclarys este indicat în tratamentul ataxiei Friedreich la adulți și adolescenți cu vârsta de 16 ani și peste.
Omaveloxolona trebuie inițiată și supravegheată de către medici cu experiență în tratamentul pacienților cu ataxie Friedreich.
Doze
Doza recomandată este de 150 mg de omaveloxolonă (3 capsule a 50 mg fiecare) o dată pe zi. Medicamentul pierdut prin emeză nu trebuie înlocuit cu o doză suplimentară.
În cazul în care o doză este omisă, următoarea doză trebuie administrată ca de obicei în ziua
următoare. Nu trebuie administrată o doză dublă pentru a compensa doza uitată.
Modificările dozei în contextul tratamentului concomitent
Dozele recomandate în cazul utilizării concomitente a omaveloxolonei cu inhibitori sau inductori puternici sau moderați ai citocromului P450 (CYP) 3A4 sunt descrise în Tabelul 1 (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Tabelul 1: Modificări ale dozei de omaveloxolonă recomandate în cazul utilizării concomitente a inhibitorilor CYP3A4
| Clasa medicamentului concomitent | Recomandări de doze |
| Inhibitor puternic al CYP3A4 | Se recomandă evitarea utilizării concomitente.În cazul în care administrarea concomitentă nu poate fi evitată: |
| Inhibitor moderat al CYP3A4 | Se recomandă evitarea utilizării concomitente.În cazul în care administrarea concomitentă nu poate fi evitată:Skyclarys se reduce suplimentar la 50 mg o dată pe zi. |
-
Se reduce doza de Skyclarys la 50 mg o dată pe zi, cu monitorizare atentă pentru decelarea reacțiilor adverse.
-
În cazul apariției de reacții adverse, administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 trebuie oprită.
-
Se reduce doza de Skyclarys la 100 mg o dată pe zi, cu monitorizare atentă pentru decelarea reacțiilor adverse.
-
În cazul apariției de reacții adverse, doza de
Vârstnici
Nu este necesară nicio ajustare a dozei pe baza vârstei (vezi pct. 5.2).
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh).
Doza trebuie redusă la 100 mg o dată pe zi, cu monitorizare atentă pentru decelarea reacțiilor adverse la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa B Child-Pugh). Trebuie luată în considerare scăderea la 50 mg o dată pe zi în cazul apariției de reacții adverse.
Administrarea medicamentului trebuie evitată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh) (vezi pct. 5.2).
Insuficiență renală
Efectul insuficienței renale moderate și severe asupra farmacocineticii omaveloxolonei nu a fost studiat (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Skyclarys la copii și adolescenți cu vârsta sub 16 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Acest medicament este pentru administrare orală.
Omaveloxolona trebuie administrată pe stomacul gol cu cel puțin 1 oră înainte sau 2 ore după o masă (vezi pct. 4.5 și 5.2).
Capsulele Skyclarys trebuie înghițite întregi.
În cazul pacienților care nu pot înghiți capsule întregi, capsulele Skyclarys pot fi deschise, iar întregul conținut poate fi presărat pe 2 linguri de piure de mere. Pacienții trebuie să consume tot amestecul de
medicament/aliment imediat, pe stomacul gol cu cel puțin 1 oră înainte sau 2 ore după o masă. Acesta nu trebuie păstrat pentru utilizare ulterioară (vezi pct. 5.2).
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Creșterea valorilor aminotransferazelor
Tratamentul cu omaveloxolonă în studiile clinice la pacienții cu ataxie Friedreich a fost asociat cu creșteri ale valorilor alanin aminotransferazei (ALT) și aspartat aminotransferazei (AST) (vezi pct. 4.8). Au fost raportate creșteri sub tratament ale valorilor aminotransferazelor de ≥ 3 × limita superioară a normalului (LSN) la 29,4% dintre pacienți, valorile maxime apărând la majoritatea pacienților în primele 12 săptămâni de tratament. Creșterile inițiale au fost urmate de o tendință de normalizare.
ALT, AST și bilirubina trebuie monitorizate înainte de inițierea tratamentului cu omaveloxolonă, lunar în primele 3 luni de tratament și ulterior periodic, conform indicațiilor clinice. În cazul unei creșteri a valorilor ALT sau AST la > 5 × LSN, administrarea omaveloxolonei trebuie oprită imediat, iar testele funcției hepatice trebuie repetate cât mai curând posibil. Dacă anomaliile valorilor de laborator se stabilizează sau se remit, se poate reîncepe administrarea omaveloxolonei. În cazul unei creșteri a valorilor ALT sau AST la > 3 × LSN și a valorilor bilirubinei la > 2 × LSN, administrarea omaveloxolonei trebuie oprită imediat, iar testele funcției hepatice trebuie repetate. Testarea trebuie continuată, după caz. La stabilizarea sau remiterea rezultatelor anormale ale testelor de laborator, administrarea Skyclarys poate fi reluată cu o frecvență adecvată a monitorizării funcției hepatice.
Interacțiuni medicamentoase
Omaveloxolona este metabolizată în principal prin intermediul izoenzimei CYP3A4 (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă de inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4 poate crește semnificativ expunerea sistemică la omaveloxolonă (vezi pct. 4.5). În cazul în care administrarea concomitentă de inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4 este inevitabilă, trebuie luată în considerare reducerea dozei de omaveloxolonă, cu monitorizare (vezi pct. 4.2).
Administrarea concomitentă a omaveloxolonei cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A4 poate scădea semnificativ expunerea la omaveloxolonă (vezi pct. 4.5), ceea ce poate reduce eficacitatea omaveloxolonei. Pacienții tratați cu omaveloxolonă trebuie avertizați să evite utilizarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 în timpul administrării de omaveloxolonă. Dacă este posibil, trebuie luate în considerare medicamente alternative (vezi pct. 4.2 și 4.5).
