ZEPATIER 50 mg/100 mg COMPR. FILM.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru utilizare sistemică, antivirale cu acţiune directă, antivirale

pentru tratamentul infecțiilor cu VHC, codul ATC: J05AP54.

Mecanism de acţiune

ZEPATIER combină două medicamente antivirale cu acţiune directă, cu mecanisme de acțiune distincte și profiluri de rezistență care nu se suprapun, pentru a acţiona ţintit asupra VHC în etape multiple ale ciclului viral de viaţă.

Elbasvir este un inhibitor al NS5A a VHC, care este esenţială pentru replicarea ARN viral și pentru

asamblarea virionului.

Grazoprevir este un inhibitor al proteazei NS3/4A a VHC, care este necesară pentru clivajul proteolitic al poliproteinei codificate de VHC (în formele mature ale proteinelor NS3, NS4A, NS4B, NS5A și NS5B) şi este esenţială pentru replicarea virală. Într-o analiză biochimică, grazoprevir a inhibat

activitatea proteolitică a enzimelor proteazei NS3/4A recombinante din VHC genotipurile 1a, 1b, 3 şi

4a, valorile ^{concentraţiei inhibitorii (}CI50) variind de la 4 la 690 pM. Activitate antivirală

Valorile ^{concentrației eficiente} 50% (CE50^{) a elbasvir și grazoprevir împotriva repliconilor cu lungime} completă sau himerici care codifică secvenţe NS5A sau NS3 de la nivelul secvenţelor de referință și

tulpinilor clinice sunt prezentate în Tabelul 5.

Rezistenţă

În culturi celulare

Repliconii VHC cu sensibilitate redusă la elbasvir și grazoprevir au fost selectați în culturi celulare

pentru genotipurile 1a, 1b și 4.

Pentru elbasvir, în repliconii VHC genotipul 1a, substituțiile unice Q30D/E/H/R, L31M/V şi Y93C/H/N de la nivelul NS5A au redus activitatea antivirală a elbasvir de 6-2000 ori. În repliconii genotipului 1b, substituțiile unice L31F şi Y93H de la nivelul NS5A au redus activitatea antivirală a elbasvir de 17 ori. În repliconii genotipului 4, substituțiile unice L30S, M31V şi Y93H de la nivelul NS5A au redus activitatea antivirală a elbasvir de 3-23 ori. În general, în cazul VHC genotipul 1a, 1b sau 4, combinaţiile de substituții asociate rezistenţei la elbasvir au redus suplimentar activitatea

antivirală a elbasvir.

Pentru grazoprevir, în repliconii VHC genotipul 1a, substituțiile unice D168A/E/G/S/V de la nivelul NS3 au redus activitatea antivirală a grazoprevir de 2-81 ori. În repliconii genotipului 1b, substituțiile unice F43S, A156S/T/V şi D168A/G/V de la nivelul NS3 au redus activitatea antivirală a grazoprevir de 3-375 ori. În repliconii genotipului 4, substituțiile unice D168A/V de la nivelul NS3 au redus activitatea antivirală a grazoprevir de 110-320 ori. În general, în repliconii VHC genotipul 1a, 1b sau 4, combinațiile de substituții asociate rezistenței la grazoprevir au redus suplimentar activitatea antivirală a grazoprevir.

În studii clinice

Într-o analiză cumulată a subiecților trataţi cu scheme de tratament care conţineau elbasvir/grazoprevir sau elbasvir + grazoprevir în asociere sau nu cu ribavirină în studii clinice de fază 2 şi 3, analizele privind rezistenţa au fost efectuate pentru 50 subiecți care au prezentat eşec virusologic şi pentru care au fost disponibile date privind secvenţierea (6 cu eşec virusologic în timpul tratamentului, 44 cu recidivă după terminarea tratamentului).

Substituțiile apărute în timpul tratamentului observate în populaţiile virale ale acestor subiecți în funcție de genotipuri sunt prezentate în Tabelul 6. Substituțiile apărute în timpul tratamentului au fost detectate la nivelul ambelor ținte din componenţa VHC asupra cărora acţionează medicamentul la 23/37 (62%) subiecți cu genotipul 1a, 1/8 (13%) subiecți cu genotipul 1b și 2/5 (40%) subiecți cu

genotipul 4.

