SPEDRA 200mg COMPR.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - SPEDRA 200mg
Tratamentul disfuncţiei erectile la bărbaţi adulţi.
Pentru ca Spedra să fie eficace, este necesară stimularea sexuală.
Doze
Utilizare la bărbaţi adulţi
Doza recomandată este de 100 mg administrată când este necesar, cu aproximativ 15 până la 30 de minute înainte de activitatea sexuală (vezi pct. 5.1). În funcţie de eficacitatea şi tolerabilitatea individuală, doza poate fi crescută la o doză maximă de 200 mg sau scăzută la 50 mg. Frecvenţa maximă recomandată de administrare a dozei este o dată pe zi. Este necesară stimularea sexuală pentru a determina răspunsul la tratament.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (≥ 65 de ani)
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii vârstnici. Pentru pacienţii în vârstă de 70 de ani sau mai mult sunt disponibile date limitate.
Insuficienţă renală
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei ≥ 30 ml/minut). Spedra este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/minut) (vezi pct. 5.2). Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei ≥30 ml/minut, dar <80 ml/minut) care au fost înrolaţi în studii de fază 3 au prezentat o eficacitate scăzută în comparaţie cu cei cu funcţie renală normală.
Insuficienţă hepatică
Spedra este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C) (vezi
pct. 4.3 şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasa Child-Pugh A sau B), trebuie iniţiat tratamentul cu doza eficace minimă, iar aceasta trebuie ajustată în funcţie de toleranţă.
Utilizare la bărbaţi cu diabet zaharat
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu diabet zaharat.
Copii şi adolescenţi
Nu există nicio indicaţie relevantă pentru utilizarea Spedra la copii şi adolescenţi în ceea ce priveşte indicaţia disfuncţiei erectile.
Utilizare la pacienţi trataţi concomitent cu alte medicamente
Utilizarea concomitentă cu inhibitori ai CYP3A4
Este contraindicată administrarea avanafilului în asociere cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, ritonavir, atazanavir, claritromicină, indinavir, itraconazol, nefazodonă, nelfinavir, saquinavir şi telitromicină) (vezi pct. 4.5).
La pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, amprenavir, aprepitant, diltiazem, fluconazol, fosamprenavir şi verapamil), doza maximă recomandată de avanafil nu trebuie să depăşească 100 mg, cu un interval de cel puţin 48 de ore între doze (vezi pct. 4.5).
Mod de administrare
Pentru administrare orală. Dacă Spedra este luat cu alimente, debutul activităţii poate fi întârziat în comparaţie cu starea de repaus alimentar (vezi pct. 5.2).
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Pacienţii care utilizează orice formă de nitrat organic sau donori de oxid nitric (precum nitritul de
amil), (vezi pct. 4.5).
Este contraindicată administrarea concomitentă de inhibitori ai fosfodiesterazei de tip 5 (PDE5), incluzând avanafil, cu stimulatori de guanilatciclază, cum este riociguat, deoarece poate provoca hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5).
Înainte de a prescrie Spedra, medicii trebuie să ia în considerare riscul cardiac potenţial al activităţii sexuale la pacienţii cu boli cardiovasculare preexistente.
Utilizarea avanafilului este contraindicată la:
-
pacienţi care au avut în ultimele 6 luni infarct miocardic, accident vascular cerebral sau aritmie care pune viaţa în pericol;
-
pacienţi cu hipotensiune arterială în starea de repaus (tensiunea arterială < 90/50 mmHg) sau cu hipertensiune arterială (tensiunea arterială > 170/100 mmHg);
-
pacienţi cu angină pectorală instabilă, cu angină care apare în timpul actului sexual sau cu insuficienţă cardiacă congestivă Clasa 2 conform New York Heart Association sau mai mare.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C).
Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/minut).
Pacienţii care prezintă pierderea vederii la un ochi din cauza neuropatiei optice anterioare ischemice, non-arteritice (NOAIN), chiar dacă acest episod a fost sau nu corelat cu expunerea anterioară la inhibitori PDE5 (vezi pct. 4.4).
Pacienţii cu afecţiuni retiniene ereditare degenerative cunoscute.
Pacienţii care utilizează inhibitori potenţi ai CYP3A4 (inclusiv ketoconazol, ritonavir, atazanavir, claritromicină, indinavir, itraconazol, nefazodonă, nelfinavir, saquinavir şi telitromicină) (vezi pct. 4.5).
Pentru diagnosticul disfuncţiei erectile şi pentru determinarea cauzelor potenţiale subiacente, trebuie să se efectueze anamneza şi un examen fizic, înainte de a lua în considerare tratamentul farmacologic.
Statusul cardiovascular
Înainte de iniţierea oricărui tratament pentru disfuncţia erectilă, medicii trebuie să evalueze statusul cardiovascular al pacienţilor, deoarece există un grad de risc cardiac asociat cu activitatea sexuală (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng, de exemplu stenoză aortică şi stenoză subaortică hipertrofică idiopatică, pot fi sensibili la acţiunea vasodilatatoarelor, inclusiv la inhibitorii PDE5.