Rezultate anormale ale lipidelor
Tratamentul cu omaveloxolonă a fost asociat cu creșteri ale colesterolului cu lipoproteine cu densitate mică (LDL) și scăderi ale colesterolului cu lipoproteine cu densitate mare (HDL). Parametrii lipidici trebuie evaluați înainte de inițierea tratamentului cu omaveloxolonă și trebuie monitorizați periodic în timpul tratamentului. Rezultatele anormale ale lipidelor trebuie tratate în conformitate cu ghidurile clinice standard.
Creșterea valorilor peptidului natriuretic de tip B (BNP)
Tratamentul cu omaveloxolonă a fost asociat cu creșteri ale valorilor BNP, dar fără o creștere concomitentă a tensiunii arteriale sau evenimente asociate de supraîncărcare lichidiană sau insuficiență cardiacă congestivă. În Studiul 1, un total de 13,7% dintre pacienții tratați cu Skyclarys au prezentat o creștere față de momentul inițial a valorilor BNP și valori ale BNP peste LSN (100 pg/ml), comparativ cu 3,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Incidența creșterii valorilor BNP peste
200 pg/ml a fost de 3,9% la pacienții tratați cu Skyclarys. Nu este clar dacă creșterile valorilor BNP
din Studiul 1 sunt asociate cu Skyclarys sau cu boala cardiacă asociată cu ataxia Friedreich.
Într-un studiu cu un compus înrudit, efectuat la pacienții diabetici cu boală renală cronică (BRC), s-a observat un exces al evenimentelor de insuficiență cardiacă cauzate de supraîncărcare lichidiană în rândul pacienților cu BRC de stadiul IV. Valorile BNP > 200 pg/ml la momentul inițial și spitalizarea anterioară pentru insuficiență cardiacă congestivă au fost identificate ca factori de risc pentru insuficiența cardiacă la pacienții cu BRC de stadiul IV, dar nu și la pacienții cu BRC de stadiul 3b.
Cardiomiopatia și diabetul zaharat sunt frecvente la pacienții cu ataxie Friedreich. Valorile BNP trebuie monitorizate înainte de tratament și periodic în timpul acestuia. Pacienții trebuie sfătuiți cu privire la semnele și simptomele insuficienței cardiace congestive asociate cu supraîncărcarea lichidiană, cum ar fi creșterea ponderală bruscă (≥ 1,4 kg în 1 zi sau ≥ 2,3 kg în 1 săptămână), edem periferic și dispnee. În cazul apariției semnelor și simptomelor de suprasarcină lichidiană, valorile BNP (sau NT-proBNP) trebuie monitorizate și abordate terapeutic în conformitate cu ghidurile clinice standard. Tratamentul cu Skyclarys trebuie întrerupt în timpul abordării terapeutice a supraîncărcării lichidiene. În cazul în care supraîncărcarea lichidiană nu poate fi abordată terapeutic în mod corespunzător, tratamentul cu Skyclarys trebuie întrerupt. Conform aprecierii clinice, se recomandă ferm monitorizarea mai frecventă a pacienților cu o spitalizare recentă pentru suprasolicitare lichidiană cauzată de cardiomiopatie, de BRC de stadiul IV diabetică sau de alte etiologii de fond.
Reacții de hipersensibilitate
Skyclarys este asociat cu un risc de reacții de hipersensibilitate, inclusiv urticarie și erupții cutanate
tranzitorii (vezi pct. 4.8).
În cadrul studiului randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo la 51 de pacienți tratați cu Skyclarys 150 mg/zi timp de 48 de săptămâni, categoria de frecvență a evenimentelor legate de hipersensibilitate a fost foarte frecvente (≥ 1/10). Toate evenimentele au fost non-grave și toate evenimentele raportate la participanții la care s-a administrat omaveloxolonă au fost ușoare ca severitate. Timpul mediu până la debut pentru grupul de tratament cu omaveloxolonă a fost de 135 de zile (minim: 3 zile, maxim: 360 de zile, mediană: 95 de zile). Reacții de hipersensibilitate, inclusiv urticarie și erupții cutanate tranzitorii, au fost, de asemenea, raportate în perioada de după
punerea pe piață și în cadrul altor studii clinice. În perioada de după punerea pe piață a fost raportat un caz grav de hipersensibilitate la medicament, toate evenimentele raportate în alte studii clinice au fost de severitate ușoară până la moderată. În cazul apariției unei reacții de hipersensibilitate, trebuie inițiate măsurile adecvate, dacă este necesar. Pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele de hipersensibilitate.
Scădere ponderală
Tratamentul cu Skyclarys a fost asociat cu scăderi ponderale ușoare. Pacienții trebuie sfătuiți să își monitorizeze greutatea corporală cu regularitate. Pacientul trebuie evaluat suplimentar dacă apare o scădere inexplicabilă sau semnificativă din punct de vedere clinic a greutății corporale.
Skyclarys conține sodiu
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.
Omaveloxolona este un substrat al CYP3A4. Administrarea concomitentă de inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4 sau de inductori ai CYP3A4 va afecta farmacocinetica omaveloxolonei.
Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii omaveloxolonei
Inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4
Într-un studiu clinic, administrarea concomitentă a Skyclarys cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, a crescut aria de sub curba concentrației plasmatice în timp (ASC0-inf) și concentrația plasmatică maximă (Cmax) de aproximativ 4 ori și, respectiv, de 3 ori. Într-un studiu clinic efectuat la subiecți sănătoși, administrarea concomitentă de verapamil (120 mg o dată pe zi) a crescut ASC și Cmax de 1,24 ori și, respectiv, de 1,28 ori. Verapamilul este un inhibitor moderat cunoscut al CYP3A4 și un inhibitor al transportorului gp P. În cazul în care administrarea concomitentă de inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4 este inevitabilă, trebuie luată în considerare reducerea dozelor de Skyclarys, cu monitorizare (vezi pct. 4.2 și 4.4). Câteva exemple de inhibitori puternici și moderați ai CYP3A4 sunt claritromicina, itraconazolul, ketoconazolul, ciprofloxacina, ciclosporina, fluconazolul și fluvoxamina.