*Secvenţe de referință pentru NS5A la aminoacidul 28 sunt M (genotipul 1a) și L (genotipul 1b și genotipul 4a și

4d).

†Secvenţe de referință pentru NS5A la aminoacidul 31 sunt L (genotipul 1a și genotipul 1b) și M (genotipul 4a și

4d).

‡Secvenţe de referință pentru NS5A la aminoacidul 58 sunt H (genotipul 1a) și P (genotipul 1b și genotipul 4a și

4d).

Rezistenţă încrucişată

Elbasvir este activ in vitro împotriva substituțiilor M28V și Q30L de la nivelul NS5A în cazul genotipului 1a, a substituțiilor L28M/V, R30Q, L31V, Y93C în cazul genotipului 1b și a substituţiei M31V în cazul genotipului 4, care conferă rezistenţă la alți inhibitori ai NS5A. În general, alte

substituții de la nivelul NS5A care conferă rezistenţă la inhibitori ai NS5A pot conferi, de asemenea,

rezistenţă la elbasvir. Substituțiile de la nivelul NS5A care conferă rezistenţă la elbasvir pot reduce activitatea antivirală a altor inhibitori ai NS5A.

Grazoprevir este activ in vitro împotriva următoarelor substituții de la nivelul NS3 în cazul genotipului 1a, care conferă rezistenţă la alţi inhibitori ai proteazei NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V.

Grazoprevir este activ in vitro împotriva următoarelor substituții de la nivelul NS3 în cazul genotipului 1b, care conferă rezistenţă la alţi inhibitori ai proteazei NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S,

D168E/N/S, V170A/I/T. Unele substituții la nivelul A156 şi D168 al NS3 scad activitatea antivirală a

grazoprevir, precum şi a altor inhibitori ai proteazei NS3/4A.

Substituțiile asociate cu rezistenţa la inhibitori ai NS5B nu afectează activitatea elbasvir sau grazoprevir.

Persistența substituțiilor asociate cu rezistenţa

Persistenţa substituțiilor de aminoacizi la nivelul NS5A şi respectiv al NS3, apărute în timpul tratamentului cu elbasvir şi grazoprevir, a fost evaluată în studii de fază 2 și 3 efectuate la subiecți infectați cu genotipul 1 în cazul cărora virusul a prezentat substituţie asociată cu rezistenţa, apărută în timpul tratamentului, la nivelul țintei asupra căreia acționează medicamentul și pentru care au existat date disponibile pe o perioadă de cel puțin 24 săptămâni după terminarea tratamentului, utilizând

secvențierea populațională (sau Sanger).

Populaţiile virale cu substituţii la nivelul NS5A asociate cu rezistenţa, apărute în timpul tratamentului, au fost, în general, mai persistente decât cele cu substituţii la nivelul NS3 asociate cu rezistenţa. În rândul subiecților infectați cu genotipul 1a, substituţiile la nivelul NS5A asociate cu rezistenţa au persistat la niveluri detectabile la 95% (35/37) dintre subiecți la săptămâna 12 a monitorizării și la 100% (9/9) dintre subiecții cu date disponibile la săptămâna 24 a monitorizării. În rândul subiecților infectați cu genotipul 1b, substituţiile la nivelul NS5A asociate cu rezistenţa au persistat la niveluri

detectabile la 100% (7/7) dintre subiecți la săptămâna 12 a monitorizării și la 100% (3/3) dintre

subiecții cu date disponibile la săptămâna 24 a monitorizării.

În rândul subiecților infectați cu genotipul 1a, substituţiile la nivelul NS3 asociate cu rezistenţa au

persistat la niveluri detectabile la 31% (4/13) dintre subiecți la săptămâna 24 a monitorizării. În rândul

subiecților infectați cu genotipul 1b, substituţiile la nivelul NS3 asociate cu rezistenţa au persistat la

niveluri detectabile la 50% (1/2) dintre subiecți la săptămâna 24 a monitorizării.