Priapism
Pacienţii care manifestă erecţii cu o durată de 4 ore sau mai mult (priapism) trebuie instruiţi să solicite imediat asistenţă medicală. Dacă priapismul nu este tratat imediat, se pot produce leziuni ale ţesutului penian şi pierderea definitivă a potenţei. Avanafil trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu deformări anatomice ale penisului (cum sunt angularea, fibroza corpului cavernos sau boala Peyronie) sau la pacienţii cu afecţiuni care pot predispune la priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia).
Tulburări de vedere
Au fost raportate tulburări de vedere, inclusiv corioretinopatie seroasă centrală (CRSC), şi cazuri de neuropatie optică anterioară ischemică non-arteritică (NOAIN) corelate cu administrarea de inhibitori ai PDE5. În cazul apariţiei bruşte a unei tulburări de vedere, pacientului trebuie să i se recomande să oprească administrarea Spedra şi să se adreseze imediat unui medic (vezi pct. 4.3).
Efect asupra sângerării
Studiile in vitro efectuate pe plachetele umane indică faptul că inhibitorii PDE5 nu au niciun efect asupra agregării plachetare în monoterapie, însă, la doze mai mari decât cele terapeutice, aceştia potenţează efectul antiagregant al donorului de oxid nitric, nitroprusiat de sodiu. La om, inhibitorii PDE5 nu par să aibă efect asupra timpului de sângerare când sunt administraţi în monoterapie sau în asociere cu acidul acetilsalicilic.
Nu există informaţii privind siguranţa administrării avanafilului la pacienţii cu tulburări de sângerare sau ulcer peptic activ. Prin urmare, avanafilul trebuie administrat la aceşti pacienţi numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc.
Scădere sau pierdere bruscă a auzului
Pacienţilor trebuie să li se recomande să oprească administrarea inhibitorilor PDE5, inclusiv a avanafilului, şi să solicite imediat asistenţă medicală în eventualitatea scăderii sau pierderii bruşte a auzului. Aceste evenimente, care pot fi însoţite de tinitus şi ameţeli, au fost raportate în asociere temporală cu administrarea de inhibitori ai PDE5. Nu se poate determina dacă aceste evenimente au legătură directă cu utilizarea inhibitorilor PDE5 sau cu alţi factori.
Utilizarea concomitentă a alfa-blocantelor
Utilizarea concomitentă a alfa-blocantelor şi a avanafilului poate conduce la hipotensiune arterială simptomatică la anumiţi pacienţi, din cauza efectelor vasodilatatoare suplimentare (vezi pct. 4.5). Trebuie avute în vedere următoarele aspecte:
-
Pacienţii trebuie să fie stabili în cadrul terapiei cu alfa-blocante înainte de iniţierea administrării Spedra. Pacienţii care prezintă instabilitate hemodinamică în monoterapie cu alfa-blocante sunt
expuşi unui risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică la utilizarea concomitentă a
avanafilului.
-
La pacienţii stabili în cadrul terapiei cu alfa-blocante, administrarea avanafilului trebuie iniţiată cu doza minimă de 50 mg.
-
La pacienţii care iau deja o doză optimă de Spedra, terapia cu alfa-blocante trebuie iniţiată cu doza minimă. Creşterea treptată a dozei de alfa-blocant se poate asocia cu scăderea suplimentară a tensiunii arteriale la pacienţii care iau avanafil.
-
Siguranţa utilizării avanafilului în asociere cu alfa-blocante poate fi afectată de alte variabile, inclusiv medicamentele administrate pentru depleţia volumului intravascular şi alte medicamente antihipertensive.
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4
Este contraindicată administrarea concomitentă a avanafilului cu inhibitori potenţi ai CYP3A4, precum ketoconazol sau ritonavir (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă a altor tratamente pentru disfuncţia erectilă
Nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea asocierilor dintre Spedra şi alţi inhibitori ai PDE5 sau alte tratamente pentru disfuncţia erectilă. Pacienţii trebuie informaţi să nu utilizeze Spedra în astfel de asocieri.
Utilizarea concomitentă a alcoolului etilic
Consumul de alcool în asociere cu avanafil poate să crească potenţialul de hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie informaţi că utilizarea simultană a avanafilului şi a alcoolului poate creşte probabilitatea de apariţie a hipotensiunii arteriale, ameţelii şi sincopei. De asemenea, medicii trebuie să informeze pacienţii cu privire la ce trebuie să facă în cazul apariţiei simptomelor de hipotensiune arterială posturală.
Grupe de pacienţi care nu au fost incluse în studii
Avanafilul nu a fost evaluat la pacienţii cu disfuncţie erectilă care prezentau leziuni ale măduvei
spinării sau alte afecţiuni neurologice şi la subiecţii cu insuficienţă renală sau hepatică severă.