Deoarece grepfrutul și sucul de grepfrut sunt inhibitori ai CYP3A4, pacienții trebuie avertizați să le evite în timpul tratamentului cu Skyclarys (vezi pct. 4.4).
Inductori puternici sau moderați ai CYP3A4
Într-un studiu clinic, administrarea concomitentă de omaveloxolonă și efavirenz, un inductor moderat al CYP3A4, a scăzut aria de sub curbă (ASC0-inf) și concentrația plasmatică maximă (Cmax) cu aproximativ 49% și, respectiv, 38%. Din cauza pierderii potențiale a eficacității, pacienții tratați cu Skyclarys trebuie avertizați să evite utilizarea de inductori puternici sau moderați ai CYP3A4 în timpul tratamentului cu Skyclarys și trebuie luate în considerare alternative, dacă este posibil. Câteva exemple de inductori puternici sau moderați ai CYP3A4 sunt carbamazepina, fenobarbitalul, fenitoina, primidona, rifampicina, sunătoarea și efavirenz.
Efectul omaveloxolonei asupra altor medicamente
În cadrul studiilor clinice cu omaveloxolonă 150 mg la subiecți sănătoși au fost evaluate următoarele substanțe:
Substraturi ale CYP3A4
ASC a midazolamului, un substrat al CYP3A4, a fost scăzută cu aproximativ 45% la administrarea concomitentă cu omaveloxolonă, ceea ce indică faptul că omaveloxolona este un inductor slab al CYP3A4 și poate reduce expunerea la substraturile CYP3A4. Administrarea concomitentă cu Skyclarys poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale. Pacientele trebuie sfătuite să evite administrarea concomitentă cu contraceptive hormonale combinate (de exemplu, pilulă, plasture, inel), implanturi și pilule numai cu progestativ (vezi pct. 4.6).
Substraturi ale CYP2C8
ASC a repaglinidei, un substrat al CYP2C8, a fost scăzută cu aproximativ 35% la administrarea concomitentă cu omaveloxolonă, ceea ce indică faptul că omaveloxolona este un inductor slab al CYP2C8 și poate reduce expunerea la substraturile CYP2C8.
Substraturi ale BCRP
ASC a rosuvastatinei, un substrat al BCRP și OATP1B1, a fost redusă cu aproximativ 30% atunci când a fost administrată împreună cu omaveloxolonă, ceea ce indică faptul că omaveloxolona este un inductor slab al BCRP și poate reduce expunerea la substraturile BCRP.
Sarcina
Datele provenite din utilizarea omaveloxolonei la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Skyclarys nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Pacientele trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace înainte de începerea tratamentului cu Skyclarys, în timpul tratamentului și timp de 28 de zile după oprirea tratamentului.
Skyclarys poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). Pacientele trebuie sfătuite să evite administrarea concomitentă cu contraceptive hormonale combinate (de exemplu, pilulă, plasture, inel). Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie consiliate să utilizeze o metodă contraceptivă alternativă (de exemplu, sistem intrauterin non-hormonal) sau un contraceptiv non-hormonal suplimentar (de exemplu, prezervative) în timpul administrării concomitente și timp de 28 de zile după oprirea administrării Skyclarys.
Alăptarea
Într-un studiu clinic privind lactația, s-a demonstrat că omaveloxolona se excretă în laptele matern uman, fiind determinată o doză relativă medie pentru sugar de 0,37%, considerată a fi de nivel minimal (<2%), după o doză orală unică de omaveloxolonă 150 mg (vezi pct. 5.2). Concentrația plasmatică de omaveloxolonă la sugarii alăptați nu este cunoscută.
Nu există experiență clinică la sugarii alăptați și nu se poate exclude un risc asociat cu omaveloxolona pentru sugarul alăptat.
Beneficiile pentru dezvoltare și sănătate ale alăptării trebuie luate în considerare alături de nevoia clinică a mamei de tratament cu omaveloxolonă și orice posibile efecte adverse ale administrării de omaveloxolonă sau ale afecțiunii materne subiacente asupra copilului alăptat.
Omaveloxolona este prezentă în laptele de șobolan în perioada de lactație și a determinat efecte legate de tratament la descendenți (vezi pct. 5.3).
Fertilitatea
Nu există date privind efectele Skyclarys asupra fertilității la om. Datele provenite de la animale nu au indicat afectarea fertilității masculilor sau femelelor părinți (vezi punctul 5.3).
Omaveloxolona poate avea influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În urma administrării de omaveloxolonă poate apărea oboseală (vezi pct. 4.8).
Rezumatul profilului de siguranță
Reacțiile adverse apărute cel mai frecvent observate cu Skyclarys sunt valori crescute ale ALT și cefalee (37,3% fiecare); scădere ponderală (34,0%); greață (33,3%); valori crescute ale AST și fatigabilitate (21,6% fiecare); diaree (19,6%); durere orofaringiană (17,6%); vărsături (15,7%), dorsalgie, spasme musculare și gripă (13,7% fiecare); și scădere a apetitului (11,8%).
Lista reacțiilor adverse prezentată sub formă de tabel
Reacțiile adverse observate în cadrul studiului randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo la 51 de pacienți tratați cu Skyclarys 150 mg/zi timp de 48 de săptămâni (expunere mediană
0,92 pacient-ani) sunt enumerate în Tabelul 2, în funcție de clasificarea pe aparate, organe și sisteme și de frecvență. Categoriile de frecvență sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10) și mai puțin frecvente (≥1/1 000 și <1/100). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Reacțiile adverse selectate sunt descrise mai detaliat în Tabelul 2 prezentat în continuare.