Din cauza numărului limitat de subiecți infectați cu genotipul 4 cu substituţii la nivelul NS5A şi NS3 asociate cu rezistenţa, apărute în timpul tratamentului, nu au putut fi stabilite tendinţele privind persistenţa substituțiilor apărute în timpul tratamentului în cazul acestui genotip.

Nu este cunoscut impactul clinic pe termen lung al apariției sau persistenței virusului conținând substituţii asociate cu rezistenţa la ZEPATIER.

Efectul polimorfismelor VHC de la momentul iniţial asupra răspunsului la tratament

În analizele cumulate ale subiecților care au obținut RVS12 sau au îndeplinit criteriile pentru eşec

virusologic, au fost evaluate prevalența și impactul polimorfismelor NS5A (incluzând M28T/A,

Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D și Y93C/H/N) și polimorfismelor NS3 (substituții în pozițiile 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 și 175) care conferă reducerea de peste 5 ori a activităţii antivirale a elbasvir și respectiv grazoprevir in vitro. Diferențele răspunsului la tratament observate la grupe specifice de pacienți, în funcție de schema de tratament, în prezența sau absența la momentul inițial a polimorfismelor NS5A sau NS3 sunt prezentate pe scurt în Tabelul 7.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Siguranţa şi eficacitatea elbasvir/grazoprevir (administrate concomitent sub forma unei combinații în doză fixă; EBR/GZR) sau elbasvir + grazoprevir (administrate concomitent ca agenți individuali;

EBR + GZR) au fost evaluate în 8 studii clinice la adulți și 1 studiu clinic la adolescenți, efectuate la aproximativ 2000 subiecți (vezi Tabelul 8).

• EBR/GZR* timp de 12 săptămâni (N=316)

• Placebo timp de

• EBR/GZR timp de

• EBR* + GZR* timp de 12 săptămâni (N=122)

• Placebo timp de

• EBR* + GZR* timp de 8, 12 sau 18 săptămâni (N=31, 136 şi respectiv

• EBR* + GZR* +

• EBR* + GZR* timp de 12 săptămâni (N=14)

• EBR* + GZR* +

• EBR/GZR timp de 12 sau 16 săptămâni (N=105 şi respectiv

• EBR/GZR + RBV†

• EBR* + GZR* +

• EBR/GZR timp de

• Placebo timp de

• EBR/GZR timp de 12 săptămâni (N=22)

GT = Genotip

NTA = Netratați anterior

TA = Trataţi anterior (cu eșec la tratamentul anterior cu interferon [IFN] sau peginterferon alfa [peg-IFN] în

asociere sau nu cu ribavirină (RBV) sau cu intoleranță la tratamentul anterior)

*EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR/GZR = administrate concomitent sub forma unei

combinații în doză fixă; EBR + GZR = administrate concomitent ca agenți individuali separați

†RBV a fost administrată în doză zilnică totală de 800 mg până la 1400 mg în funcție de greutatea corporală

(vezi pct. 4.2)

‡ Cu eșec la tratamentul anterior cu boceprevir, telaprevir sau simeprevir în combinație cu peg-IFN + RBV

Răspunsul virusologic susţinut (RVS) a fost criteriul final principal în toate studiile şi a fost definit ca

valori ale ARN VHC sub limita inferioară de detectabilitate (LID: ARN VHC 15 UI/ml cu excepția C-WORTHY și C-SCAPE [ARN VHC 25 UI/ml]) la 12 săptămâni după întreruperea tratamentului (RVS12).

În rândul subiecților infectați cu genotipul 1b/1 alte subtipuri, vârsta mediană a fost de 55 ani (interval: 22 până la 82); 61% au fost bărbați; 60% au fost caucazieni; 20% au fost de rasă neagră sau

afro-americani; 6% au fost de origine hispanică sau latino; 82% au fost subiecți netratați anterior; 18% au fost subiecți tratați anterior; valoarea medie a indicelui de masă corporală a fost de 26 kg/m²; 64% au avut valori ale ARN VHC iniţiale de peste 800000 UI/ml; 22% au avut ciroză hepatică; 71% au avut alele non-C/C IL28B (CT sau TT); 18% au avut infecţie concomitentă cu VHC/HIV-1.