Potenţialul de interacţiuni farmacodinamice cu avanafil
Nitraţi
S-a demonstrat că avanafilul creşte efectele hipotensive ale nitraţilor comparativ cu placebo la subiecţii sănătoşi. Se consideră că acesta este rezultatul efectelor asocierii nitraţilor cu avanafilul asupra căii oxid nitric/GMPc. Prin urmare, administrarea avanafilului la pacienţii care utilizează orice formă de nitrat organic sau donor de oxid nitric (de exemplu, nitrit de amil) este contraindicată. La un pacient căruia i s- a administrat avanafil într-un interval de 12 ore şi la care administrarea nitraţilor este considerată necesară din punct de vedere medical într-o situaţie care îi pune viaţa în pericol, probabilitatea unei scăderi semnificative şi potenţial periculoase a tensiunii arteriale este mare. În astfel de cazuri, nitraţii trebuie administraţi numai sub strictă supraveghere medicală şi cu monitorizare hemodinamică corespunzătoare (vezi pct. 4.3).
Medicamente care scad tensiunea arterială sistemică
Avanafilul administrat ca vasodilatator poate să scadă tensiunea arterială sistemică. Dacă Spedra este utilizat în asociere cu un alt medicament pentru scăderea tensiunii arteriale sistemice, efectele aditive pot conduce la hipotensiune arterială simptomatică (de exemplu, ameţeli, vertij, sincopă sau lipotimie). În studiile clinice de fază III, nu a existat niciun eveniment de „hipotensiune arterială”, dar au fost observate episoade ocazionale de „ameţeli” (vezi pct. 4.8). În studiile clinice de fază III, a fost observat un episod de „sincopă” la administrarea placebo şi un episod la administrarea a 100 mg de avanafil.
Pacienţii cu obstrucţii la nivelul căii de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică, stenoză subaortică hipertrofică idiopatică) şi cei cu afectare severă a controlului autonom al tensiunii
sanguine pot prezenta o sensibilitate foarte crescută la acţiunea vasodilatatoarelor, inclusiv a
avanafilului (vezi pct. 4.4).
Alfa-blocante
Interacţiunile hemodinamice cu doxazosin şi tamsulosin au fost studiate la subiecţi sănătoşi într-un studiu încrucişat cu două perioade. La pacienţii care au primit tratament de stabilizare cu doxazosin, în comparaţie cu placebo, media scăderilor maxime ale tensiunii arteriale sistolice în ortostatism şi în decubit dorsal după administrarea dozei de avanafil a fost de 2,5 mmHg şi, respectiv, 6,0 mmHg. În total, 7 din 24 de subiecţi au prezentat valori sau scăderi faţă de valoarea de referinţă care au avut semnificaţie clinică potenţială în urma administrării dozei de avanafil (vezi pct. 4.4).
La pacienţii care au primit tratament de stabilizare cu tamsulosin, în comparaţie cu placebo, media scăderilor maxime ale tensiunii arteriale sistolice în ortostatism şi în decubit dorsal după administrarea dozei de avanafil a fost de 3,6 mmHg şi, respectiv, 3,1 mmHg, iar 5 din 24 de subiecţi au prezentat valori sau scăderi ale tensiunii arteriale faţă de valoarea de referinţă care au avut semnificaţie clinică potenţială în urma administrării dozei de avanafil (vezi pct. 4.4).
Medicamente antihipertensive, altele decât alfa-blocantele
S-a efectuat un studiu clinic pentru a evalua efectul avanafilului asupra potenţării efectelor de scădere a tensiunii arteriale a medicamentelor antihipertensive selectate (amlodipină şi enalapril). Rezultatele au indicat o medie a scăderilor maxime ale tensiunii arteriale în decubit dorsal de 2/3 mmHg comparativ cu placebo în asociere cu enalaprilul şi de 1/-1 mmHg în asociere cu amlodipina când avanafilul a fost administrat concomitent. S-a observat o diferenţă semnificativă statistic în scăderea maximă a tensiunii arteriale diastolice în decubit dorsal faţă de valoarea de referinţă numai la administrarea enalaprilului şi avanafilului, care a revenit la valoarea de referinţă la 4 ore după administrarea dozei de avanafil. Din ambele cohorte, un subiect a manifestat o scădere a tensiunii arteriale fără să prezinte simptome de hipotensiune, care a revenit la normal într-o oră de la debut. Avanafilul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii amlodipinei, însă amlodipina a crescut expunerea maximă şi totală la avanafil cu 28% şi, respectiv, 60% (vezi pct. 4.4).
Alcool etilic
Consumul de alcool în asociere cu avanafilul poate să crească potenţialul de hipotensiune arterială simptomatică. Într-un studiu încrucişat, cu o singură doză şi trei permutări, în care au fost evaluaţi subiecţi sănătoşi, media scăderilor maxime ale tensiunii arteriale diastolice a fost semnificativ mai mare după administrarea avanafilului în asociere cu alcoolul etilic decât după administrarea numai a avanafilului (3,2 mmHg) sau numai a alcoolului etilic (5,0 mmHg) (vezi pct. 4.4).