Tabelul 2 Reacții adverse
| Aparate, sisteme și organe | Termen preferat | Categorie de frecvență |
| Infecții și infestări | Gripă | Foarte frecvente |
| Infecție a tractului urinar | Frecvente | |
| Tulburări ale sistemului imunitar | Hipersensibilitate, inclusiv urticarie și erupții cutanate tranzitoriia | Foarte frecvente |
| Tulburări metabolice și de nutriție | Apetit alimentar scăzut | Foarte frecvente |
| Hipertrigliceridemie | Frecvente | |
| Valori crescute ale lipoproteinelor cu densitate foarte mică | Frecvente | |
| Tulburări ale sistemului nervos | Cefalee | Foarte frecvente |
| Tulburări respiratorii, toracice șimediastinale | Durere orofariangiană | Foarte frecvente |
| Tulburări gastro-intestinale | Greață | Foarte frecvente |
| Diaree | Foarte frecvente | |
| Vărsături | Foarte frecvente | |
| Durere în etajul abdominal superior | Frecvente | |
| Durere abdominală | Frecvente | |
| Tulburări hepatobiliare | Valori crescute ale ALT | Foarte frecvente |
| Valori crescute ale AST | Foarte frecvente | |
| Valori crescute ale GGT | Frecvente | |
| Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv | Dorsalgie | Foarte frecvente |
| Spasme musculare | Foarte frecvente | |
| Tulburări ale aparatului genital și sânului | Dismenoree | Frecvente |
| Tulburări generale și la nivelullocului de administrare | Fatigabilitate | Foarte frecvente |
| Investigații diagnostice | Valori crescute ale BNPb | Frecvente |
| Scădere ponderalăc | Foarte frecvente |
a Au fost raportate cazuri în perioada de după punerea pe piață, cu frecvență necunoscută.
b Pe baza evaluărilor de laborator cu valori > 200 pg/ml.
c Pe baza greutății corporale măsurate în clinică, cu o pierdere ponderală sub tratament ≥ 5%.
ALT=alanin aminotransferază; AST=aspartat aminotransferază; BNP=peptid natriuretic de tip B; GGT=gama-glutamiltransferază.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Tulburări gastro-intestinale
În rândul pacienților tratați cu Skyclarys în cadrul studiului randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, au apărut greață la 33,3% dintre pacienți, diaree la 19,6% dintre pacienți, vărsături la 15,7% dintre pacienți, durere în etajul abdominal superior la 9,8% dintre pacienți și durere abdominală la 7,8% dintre pacienți. Toate evenimentele au fost evaluate ca fiind de severitate ușoară sau moderată, iar 75,8% dintre evenimente au apărut în primele 12 săptămâni de tratament.
Creșteri ale valorilor aminotransferazei
În rândul pacienților tratați cu Skyclarys în cadrul studiului randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, reacțiile adverse de creșteri ale valorilor aminotransferazelor au inclus: valori crescute ale ALT la 37,3% dintre pacienți, valori crescute ale AST la 21,6% dintre pacienți și valori crescute ale
gama-glutamiltransferazei (GGT) la 5,9% dintre pacienți. Întreruperi ale tratamentului din cauza creșterilor aminotransferazei au avut loc la 11,8% din totalul pacienților tratați cu Skyclarys. Un pacient (2%) a oprit administrarea din cauza creșterii aminotransferazei, conform protocolului.
La pacienții tratați cu Skyclarys, incidența creșterilor ALT sau AST ≥ 3 × LSN sub tratament a fost de 29,4%, iar 15,7% au înregistrat creșteri ≥ 5 × LSN. Creșterile ≥ 3 × LSN au fost în general tranzitorii și reversibile, 80% dintre acești pacienți înregistrând niveluri maxime în primele 12 săptămâni de tratament. Niciunul dintre acești pacienți nu a avut niveluri de ALT sau AST ≥ 3 × LSN la vizita de retragere a tratamentului. Valorile medii au scăzut, în general, spre valorile inițiale odată cu continuarea tratamentului sau după întreruperea acestuia. Niciun pacient nu a prezentat o creștere concomitentă a bilirubinei totale > 1,5 × LSN.
Creșterea valorilor BNP
În studiul randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, au fost observate creșteri ale evaluărilor de laborator ale BNP la pacienții tratați cu Skyclarys. Valorile medii ale BNP au fost crescute în Săptămâna 4 și au rămas crescute până în Săptămâna 48, cu creșteri medii de vârf în Săptămâna 24. Valorile medii ale BNP s-au menținut sub LSN (< 100 pg/ml). Un total de 13,7% dintre pacienții tratați cu Skyclarys au prezentat o creștere față de momentul inițial a valorilor BNP și valori ale BNP peste LSN (100 pg/ml), comparativ cu 3,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo; 3,9% dintre pacienți au avut valori ale BNP care au depășit 200 pg/ml în timpul tratamentului. Nu au existat întreruperi ale administrării din cauza valorilor crescute ale BNP.
Rezultate anormale ale lipidelor
În rândul pacienților tratați cu Skyclarys în cadrul studiului randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, hipertrigliceridemia a fost raportată la 3,9% dintre pacienți, valori crescute ale lipoproteinelor cu densitate foarte mică (VLDL) a fost raportată la 3,9% dintre pacienți, iar hipercolesterolemia a fost raportată la 2,0% dintre pacienți. În Săptămâna 48, în grupul de tratament cu Skyclarys, valoarea medie a LDL a crescut cu aproximativ 25 mg/dl și valoarea medie a HDL a scăzut cu aproximativ 5 mg/dl. După retragerea tratamentului cu Skyclarys, valorile medii ale LDL și HDL au revenit la valorile inițiale.
Scădere ponderală
În cadrul studiului randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, scăderea ponderală a fost raportată la 2,0% dintre pacienții tratați cu Skyclarys și 1,9% dintre pacienții tratați cu placebo. Nu au fost raportate reacții adverse grave sau opriri ale administrării din cauza scăderii apetitului sau scăderii ponderale în niciunul dintre grupurile de tratament.