Rezultatele tratamentului la subiecții infectați cu genotipul 1b tratați cu elbasvir/grazoprevir timp de 12 săptămâni sunt prezentate în Tabelul 9.

Tabelul 9: RVS la subiecții¶ infectați cu genotipul 1b†

^†Include patru subiecți infectați cu subtipuri ale genotipului 1 diferite de 1a sau 1b.

^¶Include subiecți din C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY și C-SURFER.

*Include subiecți cu recădere virusologică.

‡Altul include subiecți care au întrerupt participarea la studiu din cauza unui eveniment advers, a pierderii din urmărire sau a retragerii voluntare din studiu.

În rândul subiecților infectați cu genotipul 1a, vârsta mediană a fost de 54 ani (interval: 19 până la 76); 71% au fost bărbați; 71% au fost caucazieni; 22% au fost de rasă neagră sau afro-americani; 9% au

fost de origine hispanică sau latino; 74% au fost subiecți netratați anterior; 26% au fost subiecți tratați anterior; valoarea medie a indicelui de masă corporală a fost de 27 kg/m²; 75% au avut valori ale ARN VHC iniţiale de peste 800000 UI/ml; 23% au avut ciroză hepatică; 72% au avut alele

non-C/C IL28B (CT sau TT); 30% au avut infecţie concomitentă cu VHC/HIV-1.

Rezultatele tratamentului la subiecții infectați cu genotipul 1a, tratați cu elbasvir/grazoprevir timp de 12 săptămâni sau cu elbasvir/grazoprevir în asociere cu ribavirină timp de 16 săptămâni sunt prezentate în Tabelul 10.

Tabelul 10: RVS la subiecții¶ infectați cu genotipul 1a

^¶Include subiecți din C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY și C-SURFER.

*Include subiecți cu recădere virusologică.

‡Altul include subiecți care au întrerupt participarea la studiu din cauza unui eveniment advers, a pierderii din urmărire sau a retragerii voluntare din studiu.

†Include subiecți cu date privind secvenţierea disponibile la momentul inițial și care fie au obținut RVS12, fie au îndeplinit criteriile pentru eşec virusologic.

^§Polimorfisme NS5A în cazul GT1a: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D și Y93C/H/N.

În rândul subiecților infectați cu genotipul 4, vârsta mediană a fost de 51 ani (interval: 28 până la 75); 66% au fost bărbați; 88% au fost caucazieni; 8% au fost de rasă neagră sau afro-americani; 11% au fost de origine hispanică sau latino; 77% au fost subiecți netratați anterior; 23% au fost subiecți tratați anterior; valoarea medie a indicelui de masă corporală a fost de 25 kg/m²; 56% au avut valori ale ARN VHC iniţiale de peste 800000 UI/ml; 22% au avut ciroză hepatică; 73% au avut alele

non-C/C IL28B (CT sau TT); 40% au avut infecţie concomitentă cu VHC/HIV-1.

Rezultatele tratamentului la subiecții infectați cu genotipul 4, tratați cu elbasvir/grazoprevir timp de

12 săptămâni sau cu elbasvir/grazoprevir în asociere cu ribavirină timp de 16 săptămâni sunt prezentate în Tabelul 11.

^¶Include subiecți din C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE și C-SCAPE.

*Include subiecți cu recădere virusologică.

^†Ambele cazuri de recidivă au avut valori ale ARN VHC iniţiale >800000 UI/ml.

^‡Ambii subiecți care nu au reușit să obțină RVS din alte motive decât eşecul virusologic au avut valori ale ARN VHC iniţiale <=800000 UI/ml.

^§Include 1 subiect cu existența cirozei hepatice „necunoscută” în studiul C-SCAPE.

Studiu clinic efectuat la subiecți cu HCC cu genotipul 1, cu boală renală cronică în stadiu avansat În studiul C-SURFER, RVS total a fost obţinut la 94% (115/122) dintre subiecții cărora li s-a administrat EBR + GZR timp de 12 săptămâni.