Alte tratamente pentru disfuncţia erectilă
Nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea asocierilor dintre avanafil şi alţi inhibitori ai PDE5 sau alte tratamente pentru disfuncţia erectilă (vezi pct. 4.4).
Efectele altor substanţe asupra avanafilului
Avanafilul este un substrat şi este metabolizat în principal de CYP3A4. Studiile au arătat că medicamentele care inhibă CYP3A4 pot să crească expunerea la avanafil (vezi pct. 4.2).
Inhibitori ai CYP3A4
Ketoconazolul (400 mg pe zi), un inhibitor selectiv şi foarte potent al CYP3A4, a determinat creşterea valorii Cmax a avanafilului utilizat în doză unică de 50 mg şi a expunerii (ASC) de 3 ori şi, respectiv, de 14 ori şi a prelungit timpul de înjumătăţire al avanafilului la aproximativ 9 ore. Ritonavirul (600 mg de două ori pe zi), un inhibitor foarte potent al CYP3A4, care inhibă şi CYP2C9, a determinat creşterea valorii Cmax a avanafilului utilizat în doză unică de 50 mg şi creşterea ASC de aproximativ 2 ori şi de 13 ori şi a prelungit timpul de înjumătăţire al avanafilului la aproximativ 9 ore. Alţi inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, itraconazol, voriconazol, claritromicină, nefazodonă, saquinavir, nelfinavir, indinavir, atazanavir şi telitromicină) ar trebui să aibă efecte similare. În consecinţă, este contraindicată administrarea concomitentă a avanafilului cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (vezi
pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Eritromicina (500 mg de două ori pe zi), un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat creşterea valorii Cmax a avanafilului utilizat în doză unică de 200 mg şi a ASC de aproximativ 2 ori şi, respectiv, de 3 ori şi a prelungit timpul de înjumătăţire al avanafilului la aproximativ 8 ore. Alţi inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, amprenavir, aprepitant, diltiazem, fluconazol, fosamprenavir şi verapamil) ar trebui să aibă efecte similare. În consecinţă, doza maximă recomandată de avanafil este de 100 mg, fără a o depăşi o dată la 48 de ore în cazul pacienţilor cărora li se administrează concomitent inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (vezi pct. 4.2).
Deşi nu au fost studiate interacţiunile specifice, alţi inhibitori ai CYP3A4, inclusiv sucul de grepfrut, ar putea duce la o creştere a expunerii la avanafil. Pacienţii trebuie informaţi să evite sucul de grepfrut cu 24 de ore înainte de a lua avanafil.
Substraturi ale CYP3A4
Amlodipina (5 mg pe zi) a determinat creşterea valorii Cmax a avanafilului utilizat în doză unică de 200 mg şi a ASC cu aproximativ 28% şi, respectiv, 60%. Aceste modificări ale expunerii nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic. Nu s-a observat niciun efect al dozei unice de avanafil asupra concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei.
Deşi nu au fost studiate interacţiunile specifice ale avanafilului cu rivaroxaban şi apixaban (ambele substraturi CYP3A4), nu se preconizează o interacţiune.
Inductori ai citocromului P450
Nu a fost evaluat efectul potenţial al inductorilor CYP, în special al inductorilor CYP3A4 (de exemplu, bosentan, carbamazepină, efavirenz, fenobarbital şi rifampicină), asupra farmacocineticii şi eficacităţii avanafilului. Este contraindicată utilizarea concomitentă a avanafilului şi a unui inductor al CYP deoarece acesta poate să scadă eficacitatea avanafilului.
Efectele avanafilului asupra altor medicamente
Inhibiţia citocromului P450
În studiile in vitro efectuate pe microzomi hepatici umani, avanafilul a indicat un potenţial neglijabil pentru interacţiunile dintre medicamente şi CYP1A1/2, 2A6, 2B6 şi 2E1. În plus, metaboliţii avanafilului (M4, M16 şi M27) au demonstrat, de asemenea, o inhibare minimă a enzimelor CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4. Pe baza acestor date, nu se preconizează ca avanafilul să aibă un efect semnificativ asupra altor medicamente metabolizate de aceste enzime.
Deoarece datele in vitro au identificat interacţiunile potenţiale dintre avanafil şi enzimele CYP 2C19, 2C8/9, 2D6 şi 3A4, studiile clinice ulterioare care au folosit omeprazol, rosiglitazonă şi desipramină nu au evidenţiat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic cu enzimele CYP 2C19, 2C8/9 şi 2D6.
Inducţia citocromului P450
Posibila inducţie a avanafilului asupra CYP1A2, CYP2B6 şi CYP3A4 evaluată in vitro în hepatocitele umane primare nu a evidenţiat nicio interacţiune potenţială la concentraţii relevante din punct de vedere clinic.