Scăderea greutății corporale a fost observată după Săptămâna 24. Scăderea ponderală medie față de momentul inițial a fost de 1,35 kg (AS 3,585 kg) în grupul Skyclarys și creșterea ponderală medie față de momentul inițial a fost de 1,17 kg (AS 4,108 kg) în grupul la care s-a administrat placebo după
48 de săptămâni de tratament. În rândul tuturor pacienților cu IMC inițial < 25 kg/m2 în ambele grupuri de tratament (Skyclarys, n=37; placebo, n=37), s-a observat o scădere ponderală de cel puțin 5% față de momentul inițial la 32,4% dintre pacienții tratați cu Skyclarys, comparativ cu 2,7% dintre pacienții la care s-a administrat placebo.
Copii și adolescenți
Pe baza evaluării Skyclarys în studiile randomizate, controlate cu placebo, profilul de siguranță al Skyclarys la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 16 și sub 18 ani (n=24) a fost în concordanță cu profilul de siguranță la pacienții adulți.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
Proprietăți farmacologice - SKYCLARYS 50mg
Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente cu acțiune asupra sistemului nervos, codul ATC: N07XX25
Mecanism de acțiune
Mecanismul exact prin care omaveloxolona își exercită efectul terapeutic la pacienții cu ataxie Friedreich nu este cunoscut. S-a demonstrat că omaveloxolona activează calea factorului nuclear (derivat de eritroid 2)-like 2 (Nrf2) in vitro și in vivo la animale și la om. Calea Nrf2 este implicată în răspunsul celular la stresul oxidativ. Există dovezi substanțiale că valorile și activitatea Nrf2 sunt suprimate în celulele provenite de la pacienți cu ataxie Friedreich.
Efecte farmacodinamice
Omaveloxolona se leagă de proteina 1 asociată ECH Kelch-like (Keap1), o proteină care reglează activitatea Nrf2. Legarea la Keap1 permite translocarea nucleară a Nrf2 și transcrierea genelor țintă ale acestuia. În fibroblastele izolate de la pacienți cu ataxie Friedreich, s-a demonstrat că omaveloxolona restabilește valorile proteinei Nrf2 și crește activitatea Nrf2. S-a demonstrat, de asemenea, că omaveloxolona salvează disfuncția mitocondrială și restabilește echilibrul redox în aceste celule, precum și în neuronii din modele de ataxie Friedreich la șoarece. Au fost observate dovezi de activitate farmacodinamică la pacienții tratați cu omaveloxolonă, cu modificări dependente de doză ale produselor genelor țintă ale Nrf2, ale feritinei serice și ale GGT, în intervalul de doze cuprins între
20 mg și 300 mg. Pacienții la care s-a administrat omaveloxolonă 160 mg au prezentat, în general, cea mai mare creștere față de momentul inițial pentru acești markeri serici.
Efectul omaveloxolonei asupra intervalului QT
Într-un studiu TQTc randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo și activ, încrucișat pe trei căi, la subiecți sănătoși, omaveloxolona și metaboliții săi majori (M17 și M22), în contextul administrării în monoterapie sau în asociere, nu au provocat o prelungire semnificativă clinic a intervalului QTc întrucât limita superioară a IÎ 90% bilateral estimat a fost sub pragul de îngrijorare de 10 msec prevăzut în scopuri de reglementare. În studiu, valoarea Cmax medie a omaveloxolonei de 319,4 ng/ml a fost de 4,5 ori mai mare decât valoarea Cmax estimată la starea de echilibru (71,5 ng/ml) la pacienții cu AF și acoperă cel mai rău scenariu de expunere clinică de creștere de 4,5 ori a valorii Cmax dacă omaveloxolona se administrează cu alimente.
Eficacitate și siguranță clinică
Eficacitatea și siguranța Skyclarys au fost evaluate ca tratament pentru ataxia Friedreich în două părți ale unui studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (Studiul 1 [NCT02255435; EudraCT 2015-002762-23]) și într-o extensie în regim deschis, aflată în curs de desfășurare, a Studiului 1.
Studiul 1 Partea 2
Studiul 1 Partea 2 a fost un studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, pentru evaluarea siguranței și eficacității Skyclarys la pacienții cu ataxie Friedreich, cu o durată a
tratamentului de 48 de săptămâni. Un total de 103 pacienți, inclusiv 24 de adolescenți, au fost randomizați (1:1) la Skyclarys 150 mg/zi (N=51) sau placebo (N=52). Pacienții au fost excluși din Studiul 1 dacă au avut valori ale BNP > 200 pg/ml înainte de intrarea în studiu sau antecedente de boală cardiacă stângă semnificativă clinic și/sau de boală cardiacă semnificativă clinic, cu excepția cardiomiopatiei ușoare până la moderate asociate cu ataxia Friedreich. În plus, pacienții au fost excluși din Studiul 1 dacă au avut antecedente de boală hepatică semnificativă din punct de vedere clinic (de exemplu, fibroză, ciroză, hepatită) sau abateri relevante din punct de vedere clinic la testele de laborator de la selecție, inclusiv ALT și/sau AST > 1,5 ori LSN, bilirubină > 1,2 ori LSN, fosfatază alcalină > 2 ori LSN sau albumină < limita inferioară a normalului (LIN). Randomizarea a fost stratificată în funcție de statusul pes cavus. Categoria de pacienți cu pes cavus a fost definită ca având o pierdere a sprijinului lateral și a fost stabilită dacă lumina unei lanterne putea fi văzută sub arcada pacientului atunci când acesta era desculț și în poziție de încărcare pe picior. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost modificarea scorului pe Scala modificată de evaluare a ataxiei Friedreich (mFARS) în comparație cu placebo în Săptămâna 48 pentru pacienții fără pes cavus (adică setul complet de analiză [SCA]; n=82). mFARS este un instrument de evaluare clinică pentru evaluarea funcției pacienților, care este alcătuit din 4 domenii pentru a evalua funcția bulbară, coordonarea membrelor superioare, coordonarea membrelor inferioare și stabilitatea în poziție verticală. mFARS are un scor maxim de 99, un scor mai mic la mFARS însemnând o afectare fizică mai mică. În cadrul SCA, 53,7% au fost bărbați. Vârsta medie a fost de 23,9 ani la intrarea în studiu, iar vârsta medie de debut a ataxiei Friedreich a fost de 15,5 ani. Scorurile inițiale mFARS și Chestionarul privind ataxia Friedreich - Activitățile vieții de zi cu zi (FA-ADL) au fost de 39,83 și, respectiv, 10,29 puncte.