Copii şi adolescenţi

Eficacitatea ZEPATIER a fost evaluată într-un studiu clinic deschis efectuat la 22 subiecți adolescenți

cu vârsta de 12 ani până la mai puțin de 18 ani, cărora li s-a administrat ZEPATIER timp de 12 săptămâni. Subiecții infectați cu VHC GT1a cu una sau mai multe substituţii la nivelul

NS5A asociate cu rezistența, prezente la momentul inițial, au fost excluși de la participarea la studiu. În cadrul acestui studiu, subiecți netratați anterior sau trataţi anterior, cu vârsta de 12 ani până la mai puțin de 18 ani, cu HCC cu genotipul 1 sau 4, fără ciroză hepatică, au fost tratați cu ZEPATIER timp de 12 săptămâni. Vârsta mediană a fost de 13,5 ani (interval: 12 până la 17); 50% au fost de sex feminin; 95% au fost caucazieni; intervalul de greutate corporală a fost de 28,1 kg până la 96,5 kg; 95,5% au avut genotipul 1 și 4,5% au avut genotipul 4; 63,6% au fost netratați anterior, 36,4% au fost

tratați anterior; 45,5% au avut valori ale ARN VHC iniţiale de peste 800000 UI/ml. Rata globală RVS12 a fost de 100% (22/22). Siguranța, datele farmacocinetice și eficacitatea observate în acest studiu au fost comparabile cu cele observate la adulți.

Absorbţie

După administrarea elbasvir/grazoprevir la subiecţi infectați cu VHC, concentraţiile plasmatice

maxime de ^{elbasvir survin după o durată mediană a T}max de 3 ^{ore (interval de 3 până la 6} ore); ^{concentraţiile plasmatice maxime de grazoprevir survin după o durată mediană a T}max de 2 ore (interval de 30 minute până la 3 ore). Pentru elbasvir, biodisponibilitatea absolută este estimată a fi de

32%. Pentru grazoprevir, biodisponibilitatea absolută după administrarea unei doze unice de 200 mg a variat între 15-27%, iar după administrarea unor doze repetate de 200 mg a variat între 20-40%.

Raportat la administrarea în condiții de repaus alimentar, administrarea unei doze unice de elbasvir/grazoprevir cu o masă cu un conţinut ridicat de grăsimi (900 kcal, 500 kcal din grăsimi) la subiecți sănătoşi a ^determinat scăderi de aproximativ 11% şi respectiv ^{15% ale ASC}0-inf şi Cmax ^{pentru elbasvir} şi creşteri de aproximativ 1,5 şi respectiv 2,8 ^{ori ale ASC}0-inf şi Cmax ^{pentru grazoprevir.}

Aceste diferenţe asociate expunerii la elbasvir şi grazoprevir nu sunt relevante din punct de vedere clinic; prin urmare, elbasvir/grazoprevir poate fi administrat indiferent de orarul meselor.

Proprietăţile farmacocinetice ale elbasvir sunt similare la subiecţii sănătoşi şi la subiecţii infectaţi cu

VHC. Nivelurile de expunere la grazoprevir administrat oral sunt de aproximativ 2 ori mai mari la

subiecţii infectaţi cu VHC comparativ cu subiecţii sănătoşi. Pe baza modelului de farmacocinetică populaţională efectuat la subiecţi infectaţi cu VHC, fără ciroză hepatică, media geometrică a valorilor ^ASC0-24 şi Cmax ^{pentru elbasv}ir utilizat în doză de 50 ^{mg, la starea de echilibru, a fost de 2180} nM•oră şi respectiv 137 nM, iar media geometrică a valorilor ASC0-24 şi Cmax ^{pentru grazoprevir utilizat în} doză de 100 mg, la starea de echilibru, a fost de 1860 nM•oră şi respectiv 220 nM. După administrarea elbasvir/grazoprevir o dată pe zi la subiecţi infectaţi cu VHC, concentraţiile plasmatice de elbasvir şi

grazoprevir la starea de echilibru au fost atinse în interval de aproximativ 6 zile.