Transportori
Rezultatele in vitro au demonstrat un potenţial modest de acţiune pentru avanafil ca substrat P-gp sau ca inhibitor P-gp cu digoxina ca substrat la concentraţii mai mici decât concentraţia intestinală calculată. Nu este cunoscut potenţialul avanafilului de a interfera cu transportul altor medicamente mediat de P-gp.
Pe baza datelor in vitro, la concentrații semnificative clinic avanafil ar putea fi un inhibitor al BCRP. La concentrații semnificative clinic avanafil nu este inhibitor al OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 și BSEP.
Nu este cunoscut impactul avanafilului asupra altor transportori.
Riociguat
Studii preclinice au arătat o scădere sistemică a presiunii sanguine când inhibitori PDE5 au fost combinaţi cu riociguat. În studiile clinice riociguat s-a dovedit a creşte efectul hipotensiv al inhibitorilor PDE5. Nu există o dovadă evidentă a efectului clinic favorabil a combinaţiei la populaţia studiată. Este contraindicată administrarea concomitentă a riociguat cu inhibitori PDE5, incluzând avanafil (vezi pct. 4.3).
Sarcina
Spedra nu este indicat să fie utilizat la femei.
Nu există date referitoare la utilizarea avanafilului la femeile gravide. Studiile la animale nu evidenţiază efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Nu există date referitoare la utilizarea avanafilului în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu a fost observat niciun efect asupra motilităţii sau morfologiei spermatozoizilor după administrarea orală a dozelor unice de 200 mg de avanafil la voluntari sănătoşi.
În cadrul unui studiu clinic efectuat la voluntari sănătoși și la bărbați adulți cu disfuncție erectilă uşoară, administrarea zilnică a doze orale de avanafil 100 mg pe o perioadă de 26 săptămâni nu a fost asociată cu niciun efect nedorit asupra concentrației, numărului, motilității sau morfologiei spermatozoizilor.
Spedra are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Deoarece în studiile clinice privind avanafilul au fost raportate ameţeli şi tulburări de vedere, pacienţii trebuie să ştie cum reacţionează la administrarea Spedra înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă al Spedra se bazează pe datele obţinute de la 2566 de subiecţi care au primit avanafil în timpul programului de dezvoltare clinică. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice au fost cefalee, hiperemie facială, congestie nazală şi sinusală şi dorsalgie. Evenimentele adverse generale şi reacţiile adverse la subiecţii trataţi cu avanafil au fost mai frecvente la subiecţii cu un indice al masei corporale (IMC) <25 (subiecţi cu IMC normal).
În studiul clinic pe termen lung, procentajul pacienţilor care au prezentat reacţii adverse a scăzut odată cu creşterea timpului de expunere.
Rezumat tabelar al reacţiilor adverse
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse observate în studii clinice controlate cu placebo, în
conformitate cu convenţia MedDRA privind frecvenţa: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1/100), rare (≥1/10 000 şi <1/1 000), foarte rare (<1/10 000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
| Reacţii adverse (termen preferat de MedDRA) | |||
| Clasificare pe aparate, sisteme şi organe | Frecvente | Mai puţinfrecvente | Rare |
| Infecţii şi infestări | GripăRinofaringită | ||
| Tulburări ale sistemului imunitar | Alergie sezonieră | ||
| Tulburări metabolice şide nutriţie | Gută | ||
| Tulburări psihice | InsomnieEjaculare precoce Afect inadecvat | ||
| Tulburări ale sistemului nervos | Cefalee | Ameţeli Somnolenţă Cefalee de cauzăsinusală | Hiperactivitatepsihomotorie |
| Tulburări oculare | Vedere înceţoşată | ||
| Tulburări cardiace | Palpitaţii | Angină pectoralăTahicardie | |
| Tulburări vasculare | Hiperemie facială | Bufeuri | Hipertensiune arterialăHipotensiune arterială |
| Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | Congestie nazală | Congestie sinusalăDispnee de efort | Rinoree Congestie a căilorrespiratorii superioareEpistaxis |
| Tulburări gastro- intestinale | Dispepsie Greaţă VărsăturiDisconfort gastric | XerostomieGastrităDurere abdominală inferioarăDiaree | |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | Erupţie cutanată | ||
| Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv | Dorsalgie Încordaremusculară | Durere în flanc MialgieSpasme musculare | |
| Tulburări renale şi ale căilor urinare | Polakiurie | ||
| Tulburări ale aparatului genital şi sânului | Afectiuni la nivelulpenisuluiErecţie spontană apenisuluiPrurit genital | ||
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | Oboseală | AstenieDurere toracicăSindrom pseudogripalEdem periferic | |
| Reacţii adverse (termen preferat de MedDRA) | |||
| Clasificare pe aparate, sisteme şi organe | Frecvente | Mai puţinfrecvente | Rare |
| Investigaţii diagnostice | Creşterea concentraţiilor enzimelor hepatice Electrocardiogramă anormalăCreşterea frecvenţei cardiace | Creşterea tensiunii arteriale Hematurie Murmur cardiac Creşterea valorilorantigenului specificprostaticCreşterea în greutate Creşterea concentraţiei plasmatice a bilirubinei Creşterea concentraţiei plasmatice a creatininei Creşterea temperaturiicorporale | |
Descrierea unor reacţii adverse selectate observate la alţi inhibitori ai PDE5
Într-un număr mic de cazuri din studii post-autorizare şi studii clinice efectuate cu alţi inhibitori ai PDE5, au fost raportate neuropatia optică anterioară ischemică non-arteritică (NOAIN) şi pierderea bruscă a auzului. În timpul studiilor clinice privind avanafilul, nu a fost raportat niciun caz (vezi pct. 4.4).