Lungimea medie a repetițiilor la nivelul GAA1 a fost de 714,8. La intrarea în studiu, 92,7% dintre pacienți erau deplasabili, 37,8% aveau antecedente de cardiomiopatie, iar 2,4% aveau antecedente de diabet zaharat.
Tratamentul cu Skyclarys a îmbunătățit semnificativ scorurile mFARS, cu o diferență medie de -2,41 (eroare standard 0,955) în raport cu placebo (p=0,0138) (Tabelul 3). Toate componentele evaluării mFARS, inclusiv capacitatea de deglutiție (bulbară), coordonarea membrelor superioare, coordonarea membrelor inferioare și stabilitatea în poziție verticală, au favorizat Skyclarys față de placebo.
Tabelul 3 Studiul 1 Partea 2: Rezultatele mFARS (SCA)
| Skyclarys (N=40) | Placebo (N=42) | |
| Total mFARS | ||
| Momentul inițial | ||
| n | 40 | 42 |
| Medie (AS) | 40,95 (10,394) | 38,78 (11,025) |
| Săptămâna 48 | ||
| n | 34 | 41 |
| Medie (AS) | 39,17 (10,019) | 39,54 (11,568) |
| Modificarea față de momentul inițial în Săptămâna 48 | ||
| Medie CMMP (ES) | -1,56 (0,689) | 0,85 (0,640) |
| Diferența medie CMMP (ES) | -2,41 (0,955) | - |
| Valoarea p față de placebo | 0,0138 | |
Abrevieri: SCA=setul complet de analiză; CMMP=metoda celor mai mici pătrate; mFARS=Scala modificată de evaluare a ataxiei Friedreich.
Notă: scorurile mFARS pot varia între 0 și 99 de puncte. În cadrul fiecărei secțiuni a mFARS, scorul minim este 0. Scorul maxim pentru fiecare secțiune este următorul: 11 puncte pentru Funcția bulbară, 36 de puncte pentru Coordonarea membrelor superioare, 16 puncte pentru Coordonarea membrelor inferioare și 36 de puncte pentru Stabilitatea în poziție verticală.
În populația randomizată totală (N=103), care a inclus toți pacienții, indiferent de statusul pes cavus, Skyclarys a îmbunătățit scorurile mFARS în raport cu placebo, cu o diferență medie prin metoda celor mai mici pătrate de -1,94 (eroare standard 0,894) (valoare p nominală=0,0331).
În analizele exploratorii pe subgrupuri, estimările punctuale pentru modificările mFARS au favorizat în mod consecvent Skyclarys în raport cu placebo în subgrupurile bazate pe vârsta inițială, statusul deplasabil și lungimea repetițiilor la nivelul GAA1 (Tabelul 4).
Tabelul 4 Studiul 1 Partea 2: Modificarea mFARS la Săptămâna 48 în subgrupuri (SCA)
| Subgrup | Diferența medie prin metoda celor mai mici pătratea(IÎ 95%) | Valoare p |
| Vârstă | ||
| < 18 ani (n=20) | -4,21 (-8,48, 0,06) | 0,0532 |
| ≥ 18 ani (n=62) | -1,59 (-3,77, 0,58) | 0,1486 |
| Lungimea repetițiilor la nivelul GAA1 ≥ 675 | ||
| Da (n=39) | -4,27 (-6,96, -1,58) | 0,0024 |
| Nu (n=28) | -1,95 (-5,20, 1,29) | 0,2325 |
| Statusul deplasabil | ||
| Pacienți nedeplasabili (n=6) | -4,57 (-11,41, 2,27) | 0,1864 |
| Pacienți deplasabili (n=76) | -2,20 (-4,22, -0,18) | 0,0336 |
Abrevieri: IÎ=interval de încredere; SCA=setul complet de analiză; lungimea repetițiilor la nivelul GAA1=lungimea repetițiilor de trinucleotid compus din 1 guanină și 2 adenine la nivelul alelei GAA1; mFARS=Scala modificată de evaluare a ataxiei Friedreich.
a Diferența medie prin metoda celor mai mici pătrate este pentru Skyclarys ₋ placebo.
Deși Studiul 1 nu a avut puterea de a depista o diferență în ceea ce privește principalele criterii secundare de evaluare – Impresia globală a pacientului privind schimbarea (PGIC) și Impresia clinică globală privind schimbarea (CGIC) –, scorurile PGIC și CGIC în Săptămâna 48 s-au îmbunătățit numeric la pacienții tratați cu Skyclarys în raport cu placebo în cadrul populației de analiză primară (diferența medie prin metoda celor mai mici pătrate [CMMP] a PGIC = -0,43, diferența medie CMMP a CGIC = -0,13). În plus, tratamentul pacienților cu Skyclarys a dus la îmbunătățirea numerică a scorurilor FA-ADL în raport cu placebo, cu o diferență medie CMMP de -1,30 puncte (eroare standard=0,629; valoare p nominală=0,0420).