Distribuție

Elbasvir şi grazoprevir se leagă în proporţie mare (>99,9% şi respectiv 98,8%) de proteinele plasmatice umane. Atât elbasvir, cât şi grazoprevir se leagă de albumina serică umană şi de glicoproteina acidă α1. Legarea de proteina plasmatică nu este modificată semnificativ la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică.

Eliminare

La subiecţii infectați cu VHC, media geometrică a timpului aparent de înjumătăţire prin eliminare (media geometrică % pentru coeficientul de variaţie) este de aproximativ 24 (24%) ore pentru elbasvir în doză de 50 mg şi de aproximativ 31 (34%) ore pentru grazoprevir în doză de 100 mg.

Metabolizare

Elbasvir şi grazoprevir sunt eliminate parţial prin metabolizare oxidativă, în principal pe calea

CYP3A. În plasma umană nu au fost identificați metaboliţi circulanţi ai elbasvir sau grazoprevir.

Excreție

Calea principală de eliminare a elbasvir şi grazoprevir este prin materiile fecale, doza radiomarcată

fiind recuperată în materiile fecale aproape în totalitate (>90%), comparativ cu <1% în urină. Liniaritate/Non-liniaritate

Parametrii farmacocinetici ai elbasvir au fost aproximativ proporţionali cu doza pentru intervalul de doze 5-100 mg administrate o dată pe zi. Parametrii farmacocinetici ai grazoprevir au crescut mai mult decât proporţional cu doza pentru intervalul de doze 10-800 mg administrate o dată pe zi la subiecţi infectați cu VHC.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienți

Insuficienţă renală

La subiecții neinfectați cu VHC cu insuficienţă renală severă (RFGe <30 ml/min/1,73 m²), care nu se aflau în program de dializă, valorile ASC pentru elbasvir şi grazoprevir au fost crescute cu 86% și respectiv 65% comparativ cu subiecții neinfectați cu VHC cu funcţie renală normală

(RFGe >80 ml/min/1,73 m²). La subiecții neinfectați cu VHC cu insuficienţă renală severă, dependenți

de dializă, valorile ASC pentru elbasvir şi grazoprevir nu au fost modificate comparativ cu subiecții cu funcţie renală normală. Concentraţiile de elbasvir nu au fost cuantificabile în probele de dializat. În

cadrul unei şedinţe de dializă cu durata de 4 ore, mai puţin de 0,5% grazoprevir a fost recuperat în dializat.

În analiza de farmacocinetică populațională efectuată la pacienți infectați cu VHC, ASC pentru elbasvir şi grazoprevir au fost cu 25% și respectiv 10% mai mari la pacienții dependenţi de dializă şi cu 46% și respectiv 40% mai mari la pacienții nedependenţi de dializă cu insuficienţă renală severă comparativ cu ASC pentru elbasvir şi grazoprevir la pacienții fără insuficienţă renală severă.

Insuficienţă hepatică

La subiecţii neinfectaţi cu VHC cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A conform clasificării

^{Child-Pugh [CP-A], scor 5-6), ASC}0-inf ^{pentru elbasvir a fost scăzută cu 40% și ASC}0-24 ^pentru

grazoprevir la starea de echilibru a fost crescută cu 70% comparativ cu subiecții sănătoși similari.

La subiecţii neinfectaţi cu VHC cu insuficienţă hepatică moderată (Clasa B conform clasificării

Child-Pugh [CP-B], scor 7-9) și insuficienţă hepatică severă (Clasa C conform clasificării Child-Pugh [CP-C], scor 10-15), ASC p^{entru elbasvir a scăzut cu 28% și respectiv 12%, în timp ce} ASC0-24 pentru

grazoprevir la starea de echilibru a fost crescută de 5 ori și respectiv 12 ori, comparativ cu subiecții sănătoși similari (vezi pct. 4.2 și 4.3).