Într-un număr mic de cazuri din studii post-autorizare şi studii clinice efectuate cu alţi inhibitori ai PDE5, a fost raportat priapismul. În timpul studiilor clinice privind avanafilul, nu a fost raportat niciun caz.
Într-un număr mic de cazuri din studii post-autorizare şi studii clinice efectuate cu alţi inhibitori ai PDE5, au fost raportate hematurie, hematospermie şi hemoragie peniană.
Hipotensiunea arterială a fost raportată post-autorizare cu alţi inhibitori ai PDE5, iar ameţeala, un simptom produs frecvent de tensiunea arterială scăzută, a fost raportată în studii clinice cu avanafil (vezi pct. 4.5).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
La subiecţii sănătoşi au fost administrate doze unice de până la 800 mg de avanafil, iar pacienţilor li s-au administrat doze zilnice multiple de până la 300 mg. Reacţiile adverse au fost similare cu cele observate la doze mai mici, dar ratele de incidenţă şi severitate au crescut.
În caz de supradozaj, trebuie instituite măsuri standard de susţinere în funcţie de necesităţi. Nu se preconizează ca dializa renală să accelereze clearance-ul, deoarece avanafilul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi nu se elimină prin urină.
Proprietăți farmacologice - SPEDRA 200mg
Grupa farmacoterapeutică: Urologice: Medicamente pentru tratamentul disfuncției erectile. Codul ATC: G04BE10.
Mecanism de acţiune
Avanafilul este un inhibitor înalt selectiv, potent şi reversibil al fosfodiesterazei de tip 5 cu specificitate pentru guanozin monofosfatul ciclic (GMPc). Când stimularea sexuală determină eliberarea locală de oxid nitric, inhibarea PDE5 de avanafil produce creşterea valorilor GMPc în corpul cavernos din penis. Aceasta determină relaxarea muşchilor netezi şi afluxul de sânge în ţesuturile peniene, producând astfel erecţia. Avanafilul nu are niciun efect în absenţa stimulării sexuale.
Efecte farmacodinamice
Studiile in vitro au evidenţiat că avanafilul are selectivitate mare pentru PDE5. Efectul acestuia asupra PDE5 este mai puternic decât asupra altor fosfodiesteraze cunoscute (de > 100 ori decât pentru PDE6; de > 1 000 ori decât pentru PDE4, PDE8 şi PDE10; de > 5 000 ori decât pentru PDE2 şi PDE7; de
> 10 000 ori decât pentru PDE1, PDE3, PDE9 şi PDE11). Avanafilul este de > 100 ori mai puternic pentru PDE5 decât pentru PDE6, care se găseşte în retină şi este responsabil de fototransducţie.
Selectivitatea de aproximativ 20 000 ori mai mare pentru PDE5 faţă de PDE3, enzimă care se găseşte în cord şi în vasele de sânge, este importantă pentru că PDE3 este o enzimă implicată în controlul contractilităţii cardiace.
În cadrul unui studiu de pletismografie peniană (RigiScan), avanafilul administrat în doză de 200 mg a determinat, la unii bărbaţi, erecţii considerate suficiente pentru penetrare (60% rigiditate conform RigiScan) încă din primele 20 de minute după administrarea dozei, iar răspunsul global la avanafil al acestor pacienţi a fost semnificativ din punct de vedere statistic, comparativ cu placebo, într-un interval de 20-40 de minute după administrare.
Eficacitate şi siguranţă clinică
În cadrul studiilor clinice, a fost evaluat efectul avanafilului asupra capacităţii bărbaţilor cu disfuncţie erectilă de a obţine şi de a menţine erecţii suficiente pentru un act sexual satisfăcător. Avanafilul a fost evaluat în 4 studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, cu grup paralel, pe o durată de până la 3 luni la populaţia generală cu disfuncţie erectilă, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau 2 şi disfuncţie erectilă şi la pacienţi cu disfuncţie erectilă în urma prostatectomiei radicale cu prezervarea nervilor bilaterali erectori. Al 4 lea studiu a investigat debutul acțiunii avanafil la două doze (100 și 200 mg) relevat de proporția pe subiect de încercări sexuale rezultate cu finalizarea satisfăcătoare a actului sexual.Un total de 1774 de pacienţi au primit avanafil, care a fost administrat, după caz, în doze de 50 mg (un studiu), 100 mg şi respectiv 200 mg (patru studii). Pacienţilor li s-a indicat să ia o doză din medicamentul studiat cu aproximativ 30 de minute înainte de începerea activităţii sexuale. In al patrulea studiu, pacienţii au fost încurajați să încerce raportul sexual la aproximativ 15 minute de la administrare, pentru a evalua debutul efectului erectogen al avanafil, pe baza criteriului necesității, la doze de 100 și 200 mg.