Într-o analiză post hoc, corespondentă din punct de vedere al tendinței, a tratamentului în regim deschis pe termen lung cu Skyclarys, pacienții tratați cu Skyclarys au avut scoruri mFARS mai mici la 3 ani, în comparație cu un grup de pacienți corespondent cu istoric natural al bolii. Această analiză exploratorie trebuie interpretată cu precauție, având în vedere limitările datelor colectate în afara unui studiu controlat, care pot fi supuse unor factori de confuzie.
Copii și adolescenți
Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Skyclarys la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 ani și sub 16 ani în tratamentul ataxiei Friedreich (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
Absorbție
Omaveloxolona a fost absorbită după administrarea orală la subiecți sănătoși à jeun, concentrațiile plasmatice de vârf fiind observate de obicei între 7 și 14 ore după administrarea dozei. Pacienții cu ataxie Friedreich au demonstrat o absorbție de 2,3 ori mai rapidă a omaveloxolonei decât subiecții sănătoși à jeun.
Administrarea concomitentă a unei mese cu conținut lipidic ridicat a dus la o creștere mică (de
1,15 ori) a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp de la momentul 0 extrapolată la infinit (ASC0-inf), dar a determinat o creștere de 4,5 ori a Cmax comparativ cu condițiile à jeun. Se recomandă ca Skyclarys să fie administrat fără alimente.
Cmax și ASC0-inf ale omaveloxolonei au fost similare atunci când conținutul capsulelor a fost presărat pe piure de mere sau atunci când a fost administrat sub formă de capsule intacte. Timpul mediu până la atingerea Cmax (tmax) a omaveloxolonei a fost redus de la aproximativ 10 ore la 6 ore atunci când aceasta a fost presărată pe piure de mere (vezi pct. 4.2).
Biodisponibilitatea absolută sau relativă a omaveloxolonei nu a fost determinată. Liniaritate/Non-liniaritate
Expunerea plasmatică totală la omaveloxolonă (ASC) a crescut în mod dependent de doză și proporțional cu doza, dar Cmax a crescut într-un mod mai scăzut decât proporțional cu doza la subiecții sănătoși à jeun.
Distribuție
Omaveloxolona se leagă în proporție de 97% la proteine în plasma umană. Omaveloxolona prezintă o permeabilitate membranară scăzută până la moderată. Volumul mediu aparent de distribuție este de 7361 l (105 l/kg).
Distribuție în laptele matern
Distribuția omaveloxolonei în laptele matern uman a fost studiată la un grup de 12 femei sănătoase care alăptau, în urma administrării orale a unei doze unice de 150 mg. Rezultatele indică faptul că sugarii hrăniți cu lapte matern pot fi expuși la o mică fracțiune din doza pentru adult, cu o medie geometrică a dozei zilnice pentru sugar de 0,0076 mg/kg/zi, rezultând o medie geometrică a dozei relative pentru sugar de 0,37%.
Alăptarea nu a modificat profilul farmacocinetic al omaveloxolonei la femeile care alăptează. Legarea omaveloxolonei de proteinele plasmatice la această categorie de pacienți a fost de 98,4%.
Metabolizare
În urma administrării unei doze orale unice de [14C]-omaveloxolonă la subiecți sănătoși de sex masculin, s-a constatat că omaveloxolona se elimină prin metabolizare prin intermediul izoenzimei CYP3A4 într-o serie de 30 de metaboliți, dintre care 7 metaboliți au fost cuantificați și identificați. Metaboliții M22 și M17 au fost principalii metaboliți plasmatici, care au reprezentat 18,6% și, respectiv, 10,9% din radioactivitatea plasmatică totală. Ceilalți metaboliți au fost minori, fiecare reprezentând sub 10% din expunerea totală la radioactivitatea plasmatică. Niciunul dintre metaboliți nu are o activitate farmacologică semnificativă.
Eliminare
În urma unei doze orale unice de omaveloxolonă radiomarcată administrată la subiecți sănătoși de sex masculin, aproximativ 92,5% din radioactivitatea dozată a fost recuperată într-o perioadă de colectare de 528 de ore: 92,4% prin fecale și 0,1% prin urină. Majoritatea (90,7%) dozei administrate a fost recuperată în fecale în decurs de 96 de ore de la administrare.
Clearance-ul plasmatic aparent mediu al omaveloxolonei este de 109 l/oră, iar timpul mediu de înjumătățire plasmatică terminală aparentă este de 58 de ore (32-94 de ore).
Relație(i) farmacocinetică(e)/farmacodinamică(e)
Efectul vârstei, al sexului și al greutății corporale asupra farmacocineticii omaveloxolonei Analizele populaționale farmacocinetice indică faptul că nu există un efect semnificativ din punct de vedere clinic al vârstei (16-71 ani), sexului sau greutății corporale asupra farmacocineticii omaveloxolonei și nu sunt necesare ajustări ale dozei pe baza acestor factori.
Pacienți cu insuficiență renală
Analiza farmacocinetică populațională a confirmat faptul că valorile ratei estimate de filtrare glomerulară ≥ 63 ml/minut/1,73 m2 nu au avut un efect semnificativ asupra farmacocineticii omaveloxolonei. Efectul insuficienței renale moderate sau severe asupra farmacocineticii omaveloxolonei nu este cunoscut.
Pacienți cu insuficiență hepatică
La subiecții cu insuficiență hepatică moderată și severă (clasa B și C Child-Pugh) clearance-ul omaveloxolonei a fost scăzut, ceea ce a determinat o expunere plasmatică mai mare la omaveloxolonă. Subiecții cu insuficiență hepatică moderată au prezentat o creștere de până la 65% a ASC și o creștere de 83% a Cmax comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală. La subiecții cu insuficiență hepatică severă, ASC pentru omaveloxolonă a crescut cu 117% comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală. Cu toate acestea, datele la subiecții cu insuficiență hepatică severă sunt limitate. La subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh), nu s-a înregistrat nicio modificare a ASC și doar o creștere de 29% a Cmax. Doza recomandată pentru pacienții cu insuficiență hepatică este descrisă la pct. 4.2.