Analizele de farmacocinetică populațională efectuate la pacienți infectați cu VHC din cadrul studiilor ^{de fază 2 și 3 au demonstrat că ASC}0-24 ^{pentru grazoprevir la starea de echilibru a crescut cu} aproximativ 65% la pacienții infectați cu VHC cu ciroză hepatică compensată (toți cu CP-A) comparativ cu pacienții infectați cu VHC fără ciroză hepatică, în timp ce ASC pentru elbasvir la starea de echilibru a fost similară (vezi pct. 4.2).

Copii și adolescenți

Datele farmacocinetice pentru elbasvir și grazoprevir au fost evaluate la 22 subiecți adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, cărora li s-a administrat o doză zilnică de ZEPATIER (elbasvir

50 mg/grazoprevir 100 mg). Nivelurile de expunere la elbasvir și grazoprevir la subiecții adolescenți

au fost comparabile cu cele observate la adulți.

^La subiecțiⁱ adolescenți ^{cu vârsta de 12 ani} și peste^, media geometrică a valorilor ASC0-24 şi Cmax pentru elbasvir utilizat în doză de 50 mg, la starea de echilibru, a fost de 2410 nM•oră şi respectiv ¹⁹⁰ nM, iar media geometrică a valorilor ASC0-24 şi Cmax pentru grazoprevir utilizat în doză de 100 mg, la starea de echilibru, a fost de 1450 nM•oră şi respectiv 246 nM.

Vârstnici

În analizele de farmacocinetică populaţională, se estimează că valorile ASC pentru elbasvir și grazoprevir sunt cu 16% și respectiv 45% mai mari la subiecții cu vârsta ≥65 ani comparativ cu subiecții cu vârsta mai mică de 65 ani. Aceste modificări nu sunt relevante din punct de vedere clinic; prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei de elbasvir/grazoprevir în funcție de vârstă (vezi pct. 4.2

și 4.4).

Sex

În analizele de farmacocinetică populaţională, se estimează că valorile ASC pentru elbasvir și grazoprevir sunt cu 50% și respectiv 30% mai mari la femei comparativ cu bărbați. Aceste modificări nu sunt relevante din punct de vedere clinic; prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei de elbasvir/grazoprevir în funcție de sex (vezi pct. 4.4).

Greutate corporală/Indice de masă corporală (IMC)

În analizele de farmacocinetică populaţională, nu a existat niciun efect al greutății corporale asupra profilului farmacocinetic al elbasvir. Se estimează că valoarea ASC pentru grazoprevir este cu 15% mai mare la un subiect cu greutatea de 53 kg comparativ cu un subiect cu greutatea de 77 kg. Această modificare nu este relevantă din punct de vedere clinic pentru grazoprevir. Prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei de elbasvir/grazoprevir în funcție de greutate corporală/IMC (vezi pct. 4.4).

Rasă/origine etnică

În analizele de farmacocinetică populaţională, se estimează că valorile ASC pentru elbasvir şi

grazoprevir sunt cu 15% şi respectiv 50% mai mari la persoanele de origine asiatică comparativ cu

cele de rasă caucaziană. Estimările de farmacocinetică populațională ale expunerii la elbasvir și

grazoprevir au fost comparabile între persoanele de rasă caucaziană și cele de rasă

neagră/afro-americani. Aceste modificări nu sunt relevante din punct de vedere clinic; prin urmare, nu

se recomandă ajustarea dozei de elbasvir/grazoprevir în funcție de rasă/origine etnică (vezi pct. 4.4).

Nucleul comprimatului Laurilsulfat de sodiu

Vitamina E - polietilenglicol succinat

Copovidonă Hipromeloză

Celuloză microcristalină

Manitol (E421) Lactoză monohidrat Croscarmeloză sodică Clorură de sodiu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu

Filmul

Lactoză monohidrat

Hipromeloză

Dioxid de titan

Triacetină

Oxid galben de fer (E172) Oxid roșu de fer (E172) Oxid negru de fer (E172) Ceară Carnauba

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul

original până la utilizare pentru a fi protejat de umiditate.

Comprimatele sunt ambalate într-o cutie care conţine două (2) carduri din carton, fiecare card conţinând (2) blistere din aluminiu cu 7 comprimate sigilate într-un card de carton, numărul total fiind de 28 comprimate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.