În plus, un subgrup de pacienţi a fost inclus într-un studiu deschis de extensie, în care avanafilul a fost administrat pe o perioadă de cel puţin 6 luni la 493 de pacienţi şi de cel puţin 12 luni la 153 de pacienţi. Iniţial, pacienţii au primit avanafil 100 mg şi, în orice moment din timpul studiului, aceştia au putut solicita creşterea dozei de avanafil la 200 mg sau scăderea la 50 mg, în funcţie de răspunsul individual la tratament.
În toate studiile, s-a observat ameliorarea semnificativă din punct de vedere statistic a tuturor obiectivelor primare ale eficacităţii la toate cele trei doze de avanafil, comparativ cu placebo. Aceste diferenţe s-au menţinut pe parcursul tratamentului pe termen lung (conform studiilor, la populația generală cu disfuncţie erectilă, la diabeticii cu disfuncţie erectilă şi la barbaţii cu disfuncţie erectilă ca urmare a prostatectomiei radicale cu prezervarea nervilor bilaterali și în studiul de extensie în regim deschis).
La populaţia generală cu disfuncţie erectilă, procentul mediu de încercări care au dus la un act sexual reuşit a fost de aproximativ 47%, 58% şi 59% pentru grupele care au primit avanafil de 50 mg, 100 mg şi respectiv 200 mg, comparativ cu aproximativ 28% pentru grupele care au primit placebo.
La bărbaţii cu diabet zaharat de tip 1 sau 2, procentul mediu de încercări care au dus la un act sexual reuşit a fost de aproximativ 34% şi 40% în cazul grupelor cărora li s-a administrat avanafil de 100 mg şi, respectiv, 200 mg, comparativ cu aproximativ 21% pentru grupul care a primit placebo.
La bărbaţii cu disfuncţie erectilă ca urmare a prostatectomiei radicale cu prezervarea nervilor bilaterali erectori, procentul mediu de încercări care au dus la un act sexual reuşit a fost de aproximativ 23% şi 26% în cazul grupelor cărora li s-a administrat avanafil de 100 mg şi, respectiv, 200 mg, comparativ cu aproximativ 9% pentru grupul care a primit placebo.
În studiul Time to onset (timp de debut al acţiunii) avanafil a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic în variabila de eficacitate primară (media pe proporția de subiecţi cu răspunsuri de succes pe unitatea de timp după administrarea dozei, Sexual Encounter Profile 3 - SEP3), comparativ cu placebo, care rezultă în succesul actului sexual în 24,71% din încercările pentru doza de 100 mg și 28,18% pentru doza de 200 mg la aproximativ 15 minute după dozare, comparativ cu 13,78% pentru placebo.
În toate studiile pivot efectuate cu avanafil, procentul de încercări care au dus la un act sexual reuşit a fost semnificativ mai mare pentru toate dozele de avanafil, comparativ cu placebo, în ceea ce priveşte încercările făcute la toate intervalele de timp studiate după primirea dozei.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Spedra la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul disfuncţiei erectile (pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi, vezi pct. 4.2).
Avanafilul se absoarbe rapid după administrarea orală, cu un Tmax mediu de 30 până la 45 de minute. Valorile farmacocinetice ale avanafilului se modifică proporţional cu doza în intervalul de dozaj recomandat. Eliminarea se face predominant prin metabolizare la nivel hepatic (în principal de CYP3A4). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol şi ritonavir) este asociată cu creşterea expunerii plasmatice a avanafilului (vezi pct. 4.5). Avanafilul are un timp final de înjumătăţire prin eliminare de aproximativ 6-17 ore.
Absorbţie
Avanafilul se absoarbe rapid. Concentraţiile plasmatice maxime observate sunt atinse în 0,5 până la 0,75 ore de la administrarea orală a dozei în condiţii de repaus alimentar. Atunci când avanafilul este administrat concomitent cu o masă bogată în lipide, viteza de absorbţie scade cu o creştere medie a Tmax de 1,25 ore şi cu o reducere medie a Cmax de 39% (200 mg). Nu a fost observat niciun efect asupra gradului de expunere (ASC). Se consideră că modificările scăzute ale Cmax de avanafil au o semnificaţie clinică minimă.