Date preclinice de siguranță
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței și genotoxicitatea.
Toxicitatea după doze repetate
La șobolan, administrarea omaveloxolonei a fost asociată cu leziuni renale ireversibile (degenerare/regenerare tubulară renală multifocală însoțită de proteinurie) la valori ale dozei relevante din punct de vedere clinic pentru șobolan, după expunerea zilnică pe cale orală timp de 28 de zile, observațiile continuând până la 6 luni. În plus, hiperplazia reversibilă de tract gastrointestinal (prestomac, esofag, laringe) a fost observată la șobolan și maimuță deja după 28 de zile de administrare, observațiile continuând până la 6 luni la șobolan sau respectiv până la 9 luni la maimuță. La un șobolan mascul din grupul cu doză mare, la 6 luni de administrare, hiperplazia epitelială scuamoasă a fost asociată cu un carcinom scuamocelular care a implicat stomacul non-glandular și glandular.
Genotoxicitate
Pe baza unui panel de teste de mutagenitate in vitro și in vivo, omaveloxolona este considerată a avea potențial genotoxic scăzut.
Carcinogenitate
Omaveloxolona nu a fost carcinogenă într-un studiu de carcinogenitate de 6 luni la șoareci transgenici rasH2 la doze corespunzătoare unor niveluri de expunere de 14,6 ori și, respectiv, 54,5 ori mai mari decât expunerea sistemică pe bază de ASC înregistrată la om în condițiile administrării dozei maxime recomandate la om (DMRO). Un studiu de carcinogenitate pe termen lung cu omaveloxolonă, efectuat pe o perioadă de 85 și 87 de săptămâni, la femele și masculi de șobolan, a evidențiat constatări neoplazice la nivelul ficatului (căile biliare: colangiom și colangiocarcinom), glandei mamare (adenocarcinom și sarcom), testiculului (adenom cu celule Leydig) și rectului (papiloame cu celule scuamoase), la doze ≥1 mg/kg, corespunzând unui nivel de expunere cu mai puțin de 1 dată mai mare decât expunerea plasmatică clinică la DMRO. Relevanța la om este în prezent necunoscută.
Fertilitatea și dezvoltarea embrionară precoce
Omaveloxolona, administrată în doze orale de 1, 3 și 10 mg/kg/zi la șobolani masculi timp de
28 de zile înainte de împerechere și pe toată perioada de împerechere și la șobolani femele începând cu 14 zile înainte de împerechere, pe toată durata împerecherii și până în ziua 7 de gestație nu a modificat fertilitatea la masculi sau femele. Cu toate acestea, pierderea embrionară pre- și post-implantare, resorbțiile și o scădere a numărului de embrioni viabili au apărut la doza corespunzătoare cu o valoare de aproximativ 6 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om (DMRO) pe baza expunerii sistemice. La o doză de aproximativ 2 ori mai mare decât DMRO pe baza expunerii sistemice nu s-au produs efecte asupra pierderilor pre- și post-implantare.
Dezvoltarea embriofetală
Într-un studiu privind toxicitatea embriofetală la șobolan, nu au fost decelate toxicitate maternă sau anomalii embriofetale la șobolan la o doză orală corespunzătoare cu o valoare de aproximativ 6 ori mai mare decât DMRO pe baza expunerii sistemice. Cu toate acestea, la doze care au atins niveluri de expunere de 19 ori mai mari decât DMRO, au fost observate pierderi post-implantare, resorbții, precum și scăderi ale numărului de fetuși viabili, ale numărului puilor și ale greutății corporale fetale la șobolan. Evaluarea embriofetală la iepure a demonstrat o toxicitate maternă asociată cu nașteri timpurii și întreruperi ale sarcinii, precum și cu greutăți corporale fetale scăzute la un nivel de doză corespunzător unor expuneri mai mici (de 0,7 ori) decât cele la DMRO; cu toate acestea, în cadrul aceluiași studiu, nu s-au observat malformații fetale la expuneri de aproximativ 1,4 ori DMRO pe baza expunerii sistemice.
Dezvoltarea pre- și postnatală
În cadrul unei evaluări pre- și post-natale la șobolan, administrarea de omaveloxolonă în perioada începând cu organogeneza și continuând până la, inclusiv, lactație, la doze de 1, 3 și 10 mg/kg/zi, a fost asociată cu un procent mai mare de fătări cu pui născuți morți, o supraviețuire redusă a primei generații de pui și o scădere a greutății corporale medii a puilor. La femelele F1 s-a observat o scădere a funcției de reproducere (reducerea numărului mediu de corpi luteali și situsuri de implantare), iar la masculii F1 s-a observat o întârziere a maturizării sexuale la o valoare a dozei de aproximativ 6 ori mai mare decât DMRO pe baza expunerii sistemice. Nu au fost observate reacții adverse la o doză de aproximativ 2 ori mai mare decât DMRO pe baza expunerii sistemice. Au fost observate creșteri dependente de doză ale concentrațiilor plasmatice de omaveloxolonă la pui, din cauza excreției de omaveloxolonă în lapte. Efectele au fost direct legate de expunerea la omaveloxolonă.
Proprietăți farmaceutice - SKYCLARYS 50mg
Conținutul capsulei
Amidon de porumb pregelatinizat Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
Siliciu coloidal anhidru
Învelișul capsulei
Hipromeloză
Dioxid de titan (E171) Albastru briliant FCF (E133) Oxid galben de fier (E172)
Cerneală de tipărire Shellac (E904)
Dioxid de titan (E171)
Flacoane din polietilenă de înaltă densitate cu sistem de închidere securizat pentru copii din polipropilenă sigilat prin inducție cu folie.
Mărime de ambalaj de 90 capsule.
Mărime de ambalaj de 270 (3 ambalaje a 90) capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.