Distribuţie
Avanafilul se leagă în proporţie de aproximativ 99% de proteine plasmatice. Legarea de proteine este independentă de concentraţiile totale ale substanţei active, de vârstă şi de condiţia funcţiei renale şi hepatice. Nu s-a demonstrat că avanafilul se acumulează în plasmă atunci când este administrat în doză de 200 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile. Pe baza determinării cantităţii de avanafil din sperma voluntarilor sănătoşi la 45-90 de minute după administrare, în sperma pacienţilor poate apărea o cantitate mai mică de 0,0002% din doza administrată.
Metabolizare
Avanafilul este metabolizat predominant de izoenzimele microzomale hepatice CYP3A4 (calea principală) şi CYP2C9 (calea secundară). Concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor circulanţi principali, M4 şi M16, sunt de aproximativ 23% şi, respectiv, 29% faţă de substanţa activă de bază. Metabolitul M4 prezintă un profil de selectivitate pentru fosfodiesterază similar cu cel al avanafilului şi o potenţă de inhibare a PDE5 in vitro de 18% din cea a avanafilului. Prin urmare, M4 însumează aproximativ 4% din activitatea farmacologică totală. Metabolitul M16 a fost inactiv faţă de PDE5.
Eliminare
La om, avanafilul este metabolizat în proporţie mare. După administrarea orală, avanafilul este excretat sub formă de metaboliţi predominant prin materiile fecale (aproximativ 63% din doza administrată oral) şi într-o proporţie mai mică prin urină (aproximativ 21% din doza administrată oral).
Alte grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Pacienţii în vârstă (65 de ani sau mai mult) au prezentat o expunere comparabilă celei observate la pacienţii mai tineri (18-45 de ani). Totuşi, datele privind subiecţii cu vârsta mai mare de 70 de ani sunt limitate.
Insuficienţă renală
După administrarea unei doze unice de 200 mg de avanafil la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară
(clearance-ul creatininei ≥ 50 - < 80 ml/minut) şi moderată (clearance-ul creatininei
≥ 30 - < 50 ml/minut), farmacocinetica avanafilului nu s-a modificat. Nu există date disponibile privind subiecţii cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal, care necesită hemodializă.
Insuficienţă hepatică
Expunerea la avanafil a subiecţilor cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A) a fost comparabilă cu expunerea la subiecţii cu funcţie hepatică normală atunci când a fost administrată o doză unică de 200 mg de avanafil.
Expunerea la 4 ore după administrarea dozei a fost mai mică la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B) comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală, după administrarea unei doze de 200 mg. Concentraţia maximă şi expunerea au fost similare celor observate după ce subiecţii cu funcţie hepatică normală au primit o doză eficace de 100 mg de avanafil.
Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
Într-un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolan, au fost observate o scădere a fertilității şi a motilităţii spermei, perturbarea ciclurilor estrale şi un procent crescut de anomalii ale spermei la administrarea unei doze de 1 000 mg/kg şi zi, o doză care a determinat, de asemenea, toxicitate parentală la masculii şi femelele care au primit tratament. Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii sau parametrilor spermei la doze de până la 300 mg/kg şi zi (la şobolanii masculi, ASC pentru fracţiunea nelegată calculată la doza respectivă a evidenţiat o expunere de 9 ori mai mare decât la om pentru doza de 200 mg). Nu au fost observate alterări ale funcţiei testiculare corelate cu tratamentul la şoarece sau şobolan cărora li s-au administrat doze de până la 600 sau
1 000 mg/kg şi zi timp de 2 ani şi nu au fost observate alterări ale funcţiei testiculare la câinii trataţi cu avanafil timp de 9 luni, la expuneri de 110 ori faţă de expunerea la om, la doza maximă recomandată la om (DMRO).
La femelele gestante de şobolan, nu a fost observată nicio dovadă de teratogenicitate, embriotoxicitate sau fetotoxicitate la doze de până la 300 mg/kg şi zi (de aproximativ 15 ori mai mare decât DMRO pe baza mg/m2 comparativ cu un subiect de 60 de kg). La o doză de toxicitate maternă de 1 000 mg/kg şi
zi (de aproximativ 49 de ori mai mare decât DMRO pe baza mg/m2), s-a observat scăderea greutăţii corporale fetale, fără semne de teratogenitate. La femelele gestante de iepuri, nu s-a observat teratogenicitate, embriotoxicitate sau fetotoxicitate la doze de până la 240 mg/kg şi zi (de aproximativ 23 de ori mai mare decât DMRO pe baza mg/m2). În studiul la iepure, a fost observată toxicitate maternă la 240 mg/kg şi zi.
Într-un studiu privind dezvoltarea pre- şi postnatală la şobolan, puii au evidenţiat scăderi de greutate corporală la o doză de 300 mg/kg şi zi şi mai mare (de aproximativ 15 ori mai mari decât DMRO pe baza mg/m2) şi dezvoltare tardivă a aparatului reproducător la o doză de 600 mg/kg şi zi (de aproximativ 29 de ori mai mare decât DMRO pe baza mg/m2).
